中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化;严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭;该病是我国常见的肝脏疾病之一,严重危害人民健康。为进一步规范酒精性肝病的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次,见表l,文中以括号内斜体罗马数字表示。表 1 推 荐 意 见 的 证 据 分 级证据等级定义I随机对照试验Ⅱ-1非随机对照试验Ⅱ-2分组或病例对照分析研究Ⅱ-3多时间系列,明显非对照实验Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述本《指南》旨在帮助医生对酒精性肝病诊断与治疗作出正确决策,并非强制性标准,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。一、流行病学我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料,但地区性的流行病学调查显示我国饮酒人群和酒精性肝病的患病率有上升趋势。华北地区流行病学调查显示,从20世纪80年代初到90年代初,嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%;本世纪初,南方及中西部省份流行病学调查显示饮酒人群增至30.9%~43.4%(III)。饮酒人群中一部分嗜酒者或者饮酒过量的人群出现酒精相关健康问题,其中酒精性肝病是酒精所致的最常见的脏器损害。本世纪初,南方及中西部省份酒精性肝病流行病学调查资料显示,成人群体酒精性肝病患病率为4.3%~6.5%(III)。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升,从1991年的4.2%增至1996年的21.3%;酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%(III)。酒精所致的肝脏损害已经在中国成为一个不可忽视的问题。二、危险因素影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多,目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括:饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。根据流行病学调查资料,酒精所致的肝损伤是有阈值效应的,即达到一定饮酒量或饮酒年限,就会大大增加肝损害风险(III)。然而,由于个体差异较大,也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明显(III)。酒精饮料品种较多,不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异(III)。饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素,空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤(III)。女性对酒精介导的肝毒性更敏感,与男性相比,更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病(III)。饮用同等量的酒精饮料,男女血液中酒精水平明显有异常(II-2)。种族(II-2)、遗传(III)以及个体差异(III)也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶(ADH)2、ADH3和乙醛脱氢酶(ALDH)2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家,可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一。并不是所以得饮酒者都会出现酒精性肝病,只是发生在一小部分人群中,表明同一地区群体之间还存在着个体差异。酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关(III)。维生素A的缺乏或者维生素E水平的下降,也可能加重肝脏损害(III)。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展,而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用(III)。肥胖或体质量超重可增加酒精性肝病进展的风险(III)。肝炎病毒感染与酒精对肝损害起协同作用(III),在病毒性肝炎基础上饮酒,或者酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染,都可加速肝脏疾病的发生和发展。三、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性≥40g/d,女性≥20g/d;或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量(g)换算公式为=饮酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。2.临床症状为非特异性,可无症状,或有右上腹胀痛,食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等;随着病情加重,可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等症状表现。3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)(II-2)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(III)、谷氨酰转肽酶(GGT) (II-2)、总胆红素(TBil)(III)、凝血酶原时间(PT) (III)和平均红细胞容积(MCV) (II-2)和缺糖转铁蛋白(CDT)(II-2)等指标升高。其中AST/ALT>2,GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点,而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降,通常4周内基本恢复正常(但GGT恢复较慢)(II-2),有助于诊断。4.肝脏B超或CT检查有典型表现。5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等(III)。符合l、2、3项和5项或l、2、4项和5项可诊断酒精性肝病;仅符合1、2项和5项可疑诊酒精性肝病。符合第1项,同时有病毒性肝炎现症感染者,可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者,其临床分型诊断如下:1.轻症酒精性肝病:肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝:影像学诊断符合脂肪肝标准,血清ALT、AST可轻微异常。3.酒精性肝炎:是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合症,可发生于有或者无肝硬化的基础上,主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高,可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现,如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等,常伴有内毒素血症。4.酒精性肝硬化:有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。四、影像学诊断影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型,粗略判断弥漫性脂肪肝的程度,提示是否存在显性肝硬化,但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及CT密度值降低也可见于其他慢性肝病。