南昌大学一附院肿瘤科科普号

乳腺癌如何减少复发？把握6个关键点 众所周知，乳腺癌是恶性肿瘤。恶性肿瘤就意味着不能完全阻止癌细胞的复发，只能尽量把复发风险降到一个比较低的程度。 如何减少复发？ 在了解这个问题之前，首先需要知道，乳腺癌术后，什么原因会促使复发。 第一，乳腺癌是一种全身性疾病，肿瘤细胞在早期就可能随淋巴系统转移到腋窝、锁骨上下区，或是随着血行播散转移到骨、肝、肺、脑等组织器官，出现复发转移。但由于彩超、钼靶、磁共振等检查手段，并不能及时发现这种潜在的微小转移病灶，所以这种病灶也是导致以后乳腺癌复发的一个非常重要的原因。 第二，患者自身免疫功能低下，包括手术、放化疗的影响，心情焦虑、失眠、抑郁等原因，都会造成免疫功能低下，给肿瘤复发转移带来潜在的风险。 第三，一些恶性乳腺癌的细胞类型本身恶性程度比较高，预后比较差。同时部分肿瘤患者对化疗耐药，出现抗药以后，肿瘤就比较容易出现复发转移。 以上就是乳腺癌术后出现复发转移的原因。那么了解了原因，如何减少复发呢？把握六个关键。 第一，最核心也是最关键的一点，就是早发现、早诊断、早治疗。 我们知道，很多肿瘤越早发现，治疗效果越好，而一旦出现症状以后，分期就已经比较偏晚了，治疗效果大受影响。 为什么早发现、早诊断这么重要呢？研究发现，乳腺癌的肿瘤越大，转移的淋巴结数目越多的话，远处转移的复发风险就越大。虽然目前乳腺癌整体的5年生存率已经接近90%，但是不同分期乳腺癌的5年生存率差别很大，0~Ⅰ期，也就是比较早期的无转移且肿瘤比较小的患者，5年生存率接近100%，目前大约将近60％的患者在发现的时候就是早期。而Ⅱ期的患者，相对5年生存率有93%；Ⅲ期患者，肿块相对比较大了，淋巴结转移数目相对比较多， 其5年生存率只有72%；而 Ⅳ期的，就是乳腺癌已经出现远处转移，比如出现肝、肺、骨转移，则5年生存率只有22%。 由此可以看出，分期不同，预后差别非常大，Ⅲ期到Ⅳ期直接下级50%。所以说，早诊断、早发现、早治疗，是防止乳腺癌复发的最关键因素，如果特别早期的，一期就发现，5年的生存率可高达100%。 第二，规范化治疗同样很重要。 乳腺癌是一种全身性疾病，治疗应包括局部和全身两部分。因此手术之后需要通过系统性的全身治疗，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等辅助治疗手段，来消灭潜在的、已经发生迁移的微小转移灶，来减少复发，改善长期生存。 所以规范治疗同样是减少复发的关键，如果治疗的不规范、不彻底，很可能会导致复发。 第三，合理避孕。 乳腺癌复发高峰往往在术后2~5年，所以大多数患者，尤其年轻打算生育的患者，在术后5年之内最好还是尽量避孕，因为很多乳腺癌是雌激素依赖性，一旦怀孕，体内雌激素水平会升高，乳腺癌复发风险也会明显升高。 所以为了减少复发，提高生活质量，乳腺癌术后5年之内要合理避孕，如果实在有生育要求，一定要咨询乳腺科医生以及生殖科医生，共同讨论，争取在低风险期施行生育计划。 第四，合理饮食。 多吃新鲜蔬菜水果、肉、蛋、奶等，尽量避免食用油炸、熏烤或者腌制食品，同时要戒烟禁酒，尽量避免大量进食脂肪类的食物。因为脂肪类食物进食太多，可以造成指数增高，造成体内雌激素水平升高，增加乳腺癌的复发风险。 第五，精神心理方面因素。 保持情绪稳定，要接受现实，积极配合医生治疗，避免过度忧虑紧张，同时家庭成员也要积极鼓励患者积极回归社会，过正常的生活，不要把自己总当成一个患者。同时加强营养，适当锻炼，养成良好的作息习惯，树立战胜肿瘤的信心，保持心情舒畅。这对术后康复是非常重要的。 第六，定期复查。 定期复查也是有效预防乳腺癌术后复发的关键因素。指南明确规定，术后两年之内，常规三个月复查一次；2年到5年一般是每半年复查一次；超过5年一般一年复查一次。随访期间若出现不适，比如腋窝或锁骨上下区出现硬结，发现包块，要及时到医院就诊，进一步检查。 ER阴性乳腺癌，往往术后的2~3年是复发高峰，5年以后复发的风险会逐渐降低。ER阳性乳腺癌术后2~3年也有一个复发高峰，但复发率不如ER阴性高，在术后6~8年会出现另一个复发高峰。同时ER阳性乳腺癌的复发风险是持续存在的。所以乳腺癌的复查需要终身持续，如果在随访期间出现复发迹象，要及时和医生沟通，及时治疗。 综上所述，乳腺癌病友们不要以为平安度过术后5年就不会再复发了，同时也不要因为害怕复发而恐慌，应该通过科学手段，根据自己的身体状况和疾病状况，与医生积极沟通，并采取相应措施降低复发风险。 那么若不幸复发该怎么办呢？ 激素受体(HR)阳性乳腺癌是最为常见的乳腺癌类型，占以占乳腺癌病例总数的七成以上。以这类型患者为例，若出现复发该怎么办？ 内分泌治疗是HR阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的重要手段，目前指南推荐，对于低危患者，使用三苯氧胺治疗；对于中高危患者，可以用芳香化酶抑制剂，也可以用三苯氧胺，绝经前患者还需要联合药物去势，以降低卵巢功能，达到治疗目的。 若经过治疗以后出现复发，首先推荐的依然是内分泌治疗，需根据患者的既往治疗史，选择后续的治疗方案。目前指南一线推荐是哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，不但可以明显延长患者的无进展生存时间，同时可以提高患者的总生存，且相比化疗副反应更轻，减少了化疗的毒副反应，患者生活质量更佳。 