姚成才医生的科普号

在过去的10多年中，中心静脉置管已在国外乳腺肿瘤患者中广泛应用，它为乳癌患者的化疗、补液、营养、采血等提供了方便。在目前血管通道装置中以静脉输液港（Port）、末端开口式导管（Hiekmen）和经周围静脉插入的中心静脉插管（PICC）三种最为常用。不同的血管通道装置各有其特点。在美国，目前每年大约有500万根中心静脉导管的安插，我院普三乳腺科是从2013年6月起在乳腺恶性肿瘤病例中开始应用中心静脉置管（PICC）这一技术，至今已有近百例患者先后放置中心静脉置管（PICC），取得了良好的效果，但是置管后上肢活动受限、输液后上肢肿胀和平时维护不便还是让广大乳癌患者不甚满意。近来，我科在学科带头人姚成才博士带领下，开展乳腺恶性肿瘤术后辅助化疗病人的经颈内静脉静脉输液港植入术（图1，2），取得了良好效果。静脉输液港的效果评价，并发症的预防以及日常维护方面都较以前的中心静脉置管（PICC）有优势，克服了化疗置管后的缺点，深受乳癌化疗患者欢迎。

2015-02-24 09:30来源：丁香园作者：月下荷花新研究显示，HER2 阳性的小乳腺癌（肿瘤≤3 cm）患者可能不再需要常规化疗，而只需要较少侵袭性的化疗即可获得良好的治疗结果。一项单组共 406 名 I 期淋巴结阴性乳腺癌患者手术后接受了紫杉醇 + 曲妥珠单抗的联合治疗，3 年无病生存率 98.7%。这项研究结果发表在 NEJM 上。来自波士顿 Dana-Farber 癌症研究院的 Winer 博士对 Medscape Medical News 说，这项结果非常有说服力。当治疗≤3 cm 的小肿瘤时，许多医生推荐曲妥珠单抗 + 多药化疗方案，而化疗方案通常具有毒性。这种损害更大的治疗方案是建立在较大 HER2 阳性肿瘤的随机临床试验基础上。该研究结果意味着小肿瘤只需曲妥珠单抗 + 一种化疗药物即可获得很好的治疗效果。很难设想一个毒性更高的方案在实践中会应用的很好。Gralow 博士来自西雅图 Fred Hutchinson 癌症中心，并未参与这项研究，对 Winer 医生的评论作出如下回应：没有比这个做的更好的事了。2013 年这个结果在圣安东尼乳腺癌论坛上公布后不久，其中心就开始按此进行实际临床工作了。她补充说：“我们接受了这些数据结果并因此改变了临床实践活动，对小肿瘤病人我们未再继续更具侵袭性的化疗。”但也有医生认为应慎行。Opyrchal 博士来自纽约 Roswell Park 癌症医学院，当被问及这个结果时说：这项研究的无病生存结果让人震惊。但该研究是非随机研究，许多病人除了 HER2 阳性外，HR 受体也是阳性，高达 67% 的病人或是 ER 或是 PR 受体阳性。这些类型的乳腺癌倾向于晚期复发，更长的随访可能有助于揭示这些疾病真正的风险水平。该研究的设计者也注意到了这个可能，所以研究的随访期是 10 年。最近的结果中位随访时间是 4 年。最后 Opyrchal 医生说更新的数据会给肿瘤学家们以信心和证据，更低强度的治疗同样会给病人带来更有利的临床治疗结果。这项研究中病人接受每周一次紫杉醇 80 mg/m2，曲妥珠单抗 2 mg/kg 共 12 周，然后是曲妥珠单抗单药治疗 9 个月。几乎所有病人都是淋巴结阴性，1.5% 病人有淋巴结微转移，中位年龄 55 岁。接受肿块切除治疗的病人需要接受放疗，紫杉醇治疗结束后辅助激素治疗也推荐 HR 阳性病人使用。406 人中共有 12 例复发，其中 2 例远处转移。只发生 7 例疾病特异性事件，不包括对侧 HER2 阴性乳腺癌和非乳腺癌。严重的毒性事件很少，12 周联合治疗中，14 名病人发生 3 级或以上的神经毒性，2 名病人出现 3 级左心室收缩功能异常，这是曲妥珠单抗常见副反应，2 名病人都在停药后恢复。13 名病人出现无症状的射血分数下降，导致曲妥珠单抗停用。其中 2 人射血分数未能恢复正常，未完成曲妥珠单抗治疗。疲乏、腹泻和神经症状是常见的副反应。研究者承认一些病人，特别是 T1a 病人，与医生共同决定避免曲妥珠单抗方案的副作用。换言之，最小的 HER2 阳性的小肿瘤在是否进行全身治疗上仍有争议，即使治疗方案毒性较小。Gralow 医生指出这些研究结果引发了有关全身治疗的思考。也就是说小肿瘤治疗时是否所有的全身治疗都可以省略？她说，HER2 靶向单药治疗可能就对这些病人有意义（可使用 HR 治疗）。目前有一些证据就是某些 HER2 阳性乳腺癌亚类只对 HER2 靶向治疗有反应。一些 HER2 阳性但肿瘤非常小的病人可能选择放弃全身治疗。对于小肿瘤，全身治疗的益处明显不如大肿瘤，曲妥珠单抗联合化疗的治疗决定会受治疗方案毒性的影响。但在这种情况下尚无单一标准可依循。许多医生推荐阿霉素 + 环磷酰胺 + 紫杉醇 + 曲妥珠单抗或是多西他赛 + 卡铂 + 曲妥珠单抗治疗。这些方案都有较大的毒副作用，通常用于更易复发的病人。这项研究目的是评估低复发风险病人采用较低毒性治疗方案的治疗效果。研究并不是随机研究，因为病人如果不接受曲妥珠单抗治疗的话则不可能招募进入试验。

