孙磊医生的科普号

综述 冯晓平1 审校孙磊2 1湖北省黄石市中心医院妇产科 2 湖北省黄石市中心医院麻醉科 摘要 卵巢癌的浸润和转移是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍。最新发现卵巢癌等肿瘤细胞的十大特征和机体存在许多新发现的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌极易发生转移，加强对抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌转移的最新策略和方向。关键词 卵巢癌 细胞凋亡卵巢癌转移的基因 卵巢癌转移蛋白 抗凋亡 细胞因子 神经营养因子 卵巢癌转移New Progress of the molecular biology of ovarian cancer cell apoptosis and metastasisSummary Feng Xiaoping revisers Sun Lei In Huangshi Central Hospital of Obstetrics and Gynecology in Huangshi Central Hospital AnesthesiologyAbstract ovarian cancer invasion and metastasis is difficult to overcome the major obstacles of the traditional anti-cancer therapy. Ten characteristics of the newly discovered ovarian cancer tumor cells and the body there are many newly discovered anti-apoptotic proteins. Ovarian cancer can easily shift to strengthen against apoptosis protein is effective prevention and treatment of ovarian cancer metastasis latest strategy and direction.Keywords ovarian cancer cell apoptosis in ovarian cancer metastasis gene transfer of ovarian cancer protein anti-apoptotic cytokines neurotrophic factor metastasis of ovarian cancer一般认为细胞凋亡（aplptosins）是在生理或病情条件下，由基因调控的细胞主动程序化死亡过程，在正常情况下卵巢癌细胞脱离原组织时，即启动凋亡过程，因而不会形成远离部位的增殖即转移。机体内还存在细胞免疫和体液两大系统。机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫（巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等）为主，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用。免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长。卵巢癌肿瘤的浸润和转移是传统抗癌治疗难以克服的主要障碍，也是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因，是一个复杂、多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程[1,2]。本文就卵巢癌的转移是建立在卵巢癌细胞凋亡与抑制凋亡的分子生物学基础上的相互作用的复杂过程综述如下。（一）卵巢癌肿瘤细胞的新特征最新观点认为肿瘤具有以上十大特征:[3]①自给自足生长信号（self-sufficiency in Gronth Signal）; ②抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigronth Signais）；③抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death）; ④潜力无限的复制能力（Limtless Replicative Polenlial）; ⑤持续的血管生成（Sustained Angiogenesis）; ⑥组织浸润和转移（Tissue Invasion and Metastasis）; ⑦避免免疫摧毁（Avoiding Immcine Destructou）; ⑧促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; ⑨细胞能量异常（Deregulation Cellular Energeties）; ⑩基因组不稳定和突变（Genome Inslability and Mutation）。（二）抑制卵巢癌转移的基因和蛋白 E-cad 上皮型钙黏附素是介导细胞间连接的重要黏附分子，与卵巢ca的浸润、转移有着密切关系。E-cadherin是钙依赖性细胞间连接的细胞黏附分子，其C-末端与细胞质的连接素相连并通过这一分子与细胞肌动蛋白微梁系统发生结构上的联系，它主要介导同种细胞间的黏附反应，并起到细胞骨架作用，因此它的表达程度及功能状态直接影响着卵巢癌细胞的脱落和再附着。当E-cadherin活性正常时卵巢癌细胞间连接紧密，使癌细胞不易脱落转移，而E-cadherin功能障碍时，将导致细胞间黏附作用下降和极性紊乱，这对于卵巢癌来说意味着浸润生长和转移，即E-cadherin是一种癌侵袭、转移的抑制因子[4]有学者研究[5]在对卵巢癌研究中发现，E-cad蛋白在卵巢癌原发灶中表达阳性率为30%，其中有淋巴结转移者均为阴性，无淋巴结转移者表达率为46.2%，差异有显著性，说明E-cad蛋白的表达与卵巢癌淋巴结转移呈负相关。TLMPs为内源性的组织抑制因子（tissueinhibitors of metalloproteinases,TIMPs）。目前已知的TLMPs 主要有三种TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3其氨基酸序列均有部分同源性。在良性卵巢浆液性肿瘤中,TIMP-1与MMP-9阳性例数比值为1（2/2），而在交界性和恶性卵巢浆液性肿瘤中TIMP-1的阳性例数只占MMP-9阳性例数的一半左右[6]，说明TIMP-1在交界性和恶性肿瘤中并不足以拮抗MMP-9的作用，这种TIMPs与MMPs基质金属蛋白酶平衡的破坏，促进了恶性肿瘤的发生。无淋巴转移者TIMP-1的阳性表达率比有淋巴结转移者高，这再次说明了TIMP-1对肿瘤的侵袭、转移的抑制作用。故人合成的MMPs抑制剂可能成为卵巢癌治疗的一种手段。（三）促进卵巢癌转移的基因和蛋白 层黏连蛋白 层黏连蛋白（laminin,LM）是一种基底膜糖蛋白，通过与其受体（laminin receptor,LM-R）结合能调节细胞的黏附、扩散和迁徙。卵巢癌细胞表面含有大量LM-R，与基底膜的主要成分LM结合，使癌细胞更易与基底膜黏连，其在卵巢癌细胞的黏附、扩散和迁徙过程中起重要作用。Kohiberger[7]对70例卵巢浆液性癌（FIGO-IV期）标本，采用免疫组化法检测基底膜中laminin的表达，在多因素分析中，发现基底膜出现laminin染色阳性与患者生存期缩短显著相关。Byers等[8]报道，卵巢浆液性腺癌患者的腹水中层黏连蛋白的水平高于正常腹腔液体，而血浆中层黏连蛋白的水平在卵巢癌组与对照组之间无显著差异。基质金属蛋白酶（MMPs）近年来研究表明，肿瘤细胞周围的ECM降解是癌细胞发生浸润的必要步骤，而MMPs是导致ECM包括基底膜降解的重要醇类之一。MMPs是一组含有Zn2+的能够降解绝大多数细胞外基质的肽链内切醇，通常在中性条件下发挥活性，有Ca2+参与时活性最大。它们在许多生理病理过程中发挥着十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的过度表达与人类卵巢癌的侵袭、转移密切相关[9，10]。