只有对于肿瘤进展比较快、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的HR阳性乳腺癌患者，才需要考虑化疗，大多数可以通过内分泌治疗联合靶向治疗，来获得明显的生存获益。 内分泌治疗理念需要贯穿HR阳性乳腺癌患者的全程管理，优先选择一种内分泌治疗，同时要尽可能的让患者如果一种内分泌治疗耐药，进展了，可以换另外的内分泌治疗，尽可能的让患者接受多线的内分泌治疗。 同时，既往内分泌治疗药物是后续治疗的重要参考。内分泌治疗联合靶向治疗，可以延长内分泌治疗时长，有效推迟患者进入化疗的时间，同时为后续继续使用内分泌治疗创造机会。而随着患者生存期的延长，随着未来新的靶向药物的不断问世，以及我们国家医保政策的越来越完善普及，乳腺癌患者的生命也将得到更加持续的延长。

新辅助化疗一直是乳腺癌领域关注的热点和争论的焦点，靶向药物在其中的应用也带来了一定的惊喜，HER-2阳性患者通过新辅助治疗能够获得更好的临床获益。那么到底哪个抗HER-2靶向药物效果更好？应用双重HER-2靶向治疗是否能够进一步提高乳腺癌的病理完全缓解率（pCR）？

恶性淋巴瘤是指原发于淋巴系统的一组疾病，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。虽然Ann Arbor分期有助于确定局限期或晚期患者以指导临床治疗，但是由于恶性淋巴瘤是一类个体特异性较强的肿瘤，因此以预后危险因素分层为基础区分患者更适合于指导恶性淋巴瘤的治疗。霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）HL低分期患者，即临床分期（clinical stage，CS）Ⅰ期和Ⅱ期，主要基于放疗的研究结果，通过回顾性的研究发现了多个预后因素。预后不良的因素包括：1. 老年，主要与隐匿性腹部病灶以及解救治疗效果差相关。2. 男性。3. 组织学类型为MC，与隐匿性腹部病灶相关。4. B症状，也与隐匿性腹部病灶相关。5. 纵隔大肿块，定义为：在标准的胸部平片上，肿块大于1/3胸廓横径。6. 多个淋巴结区域受累。7. 血沉（ESR）增快。8. 贫血。9. 低白蛋白血症（1-2）。国际上，多个组织对治疗后的HL患者定义了多个系统来评估疾病的复发或死亡风险。欧洲癌症研究和治疗组（EORTC）将CSⅠ期和Ⅱ期患者符合任何下列因素的定义为复发不利因素：年龄大于50岁；无B症状ESR>50/mm；B症状ESR>30/mm；纵隔大肿块MTR（Mediastinal thoracic ratio，纵膈胸廓比率）>0.35；至少4个淋巴结区域受累（3）。德国霍杰金淋巴瘤研究组（GHSG）将CSⅠ期和Ⅱ期患者符合任何下列因素的定义为不良预后病变：⑴纵隔大肿块MMR （Mediastinal mass ratio，纵膈包块比率）>0.33，⑵受累区域的数量（≥3），⑶ESR升高，⑷结外局限受侵（即所谓的E病变）（4）。详见表1。对于晚期病变，可采用国际预后指数（International Prognostic Score，IPS）来进行评估。IPS是基于分析了5414例患者，采用含蒽环类化疗方案，该指数发现了数项预后因素，其中7个不良预后因素包括男性、年龄≥45岁、Ⅳ期、血清白蛋白<40g/L、血红蛋白<105g/L、白细胞计数>15×109/L和淋巴细胞计数<0.6×109/L。每增加一个不良预后因素其5年生存率降低8%（5）。详见表2。最近报道了RS细胞和霍杰金细胞的生物标记物对预后的评估价值。细胞高表达拓扑异构酶Ⅱ和半胱天冬酶3与生存好相关，而Bcl-2表达预示着HL患者生存差（6-8）。可溶性CD30高水平表到也与预后差相关。经典型HL肿瘤细胞CD20的表达对预后的影响还有争议（9）。有待进一步研究证实这些标记物对预后的影响。表1 低分期霍奇金淋巴瘤的预后因素预后因素GHSGEORTC年龄ESR和B症状纵膈包块淋巴结受累区域结外病变—无B症状ESR>50mm/h有B症状时ESR>30mm/hMMR>0.33≥ 3任一部位受侵≥50岁无B症状ESR>50mm/h，有B症状ESR>30mm/hMTR>0.35> 4—MMR=纵膈包块比率，包块最大宽度/最大胸廓内直径MTR=纵膈胸廓比率，纵膈包块最大宽度/T5-6胸廓内直径表2进展期霍杰金淋巴瘤的国际预后指数（IPS）血红蛋白<10.5g/dL年龄>45岁男性淋巴细胞计数<600/mm3或<8%的白细胞计数血清白蛋白<4g/dL白细胞计数≥15,000/mm3Ⅳ期病变（Ann Arbor系统）非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）NHL是恶性淋巴瘤的一大类型，其发病率是HL的9倍，同时也是一组很不均一的疾病（10）。病理分型主要基于肿瘤的起源细胞，来源的淋巴细胞的成熟程度以及肿瘤细胞大小和生长方式、基因改变等。其中肿瘤细胞来源（如T细胞来源还是B细胞来源）是一个重要的预后指标，通常T细胞性NHL预后差于B细胞性NHL，但ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ，ALCL)例外，其他预后有关的肿瘤相关特征包括传统细胞遗传学分析发现有复杂染色体型，免疫组化研究发现增殖比率高及BCL-2阳性表达（11-13）。