(一)超声显像诊断具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝:(1)肝区近场回声弥漫性增强,回升强于肾脏;(2)肝脏远场回声逐渐衰减;(3)肝内管道结构显示不清。(二)CT诊断弥漫性肝脏密度降低,肝脏与脾脏的CT值之比≤l。弥漫性肝脏密度降低,肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度;肝/脾CT比值≤0.5者为重度。五、组织病理学诊断酒情性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,可分为:单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度(F0-4)、炎症程度(G0-4)、肝纤维化分级(S0-4)。(一)单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占肝组织切片的比例,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围,分为4度(F0-4):F0<5%肝细胞脂肪变;F1 5%-33%肝细胞脂肪变; F2 33%-66%肝细胞脂肪变性;F3 66%-75%肝细胞脂肪变;F4 75%以上肝细胞脂肪变。(二)酒精性肝炎和肝纤维化酒精性肝炎时脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度(F0-4);依据炎症程度分为4级(G0-4):G0无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞,腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎;G2腺泡3带明显气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死增多,出现Mallory小体,门管区轻-中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死明显,出现Mallory小体和凋亡小体,门管区中度炎症伴/或门管区周围炎症:G4融合性坏死和/或桥接坏死。依据纤维化的范围和形态,肝纤维化分为4期(S0-4):S0无纤维化;S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化;S2纤维化扩展到门管区,中央静脉周围硬化性玻璃样坏死,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3腺泡内广泛纤维化,局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变性程度F(0-4)、炎症程度G(0-4)、肝纤维化分级S(0-4)。(三)肝硬化肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎,分为活动性和静止性。六、酒精性肝病的治疗(一)评估方法(II-2)有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率,主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)以及终末期肝病模型(MELDF)积分等,其中Maddrey判别函数有较高价值,其计算公式为:4.6×凝血酶原时间(PT)差值(秒)+血清胆红素TBil)(mg/dl)。(二)治疗酒精性肝病的治疗原则是:戒酒和营养支持,减轻酒精性肝病的严重程度;改善己存在的继发性营养不良和对症治疗对酒精性肝硬化及其并发症。1.戒酒:戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施(I)。戒酒过程中应注意戒断综合征。2.营养支持:酒精性肝病患者需良好的营养支持,应在戒酒的基础上提供高蛋白、低脂饮食,并注意补充维生素B、C、K及叶酸(II-2)。3.药物治疗:(1)糖皮质类固醇可改善重症酒精性肝炎(有脑病者或Maddrey指数>32)患者的生存率(I)。(2)美他多辛可加速酒精从血清中清除,有助于改善酒精中毒症状和行为异常(I)。(3)S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标(I)。多烯磷脂酸胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势(I)。甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原性谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标(II-2,II-3)。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。(4)酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变,故应重视抗肝纤维化治疗(III)。对现有多个抗肝纤维化中成药或方剂,今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以客观评估其疗效和安全性。(5)积极处理酒精性肝硬化的并发症(如门脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等)(III)。(6)严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3-6个月。并且无其他脏器的严重酒精性损害(II-2)。(摘自中华肝脏病杂志)
耿惠杰 张新元 等摘要 目的 观察部分脾栓塞术(PSE)治疗肝硬变所致的脾功能亢进的临床效果及其远期疗效。方法 采用Seldinger技术经右侧股动脉插管对部分脾动脉用明胶海绵进行栓塞,对我院600例肝炎肝硬化门静脉高压症并发脾功能亢进患者行PSE,观察术前及术后血象变化、脾脏大小变化、并发症情况。结果:与术前相比, 术后各时期白细胞及血小板较术前明显上升,经统计学处理有非常显著性差异(P0.05)。脾脏术后2月开始逐渐缩小,3月后明显缩小。经统计学处理有非常显著性差异(P
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙型肝炎防治指南。武汉市第七医院肝病科李长春 丙型肝炎的病原学 (一)HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。 (二)HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白,NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。 (三)HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。 丙型肝炎的流行病学 (一)世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。 (二)我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主;某些地区有1a、2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。 (三)丙型肝炎传播途径 1.HCV主要经血液传播,主要有:⑴ 经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛出HCV阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。 2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。 3.母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。 感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~94%;中年因输血感染者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道,一旦发生肝硬化,10年存活率约为80%,如出现失代偿,10年的存活率仅为25%。