Campo[11]采用免疫组化方法研究了卵巢浆液性肿瘤的基底膜及MMP-2的表达，他们发现，良性腺癌及未发生微小浸润的低度恶性肿瘤，其基底膜是完整的，MMP-2无表达；而已发生浸润的或有腹腔种植、淋巴结转移的恶性肿瘤，其基底膜紊乱消失，MMP-2中至强阳性表达。低度恶性的肿瘤细胞早期浸润的标志是单个或簇状微小的浸润细胞，周围基底膜局灶性紊乱，层黏连蛋白及IV型胶原完全丧失，MMP-2强阳性表达,MMP-2的阳性表达是其发生浸润的早期信号，说明MMP-2在卵巢肿瘤组织基底膜的降解过程中发挥了很重要的作用，从而有利于肿瘤的浸润和转移。Huang[12]在研究90例卵巢上皮性肿瘤中发现，MMP-9蛋白的高水平表达与肿瘤细胞的强侵袭性显著相关。Ets-1 Ets-1原癌基因是一个转录因子，它的作用是激活转移相关分子。Davidson[13]等报道的67例卵巢癌渗出液中，有24例癌细胞中有Ets-1的mRNA表达，且在90例卵巢癌实体病变中有34例Ets-1在肿瘤细胞和间质细胞均有表达。并且发现Ets-1在渗出液中的表达与碱性成纤维细胞生长因子表达有关；在实体癌中，Ets-1的表达与VEGF、bFGF、IL-8有关。Ets-lmRNA的表达对细胞转移具有上调作用。在单因素生存分析中，发现Ets-1的表达与卵巢癌不良预后有关，可作为进展期卵巢癌预后标记物。（四）神经营养因子与卵巢转移神经营养因子家族作为一类生长因子在维持中枢神经系统神经细胞的存活、分化等方面起着重要的作用。近年研究发现，脑源性神经营养因子BDNF与卵巢癌的侵袭转移有关。脑源性神经营养因子BDNF主要分布在大脑皮层、髓质、小脑、海马等中枢神经系统，主要由脑组织细胞合成，是一种能够维持中枢神经系统多种神经元存活及促进神经细胞分化的碱性蛋白分子。其通过与其受体酪氨酸激酶B（TrkB）结合，对细胞增殖、分化有着重要的促进作用。神经营养因子通过作用于Trk·酪氨酸激醇受体家族，进而激活其下游信号转导通路（磷脂酸肌醇 3-激酶信号转导通路和丝裂原活动蛋白激酶信号级联通路），通过抑制促凋亡蛋白BAD的表达同时促进抗凋亡蛋白Bcl-2及CREB的活动及表达，从而发挥其维持细胞存活的作用。失巢凋亡[14]是由于细胞与细胞外基质及其他细胞失去接触而诱导的一种程序化死亡形式。与正常细胞不同，癌细胞具有失巢凋亡抑制的能力，失巢凋亡抑制是转移癌细胞在循环体系中生存的先决条件，发生在肿瘤转移的起始阶段，抗失巢凋亡抑制是肿瘤治疗的最新策略[15]。失巢凋亡抑制在卵巢癌的转移和化疗耐受中发挥重要作用[16]。而TrkB是一种抑制失巢凋亡和诱导转移的蛋白，TrkB及其配体脑源性神经营养因子BDNF主要在神经母细胞癌中高表达，BDNF/TrkB信号通路激活与神经母细胞癌的转移、化疗耐药及不良预后有关。有学者[17]等采用RT-PCR、Westornblot方法检测TrkB在卵巢上皮性癌细胞系OVCAR-3中的表达，从而研究发现TrkB可能是介导卵巢癌失巢凋亡抑制的因子，而BDNF是TrkB的高亲和力配体，细胞受到相关信号刺激后BDNF从细胞质中释放到细胞外，与全长形式而大量表达于细胞膜上的高亲和力受体TrkB的胞外区结合，受体二聚体化及胞质部分的激酶区域的特异的酪氨酸残基磷酸化而激活，形成信号传导通路下游接合分子的结合部位，从而介导信号下传。（五）细胞因子与卵巢转移白细胞介素6（mterlcukin-6）白细胞介素6（IL-6）是一种多功能细胞因子，它与多种肿瘤和疾病的发生、发展存在密切关系。IL-6在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤发生等方面发挥重要作用，尤其是其与肿瘤生长的密切作用，使之成为抗肿瘤治疗中重要的细胞因子之一。大量研究报道，在卵巢癌患者血清及腹水中IL-6的表达异常升高[18]。（六）Survivin的抗凋亡与卵巢癌转移Survivin为一种新发现的蛋白，它的主要生物学功能是抗凋亡，是目前已知作用最强的凋亡抑制蛋白。Survivin具有进化上高保守的凋亡抑制功能，能以特征性的结构直接或间接抑制caspase依赖或caspase不依赖的凋亡途径，有效地对抗细胞的凋亡过程。Survivin可能参与了调节肿瘤血管的形成。Zhu[19]等通过免疫组化和免疫印迹技术检测肝癌认为：Survivin在血管形成的中间环节可能具有重要意义，对肿瘤细胞的浸润、迁移起重要作用，但是其具体作用机制尚待进一步研究。Kleinberg[20]等分析了卵巢癌患者胸腹膜腔渗出液中Survivin的表达，Survivin作为一种新的凋亡抑制蛋白不仅能够抑制细胞凋亡，参与细胞周期的调控，而且与肿瘤转移复发有关，但具体的作用环节还不清楚。随着对Survivin研究的进一步深入，靶向Survivin的阻断性抗体免疫治疗、基因治疗及开发相应新的抗肿瘤药物将具有重大意义。综上所述：卵巢癌在通常情况下机体的癌细胞凋亡程序启动和抗肿瘤免疫系统激活是不会发生卵巢癌的转移，最新发现卵巢癌等肿瘤细胞的十大特征和机体存在许多新发现的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌极易发生转移，加强对抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌转移的最新策略和方向。参考文献

张青冬 综述 孙磊 审校妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus , GDM）是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一。各地文献的报道因人口差异和诊断标准不同其发病率由1%～14%不等。近年来，美国报道的GDM发病率为3%～5%[1]。我国学者针对全国18个城市的1万多例孕妇的前瞻性研究结果显示，采用不同诊断标准，我国GDM发病率为.3%～5.1%[2]。最近的研究显示，GDM的发病与体重指数（BMI）的变化有着极强相关性，肥胖是体重指数的变化首要因素，孕前体重指数＞27的孕妇发展成2型糖尿病的风险，为体重指数＜27的孕妇的8倍（OR为8.7，95%C1为2.3～32.9）[3]。孕前体重量每增加1kg，发展成2型糖尿病的风险则升高40%（OR为1.4，95%C1为1.2～1.6）[4]。本文就GDM与体重指数及治疗综述如下：一、体重指数与妊娠期糖尿病1 体重指数的计算方法 BMI=体重（公斤）除以身高（米）平方。世界体重组织拟定的世界标准是BMI在18.5～24.9时属正常范围。BMI＞25为超重，BMI＞30为肥胖。全美卫生研究所（NIH）推荐医生参照以下三项因素评估患者是否超重：（1）BMI腰围—测量腹部脂肪与肥胖相关的疾病的危险因素。（2）臀围。（3）腰髋比。2 肥胖增加GDM风险 Jang[4]等研究结果显示BMI≥20.9的孕妇患妊娠糖尿病的危险是BMI＜19.1者的2倍。BerRovitz等研究发现BMI＞32.9孕妇糖尿病的危险是BMI27.3～32.9组282倍，是＜27.3者3.82倍。目前向心性肥胖越来越受到重高，腰围、臀围、腰髋比（Waist—hipration , WHR）已成为重要指标，特别是WHR。Branchtein [6]等孕28周既往无糖尿病病史的孕妇的一项研究显示，WHR和腰围每增加1个标准差，前者为0.06，后者为8cm，血糖水平分别升高0.11mmol/L和0.13mmol/L，zhang[7]等以0.629～0.705为参数对妊娠前孕妇WHR与妊娠期糖尿病的关系研究发现，WHR0.706～0.742组相对危险度为2.74，WHR0.73～1.620组为4.02，该研究说明，WHR可能是妊娠糖尿病的极其重要的危险因素。3 肥胖原因的新发现 脂肪组织是肥胖、IR发生的重要部位[8]。肥胖个体不仅表现为脂肪组织质量和体积增加，更体现在脂肪细胞内甘油三酯代谢的异常、脂肪合成和分解代谢的异常[9]。尤其内脏脂肪，其脂肪合成、分解代谢较皮下脂肪更为活跃[10]。AQP7作为脂肪组织转运甘油的通道，影响着甘油三酯代谢。有研究证实AQP7蛋白在内脏脂肪较皮下脂肪的表达明显增多，推测内脏脂肪AQP7对肥胖、IR有一定的作用。动物实验已证实AQP7表达下调或其功能缺陷可能是肥胖、IR的发病机制之一[11-12]。AQP7缺失小鼠，从最初的血张青冬：武汉大学医学院黄石市中心医院妇产科副主任医师孙 磊：武汉大学医学院黄石市中心医院教授清甘油浓度下降导致血糖偏低，逐渐进展为成年后的严重肥胖和IR，或在给予高脂高糖饮食后幼年即出现肥胖[12]。