尽管目前NHL分类方式多种，但将NHL分为惰性、侵袭性和高度侵袭性对临床及预后很有帮助。惰性NHL即使未经治疗，生存期达数年，但不能治愈，最常见的为滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL），其他B细胞性惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia，SLL/CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤（marginal zone B-cell lymphoma，MZL），包括黏膜相关组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）、结内边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL），惰性T细胞性淋巴瘤如蕈样霉菌病（mycosis fungoides）；而侵袭性NHL患者自然生存仅数月，主要包括套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）、NK/T细胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma）、血管免疫母T细胞淋巴瘤（vascular immune t-cell lymphoma）、ALCL；高度侵袭性NHL自然生存仅数周至数月，但高度侵袭性NHL对化疗敏感，常可以治愈，包括Burkitt’s淋巴瘤、前体T淋巴细胞性淋巴瘤/白血病（precursor T lymphocytic lymphoma/leukemia）、前体B淋巴细胞性淋巴瘤/白血病（precursor B lymphocytic lymphoma/leukemia）。目前最常用的预测侵袭性NHL预后的治疗前预后因素为国际预后指数（International Prognosis Index，IPI）。1993年，国际淋巴瘤预后因素研究组报道加拿大、美国及欧洲的16个中心的研究结果，该研究组将许多临床特点进行分层及生存分析，总共分析2031例含阿霉素治疗的患者，建立了一个适合于侵袭性NHL的预后预测模型，称之为IPI（14）。有意义的预后因素包括血清LDH水平（正常 vs 异常）、年龄（≤60岁 vs >60岁）、结外侵犯部位（<2个 vs >2个）、一般状态评分（ECOG 0~1分 vs 2~4分）和分期（I和II期 vs III和IV期）。五个因素中，每个因素预测生存的价值相同，利用这五个因素可进行危险度分层，共分为低危（0或1个因素）、低/中危（2个因素）、高/中危（3个因素）和高危（4或5个因素），5年生存率分别为73％、51％、43％和26％。详见表3-4。该研究了1274例≦60岁亚组患者进行分析，结果发现分期、血清LDH水平和一般状态评分独立预后因素，具有0个危险因素的患者5年生存率为83％，具有1个危险因素的患者5年生存率为69％，2个为46％，具有3个危险因素的患者5年生存率为32％；而大于60岁患者的5年生存率分别为56％、44％、37％和21％，这进一步证明了年龄对侵袭性NHL生存的预测价值。详见表3-4。表3 NHL的国际预后指数（IPI）所有患者：年龄>60岁血清LDH高于正常值PS评分2-4分Ⅲ-Ⅳ期结外受侵部位>1个低危低中危中高危高危0或1234或5患者≤60岁Ⅲ或Ⅳ期LDH高于正常值PS评分2-4分低危低中危中高危高危0123表4 IPI评分与5年总生存率的关系危险分组全部患者（%）≤60岁（%）>60岁（%）低危738356低中危536944中高危434637高危263221IPI近年来得到了广泛重视和应用，经过调整也可应用于惰性淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤的预后评价采用滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）（15）。详见表5-6。外周T细胞淋巴瘤预后指数也得到了临床证实，上述预后指数与生存的关系亦有明显差异 （16）。详见表7。表5 滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）风险因素定义得分年龄Ann Arbor分期血红蛋白水平血清LDH水平受累淋巴结数目≥60岁Ⅲ-Ⅳ期<120g/L>正常上限≥5个11111表6 FLIPI与患者10年总生存率FLIPI分组危险因素得分10年OS（%）低危组0,171中危组251高危组3-530表7 外周T细胞淋巴瘤（非特指性）预后因素与生存关系危险因子危险因子数目5年OS（%）10年OS（%）年龄>60岁062.354.9血清LDH大于正常值152.938.8PS=2-4分232.918.0骨髓受侵3,418.312.6以下将侧重介绍几种常见NHL的相关预后因素。滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）低度FL和侵袭性3级（大细胞）FL的鉴别有赖于组织学表现，多数研究者未能发现1级和2级FL的长期生存有所差别，虽有结节形成预后较好的报道，但尚有争论(17)。