单发或较小的肺大疱一般无明显症状，患者往往是在体检行胸部X线和胸部CT检查发现。由于没有任何症状，这一疾病往往被忽视。肺大疱常见的并发症是自发性气胸。在突然用力，如剧烈咳嗽、提重物或体育运动时肺内压力突然增加，肺大疱破裂，气体通过肺大疱的破口进入胸膜腔，产生自发性气胸。患侧肺组织急速萎缩，患者出现胸痛、气促及呼吸困难。如果肺大疱破裂后形成活瓣，则气体只能不断进入胸膜腔，而不能通过破口返回肺组织，胸膜腔内的压力就越来越高，形成张力性气胸。张力性气胸时患侧肺组织完全萎缩，纵隔被推向健侧，大血管扭曲，静脉血回流障碍，造成严重的呼吸循环功能障碍，患者出现呼吸困难、血压下降，甚至休克。如果气胸肺萎缩时，肺大疱及周围肺组织与胸壁的粘连被撕裂，引起粘连带中的血管破裂，就形成自发性血气胸。而一旦发生张力性气胸、血气胸甚至张力性血气胸，患者病情往往比较危急，甚至有死亡的危险。 我们曾经遇到一例患者，肺大疱破裂形成张力性血气胸，患者到急诊室时已经发生休克。立即行胸腔闭式引流术以及积极的抢救后患者才脱离险情。如果患者再迟一两分钟到达医院，可能就抢救不过来了。也有些自发性张力性气胸突然发作的患者，还未来得及到达医院就死亡了。因此，虽然肺大疱常常没有症状，长期被忽视，但一旦肺大疱破裂，病情立即变得紧急甚至凶险。 随着现代医学的发展，尤其是电视胸腔镜的使用，肺大疱切除手术已经具备切口极小、风险极低、效果非常确切的优点。如果已经发现肺大疱的患者，由于不积极治疗而发生肺大疱破裂气胸而造成生命的终结确实是一件非常“冤枉”的事情。因此越来越多的患者一旦诊断出肺大疱，为避免肺大疱破裂造成严重的后果都会积极进行外科治疗。现在多是胸腔镜肺大泡结扎切除术（微创手术）。

支气管粘液表皮样癌 一、概述 支气管粘液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma of bronchus）是较为罕见的肺部恶性肿瘤之一, 它起源于气管、支气管粘膜下腺体的Kulchitsky细胞。根据WHO定义，这是一种由粘液细胞、鳞状细胞及中间型细胞（三种细胞成分）组成的呈实体状、腺状或囊状排列而构成的恶性上皮肿瘤。1952年Smetana等首先报道了气管-支气管粘液表皮样癌,当时认为这是一种良性肿瘤。1961年Ozlu等报道，支气管粘液表皮样癌可出现转移。它占原发性肺癌的0.1%～0.2%，较原发性支气管肺癌恶性程度低。支气管粘液表皮样癌可根据组织学类型和超微结构分为高级别和低级别两种类型。坏死和有丝分裂仅在高级别粘液表皮样癌出现，而低级别粘液表皮样癌极少发生转移。高级别粘液表皮样癌具有较高的转移潜能。如病灶可切除，手术是支气管粘液表皮样癌的首选治疗手段，尤其对低级别肿瘤，预后非常好。Li CH等报道，通过气管镜下Nd-YAG激光，成功治疗两例支气管低级别粘液表皮样癌患者，提示气管镜下介入治疗可能是支气管粘液表皮样癌患者有效替代治疗手段。二、发病机制 支气管粘液表皮样癌，主要起源于支气管树的小粘液腺。细胞遗传学研究发现，支气管粘液表皮样癌的发生与t（11；19）染色体易位和MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1–mastermind-like 2 ，MECT1-MAML2）融合有关。最常见的染色体易位是t(11;19)(q21;p13)。t(11;19)(q21;p13)染色体涉及的两个基因MECT1、MAML2分别位于19p13和 11q21。这种易位产生一个新的融合产物，即MECT1-MAML2。它融合有MECT1的外显子1和MAML2的外显子2～5。MECT1-MAML2融合产物，通过干扰正常Notch信号转导机制，无需任何外源信号，独立激活Notch靶基因和多重cAMP/CREB的转录，从而阻断Notch和CREB(cAMP response element-binding protein，CREB)信号转导通路，诱导肿瘤形成。此外，MECT1-MAML2融合产物还具有上调EGFR配体双调蛋白的特殊作用。此外，Barrett等报道了不同的染色体易位t(1;11)(p22;q13)，导致肿瘤发生的机制。细胞周期蛋白D1位于11q13，因此作者推测，易位可能引起周期蛋白D1过表达，导致肿瘤形成。实际上，抗细胞周期蛋白D1进行免疫组化分析的结果显示，肿瘤细胞中存在弥漫强染色。然而，近期一个报道显示，只有20％的粘液表皮样癌存在周期蛋白D1过表达，提示可能存在其它因素或基因异常，如t(11;19)(q14-21;p12)或t(11;19)(q21;p13)，但并不包括t(1;11)(p22;q13)，导致粘液表皮样癌的发生。 三 、临床特点支气管粘液表皮样癌，发病年龄在3～78岁，50%患者小于30岁，男女发病均等。Yousem和Hochholzer报道，低度恶性支气管粘液表皮样癌患者以女性多见，一半以上患者年龄在30岁以下，而70％高度恶性支气管粘液表皮样癌患者年龄大于30岁。大多数记载的病例为个案报道或小样本人群。该肿瘤还是儿科常见的支气管内肿瘤。有报道显示，粘液表皮样癌占儿科肺癌的10%。