干扰素(IFNα)治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC;发生率较低,但无应答者的HCC发生率较高。 HCV传播的预防 (一)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。 (二)严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT),严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口期感染者的检出率。 (三)经皮和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。 (四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。 (五)母婴传播的预防 对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。 丙型肝炎的临床诊断 (一)急性丙型肝炎的诊断 1.流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 2.临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。 3.实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV的HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述1+2+3或2+3者可诊断。 (二)慢性丙型肝炎的诊断 1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。 2.病变程度判定:病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。 3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4.肝硬化与HCC:慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。 5.混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。 6.肝脏移植后HCV感染的复发:丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。丙型肝炎的实验室诊断 (一)血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 (二)抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查,也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者,其敏感度和特异度可达99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性,因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。 (三)HCV RNA检测 在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105~107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中,HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异,变化范围在5×104~5×106拷贝/ml之间,但同一名患者的血液中HCVRNA水平相对稳定。 1.HCV RNA定性检测:对抗-HCV阳性的HCV持续感染者,需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98%以上,只要一次病毒定性检测为阳性,即可确证HCV感染,但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染,应重复检查。 2.HCV RNA定量检测:定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等,但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法,两者之间进行换算时,应采用不同检测方法的换算公式,如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是:IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中,应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 (四)HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多,国内外在抗病毒疗效考核研究中,应用Simmonds等1~6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。 丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征,如:⑴ 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性;⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁,叶间胆管数量减少,类似于自身免疫性肝炎;⑷ 常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集,这些较为特征性的组织学表现,对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效,可根据不同需求,选用国内外各种半定量计分方法。抗病毒治疗目的和药物 (一)抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。 (二)抗病毒治疗的有效药物 干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物,包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFNα。国外最新临床试验结果显示,PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(SVR)率可达54%~56%;普通IFNα (3MU)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低,为44%~47%;单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25%~39%和12%~19%。我国的临床试验结果表明,PEG-IFNα-2a (180μg)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%,其中基因1型患者为35.4%,非1型患者为66.7%。因此,如无利巴韦林的禁忌证,均应采用联合疗法。 抗病毒治疗的适应症 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 (一)一般丙型肝炎患者的治疗 1.急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000 mg/d。 2.慢性丙型肝炎:⑴ ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚须积累更多病例作进一步临床研究。 3.丙型肝炎肝硬化:⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者,多难以耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。 4.肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗 1.儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。 