通过检测核抗原ki-67及流式细胞术检测S期细胞比例获得的细胞增殖比率增高可能与患者预后不良有关(18)。许多研究探讨了t(14;18)易位的意义，但各组结果并不一致。一些小型研究发现FL患者存在t(14;18)易位预后较好或与无t(14;18)易位患者预后相当，但最近MDACC的一篇报道利用PCR检查FL中t(14;18) 的存在，结果发现IV期患者更少合并t(14;18)，这些患者完全缓解率明显降低，3年无治疗失败生存率也明显减低(19-21)。几项参数与FL患者的生存有关，如肿瘤负荷、患者特征及对治疗的反应。可利用疾病分期、淋巴结大小、骨髓侵犯、血清beta2微球蛋白水平、LDH水平及结外病变的个数来判断肿瘤负荷的大小。血清LDH及beta2微球蛋白水平升高也与患者预后不良有关。患者具有以下特征提示预后不良：年龄较大、存在B症状、血红蛋白水平降低、男性及体力状态差(22-25)。IPI用于侵袭性淋巴瘤的预后，主要包含5个参数，即年龄、体力状态、Ann Arbor分期、结外侵犯及血清LDH水平。最近提出了滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）的概念，最初包括8个参数，分别为年龄≥60岁、男性、Ann Arbor 分期III 和IV期、淋巴结侵犯区≥5个、骨髓侵犯、血清LDH水平高于正常、血红蛋白水平≥12g/dl及淋巴细胞计数≥1000/ul。该指数的简化模型包括5个参数，对FL也具有一样的预后价值，这5个参数为年龄、Ann Arbor分期、血清LDH水平、血红蛋白水平及淋巴结侵犯区的数量。参考该预后模型可将患者分为三组，低危组包含0~1个参数、中危组包含2个参数、高危组包括≥3个因素。低危组5年生存率为90％，中危组为78％，而高危组仅53％(16)。复发FL患者预后较好的指标包括初始治疗获得CR、初始治疗后缓解持续时间超过1年及年龄小于60岁(26)。边缘区B细胞淋巴瘤（marginal zone B-cell lymphoma，MZL）2001年，WHO在淋巴结组织恶性肿瘤分类中加入了边缘区淋巴瘤这一类型，根据发病部位，分为3种不同亚型，即黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、结内边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL），发病率女性可能多于男性，50岁以上多见，但年轻人发病明显增多。MALT淋巴瘤患者通常表现为结外局限性病变，最常见累及部位为胃，但也有报道如肺、皮肤、眼眶、唾液腺、其他胃肠道区域、乳腺、甲状腺和其他多种少见部位可受累。MALT淋巴瘤进展缓慢，大部分病例发病和确诊时为早期阶段，结合形态学、免疫表型以及必要时分子诊断方法可确诊，但未必能明确提示预后；临床分期与预后关系密切，ⅠE/ⅡE 期患者5 年生存率明显高于ⅢE/ⅣE 期，同时行胃大部切除患者的中位生存期明显高于行胃全切的患者；MALT 淋巴瘤原发部位与预后关系密切（27）。胃原发MALT淋巴瘤预后优于胃肠道外原发MALT淋巴瘤。Zucca等对180例非胃MALT淋巴瘤病例研究发现，经首次治疗(放疗、化疗、手术)后的患者总缓解率达93％，5年OS率和PFS率分别为90％和60％，多因素分析发现单一MALT部位、无淋巴结累及患者的OS率及PFS率均较高，IPI低危组的PFS率显著高于中危组（28）；Raderer等认为t(1 1；18)FH性的非胃MALT淋巴瘤患者中位缓解期显著高于阴性者(76个月比29个月)（29）；有研究分析显示MALT 淋巴瘤中位生存期与性别无关，发病年龄<60岁者中位生存期明显长于≥60岁者，从有症状到确诊时间小于中位数者的中位生存期明显优于大于中位确诊时间者，诊断时血清LDH在正常范围者的中位生存期明显优于LDH增高者（30）。NMZL较少见,占非霍奇金淋巴瘤的1%~1.8%,老年人多见,中位年龄50~60岁,女性略多,也有报告男女之比为2:1。本瘤好发于周围淋巴结,可累及骨髓(约为1/3)和外周血(较少)。患者一般状况良好,血清LDH可升高,60%的患者确诊时已为临床Ⅲ期或Ⅳ期（31）。NMZL早期呈惰性进展过程,后期则往往表现为侵袭性进展过程。大多数患者对化疗有效,也有报道低剂量放疗也有效。化疗后可得到部分缓解,但较易产生耐药,早期复发率很高。NMZL虽然就诊早期表现惰性病变的过程，但疾病后期却演变为侵袭性演变过程。疾病没有平台期,大约平均1~2年疾病进展,和其他淋巴结惰性淋巴瘤相比没有特殊的预后因素,5年总生存率50% - 70%（32），Nathwani 曾经从临床表现A病变侵犯部位、临床预后及弥漫性大B细胞转化几个方面证明NMZL明显差于MALT型淋巴瘤，前者呈现更加侵袭性的表现（33）,有人发现cyclin E过表达者预后差,不表达Ki-67预后较好（34）。Troussard的研究认为，初始化疗、外周血细胞升高和外周淋巴细胞计数增高是SMZL的不良预后因素（35）。Chacon的研究入组患者均接受脾脏切除手术治疗，因此排除了因初始治疗方法的不同给预后分析带来的影响。该研究发现，脾切除疗效未达CR以及非造血器官受侵是主要不良预后因素。此外该研究证实p53突变患者预后较差，mOS仅为17个月（36）。