还有报道称，肺粘液表皮样癌患者常合并存在先天发育畸形，如单侧肺发育不全。肺粘液表皮样癌10%发生于主支气管，75%发生于段、叶支气管，15%发生于周围，右侧略多于左侧。由于支气管粘液表皮样癌常累及大气道，其临床表现为大气道的刺激或阻塞症状和体征，包括咳嗽、咯血、支气管炎、气喘、发热、胸痛，杵状指很少见。有报道显示，粘液表皮样癌可发生淋巴道和血液转移。常见转移部位是区域淋巴结（48％），其他部位包括肺（25％）、骨髓（25％）、远处淋巴结（18％％）、肾上腺（14％）、脑（14％）和皮肤（14％）。此外，也有报道粘液表皮样癌可转移至骨骼肌。四、影像学表现影像学表现，通常有肺炎、肺不张、中叶综合征和胸腔积液。粘液表皮样癌在胸部X平片上无特异性表现，可表现为肺内弧立性结节或肿块，部分患者可合并或仅表现为肺部炎症和(或)肺不张，亦有部分患者没有阳性发现。在病变的定位及钙化、坏死和伴随表现的显示方面,CT较胸部X线片有明显优越性。CT征象包括：①大多数肺粘液表皮样癌属于中央型，发生于气管树的各级分支内;CT扫描表现为气管、支气管内的肿瘤，多呈边缘光滑、境界清楚的椭圆形或分叶状的结节或肿块影，并且主要向腔内生长，肿瘤长轴大多沿着支气管分支方向走行。少部分属于周围型，肿瘤边缘光滑或分叶，一般无液化、空洞。②肿瘤密度相对比较均匀，增强扫描后肿瘤多呈轻～中度的强化。③肿瘤内常可见斑点状钙化,其发生率高于支气管肺癌。肿瘤内钙化发生率比常见的原发性肺癌要高出14%。肿瘤瘤体内的散在点状钙化是其诊断特点之一。④间接征象包括：支气管粘液栓塞形成、阻塞性肺炎、肺不张、肺气肿以及在肿块周围可以看见新月状的气体影，以上征象均由肿块在气管、支气管管腔内生长，完全或不完全阻塞气管所致。⑤约有2%的低度恶性和15%的高度恶性粘液表皮样癌会发生局部淋巴结转移。五、支气管镜下表现支气管粘液表皮样癌主要发生于大气道，包括气管、主支气管、叶支气管，偶尔也会累及肺段支气管。它通常表现为腔内外生性肿物，具有无柄的宽基底的息肉样肿物与气管壁相连，或为结构良好的蕈形体，有的呈菜花样。肿瘤为粉红到棕色、通常伴有囊性变和带有光泽的粘液样外观。肿瘤大小在几毫米至6cm之间，平均为2.2cm。支气管远端通常被大量的腔内粘液样物质填充。六、诊断及鉴别诊断（一）诊断支气管粘液表皮样癌可依靠胸部X片、CT、支气管镜等手段确诊。支气管镜既可以直接观察到支气管腔内肿瘤，又便于取材活检，是诊断该病比较准确的手段。测定相关的分子生物学改变，也可为诊断提供依据。如通过染色体原位杂交（FISH）和RT-PCR技术能，可敏感地探测到MECT1-MAML2融合基因及其表达产物。这不仅有利于判断肿瘤恶性度，还可将支气管粘液表皮样癌与非小细胞肺癌进行鉴别。组织学上，此瘤来源于支气管壁粘膜下的腺体，属唾液腺型癌的一种，粘液表皮样癌包括由3种细胞组成：粘液细胞、鳞状细胞和中间型细胞。这三种细胞以不同的比例组成不同的形状，包括腺体、小管、囊肿、巢和实性区。粘液分泌细胞可有不同的形状，包括柱状、杯状、立方形、透明样，胞浆淡染，弱嗜碱性，核居于一侧，细胞内可见粘液颗粒，细胞外可见大量粘液。鳞状细胞既可混杂在粘液分泌细胞和中间型细胞中，又可形成癌巢。鳞状细胞间有细胞间桥，但因角化不全，因而没有角化珠。中间型细胞通常没有特定的分化，常呈多边形，细胞核位于中间或偏离中心，胞浆为双染的或轻度嗜伊红染色。中间型细胞常位于腺体周边或形成巢。瘤体可被间质纤维组织分隔成大小不同的小叶结构。在肿瘤中，这三种细胞的不同比例决定着肿瘤的分级。分化好的肿瘤，通常在支气管内呈息肉样，和邻近粘膜下唾液腺联系紧密。支气管粘液表皮样癌其它特点包括钙化和显著的淋巴样增生。根据其细胞成分比例的不同及异型性的差别,临床上可分为3型：(1) 低度恶性癌：在片块状表皮样细胞区，常见呈灶性集聚的粘液细胞，或内衬于表皮样细胞形成的腔隙内，或由粘液细胞构成的腺体，大小、形态不等，散布于实性细胞区，癌细胞分裂像罕见。低分化者肿块常沿支气管壁生长，常不规则，并侵及邻近肺组织。（2）中分化型（中度恶性）介于高、低分型之间，以中间细胞和表皮样细胞为主，轻至中度异型，多形成实体癌巢，囊腔较少。(3) 高度恶性癌罕见，主要由表皮样细胞构成，粘液细胞较少。有的可见充满粘液的囊腔。两种细胞异型性明显，核分裂像及坏死易见。低度恶性者(高分化)需与粘液腺腺瘤、圆柱瘤区别，高度恶性者(低分化) 应与腺鳞癌区别。（二）鉴别诊断①粘液性囊腺癌发病部位: 低度恶性粘液表皮样癌位于肺门中央区，在支气管腔内呈息肉样生长，可浸润周围肺实质，但一般边界较清。而粘液性囊腺癌位于肺外周，粘液弥漫浸润周围肺组织，边界不清;低度恶性粘液表皮样癌可见鳞状细胞和中间细胞，而粘液性囊腺癌则没有;低度恶性粘液表皮样癌被覆囊壁的柱状上皮异型性不明显，粘液湖中不见丛状异型的粘液细胞。而粘液性囊腺癌被覆囊壁的柱状细胞较大，核异型丛状伴异型性的粘液细胞。②低分化鳞状细胞癌高度恶性粘液表皮样癌癌组织主要由中间细胞组成，分化好的鳞状细胞巢和腺体成分少，不呈分层结构，而低分化鳞癌癌巢呈分层结构；高度恶性粘液表皮样癌富含粘液的细胞较多见，而低分化鳞癌只有少数癌细胞浆内见粘液。