Hibuse等[13]认为AQP7缺失或减少后脂肪细胞甘油排出障碍，细胞胞内甘油浓度升高，使甘油激酶活性升高，促进甘油再酯化，加速了甘油三酯在脂肪细胞内的积聚，脂肪细胞肥大，脂肪组织增加引起机体发生肥胖。Mallafre等[11]则证实重度肥胖妇女（BMI≥40.0kg/m2）皮下脂肪AQP7mRNA表达量低于正常组及轻度肥胖组（BMI＜40.0kg/m2），但轻度肥胖组与正常组AQP7mRNA表达量无差异。因此推测肥胖人群存在AQP7表达下调或功能缺陷。4 肥胖致妊娠期糖尿病的新发现 肥胖的脂肪组织与GDM的发生、发展的进展较快，目前发现GDM与Chemerin和FABP4脂肪因子的发病关系密切。①Chemerin因子与GDM Chemerin是一个分子质量为16kDa的具有趋化性的分泌蛋白，作为抗原提呈细胞聚集的特异趋化因子，在控制炎症和创伤引起的免疫反应发挥着重要作用。Chemerin是一个新的脂肪细胞因子，影响着脂肪细胞的分化和代谢，并调节脂肪组织胰岛素敏感性[15]。Chemerin与糖脂代谢紊乱和IR有重要的关系。尤其是Chemerin水平与腰围、WHR的明显相关性，即腹型肥胖明显者，血浆Chemerin水平升高越明显，表明它与以向性肥胖为主要特征的IR有关。HbA1c是影响血浆Chemerin水平的独立相关因素。多个大型糖尿病临床研究及其他相关研究已证实，HbA1c控制在合理范围对避免远期心血管事件的发生意义重大[16]。体外研究表明Chemerin可诱导细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化[17]，其通过激活3T3L-1细胞中ERK1/2而起着促进阻力血管纤维化而促进高血压的形成[18]。该酶已被证实对在高血压发生发展中有重要作用的血管平滑肌细胞增殖作用有极大影响[19-20]。因此，Chemerin可能是一个与肥胖、IR、糠尿病和高血压的发生有关的细胞因子，与机体糖脂代谢及血压调节有重要关系。②FABP4因子与GDM 胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能降低是GDM发病的重要因素。脂肪细胞脂肪酸蛋白（FABP4）是一种脂肪细胞因子。近年来研究发现FABP4与代谢综合征及2型糖尿病发病关系密切[21]。FABP4是脂肪酸结合蛋白家庭中的一员，相对分子质量为14 588 000，由134个氨基酸组成。人编码FABP4基因定位于染色体8q21，基因全长7kb，由4个外显子及3个内含子组成。FABP4分布广泛存在于各种正常组织和细胞中，主要参与脂肪酸的吸收、转运和代谢。近年来研究发现，FABP4胰岛素抵抗关系密切。动物实验表明，敲除FABP4基因的小鼠比对照小鼠的胰岛素敏感性明显 增强[22]，显示出有保护胰岛β细胞功能的作用，当血糖、胰岛素水平下降，给予口服FABP4抑制剂可降低血糖，并增加胰岛素敏感性细胞因子脂联素水平。Tso等[23]在一项通过检测血清FABP4水平预测糖尿病是否会发生的前瞻性研究中发现，血清FABP4基础水平与BMI、FPG、餐后2h血糖、FINS呈正相关。 这些研究均提示，血清FABP4参与了胰岛素抵抗的发病过程。关于GDM孕妇血清FABP4与胰岛素抵抗的关系报道较少，Kralisch等[24]研究了40例GDM孕妇和80例健康孕妇，结果发现，GDM孕妇血清FABP4水平比健康孕妇明显升高，而且血清FABP4水平与BMI、瘦素、血甘油三酯、血清肌酐的水平变化有相关性，并认为FABP4与GDM的发病有关。FABP4参与胰岛素抵抗的机制主要是通过对脂代谢的调节来实现的，FABP4通过影响脂代谢过程中的关键酶及其受体的表达，参与细胞内信号转导，在脂类的代谢和转运中起着重要作用。研究发现，FABP4可以结合各种细胞内脂肪酸，介导细胞腔隙间的脂质转运，并与激素敏感脂肪酶形成一个1：1的复合物，提高效率脂肪酶的效率，从而促进脂肪分解和脂肪酸从脂肪细胞内流出[25]。此外，FABP4还可以调节脂肪和肌肉组织中脂肪酸的成分利用率。因此，FABP4表达升高则影响短脂肪酸的细胞内积聚，使腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性减弱，蛋白激酶B（Akt）磷酸化程度降低。肌肉及脂肪组织葡萄糖氧化水平下降，导致葡萄糖转化为脂质障碍，从而发生胰岛素抵抗。研究显示，妊娠期随孕周增加胎盘底蜕膜组织中FABP4mRNA表达水平逐渐升高，至足月可达妊娠中期的12倍[26]。5 GDM的风险 妊娠期糖尿病可导致巨大儿及各种围产儿并发病。GDM本身引起的胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）极少见，但过于严格控制孕妇血糖可能增加发生FGR的风险。糖尿病合并妊娠患者大部分为自身免疫性1型糖尿病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus , T1DM)又称胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），是以胰岛β细胞选择性破坏导致胰岛素分泌绝对缺乏为特征的自身免疫性疾病。妊娠合并T1DM母儿合并病与孕期水平相关，血糖水平越高，母儿不良结局的发生率也增高[27]。严重的先天畸形仍然是T1DM孕产妇胎婴儿死亡或病率的主要原因。观察研究表明，在妊娠6～8周期间，胎儿畸形发生率的增加与孕妇高血糖有持续相关性[27]。所以孕前及孕期严格控制血糖，加强母儿监测十分重要。二 妊娠期糖尿病的检查及监测GDM孕期监测包括孕妇和胎儿两方面，孕妇主要是动态监测血糖，采取末梢微量血糖测定，血糖控制不理想时查尿酮体。孕期尿糖监测意义不大，因孕妇肾糖阈下降，尿糖不能准确反映孕妇血糖水平。胎儿宫内监测的方法包括无应激试验（NST）、超声检查、羊膜腔穿刺术等。（1）糖化血红蛋白测定：HbA1c不受血糖波动的影响，反映患者近2-3个月的平均血糖水平，可作为糖尿病长期控制的良好指标。糖尿病合并妊娠者，每1～2个月测定1次：GDM确诊后检查，之后根据孕期血糖控制情况，决定是否复查。（2）肝肾功能测定：严重糖尿病患者，尤其并发微血管病变者应在妊娠早、中、晚3期进行肾功能、眼底检查和血脂测定。GDM者在确诊时查血脂，血脂异常者定期复查。GDM A2级者，孕期应检查眼底。（3）无应激试验：用于评估胎儿宫内安危。糖尿病合并妊娠以及GDM A2级患者，孕32周起，每周1次NST，孕36周后每周2次NST。GDM A1级或GIGT患者，孕36周开始做NST，NST异常者进行超声检查，了解羊水脂数。（4）B超检查：妊娠20～22周常规B超检查，除外胎儿畸形。妊娠28周后应每4～6周复查1次B超，监测胎儿发育、羊水量及胎儿脐动脉血流等。（5）胎儿超声心动检查：孕前糖尿病患者于孕26周至28周行胎儿超声心动检查，主要了解胎儿心脏情况并除外先天性心脏病。（6）羊膜腔穿刺：对GDM确诊后、血糖控制不满意或其他原因需提前终止妊娠者，应在计划终止妊娠前48h行羊膜腔穿刺术，测定胎肺成熟情况，同时在羊膜腔内注射地塞米松10mg，可促进胎肺成熟。三 妊娠期糖尿病治疗 1 控制血糖 近年来，有学者结合孕妇血糖值及超声测量值为GDM孕妇的治疗提供信息。如通过测量妊娠第28～33周间的胎儿腹围来判断其是否有发生巨大儿的风险，并以此作为是否进行胰岛素治疗的依据。Kjos等[28]，在一项随机对照试验中，将空腹血糖在5.8～6.7mmol/L的孕妇随机分为两组，对照组使用胰岛素治疗，试验组每月行1次超声测量，每1～2周行1次空腹血糖检测，若腹围≥70%和（或）空腹血糖＞6.7mmol/L则行胰岛素治疗，否则仅行饮食治疗，结果显示，两组在胎儿出生体重，胎儿出生体重大于第90百分位数的比例、新生儿发病率等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。试验组中有38%的胎儿腹围＜70%，且空腹血糖＜6.7mmol/L，避免了胰岛素的使用，其胎儿出生体重较使用了胰岛素者偏低。因此得出结论，对于空腹血糖在5.8～6.7mmol/L间的孕妇，胎儿腹围的测量可帮助判断是否需要进行胰岛素治疗，且将腹围、空腹血糖结合起来作为胰岛素治疗的依据不会增加巨大儿及新生儿疾病的发生率。