而7qdeletion提示不良预后也得到多项研究证实。值得注意的是，Nilima Parry-Jones等的研究发现有10%SMZL患者向侵袭性淋巴瘤转化，表现为淋巴结融合性大肿块，外周血白细胞快速升高，以及中枢神经受侵。进一步研究发现，贫血和外周血淋巴细胞计数>16*109是主要不良预后因素（37）。Luca Arcaini的研究提出一种新的预后模型，依据血红蛋白值低于12g/dL、乳酸脱氢酶值超过正常值和血清白蛋白值低于3.5 g/dL，分为低危组、低中危组和高危组，其缘年生存率分别为83%、72%、56%，组间差异显著（38）。2010年Marta Salido等公布一项关于SMZL遗传学改变与生存预后相关性研究结论。该研究回顾分析330例SMZL患者，其中72%出现染色体核型改变，典型改变为染色体3/3q,7q、6q缺失，8q/1q/14q易位。对于单一突变患者生存优于多基因突变患者，其mOS分别为14年和8.4年。其中14q缺失患者预后极差，mOS仅为2.6年（39）。套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)MCL约占所有NHL6%，淋巴结是最常受累部位，骨髓、外周血和脾脏的受累也很常见，其他较常见的受累部位还有胃肠道、waldeyer环等；患者就诊时62-89%属于CS III-IV期，24-43%的患者有B症状；16-55%的患者LDH升高。MCL兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征，类似惰性淋巴瘤，常规的化疗不能治愈；但没有惰性淋巴瘤的惰性病程，相反，其具有侵袭性淋巴瘤较短的无进展生存期及总生存期的特点，许多专家认为其并非惰性淋巴瘤。研究发现，脾肿大、B症状，白细胞升高、LDH升高、骨髓受累、贫血、血小板降低、淋巴细胞绝对值升高等均为常见的影响疗效及生存情况的因素，Ki-67是MCL患者的一个独立预后因素，高Ki-67值提示预后不良（40）。cyclin Dl是MCL特征性的标记，是因t(11;14)（q13；q32)易位将位于11号染色体上的cyclin基因置于14号染色体免疫球蛋白重链转录增强子控制之下，使之过度表达所致，在石蜡组织上常规检测cyclin Dl是诊断MCL最有用的手段，有研究表明cyclin Dl阴性患者预后均好于其阳性者（41）。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）DLBCL 是一种异质性疾病，属于侵袭性NHL，目前临床上常用国际预后指数(IPI)来评估患者预后（表3，表4）。新WHO分类认为临床分期、IPI评分、B症状、Ki-67指数和Bcl-6蛋白表达等，对DLBCL患者预后有预测意义。同时，通过多因素分析得出：临床分期为III～IV期、IPI评分>12分、Bcl-6阴性表达、Ki-67阳性表达和近期疗效不佳等提示预后不良。大多数学者认为初诊时的临床分期可明显影响患者的预后，I、II期患者的预后明显优于III、IV期患者。这也说明了早期诊断和治疗对预后有重要意义（42）。许多资料都显示血清LDH水平的高低可以反映非霍奇金淋巴瘤的肿瘤负荷，其显著升高时提示预后不良。Bcl-6基因是目前公认与DLBCL相关的癌基因及首位独立预后因子。研究表明无论是基因重排还是蛋白表达,都提示预后较好（43）。Ki-67高表达提示肿瘤细胞增殖活跃,与其高侵袭性生物学行为相关（44）。除此之外p53是近年研究较多的抑癌基因之一,多家研究结果显示突变型p53蛋白在DLBCL中的表达提示复发率高、3年生存率和无病生存率低（45）。外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）PTCL属于侵袭性淋巴瘤类型，约占淋巴瘤的12%，发病率在不同的国家和人种之间有所不同，PTCL在Ｔ细胞淋巴瘤中约占60-70%，发病年龄多为50-60岁，与性别无关，III-IV期患者多有皮肤、肝脏、脾脏、骨髓等结外侵犯（46）。PTCL尚无较好的预后指标。研究发现，IPI和体能状态与PTCL的预后有密切关系，而LDH水平、年龄、分期和结外侵犯并非预后的独立影响因素（47）。2004年Gallamini在10315例淋巴瘤患者中筛选出385例外周T细胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma-unspecified，PTCL-U）PTCL进行回顾性临床研究，得出了PIT（ prognostic index）为PTCL-U的独立预后不良因素的结论，建议应用其对预后进行评估（16）。PIT主要包括４个预后不良因素：年龄＞60岁、乳酸脱氢酶（LDH）＞正常值、一般行为状态（ps）≥２分和骨髓受侵（表7）。NK/T细胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma）原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤早期病变对放疗敏感，同步放化疗的综合治疗模式明显改善其预后，5年生存率可达70%以上；而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤预后差（48）。