③支气管类癌类癌富含血管，增强扫描可见显著强化，而支气管粘液表皮样癌仅有轻度强化。七、治疗（一）手术目前认为手术是惟一有效的治疗方法，放化疗不甚敏感。手术方式包括肺叶切除、袖状切除、局部切除、肺段切除等。低度恶性粘液表皮样癌手术治疗效果佳，多数患者在肿瘤完整切除后不再复发，即便是姑息性切除，术后也能带瘤生存多年。因粘液表皮样癌多为低度恶性，在保证根治性切除肿瘤前提下，所采取的手术方式应尽可能保留正常肺功能，气管支气管成形术由此产生。支气管袖状切除能最大限度地保留肺实质，但对肿瘤位置有一定的选择性，若病变位置距离主支气管较远，实施袖状切除较困难。胸腔镜辅助手术操作简单，创伤小，能明显缩短住院时间，具有与开胸手术等同的临床效果。（二）放化疗 放化疗作为辅助治疗用于不能进行手术切除的患者或者外科术后以进一步控制肿瘤发展。低度恶性肿瘤术后可不进行放化疗，高度恶性肿瘤预后差，应同非小细胞肺癌对待。肿瘤未完全切除或进展期患者可进行辅助化疗或放疗。可选化疗药为顺铂、泰素、吉西他滨、阿霉素和培美曲塞。对于早期肿瘤，术后可适当采取辅助化疗以延长总生存和无复发生存期；对于晚期肿瘤，多采用手术加术后放化疗联合治疗方法，但并不一定提高总生存期。（三）气管镜下治疗支气管镜检查是获取术前组织学诊断的重要选择。在一些病例中，息肉样肿瘤可能表现为完全是管腔内的，可进行镜下切除。然而，进行支气管镜下切除并不能够治愈绝大多数中央型病变的患者，原因在于肿瘤可能侵犯到支气管管壁或穿透管壁。在如下的临床情况下可考虑支气管镜下切除：存在中心气道阻塞的患者不能耐受手术或患者拒绝手术及发生远处转移的晚期患者，气管镜下肿瘤切除是有价值的姑息性疗法。气管镜下切除阻塞性病灶有助于外科医生设定最合适的手术过程。对于高选择的息肉样支气管类癌患者，气管镜下切除可能延长无复发生存。这些患者表现为腔内息肉样病变、肿瘤远端视野清楚、无支气管壁受累的证据、高分辨CT无淋巴结转移证据。 针对粘液表皮样癌，气管镜下可采用二氧化碳冷冻、APC、气管腔内局部药物注射、放化疗粒子植入、光动力治疗等。详见有关章节。对于完全是腔内的局限性息肉样肿瘤，可行圈套器直接套取切除，或行二氧化碳冻取切除，亦可行APC直接烧灼切除，肿瘤根部则行APC烧灼，既可以破坏肿瘤组织 ，又达到止血的目的。如切除的息肉样肿瘤为低级别粘液表皮样癌，需定期行气管镜检查及镜下二氧化碳冻融治疗，疾病稳定，可长期随访，如局部复发，有手术条件的则需进行手术治疗。如息肉样肿瘤为高级别粘液表皮样癌，则在去除肿瘤后，有手术指针的建议手术治疗，对于不愿手术或无手术指针的患者，可在肿瘤根部局部注射化疗药或行放化疗粒子植入治疗。对于少数侵犯气管壁的腔内较大肿瘤，直接行APC治疗出血风险大，一般可先行圈套器套取或二氧化碳冻取肿瘤组织，对残存肿瘤组织进行APC烧灼。如无手术指针，后续的治疗是局部注射化疗药或行放化疗粒子植入治疗，亦可配合镜下光动力治疗。 （四）分子靶向治疗1、EGFR-TKI治疗Han SW及 Rossi G都报道，肺粘液表皮样癌对EGFR-TKI 吉非替尼有良好临床反应。有趣的是，这种肿瘤缺乏敏感的EGFR突变（外显子19缺失或外显子21突变）。实际上，有研究发现：EGFR突变很少发生于任何部位的粘液表皮样癌。但许多数据表明，EGFR敏感性突变对TKI治疗的临床疗效以及选择合适患者方面具有重要意义。CRTC1–MAML2是肺粘液表皮样癌的特征性表现，在肿瘤发生过程中起着重要作用。这个融合基因，可能是肿瘤对TKI治疗敏感的原因。体外实验证实了这个假设。Han等研究发现，H-292肺粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼高度敏感，但却是EGFR野生型。重要的是，H-292细胞系存在t(11;19)和CRTC1–MAML2。另一个粘液表皮样癌细胞系H3118，也存在相似的情况。究其原因，可能和CRTC1–MAML2融合基因可上调EGFR配体双调蛋白有关。 2、血小板反应素-1（thrombospondin-1，TSP-1） TSP-1存在 于血小板颗粒和细胞外基质中，属于TSP族。TSP-1可抑制肿瘤细胞黏附和迁移，同时还能抑制新生血管形成。Yang等报道了一种利用血小板反应素-1治疗支气管粘液表皮样癌的新型生物疗法。研究发现，TSP-1在粘液表皮样癌中具有高水平表达，其表达水平与新生血管呈负相关。TSP-1能抑制新生血管形成及肿瘤生长，很可能成为治疗支气管粘液表皮样癌的一种新型生物疗法。八、预后支气管粘液表皮样癌的预后与许多因素有关，如肿瘤组织分型、肿瘤的大小、有无淋巴结转移、手术方式、手术切缘是否有癌残留、术后并发症、年龄以及患者体能状态等。Chin CH等进行的一项关于肺粘液表皮样癌预后的研究发现，肿瘤分期是影响患者预后的独立危险因素，IA期、IB期、 IIB期患者预后（10年生存率为87.5％）明显好于 IIIB期、IV期患者（1年生存率为28.6％；2年生存率为0，P=0.001）。