Bonomo等[29]将孕28周前诊断为GDM且行饮食治疗2周的孕妇随机分为传统组和改良组，传统组孕妇的空腹血糖控制在5.0mmol/L，餐后血糖控制在6.7mmol/L，改良组若胎儿腹围≥第75百分位数则空腹血糖控制在4.4 mmol/L，餐后血糖控制在5.6 mmol/L，若胎儿腹围＜第75百分位数则空腹血糖控制在5.6 mmol/L、餐后血糖控制在7.8 mmol/L，结果显示，改良组孕妇的大于胎龄儿、小于胎龄儿、巨大儿的发生率均较低，妊娠结局良好。Rigano等[30]比较了GDM孕妇与糖耐量正常孕妇的胎儿前腹壁脂肪组织厚度，认为GDM孕妇的胎儿脂肪组织厚度检测以及正规治疗后的胎儿脂肪组织厚度的增长速度下降，可作为评价胎儿代谢状态的直接标准，其效果优于以血糖作为标准。最近的研究显示，GDM的发病与其将来的2型糖尿病的发病有着极强的相关性，GDM孕妇与血糖正常孕妇比较，其将来2型糖尿病的发病风险升高7倍以上[31]。2 饮食控制 妊娠期间的饮食控制极为重要，大部分患者仅需饮食控制，便能使血糖维持在良好水平。饮食控制的标准是既能满足孕妇及胎儿能量的需要，又能严格限制碳水化合物的摄入，维持血糖在正常范围，而且不发生饥饿性酮症。协作组指南推荐孕期每日总热量：7531～9205kJ，其中碳水化合物占45～55%，蛋白质20%～25%，脂肪25%～30%。应实行少量、多餐制，每日分5～6餐。饮食控制3～5d后测定24h血糖（血糖轮廓试验）：包括0点、三餐前半小时及三餐后2h血糖水平和相应尿酮体[32]。3 胰岛素治疗 GDM妊娠期胎盘分泌雌激素、人胎盘生乳素、泌乳素、糖皮质激素、孕激素等胰岛素拮抗激素，随孕周的进展而逐渐增加，胰岛素用量也随之增加。孕期个体自身的胰岛素抵抗不同，同一个体，妊娠不同阶段、不同生理状态下胰岛素抵抗程度也不同。所以GDM一经确认，在控制饮食的同时开始胰岛素治疗，将血糖控制在满意范围内，降低母儿并发症，改善围生儿结局。妊娠期胰岛素治疗剂量个体差异极大，无具体公式可依，剂量必须高度个体化。具体剂量与孕妇体重及孕周有关，但主要取决于血糖升高程度。在孕早、中、晚期分别为0.7-0.8U/（kg·d），0.8-1U/（kg·d），0.9-1.2U/（kg·d）[33]。治疗目标是尽量把血糖控制在正常范围。通常较普遍的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素（R）加睡前注射中效胰岛素（NPH），其中5次胰岛素注射替代治疗是目前模拟生理性胰岛素分泌的理想方案[34]。具体方法是在早晨8:00和晚上10:00分别两次注射NPH，在三餐前分别给予R，即R+N-R-R-N。有条件者可以使用持续皮下胰岛素注射。（CSII，俗称胰岛素泵）两种方法相比，后者虽然费用稍高，但孕妇低血糖发生率明显下降，母儿并发症减少，在妊娠糖尿病患者中使用更安全有效。4 运动治疗 GDM孕妇大多是肥胖或以静息生活的方式为主，应当从每天运动5～10min开始，逐渐增加到每天运动30min，每周至少5d。在DPP中，降低7%体质量的项目以及每周运动150min的项目也是很好的推荐运动项目[35]。有效的有氧运动包括快走、跳舞、游泳、滑冰、打网球及骑车等。体育运动不仅可以达到减肥的目的，还可以降低血糖水平，如每日最少30min的快走等[36]。美国糖尿病学会（ADA）2009年制度的糖尿病诊治指南[37]中指出，所有患糖尿病或有糖尿病发病风险的超重和肥胖人群都应当减轻体质量。四 GDM的分娩 分娩时机的选择需权衡早产和继续妊娠所致的胎死宫内发生的危险性。糖代谢异常能抑制胎儿肺成熟，GDM产妇娩出的胎儿肺成熟较正常孕妇胎儿要推迟2周左右，原则上应严格控制孕期血糖、加强胎儿监测，尽量推迟终止妊娠的时机，GDM A1级以及GIGT患者在无妊娠并发症、胎儿监测无异常的情况下，可于孕39周左右收入院，严密监测下，等到预产期终止妊娠，孕前1型糖尿病以及GDM A2级患者，若应用胰岛素治疗血糖控制良好，可于孕37-38周收入院，妊娠38周后检查宫颈成熟度，于孕38～39周终止妊娠；提前终止妊娠的指征包括糖尿病合并微血管病变、并发子痫前期、孕妇血糖控制不意、死胎死产史、胎儿缺氧、羊水过多或胎盘功能不全等，应在确定胎儿肺成熟后及时终止妊娠，以免发生新生儿呼吸窘迫综合征及胎死宫内。综上所述：妊娠期糖尿病（GDM）为糖尿病的特殊类型，对母体和胎儿都有不利的影响，GDM孕妇的体重指数较正常孕妇的体重指数均高，且以脂肪组织增多为主，具有更强的胰岛素抵抗（IR），并且胰岛β细胞分泌降低是GDM发病重要环节。肥胖与AQP7蛋白转运甘油的通道，影响着甘油三脂代谢有关，GDM发病与Chemerin、FABP4脂肪因子关系密切。GDM的监测是治疗GDM的依据，饮食控制是GDM的基础，胰岛素是GDM治疗的关键。参考文献[1] American Diabetes Association. 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Central obesity and the metabolic ayndrome:implications for primary care providers. J Am Acad Nurse Pract,2004,16:335-342.[9] Spiegelman BM, Flier JS. Obesity and the regulation of energy balance .Cell,2001,104:531-543.[10] Arner P . Differences in lipolysis between human subcutaneous and omental adiose tissues. Ann Med,1995,27:435-438.[11]Ceperuelo-Mallafre V ,Miranda M, Chacon MR, et al .Adipose tissue expression of the glycerol channel aquaorin-7 gene is altered in severe obesity but not in type 2 diabetes. The J Clin Endocrino & Metab ,2007,92:3640-3645.[12] Marrades MP, Milagro FI, Mart1’nez JA,et al. Differential expression of aquaporin 7 in adiose tissue of lean and obese high fat consuners. Biochem Biophys Res commun, 2006,39:785-789[13] Maeda N,Funahashi T,Hibuse T,Nagasawa A,et al.Adaptation to fasting by glycerol transport through aquaporin 7 in adipose tissue.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101;17801-17806.[14]Toshiyuki Hibuse,Norikazu Maeda,Azumi Nagasawa,et al.Aquaporins and glycerol metabolism.Biochim Biophys Acta,2006,1758:1004-1011.[15]Takahashia M,Takahashia Y,Takahashi K,et al.Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1.FEBS Letters,2008,582:573-578.[16]ten Brinke R,Dekker N,de Groot M,et al.Lowering HbA1cin type 2 diabetics results in reduced risk of coronary heart disease and all-cause mortality.Prim Care Diabetes,2008,2:45-49.[17]Roh SG,Song SH,Choi KC,et al.Chemerin-a new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor.Biochem Bioohys Res Commun,2007,362:1013-1018.