2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3.合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗HCV治疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,须同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L),应首先给抗HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗HCV治疗。 4.慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。抗病毒治疗应答的类型及影响因素 (一)抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1.生化学应答:ALT和AST恢复正常。 2.病毒学应答:(1) 早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR,无EVR者不易获得SVR,因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR):即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限);(3) SVR:即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限);(4) 无应答(NR):指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse):指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCV RNA又变为阳性;(6) 治疗中反弹(breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。 3.组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。 (二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响,下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml;(3) 年龄<40岁;(4) 女性;(5) 感染HCV时间短;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无合并HBV及HIV感染者;(10)治疗方法:以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。 慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 (一)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一: 1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1 000mg/d,至12周时检测HCV RNA:(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;(2) 如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;(3) 如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。 3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN,方法同上。 (二)HCV RNA基因为非1型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一: 1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。 3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα或PEG-IFNα。 注:(1) 国外文献报道,PEG-IFNα-2b (1.0~1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市;(2) 在采用普通IFNα治疗时,有人采用所谓诱导疗法,即每天肌肉注射IFNα 3MU~5MU,连续15~30d,然后改为每周3次。国外研究表明,患者对这一方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定;(3) 利巴韦林用量参考:体重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg/d。有文献报道,利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。 (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。抗病毒治疗的不良反应及处理方法 (一)IFNα的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。 1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。 2.骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。 3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此,使用IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者,应及时停用IFNα。 4.IFNα可诱导自身抗体的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止治疗。 (二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用 1.及时发现溶血性贫血:须定期做血液学检测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量;Hb≤80g/L时应停药。 2.致畸性:男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。 3.其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。 丙型肝炎患者的监测和随访 (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1.治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。 2.生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。 3.病毒学检查:治疗3个月时测定HCV RNA;在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。 4.不良反应的监测:所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应给予停药并密切防护。 (二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1.肝脏活检:显示无或仅为轻微损害者,肝病进展的可能性小,但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查; 2.生化学检查:对ALT持续正常且未进行肝活检者,每24周进行1次体检并检测ALT。 3.肝硬化患者的随访:如已发展为肝硬化,应每3~6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI),以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更应加强随访。另外,对肝硬化患者还应每1~2年行上消化道内镜或食管X线造影检查,以观察有无食管胃底静脉曲张。 提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程,并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法,以及定期来医院检查的重要性,并多给患者关心、安慰和鼓励,以取得患者的积极配合,从而提高疗效。 (必须指出,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。)