组织学分级也是影响预后的一个重要因素，低级别肿瘤患者预后（1年生存率80％；5年生存率57.1％）优于高级别肿瘤患者（1年生存率20％）（P = 0.035），但不能作为预测预后的独立危险因素（P=0.054）。于长海等亦证实了组织学分级对患者预后的影响，他们回顾总结了34例手术切除的原发性肺粘液表皮样癌，其中23例低度恶性肺粘液表皮样癌，1例有肺门淋巴结转移，1、3、5年的生存率分别为100％、100％和90.9％；11例高度恶性患者，淋巴结转移率63.64％，术后1、3、5年生存率为50.0％、14.3％和0。此外，年龄越大越易患高级别肿瘤，儿童较成年人预后好。 从分子生物学角度看，是否存在MECT1-MAML2融合基因，也是影响预后的一个因素。Behboudi等研究发现，MECT1-MAML2融合阳性者比阴性者，具有更低的局部复发转移或者肿瘤相关的死亡风险（P=0.0012）。当仅考虑肿瘤相关死亡时，融合阳性者的中位生存期大于10年，而阴性者中位生存期仅1.6年。由此可见，MECT1-MAML2融合基因的存在，也是影响预后的一个重要因素。

作者：江泽飞教授、于世英教授2005年11月,国内肿瘤骨转移诊疗主要相关领域专家齐聚海南,就中国实体瘤骨转移的诊断方法、临床治疗规范及诊疗过程中存在的问题进行了热烈的讨论,并一致倡议制定实体瘤骨转移临床诊疗专家共识(草案)。随后,《实体瘤骨转移临床诊疗专家共识》正式开始起草,在共识制定过程中,严格遵循了科学性与可行性相结合的原则和循证医学方法。共识编写完成后,在全国范围内多次广泛征求意见并进行补充和修改,征得各位专家一致同意后定稿。在共识的编写过程中,不可避免的存在一些有异议之处,同时也不可避免地存在一些偏颇和遗漏之处,恳请读者谅解并指正。——中国医学科学院肿瘤医院孙燕一、概述乳腺癌骨转移发生率为65%~75%。在乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%~50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SRE)及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括:病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨手术及高钙血症。二、骨转移的诊断方法骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法,推荐用于出现骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌常规初筛诊断检查,以及乳腺癌分期>T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查(2B级证据水平)。磁共振成像(MRI)扫描、CT扫描或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT或X线拍片检查,以确诊骨转移。对于确诊骨转移的乳腺癌患者,应该接受进一步常规检查:血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查,以及胸、腹、骨盆影像学检查。三、乳腺癌骨转移的临床表现乳腺癌骨转移以多发溶骨性病变多见,有些患者在溶骨病变治疗后,可在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变,对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。乳腺癌骨转移的特点:伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量,但骨转移本身一般不直接构成生命威胁;有效的治疗手段较多,不合并内脏转移的患者生存期相对较长。四、骨转移的治疗1. 治疗目标乳腺癌骨转移治疗的主要目标:①缓解疼痛,恢复功能,改善生活质量;②预防和治疗骨相关事件;③控制肿瘤进展,延长生存期。2. 治疗方案乳腺癌骨转移,作为复发转移乳腺癌已经是全身性疾病,可以选择的治疗手段有:化疗、内分泌治疗、生物治疗(分子靶向治疗等);双膦酸盐治疗;手术治疗;放射治疗;镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案,见图1。3. 治疗原则全身治疗为主,化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳腺癌的基本药物治疗,双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状,其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,放射治疗是有效的局部治疗手段,止痛治疗也很必要。