[18]Belmadani S,Zerfaoui M,Boulares HA,et al.Microverrel vascular smooth muscle cells contribute to collagen type I deposition through ERK1/2 MAP kinase, avβ3-integrin,and TGF-β1 in response to ANGⅡand high glucose.Am J Physiol Heart Circ Physiol Heart Circ Physiol,2008,295:H69-H76.[19]Jing L,Zhang JZ,Zhao L,et al.High-expression of transforming growth factor betal and phospjorylation of extracellular signal-regulated protein kinase in vascular smooth muscle cells from aorta and renal arterioles of spontaneous hypertension rates.Clin Exp Hypertens,2007,29:107-117.[20]Wang Y,Yan t,Wang Q,et al.PKC-dependent extracellular signal-regulated kinase1/2 pathway is involved in the inhibition of Ibon AngiotensinⅡ-induced proliferation of vascular smooth muscle cells.Biochem Biophys Res Commun,2008,275:151-155.[21]Cabré A,Lazaro I,Girona J,et al.Plasma fatty acid binding protein 4 is associated with atherogenic dyslipidemia in diabetes.J Lipid Res,2008,49:1746-1751.[22]FuruhashiM,Tuncman G,Corgun CZ,er all.Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibing fatty-acid-blinding protein Ap2.Nature,2007,447:959-965.[23]Tso AW,Xu A,Sham PC,et al.Serum adipocyte fatty acid binding protein as a new biomarker predicting the development of type 2 diabetes:a 10 year prospective study in a Chinese cohort.Diabetes Care,2007,30:2667-2672.[24]Kralisch S,Stepan H,Kratzsch J,et al.Serum levels of adipocyte fatty acid binding protein are increase in gestational diabetes melitus.Eur J Endocrinol,2009,160:33-38.[25]Maeda K,Cao H,Kono K,et al.Adipocyte/macrohage fatty acid blinding proteins control integrated netabolic responses in obesiy and iabetes.Cell Metab,2005,1:107-119.[26]Winn VD,Haimov-Kochman R,PAQUET AC,et al.Gene expeission profiling of the human maternal-fetal interface reveals dramatic changes between midgestion and term.Endocrinology,2007,148:1058-1079.[27]Jensen DM,Korsholm L,Ovesen P,et al.Adverse pregnancy outcome in women with mild glucose intolerance:is there a clinically meaningful threshold value for glucose? [J].Acta Obstet Gynecol Scand,2008,87(1)59-62.[28]Kjos SL,Schaefer-Graf U,Sardesi S,et al.A randomized controlled trial using glycemic plus fetal ultrasound parameters versus glycemic parameters to determine insulin therapy in gestational diabetes with fasting hyperglycemia Diabetes Care,2001,24:1904-1910.[29]Bonomo M,Cetin I,Pisoni MP,et al.Flexible treatment of gestational disbetes modulated on ultrasound clinical trial.Diabetes Metab,2004,30:237-244.[30]Rigano S,Ferrazzi E,Radaelli T,et al.Sonographic measurements of subcutaneous fetal fat in pregnancies complicated by gestational diabetes and in normal pregnancies.Croat Med J,2000,41:240-244.[31]Bellamy L,Casas JP,Hingorani AD,Aet al.Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes:a systematic and metanalysis Lancet,2009,373:1773-1779.[32]中华医学会妇产科分会产科学组，中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组。妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（草案）[J].中华妇产科杂志，2007，42（6）；426-428.[33]ACOG Committee on Practise Bulletins.Pregestational diabetes mellitus[J].Obstet Gynecol,2005,105(3):675-685.[34]杨慧霞。妊娠合并糖尿病—临床实践指南[M].北京：人民卫生出版社，2008：189-196.[35]Just-How-Much-exercise?Available at://www.diabetes.org/food-and-fitness/fitness/ideas-for-exercise.html.accessed March 15,2010.[36]Weinstein AR,Sesso HD,Lee IM,et al.Relationship of physical activity vs.body mass index with type 2 diabetes in women.JAMA,2004,292:1188-1194.[37]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2009.Diabetes Care,2009,32 Suppl 1:S13-61.