结外 NK/T细胞淋巴瘤的预后因素受各方面影响：患者年龄、临床分期和治疗措施等均为结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后影响因素（49）。EB病毒感染及Ki-67的表达同样可提示预后。研究发现，EBV 阴性患者的生存期明显高于EBV阳性患者，而Ki-67的高表达( ≥65%)者临床生存期也明显缩短。因此认为，EBV感染及Ki-67的高表达均为结外NK/T细胞淋巴瘤独立的负性预后因素（50）。2011年指南中结外NK/T细胞淋巴瘤的风险因子包括: 年龄> 60 岁，ECOG PS 评分≥2，B 症状，LDH 升高，区域淋巴结侵犯，局部肿瘤侵润( local tumor invasion，LTI) ，组织学Ki-67 表达高，EBV-DNA > 6. 1 × 10^7/ml。Burkitt’s淋巴瘤临床上Burkitt’s淋巴瘤可分为三种类型，即地方性(非洲)、散发性(非地方性)和AIDS相关性。散发性和AIDS相关性的Burkitt’s淋巴瘤并不分享地方性Burkitt’s对化疗极佳的敏感性, 历来预后不佳, 尤其成人病例。在儿童短期、高强度的化疗, 有时联合CNS预防可获优异的生存率：局部病变的患者5年生存率> 90%, 广泛病变儿童( 包括白血病的表现)完全缓解( CR )率> 90%, 4年无事故生存( EFS)率在伴白血病表现的患者为65%,Ⅳ期淋巴瘤为79%（51）。积极的化疗使成人患者获得好的转归, CR率65% ~ 100%, 总生存( OS ) 率50% ~ 70%（52）；一些研究表明：老年、晚期、较差的身体状态、肿块>10cm而无法切除、BM及CNS侵犯，外周血存在肿瘤细胞、贫血、血清LDH水平升高为不良的预防因素，儿童患者年龄>15岁提示预后不良，好转归的预后因素为可切除的腹部肿瘤, 不能获得CR是很差的预后征象（53-54）。少数Burkitt’s淋巴瘤患者表现为白血病, 原先分类为FAB-急性淋巴细胞白血病( ALL) L3型。采用ALL的传统治疗对Burkitt’s淋巴瘤患者效果不佳,而新的化疗虽有严重毒性, 然有较好的转归；Burkitt’s淋巴瘤的成人患者无myc和bc-l 2易位、伴IgH / bcl -2融合和IgH /m yc融合3组相比预后依次愈差。myc 和bcl-2双重易位的患者其预后极差, c-myc易位增强细胞增殖, bcl-2易位抑制凋亡, 从而延长肿瘤细胞的生存。有一系列的报道指出该类双重易位的淋巴瘤( 包括某些为转化的滤泡型淋巴瘤)具有侵袭习性, 无2年生存者（55-56）

乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。之所以被称为恶性肿瘤，在于即使做了手术切除，做了综合治疗，也依然不能完全阻止它的复发或转移，而只能通过采取积极的治疗手段，来延缓它的疾病进展，降低它的复发或转移概率。 乳腺癌进展到晚期分两种情况，一种是患者对自身状况重视不够，初诊就发现晚期；第二种是早期乳腺癌患者，经全身治疗后，进展到了晚期。那么针对这两种情况，如何进行病情评估，又怎么治疗呢？ 晚期乳腺癌的病情评估 有转移或复发表现的乳腺癌患者诊断分期相关检查应包括： 1、询问病史，了解患者基本情况，以及既往治疗史，包括手术及术后病理情况，免疫组化等。 2、体格检查，如颈部有无包块，乳房或胸壁有无新的包块等。 3、血液学检查，包括血常规、肝肾功能、血电解质、血糖、肿瘤标记物等。 4、影像学检查，包括胸部CT、腹部超声（必要时行CT或MRI）、骨扫描等。若准备进行曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗，还应加入心功能检查（如心脏超声检查）等。当需要明确是否复发或判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT。有明显头部相关症状或体征的患者应接受头部影像学检查，包括头颅MRI或CT。无头部相关症状的患者，不推荐常规接受头部影像学检查，包括HER-2阳性和三阴性患者脑转移发生率较高，需要更仔细地询问症状和检查体征，一旦怀疑有脑转移可能时，及时考虑接受头部影像学检查。 5、活检。一旦影响学检查确定转移，则要进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。确诊转移后，要进行至少1次乳腺癌生物学指标的再评估（如HR、HER-2、Ki-67），因为乳腺癌分子特征并非一成不变，复发后可能发生变化。 6、基因检测。对于遗传性乳腺癌，高复发风险乳腺癌，要进行遗传学咨询以及乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的检测。 晚期乳腺癌的全身治疗 随着当前治疗手段的增多，很多新的靶向药物的出现，一部分晚期乳腺癌尤其是胸壁或锁骨上局部复发的患者，通过积极的治疗，依然有治愈的机会。而对于出现肝转移、肺转移、骨转移等远处转移的患者，治疗目的主要是控制肿瘤，缓解症状，改善生活质量，同时延长患者的生存期，让患者活得更久、更好。 总体而言，晚期乳腺癌治疗要考虑HR和HRE-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素，在相关靶向药物临床可及的情况下明确磷脂酰肌醇３?