选择复发转移乳腺癌的治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗;而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点:①原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性; ②术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年以后出现复发转移);③仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移,肿瘤负荷不大,不危及生命的其他内脏转移)。激素反应性乳腺癌,是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的,认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益:原发灶和/或复发转移灶ER和/或 PR阳性;老年患者;术后无病间期较长;曾获益于既往的内分泌治疗。基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁,而不合并内脏转移的患者生存期相对较长,所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益,因为持续稳定6个月以上患者的生存期与CR+PR相同。由于内分泌治疗更适合长期用药,所以尽量延长治疗时间,从而延长疾病控制时间。绝经后复发转移乳腺癌,一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中,第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中,新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗,在适合或需要内分泌治疗时,可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的联合用药外,目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联用,因为目前尚无临床试验证据表明联合比单药效果更好。乳腺癌骨转移患者,如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括:蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择的化疗方案有:CMF、CAF/AC、AT、XT、GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF(CTX/MTX/5-FU)或CAF(CTX/ADM)/AC(ADM/CTX)方案,不过目前临床上已很少见到。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类),如CMF辅助化疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗,但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者,可以选择的方案有 T(卡培他滨联合多西他赛)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案。紫杉类治疗失败的患者,目前尚无标准方案推荐,可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类,采取单药或联合化疗。4. 放射治疗放射治疗是乳腺癌骨转移姑息治疗的有效方法。骨痛是骨转移的常见症状,也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%。病理性骨折可显著影响患者的生活质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用为缓解骨疼痛和减少病理性骨折的危险。放射治疗包括体外照射与放射性核素治疗两类。体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应证:有症状的骨转移灶,用于缓解疼痛及恢复功能;选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗,如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种方案:300 cGy/次,共10次;400 cGy/次,共5次;800 cGy/次,单次照射。三种照射方法的骨痛缓解疗效及耐受性无显著差异。单次放疗的治疗费用显著低于分次照射,但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬动困难的晚期癌症患者。放射性核素治疗缓解全身广泛性骨转移痛有效,但是骨髓抑制发生率较高,而且恢复较慢(约12周)。因此,放射性核素治疗仅考虑选择性用于全身广泛性骨转移患者。