作 者:亚太肝脏研究学会 来 源:APASL 亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识(2012最新版)》包括背景知识、议题和推荐建议17条、以及尚未解决的问题和需要进一步研究的领域。 背景知识: 自2008年9月第四版亚太CHB治疗共识出版后,大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断报道。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者,以社区为基础的队列研究,无创性肝纤维化评估方法,HBsAg定量的应用,更有效的新治疗药物(替诺福韦)和新治疗策略等均在新指南中占有重要位置。 APASL新指南各推荐所依赖的证据划分为Ⅰ(至少有一项设计良好的随机对照试验)、Ⅱ(设计良好的队列或病例对照研究)、Ⅲ(系列病例、病例报告或有缺陷的临床试验)、Ⅳ(以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基础的相关权威专家的观点)共4个级别。这些推荐分为两种:A、极力推荐;B、一般推荐。 推荐建议: 推荐建议1:在进行抗病毒治疗前,必须对患者进行强制性彻底评估及咨询指导。治疗适应证(ⅡA)。 推荐建议2:对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者,不应进行抗病毒治疗,除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访,并且每3~6个月进行HCC监测(ⅠA)。 推荐建议3:对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者,推荐进行肝纤维化评估,除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。 推荐建议4:慢性HBV感染者若ALT>2ULN同时HBeAg阳性者HBVDNA>20000IU/ml(105拷贝/ml),HBeAg阴性者HBVDNA>2000IU/ml(104拷贝/ml),应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化,无论ALT水平多高,均应考虑抗病毒治疗(ⅠA)。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿,应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外,建议观察3~6个月以确保治疗的必要性(ⅡA)。重新治疗的适应证同上。推荐建议5:初治患者可采用常规干扰素5~10MU,每周3次[IB],或PegIFNα-2a180μg或1~1.5μg/Kg,每周1次(ⅠA);或恩替卡韦0.5mg,每日1次(ⅠA);或替诺福韦300mg,每日1次(ⅠA);或阿德福韦10mg,每日1次(ⅠB);或替比夫定600mg,每日1次(ⅠB);或拉米夫定100mg,每日1次(ⅠB)。胸腺素α1.6mg,每周2次,也可选用(ⅠB)。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。 推荐建议6:在抗病毒治疗过程中,应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg或HBVDNA(ⅠA)。若使用替诺福韦或者阿德福韦,还应监测肾功能(ⅠA)。用替比夫定治疗时应监测肌力是否减弱(ⅢA)。在应用干扰素治疗期间,必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应(ⅠA)。 推荐建议7:在抗病毒治疗结束后,头3个月内应当每月监测ALT和HBVDNA以发现早期复发,以后每三个月监测一次。若无症状出现,以后每3个月(对于肝硬化患者)到6个月(对于已产生应答的患者)监测1次(ⅡA)。对于无应答的患者,应进一步监测HBV标志物,以便识别延迟应答和在有指征时重新治疗(ⅡA)。 推荐建议8:对于常规干扰素,目前推荐的疗程为HBeAg阳性患者4~6个月(ⅠA),HBeAg阴性患者至少1年(ⅠA)。对于PegIFN,推荐的疗程为12个月(ⅠA)。对于胸腺素α1,推荐的疗程为HBeAg阳性患者(ⅠA)和HBeAg阴性患者(ⅡB)均为6个月。 推荐建议9:对于口服抗病毒药物,在HBeAg阳性患者,当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不出,可考虑停药(ⅡA)。在HBeAg阴性患者,如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间,但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBVDNA(ⅡA),可以考虑终止治疗。对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的,如果已用拉米夫定,替比夫定或者阿德福韦治疗,可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(ⅢA)。 推荐10-1:对于育龄妇女,尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗(ⅠA),在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗(ⅡA)。 推荐10-2:为了防止母婴传播,对于HBVDNA>2×106IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(ⅡA)治疗,替诺福韦也可作为选择之一(ⅢA)。 推荐建议11:包括有替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定在内的抗逆转录病毒药,是大多数HIV合并感染HBV患者的主要治疗方式。如果CD4>500cells/mm3而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下,可以选择阿德福韦或者PegIFNα治疗(ⅡA)。 推荐建议12:在同时存在HCV或HDV感染的患者,应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主,并据此制定治疗方案给予治疗(Ⅲ)。 推荐建议13:对于存在明显或即将发生肝功能失代偿、且初治的患者,选用恩替卡韦或者替诺福韦(ⅠA)。但对于初始用口服抗病毒药的患者也可选用替比夫定、拉米夫定治疗或者阿德福韦(ⅠB)。对于这类人群必须监测肾功能和乳酸,尤其是MELD平分高于20的患者(ⅢA)。推荐建议14:对于在拉米夫定治疗期间发生耐药的患者,可在继续应用拉米夫定的基础上加用阿德福韦(ⅠA);也可选择改用替诺福韦(ⅡA)。不推荐改用恩替卡韦1mg/d(IB)。对于在阿德福韦治疗期间发生耐药的患者,可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦或者改用替诺福韦(ⅢA)。对于在恩替卡韦治疗期间发生耐药的患者,可加用替诺福韦或者阿德福韦(ⅢA)。对于在拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦治疗期间失败或发生耐药的患者,建议改用恩替卡韦加替诺福韦(ⅡA)。对于在拉米夫定治疗期间发生耐药(IA)的也可改用干扰素或者其他核苷类药物治疗(ⅢA)。 推荐建议15-1:接受免疫抑制治疗或化疗之前,应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。若患者HBsAg阳性,如果有临床适应证(ⅠA)则可开始口服核苷类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以拉米夫定进行预防性治疗,并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(ⅠA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(ⅢA)。 