激酶（PI3K）、程序性死亡配体（PD-L1） 和乳腺癌易感基因（BRCA）状态以指导治疗，并根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。 具体治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等，根据患者的不同分子分型给予相应的治疗，晚期乳腺癌主要以化疗、靶向治疗或内分泌治疗为主。其中靶向治疗在乳腺癌治疗中至关重要。 乳腺癌靶向治疗进展 靶向治疗简单来讲必须要有精准的靶点，必须通过基因检测或者免疫组化检测，找到相应的靶点，才能有相应的药物可以治疗。 乳腺癌靶向药物主要有四种： 第一种是抗HER-2靶向治疗，治疗药物主要有3类，包括大分子单抗类药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗；小分子TKI类药物如吡咯替尼、拉帕替尼；以及抗体偶联药物（ADC）类等等，随着这一类新型分子靶向药物的开发以及在临床的应用，明显改善了HER-2阳性乳腺癌的预后。 第二种是近年来比较热门的靶向治疗药物—CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂是目前国内外各大指南推荐的治疗HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗药物。CDK4/6抑制剂的问世改善了HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺的预后，给HR阳性/HER-2乳腺癌带来了更多的治疗选择，其主要的代表性药物包括哌柏西利，商品名爱博新，同时还有阿贝西利，瑞柏西利等一系列的药物。这些药物之前价格较贵，但后续随着国家医保政策的调整，价格已逐渐降低，能够惠及更多的患者。 第三种是针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂。如果基因检测发现存在BRCA1或者BRCA1基因突变，可以选择奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂。 第四种是mTOR抑制剂，代表药物依维莫司，往往作为内分泌治疗后线使用。 总之，乳腺癌是疗效最佳的实体肿瘤之一，晚期乳腺癌虽然目前难以治愈，但也有很多新的药物可及，所以晚期不等于没希望，只要及时进行合适的检查，充分的评估，规范的治疗，通过医患双方共同的努力，晚期乳腺癌患者特别是一些局部复发的患者，也可以达到治愈，即使一些复发转移的患者，通过综合治疗也能达到控制疾病，延长生存时间和改善生活质量的目的。

不管对于AZD9291和rociletinib，还是第一或二代EGFRTKI，我们既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效和无进展生存期(PFS)，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的总生存期(OS)，把驱动基因阳性肺癌逐步变成慢性病，让患者活得更长久、更舒服。·第三代EGFRTKI虽然继续在肺癌精准医学中领先，但是否能作为一线治疗仍然值得慎重考虑和继续研究。·对于这些少见的特殊驱动基因阳性患者，精准治疗产生了巨大的作用，从而根本上改变了这些患者的临床实践。但一线alectinib治疗同样面临第三代EGFRTKI的问题，应谨慎和明智对待。第三代EGFRTKI：继续在肺癌精准医学中领先，但作为一线治疗必须慎之又慎在今年ASCO年会上，第三代EGFRTKI又吸引了大家的目光。AZD9291一线治疗60例EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰ期研究(摘要号8000)表明，总有效率为73%，最长的疗效持续时间在数据截止时为13.8个月，9个月时81%的患者仍然存活，未发生疾病进展。另一项研究(摘要号8001)则显示，rociletinib治疗T790M耐药突变患者的客观有效率为60%;据目前不成熟的估算，中位无进展生存(PFS)期为8.0个月，无中枢神经系统转移者为10.3个月;血浆检测T790M突变是一种有力的初筛手段，T790M阴性患者的客观有效率为32%～39%。点评：继克服T790M耐药取得有前景的疗效后，今年ASCO年会上AZD9291单组的初步研究显示，第三代EGFRTKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者似乎也“愈战愈勇”，欲在一线治疗中“大显身手”。但AZD9291和rociletinib是否需要与第一、二代EGFRTKI争夺一线治疗的地位?首先，必须通过与第一、二代EGFRTKI进行头对头随机对照试验(FLAURA、TIGER-1研究正在设计中)，才能确定第三代EGFRTKI的疗效优势：若疗效相当则无优势;若显著占优则可作为一线治疗。但问题就来了――第一、二代EGFRTKI要退至二线治疗吗?这样的二线治疗来克服一线AZD9291和rociletinib治疗后的耐药(如C797S)会有效吗?从逻辑思维和现有的研究证据来看显然走不通。