孙磊汪健综述 张青冬审校[摘要]妊娠期糖尿病（GDM）为糖尿病的特殊类型，对母体和胎儿都有不利的影响，GDM孕妇的体重指数较正常孕妇的体重指数均高，且以脂肪组织增多为主，具有更强的胰岛素抵抗（IR），并且胰岛β细胞分泌降低是GDM发病重要环节。肥胖与AQP7蛋白转运甘油的通道，影响着甘油三脂代谢有关，GDM发病与Chemerin、FABP4脂肪因子关系密切[关键词]妊娠期糖尿病 体重指数 Gestational diabetes and body mass index of new developmentsSummary ofzhang qing-dong SunleiWangjianrevision[Abstract] gestational diabetes (GDM) is a special type of diabetes, the mother and fetus have a negative impact, GDM pregnant women, pregnant women, body mass index than normal body mass index are high, and mainly to an increase in adipose tissue, with more insulin resistance (IR), and β-cell secretion reduce the incidence of GDM is an important part. Obesity and transport glycerol channel AQP7 protein, affecting the metabolism of triglycerides, GDM incidence and Chemerin, FABP4 fat factor close [Keywords] body mass index of gestational diabetes妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus , GDM）是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一。各地文献的报道因人口差异和诊断标准不同其发病率由1%～14%不等。近年来，美国报道的GDM发病率为3%～5%[1]。我国学者针对全国18个城市的1万多例孕妇的前瞻性研究结果显示，采用不同诊断标准，我国GDM发病率为.3%～5.1%[2]。最近的研究显示，GDM的发病与体重指数（BMI）的变化有着极强相关性，肥胖是体重指数的变化首要因素，孕前体重指数＞27的孕妇发展成2型糖尿病的风险，为体重指数＜27的孕妇的8倍（OR为8.7，95%C1为2.3～32.9）[3]。孕前体重量每增加1kg，发展成2型糖尿病的风险则升高40%（OR为1.4，95%C1为1.2～1.6）[4]。本文就GDM与体重指数的新进展综述如下：1 体重指数的计算方法 BMI=体重（公斤）除以身高（米）平方。世界体重组织拟定的世界标准是BMI在18.5～24.9时属正常范围。BMI＞25为超重，BMI＞30为肥胖。全美卫生研究所（NIH）推荐医生参照以下三项因素评估患者是否超重：（1）BMI腰围—测量腹部脂肪与肥胖相关的疾病的危险因素。（2）臀围。（3）腰髋比。2 肥胖增加GDM风险 Jang[4]等研究结果显示BMI≥20.9的孕妇患妊娠糖尿病的危险是BMI＜19.1者的2倍。BerRovitz等研究发现BMI＞32.9孕妇糖尿病的危险是BMI27.3～32.9组282倍，是＜27.3者3.82倍。目前向心性肥胖越来越受到重高，腰围、臀围、腰髋比（Waist—hipration , WHR）已成为重要指标，特别是WHR。Branchtein [6]等孕28周既往无糖尿病病史的孕妇的一项研究显示，WHR和腰围每增加1个标准差，前者为0.06，后者为8cm，血糖水平分别升高0.11mmol/L和0.13mmol/L，zhang[7]等以0.629～0.705为参数对妊娠前孕妇WHR与妊娠期糖尿病的关系研究发现，WHR0.706～0.742组相对危险度为2.74，WHR0.73～1.620组为4.02，该研究说明，WHR可能是妊娠糖尿病的极其重要的危险因素。3 肥胖原因的新发现 脂肪组织是肥胖、IR发生的重要部位[8]。肥胖个体不仅表现为脂肪组织质量和体积增加，更体现在脂肪细胞内甘油三酯代谢的异常、脂肪合成和分解代谢的异常[9]。尤其内脏脂肪，其脂肪合成、分解代谢较皮下脂肪更为活跃[10]。AQP7作为脂肪组织转运甘油的通道，影响着甘油三酯代谢。有研究证实AQP7蛋白在内脏脂肪较皮下脂肪的表达明显增多，推测内脏脂肪AQP7对肥胖、IR有一定的作用。动物实验已证实AQP7表达下调或其功能缺陷可能是肥胖、IR的发病机制之一[11-12]。AQP7缺失小鼠，从最初的血清甘油浓度下降导致血糖偏低，逐渐进展为成年后的严重肥胖和IR，或在给予高脂高糖饮食后幼年即出现肥胖[12]。Hibuse等[13]认为AQP7缺失或减少后脂肪细胞甘油排出障碍，细胞胞内甘油浓度升高，使甘油激酶活性升高，促进甘油再酯化，加速了甘油三酯在脂肪细胞内的积聚，脂肪细胞肥大，脂肪组织增加引起机体发生肥胖。Mallafre等[11]则证实重度肥胖妇女（BMI≥40.0kg/m2）皮下脂肪AQP7mRNA表达量低于正常组及轻度肥胖组（BMI＜40.0kg/m2），但轻度肥胖组与正常组AQP7mRNA表达量无差异。因此推测肥胖人群存在AQP7表达下调或功能缺陷。4 肥胖致妊娠期糖尿病的新发现 肥胖的脂肪组织与GDM的发生、发展的进展较快，目前发现GDM与Chemerin和FABP4脂肪因子的发病关系密切。①Chemerin因子与GDM Chemerin是一个分子质量为16kDa的具有趋化性的分泌蛋白，作为抗原提呈细胞聚集的特异趋化因子，在控制炎症和创伤引起的免疫反应发挥着重要作用。Chemerin是一个新的脂肪细胞因子，影响着脂肪细胞的分化和代谢，并调节脂肪组织胰岛素敏感性[15]。Chemerin与糖脂代谢紊乱和IR有重要的关系。尤其是Chemerin水平与腰围、WHR的明显相关性，即腹型肥胖明显者，血浆Chemerin水平升高越明显，表明它与以向性肥胖为主要特征的IR有关。HbA1c是影响血浆Chemerin水平的独立相关因素。多个大型糖尿病临床研究及其他相关研究已证实，HbA1c控制在合理范围对避免远期心血管事件的发生意义重大[16]。体外研究表明Chemerin可诱导细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化[17]，其通过激活3T3L-1细胞中ERK1/2而起着促进阻力血管纤维化而促进高血压的形成[18]。该酶已被证实对在高血压发生发展中有重要作用的血管平滑肌细胞增殖作用有极大影响[19-20]。因此，Chemerin可能是一个与肥胖、IR、糠尿病和高血压的发生有关的细胞因子，与机体糖脂代谢及血压调节有重要关系。②FABP4因子与GDM 胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能降低是GDM发病的重要因素。脂肪细胞脂肪酸蛋白（FABP4）是一种脂肪细胞因子。近年来研究发现FABP4与代谢综合征及2型糖尿病发病关系密切[21]。FABP4是脂肪酸结合蛋白家庭中的一员，相对分子质量为14 588 000，由134个氨基酸组成。人编码FABP4基因定位于染色体8q21，基因全长7kb，由4个外显子及3个内含子组成。FABP4分布广泛存在于各种正常组织和细胞中，主要参与脂肪酸的吸收、转运和代谢。近年来研究发现，FABP4胰岛素抵抗关系密切。动物实验表明，敲除FABP4基因的小鼠比对照小鼠的胰岛素敏感性明显 增强[22]，显示出有保护胰岛β细胞功能的作用，当血糖、胰岛素水平下降，给予口服FABP4抑制剂可降低血糖，并增加胰岛素敏感性细胞因子脂联素水平。Tso等[23]在一项通过检测血清FABP4水平预测糖尿病是否会发生的前瞻性研究中发现，血清FABP4基础水平与BMI、FPG、餐后2h血糖、FINS呈正相关。 这些研究均提示，血清FABP4参与了胰岛素抵抗的发病过程。关于GDM孕妇血清FABP4与胰岛素抵抗的关系报道较少，Kralisch等[24]研究了40例GDM孕妇和80例健康孕妇，结果发现，GDM孕妇血清FABP4水平比健康孕妇明显升高，而且血清FABP4水平与BMI、瘦素、血甘油三酯、血清肌酐的水平变化有相关性，并认为FABP4与GDM的发病有关。FABP4参与胰岛素抵抗的机制主要是通过对脂代谢的调节来实现的，FABP4通过影响脂代谢过程中的关键酶及其受体的表达，参与细胞内信号转导，在脂类的代谢和转运中起着重要作用。