推荐建议15-2:准备接受抗CD20药物治疗的患者,需要筛选抗-HBc,若为阳性则需要密切监测HBVDNA水平(IVA)。 推荐建议16-1:HBV感染相关肝衰竭检测到HBVDNA的患者均应给予核苷(酸)类似物治疗(IVA)。拉米夫定联低剂量HBIG(第1周,400~800U,肌肉注射,每日1次;以后长期给予,400~800U,每月1次),可安全而有效地预防异体移植物的HBV再感染(ⅡA)。可考虑拉米夫定联合阿德福韦或者恩替卡韦进行预防(ⅡA)。 推荐建议16-2:肝移植术至少1年后,以阿德福韦取代HBIG进行预防,可获得安全而经济的预防效果(ⅡA)。对于被认为是“低风险”的患者,也可考虑在肝移植术后的后期改为拉米夫定单独治疗(ⅠA)。 推荐建议16-3:未感染过HBV的患者,若接受抗-HBc阳性供体的肝脏,则应长期使用拉米夫定或HBIG进行预防(ⅢA)。 推荐建议17:对于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进行抗病毒治疗,正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(ⅢB)。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗(ⅡA)。 尚未解决的问题和需要进一步研究的领域: 1.在制定治疗方案时,是否需要常规检测HBV基因型? 2.对慢性HBV感染的儿童患者如何制定抗病毒治疗策略?“必要性”及“应答的可能性”如何? 3.对慢性HDV感染的患者,是否有更有效的治疗措施? 4.糖皮质激素撤除激发、核苷类药物冲击治疗,或其他免疫调节药物或免疫调节治疗手段的作用? 5.能增强疗效的最佳联合治疗方案是什么? 6.HBsAg定量在治疗决策中的作用如何,例如能否作为早期停药的指标? 7.更多的非侵入性的肝纤维化检查的对比研究。 8.多重耐药的最佳处理方式如何?
十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。 4.替比夫定(telbivudine,LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。 (二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。 4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。 5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1.普通IFN-a 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1.普通IFN-a 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。: 十六、特殊情况的处理 (一)经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。 (二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。 当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。 HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。 (七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC) 初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。 (八)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II) (九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。 (十)儿童患者 对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 有研究表明,经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
《慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2010年12月10日 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[44] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 第1页第2页第3页第4页 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20g)。 (四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。 (三)乙肝病毒携带者 1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。 5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。 九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31] 一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。 对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素a(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。 有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理[51] 1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。 3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。 4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和(或)血小板计数 <50 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)
肝癌介入治疗的理论基础、适应症、禁忌症肝癌介入治疗的理论基础 正常肝脏接受肝动脉和门静脉的双重血供,肝动脉供血量入20%—25%,供氧量占50%,门静脉供血75%~80%,供氧50%。肝动脉和门静脉的末梢分支均终于肝窦,两者之间尚存在着广泛的吻合,因此当动脉和门静脉任何一方受阻,另一方血流便会代偿性增加。单纯阻塞两者中的任何一支的近端.所供血的肝组织都不会坏死。原发和转移性肝癌的血供几乎今部(90%—95%)来自肝动脉,极少由门静脉供血。因此,肝动脉栓塞后,可以阻断或减少肿瘤的主要供血,使肿瘤发生坏死、缩小以至消失,正常肝组织不会受到严重影响。因此,临床常用的化疗栓塞术是将抗癌药物和栓塞剂有机结合在一起,注入肝动脉,既可栓塞肿瘤组织末梢血管.阻断血供,又可缓慢释放化疗药物起到杀伤肿瘤细胞作用。这就是肝动脉栓塞治疗肝癌的理论基础。适应证 各种原因认为不能手术切除的原发性或转移性肝癌,或者病人不愿手术的各型肝癌,本法可作为主要治疗措施。禁忌症⑴肝功能严重受损,总胆红素>50Umol/L,ALT>120U,大量腹水或重度肝硬化,肝功能属Child C级;⑵门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少者,尽量不做栓塞;⑶凝血酶原时间大于正常的2倍以上。血浆白蛋白小于25g/L;⑷癌肿占全肝70%或70%以上者(若肝功能基本正常,可采用少量碘油分次栓塞); ⑸严重的门脉高压,胃底和食管静脉重度曲张,有破裂出血的危险,应慎行栓塞;⑹严重的肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘,瘘口不能有效封堵不宜行栓塞; ⑺白细胞<3×109/L;⑻全身已发生广泛转移;⑼全身情况衰竭者。