第二，部分初治晚期EGFR敏感突变NSCLC存在T790M突变，这可能是原发耐药(T790M高丰度时)或继发耐药(T790M低丰度时)。既然AZD9291和rociletinib治疗继发T790M耐药者约60%有反应，那么，一线治疗这部分合并T790M的EGFR突变患者或单纯T790M突变患者是否更有效?此外，AZD9291和rociletinib治疗EGFRTKI耐药后T790M阴性者也有20%~30%左右的有效率，除检测敏感性、肿瘤异质性、IGF1-R/IR活性和TKI再治疗疗效等可能解释的原因外，是否应探索更精准的分子机制?最后，对于EGFR不常见突变(如外显子20插入突变、外显子18G719X和外显子21L861Q突变等)，AZD9291和rociletinib会比第一或二代EGFRTKI更优吗?因此，不管对于AZD9291和rociletinib，还是第一或二代EGFRTKI，我们既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效和PFS，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的OS，把驱动基因阳性肺癌逐步变成慢性病，让患者活得更长久、更舒服。第三代EGFRTKI虽然继续在肺癌精准医学中领先，但上述3方面的问题仍然值得慎重考虑和继续研究。

尽管EGFR-TKI使EGFR突变型NSCLC人群取得了巨大的获益，但野生型EGFR患者的TKI二线治疗仍存在争议。该多中心临床III期RCT期研究（TAILOR研究）即为探究野生型EGFR NSCLC患者二线多西他赛和厄洛替尼治疗是否存在生存差异。TAILOR研究：Tarceva Italian Lung Optimization Trial方法和方案：入组人群：EGFR外显子19,21无突变，一线含铂化疗失败，随机纳入一组厄洛替尼150mg QD po,另一组多西他赛75 mg/m2 Q3W或35 mg/m2 QW，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。EGFR和KRAS突变状态采用直接测序法，主要终点OS，次要终点PFS。结果：截止2012.3.30，221入组，218可评价(多西他赛组110例, 厄洛替尼组108例）。中位随访20个月，复发199例，死亡157例。Kaplan-Meier生存曲线显示，多西他赛组PFS较厄洛替尼组获益明显 (HR 0.7095% CI 0.53-0.94; p = 0.016) ；6个月PFS绝对获益12% (16% vs 28%).结论：就PFS而言，多西他赛与厄洛替尼对比二线治疗无EGFR外显子19和21突变的NSCLC具有明显的统计学获益（具体时间3.4 v 2.4mo?）。OS有待于进一步分析。

TITAN研究显示，含铂双药4个周期化疗后进展的晚期NSCLC患者（难治性晚期NSCLC患者），随机接受厄洛替尼治疗或标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛），两组患者的PFS和OS没有显著差异；而对于EGFR野生型患者，厄洛替尼与单药化疗的疗效相当。很明显，如果对患者不加选择地进行EGFRTKI二线治疗，则没有疗效和生存期的优势，难以实现EGFRTKI的个体化治疗。

2013ASCO大会上，又有一项来自日本的III期临床研究结果显示：在EGFR野生的人群中泰索帝疗效优于特罗凯！背景：特罗凯和泰索帝都是晚期非小细胞肺癌二线标准治疗。虽然之前有研究显示了特罗凯较BSC有显著获益。但对EGFR野生型患者，泰索帝和特罗凯谁更有效还没有结论。方法：这个多中心III期临床研究，由日本国立医院组织主办。患者被随机分配到特罗凯组（150毫克，每日）或泰索帝组（60静脉，三周一次）根据性别，PS评分，组织学，和机构的优化方法。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），有效率，安全性。患者是病理证实的IIIB或IV期非小细胞肺癌（AJCC第6版）之前接受过一个到两个化疗方案，包括一次含铂类治疗，有可评估或可衡量的疾病，和ECOG PS 0-2。目标计算样本量为280。结果：从2009年8月至2012年7月，累计301例患者从41个机构。在ITT人群中，150和151例患者被随机分配到特罗凯和泰索帝，两组里包括109（73％特罗凯组）和89（59％泰索帝组）为EGFR野生型。主要的3/4级毒性反应为皮疹（13.3％[E]V 0.7％[D]）和白细胞减少（5.4％[E]V 62.9％[D]）。结论：尽管在OS上没有区别，但是特罗凯在PFS上明显不如泰索帝。

Ibrutinib是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。[1]美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Ibrutinib“突破性”地位用于治疗两种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL；既往经过治疗的患者）及Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。[1]