研究发现，FABP4可以结合各种细胞内脂肪酸，介导细胞腔隙间的脂质转运，并与激素敏感脂肪酶形成一个1：1的复合物，提高效率脂肪酶的效率，从而促进脂肪分解和脂肪酸从脂肪细胞内流出[25]。此外，FABP4还可以调节脂肪和肌肉组织中脂肪酸的成分利用率。因此，FABP4表达升高则影响短脂肪酸的细胞内积聚，使腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性减弱，蛋白激酶B（Akt）磷酸化程度降低。肌肉及脂肪组织葡萄糖氧化水平下降，导致葡萄糖转化为脂质障碍，从而发生胰岛素抵抗。研究显示，妊娠期随孕周增加胎盘底蜕膜组织中FABP4mRNA表达水平逐渐升高，至足月可达妊娠中期的12倍[26]。5 GDM的风险 妊娠期糖尿病可导致巨大儿及各种围产儿并发病。GDM本身引起的胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）极少见，但过于严格控制孕妇血糖可能增加发生FGR的风险。糖尿病合并妊娠患者大部分为自身免疫性1型糖尿病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus , T1DM)又称胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），是以胰岛β细胞选择性破坏导致胰岛素分泌绝对缺乏为特征的自身免疫性疾病。妊娠合并T1DM母儿合并病与孕期水平相关，血糖水平越高，母儿不良结局的发生率也增高[27]。严重的先天畸形仍然是T1DM孕产妇胎婴儿死亡或病率的主要原因。观察研究表明，在妊娠6～8周期间，胎儿畸形发生率的增加与孕妇高血糖有持续相关性[27]。所以孕前及孕期严格控制血糖，加强母儿监测十分重要。 综上所述：妊娠期糖尿病（GDM）为糖尿病的特殊类型，对母体和胎儿都有不利的影响，GDM孕妇的体重指数较正常孕妇的体重指数均高，且以脂肪组织增多为主，具有更强的胰岛素抵抗（IR），并且胰岛β细胞分泌降低是GDM发病重要环节。肥胖与AQP7蛋白转运甘油的通道，影响着甘油三脂代谢有关，GDM发病与Chemerin、FABP4脂肪因子关系密切。参考文献[1] American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care,2006,29:43-48.[2] Yang H , Wei Y , Gao X , et al. Risk factors for gestational diabetes mellitus in Chinese women;a prospective study of 16286 pregnant women in China. Diabet Med , 2009,26;1099-1104.[3] Pallardo F, Herranz L, Carcia-Ingelmo T, et al . Early postartum metabolic assessment in women with prior gestational diabetes. Diabetes Care,1999,22:1053-1058.[4] Jang HC,Yin CH, Han KO, et al. Gestational diabetes mellitus in Korea : prevalence and prediction of glucose intolerance at early postpartum. Diabetes Res Clin Pract,2003,61:117-124.[5] Jang HC；Cho NH；Jung KB；Oh KS；Dooley SL et al. Screening for gestational diabetes mellitus in Korea. International Journal of Gynaecology & Obstetrics 1995，2:116-117[6] Branchlein cjb.health.dzwww.com/Detail.aspx?bid=640731 2011-8-11[7] 吴红花，GUO Xiao-hui，WU Hong-hua 等我国妊娠糖尿病研究进展回顾2009,6:453-455[8] Appel SJ, Jones ED, Kennedy-Malone L. Central obesity and the metabolic ayndrome:implications for primary care providers. J Am Acad Nurse Pract,2004,16:335-342.[9] Spiegelman BM, Flier JS. Obesity and the regulation of energy balance .Cell,2001,104:531-543.[10] Arner P . Differences in lipolysis between human subcutaneous and omental adiose tissues. Ann Med,1995,27:435-438.[11]Ceperuelo-Mallafre V ,Miranda M, Chacon MR, et al .Adipose tissue expression of the glycerol channel aquaorin-7 gene is altered in severe obesity but not in type 2 diabetes. The J Clin Endocrino & Metab ,2007,92:3640-3645.[12] Marrades MP, Milagro FI, Mart1’nez JA,et al. Differential expression of aquaporin 7 in adiose tissue of lean and obese high fat consuners. 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[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2008,87(1)59-62.

颈椎病的临床分型与多层螺旋CT多方重建技术的应用 The cervical vertebra gets sick clinical divides and multi-layered screw CT reconstructs technical in every way the applic 孙磊 李珊 （孙磊 黄石市中心医院麻醉疼痛科）（李珊 黄石市二医院ＣＴ室）Sun Lei Li Shan (grandson rock pile Huang Shih town center hospital anaesthesia ache branch) (Li Shan Huangshi two hospital CT room【摘要】 目的：研究多层螺旋CT扫描后多方重建技术诊断颈椎病的临床分型。 方法：用双排螺旋CT各向同性扫描106例，实验组76例，对照组30例。并进行多方位重建技术图像并与X线平片正、侧、左右斜位及CT直接扫描图像的颈椎椎间盘椎管长径、宽径、椎体及附件、小关节、椎间孔、横突孔等结构观察对照诊断颈椎病进行临床分型。 结果：多层螺旋CT多方位重建技术对颈椎病诊断优于平片和常规颈椎CT扫描模式，能直接显示椎管长轴断层并能对位置不正进行校正。 结论：多层螺旋CT多方位重建技术诊断颈椎病及进行临床分型具有重要价值。并可节省常规平片和CT直接扫描。