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%~88%。值得注意的是,放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效,因此对于放疗显效前(约3个月内)的患者,及放疗不能完全控制疼痛的患者,仍然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。5. 手术治疗外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术可考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5 cm,或股骨颈骨转移,或骨皮质破坏>50%,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。6. 止痛药治疗止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则:首选口服及无创给药途径,按阶梯给药,按时给药,个体化给药和注意具体细节。止痛药物包括非类固醇类抗炎药、阿片类及辅助用药。常用非类固醇类抗炎药包括:对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。常用阿片类止痛药包括:吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂,糖皮质激素等。非类固醇类抗炎药是骨转移止痛的基础用药,当止痛效果不佳时,或出现中、重度疼痛时,推荐联用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂需按时用药,这样有利于持续缓解骨痛。然而骨转移痛患者在持续性慢性疼痛的同时,约63%的骨转移患者伴突发性(爆发性)疼痛。对频繁发作的突发性疼痛患者,可通过增加止痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数患者则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛,甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药。控制突发性疼痛的短效止痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%~10%。对于难治的突发性疼痛患者,可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时,应根据病情选择辅助用药。例如出现灼痛、坠胀痛等表现时,可选择联用阿米替林、去甲替林或多赛平等三环类抗抑郁剂;出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时,可选择联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥药。止痛药可与双膦酸盐类药物或放疗等方法综合治疗。五、双膦酸盐治疗在乳腺癌治疗中的应用双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后,通过酶水解作用导致骨重吸收,而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可抑制破骨细胞成熟,抑制成熟破骨细胞的功能,抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集,抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质。临床研究证实,双膦酸盐可有效治疗乳腺癌的骨转移。英国国立临床规范研究所(NICE)建议,这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明,双膦酸盐可预防乳腺癌骨转移患者发生骨相关事件。因此乳腺癌骨转移,如果预期生存期≥3个月,且肌酐低于3.0 mg/dl,在化疗和激素治疗的同时,应及时给予双膦酸盐治疗。由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同,双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表,还有羟乙双膦酸盐和替鲁膦酸盐,这些药物在30年前进入临床使用。第二代是含氮的双膦酸盐,包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠,这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐,以唑来膦酸为代表,在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。唑来膦酸含有氮原子,它可以抑制蛋白质的异戊二烯化,诱导破骨细胞凋亡。唑来膦酸还可以直接抑制破骨细胞成熟,抑制成熟破骨细胞功能,募集成骨细胞聚集于骨重吸收部位。此外,在乳腺癌细胞系中开展的研究显示,唑来膦酸还可抑制肿瘤细胞播散、侵入和粘附于骨基质。常用双膦酸盐的用量和用法:第一代为氯屈膦酸盐口服起始剂量为1600 mg/日,如临床需要剂量可增加,但不宜超过3200 mg/日;第二代为帕米膦酸盐90 mg iv >2h,每3~4周重复;第三代为唑来膦酸盐4 mg iv > 15分钟,每3~4周重复。

患者：1，导管内乳头状癌和乳头状腺癌是一样的吗？前者是非浸润，后者是浸润的吗？ 2，导管癌都是浸润性导管癌吗？ 3，导管内癌和导管癌的区别？ 4，导管癌伴局部浸润是浸润性导管癌吗？ 5，乳头状腺癌和浸润性导管癌是一类吗？厦门中医院胸外乳腺科姚成才：您好！您提的几个问题都很专业。1.导管内乳头状癌和乳头状腺癌是不一样的吗？前者归为非浸润乳腺癌,癌组织多发生于大导管，但局限于导管内，无间质浸润，癌组织一乳头状结构为主；而后者归为浸润性乳腺癌，是一种少见的，恶性度低的乳腺癌。乳头状腺癌在甲状腺常见。2.导管癌是相对小叶癌二提的。我想导管癌应该包括DCIS,导管癌早期浸润，浸润性导管癌几类，所以严格的说，我们不能笼统的说导管癌都是浸润性导管癌。3.导管内癌又叫导管原位癌（DCIS),他和其他导管癌的 区别是肿瘤浸润没有突破基底膜。4.导管癌伴局部浸润是指侵出导管外的癌灶在3个以内，其大半个癌灶最大直径不超过10个癌细胞，属于早期浸润癌。而浸润性导管癌是指癌组织中导管内癌成分超过50%，浸润癌成分占少量,若浸润癌成分超过50%，则以浸润癌成分主要形态命名。5.乳头状腺癌和浸润性导管癌多可以归为浸润性肺特殊型癌。以上回答仅供参考。谢谢！

食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。对食管癌的治疗应在分期后由外科、放射治疗科、化疗科等多科会诊后提出治疗方案。以下采用的是UICC/AJCC分期（2002），并结合UICC分期（2009）。 1.Ⅰ期（T1N0M0） 即UICC分期（2009）ⅠA期。首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下粘膜切除仅限于粘膜癌，而粘膜下癌应该行标准食管癌切除术。 2.Ⅱ期（T2-3N0M0、T1-2N1M0） 即UICC分期（2009）ⅠB期、Ⅱ期和部分ⅢA期。首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的T2-3N0M0食管鳞癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T1-2N1M0食管鳞癌，术后行辅助放疗可提高5年生存率，不推荐术后化疗。对于完全性切除的T2N0M0食管腺癌，术后不行辅助放疗或化疗；对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。对于R1、R2的病人，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。 3.Ⅲ期（T3N1M0、T4N0-1M0） 即UICC分期（2009）ⅢA期、ⅢB期和部分ⅢC期。对于T3N1M0和部分T4N0-1M0（侵及心包、膈肌和胸膜）病人，目前仍首选手术治疗，有条件的医院可以开展新辅助放化疗的研究。 与单纯手术相比较，术前化疗的价值未定，术前放疗并不能改善生存率。但是对于术前检查发现肿瘤外侵明显，外科手术不易彻底切除的食管癌，通过术前放疗可以增加切除率。对于以上Ⅲ期患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于完全性切除的食管鳞癌，不推荐术后化疗。对于完全性切除的食管腺癌，可以选择含氟嘧啶方案的术后辅助放化疗。对于R1、R2的病人，选择含氟嘧啶方案的术后放化疗。 对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是同步放化疗。 4.Ⅳ期（任何T,任何 N, M1a、任何T,任何 N, M1b） 即UICC分期（2009）部分ⅢC期和Ⅳ期。以姑息治疗为主要手段，对于一般状况较好者(ECOG评分≤2或Karnofsky评分≥60%),可加用加化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。

乳腺癌术后上肢淋巴水肿6年的患者。在教授的指导下进行了淋巴水肿的外科手术，也就是外周淋巴管和毛细血管吻合术（LVA）,该手术难度比较大，主要原因是因为淋巴管和毛细血管很细，只有0.1-0.2mm，要在超显微外科的情况下才能完成这次手术。在教授的带领下，我们终于用了大概一个多小时的时间吻合了14条淋巴管，手术顺利，术后第1天上肢水肿就显消退，效果就非常理性，非常满意。

全腔镜腋窝淋巴结清扫术。避免了腋窝大切口，患者恢复快，创伤线。