【关键词】颈椎病临床分型； 螺旋CT； 重建技术； [abstract] Goal: After research multi-layer screw CT scanning, reconstructs the clinical minute which in every way the technical diagnosis cervical vertebra gets sick. Method: Scans 106 examples with the two-row screw CT isotropism, the experimental group 76 examples, the control group 30 examples. And carries on the multi-position reconstruction technology image and with X even piece, the side, about the asynclitism and the CT direct scanning image cervical vertebra intervertebral disc neurocanal major axis, the width diameter, the centrum and the appendix, the small joint, the intervertebral hole, hole isostructuralism observation comparison diagnosis cervical vertebra sickness carries on the clinical minute suddenly horizontally. Finally: The multi-layered screw CT multi-position reconstruction technology surpasses the even piece and the conventional cervical vertebra CT scanning pattern to the cervical vertebra sickness diagnosis, can demonstrate directly the neurocanal major axis fault and can not carry on the adjustment to the position. Conclusion: The multi-layered screw CT multi-position reconstruction technology diagnosis cervical vertebra gets sick and carries on the clinical minute to have the important value. And may save the conventional even piece and the CT direct scanning. [key word] The cervical vertebra gets sick the clinical minute; Screw CT; Reconstruction technology; 根据临床颈椎病疼痛治疗的需要，我们对在临床上有明显症状及体征且持续三 个月以上的76例患者进行多层CT扫描并进行多方位重建技术诊断检查和颈椎病临床分型诊断，极大地提高了临床疼痛治疗的效果。本文就多层螺旋CT扫描及多方位重建技术诊断颈椎病的临床分型的观察报告如下：一、资料与方法：1、病例资料：106例，男46例，女50例。年龄19-67岁，平均年龄41.5岁。实验组76例，临床表现有不同程度颈、肩、背、枕部不适。疼痛、眩晕、头痛、手臂感手指发麻、活动不便、且三个月以上。30例为正常人群，无症状。1.1依次进行X线平片多层螺旋CT扫描及重建技术图像。1.2根据临床诊治需求，拟定颈椎病临床分型诊断标准2、方法：2.1 96例。76例有临床表现者为实验组（n），30例为正常人群为对照组（n0）二组在年龄、性别、体重上等无显著差异。2.2患者仰卧扫描床上体表中轴线与扫描器准直线一致，侧定位扫描范围C1～C72.3扫描及多方位重建设备：采用SIEMENS公司SOMATOM Emotion Duo（欢悦双）双排螺旋CT机进行扫描Volume Wizard 工作站进行多方位重建技术图像。2.4应用各向同性扫描参数：矩阵 512×512，Fov 384mm，准值 0.75mm， 层厚0.75mm ， 螺距 0.75， 重建间隔0.35mm，采用软组织算法。2.5 应用轴位图像数据进行颈椎多平面重组，分别进行①冠状位MPR②矢状位③标准位正中矢状位MPR④轴位重建⑤颈椎三维立体重建。3、根据拟定颈椎病临床分型诊断标准进行诊断二、结果：见表2、表３ 表1 颈椎病的临床分型及诊断标准平片颈型可有“双边”征骨质增生神经根型可有关节不稳椎间孔狭窄钩椎关节增生脊髓型骨质增生“骨刺”椎动脉型可有关节不稳钩椎关节增生椎间孔狭小交感型可有关节不稳组织退变混合型椎体前缘有骨刺形成轴位直接扫描椎体增生钩椎关节增生椎间盘膨出椎管＜10mm黄韧带肥厚，钙化，神经根受压椎体增生钩椎关节增大横突孔变小，不对称椎体前缘增生二种类型以上改变重建技术图像 同上 同上 椎管受压椎管受压 狭窄 同上 同上 同上临床表现1、颈椎疼痛活动加剧2、头偏向患侧3、患者颈部肌肉紧张活动受限1）颈部神经性疼痛2）颈部强直活动受限3）颈椎横突有明显压痛，深压时出现肩、臂、前臂放射1、起病慢2、缓慢地进行性3、双下肢麻木发凉、疼痛和乏力4、步态不稳易跌伤1）头痛、眩晕、视觉障碍2、疼痛局限一侧颈枕部或枕顶部1）酸困压迫性等交感神经疼2）心区疼痛3）患者上肢表皮温度降低发凉、发绀1）有二种类型以上的综合临床表现___________________________________________________________________表2多层螺旋CT轴位直接扫描，重建技术图像及平片显示颈椎结构的观察解剖结构 平片 轴位直接扫描图像 重建技术图像椎间盘 0（一） 2.9（＋＋＋）▲ 3.0（＋＋＋）椎体骨质 1.9 3.0（＋＋＋）▲ 2.8（＋＋＋）椎间隙 2.4（＋＋） 0（一）▲ 2.8（＋＋＋）▲▲小关节 2.2（＋＋） 1.9（＋＋） 2.7（＋＋＋）椎间孔 2.7（＋＋） 0.9▲ 2.3（＋＋）钩椎关节 2.3 2.2 2.7（＋＋＋）椎管 2.0 2.3 1.8（＋＋）横突孔 0（一） 2.0 ▲ 0.8（＋）▲▲硬膜囊间隙 0（一） 0 (一) 3.0（＋＋＋）▲▲神经根 0（一） 2.4（＋＋） 1.9（＋＋）黄韧带 0（一） 1.4（＋） ▲ 2.4（＋＋）▲P1＜0.05 平片与轴位直接扫描图像比较有明显差异▲▲P2＜0.05 轴位直接扫描图像与重建技术图像比较有明显差异 表3 106例颈椎病X线改变对照组 实验1组 实验2组 实验3组 实验4组 实验5组 实验6 解剖结构 颈型 神经根型 脊髓型 椎动脉型 交感型 混合型 n0＝30 n1＝24 n2＝28 n3＝5 n4＝3 n5＝4 n6=12 椎间盘 3.0（+++） 2.9（+++） 5.2▲（+++++） 5.7▲（++++++） 3.2（+++） 3.0（+++） 5.1▲（+++++）椎体及附件 2.8（+++） 5.6（++++++） 6.7▲（+++++++） 4.6▲（+++++） 4.0▲（++++） 3.6▲（++++） 5.6▲（+++++++）椎间隙 2.8（+++） 3.6（++++） 2.8（+++） 3.7▲（++++） 3.6（++++） 3.7（++++） 5.2▲（+++++）椎间孔2.3（++） 2.2（++） 2.3（++） 2.3（++） 3.1（+++） 3.1（+++） 4.6▲（+++++）钩椎关节 2.7（+++） 4.9▲（+++++） 4.7▲（+++++） 3.5（++++） 3.7（++++） 3.8（++++） 5.6▲（++++++）椎管 2.8（+++） 2.8（+++） 3.6▲（++++） 5.0▲（+++++） 2.8（+++） 3.5（++++） 4.4▲（++++）硬膜囊间隙3.0（+++） 3.3（+++） 3.9（++++） 5.0▲（+++++） 3.0（+++） 3.7（++++） 5.0▲（+++++）横突孔 1.8（++） 1.7（++） 1.8（++） 1.6（++） 0.9▲（+） 1.3（+） 1.3（+）脊神经根 1.9（++） 1.9（++） 4.9▲（+++++） 1.9（++） 2.6▲（+++） 1.9（++） 3.8▲（++++）黄韧 2.4（++） 2.4（++） 3.2（+++） 2.4（++） 2.4（++） 2.4（++） 3.6▲（++++） n0与n 各组比较▲p＜0.05 三、 讨论：颈椎病是指颈部骨质、软骨、韧带的退行性变而累及周围或邻近的脊髓、神经根、血管及软组织并由此引起一组征候群，在临床上一般分为颈型、神经根型、脊髓型、椎动脉型、交感及混合型 [1] 有学者认为，对疼痛有好坏之分，持续三个月以上的慢性疼痛即可诊断颈部疼痛病，颈椎病的疼痛治疗因病因不同及累及颈部不同的组织在治疗上有很大的差别（方法不同）。 因而颈椎病的临床分型诊断极为重要。颈椎病的X线分型诊断是我们面临新的课题和任务。一般认为颈椎病主要有如下改变：①椎间盘退行改变，椎体边缘骨赘形成；②慢性带损的退行变。③头颈外伤所致的改变；④椎管狭窄，这些改变是X线影像学改变的基础。传统的平片是重叠图像，椎体内部结构和椎间盘结构难以观察，CT轴位扫描方式，即只扫描椎间盘层面只能出现椎间盘及横突孔等，难以观察椎体骨质，椎管纵向长轴断面，椎间隙、椎间孔的整体形状等。 各向同性扫描是指一个像X、Y、Z轴的长度相等形成正主体[2]，其重组图像无论冠状、矢状还是斜位图像空间分辨力都等同于原始轴位图像[3]，这些图像解决了原来CT只能用直接扫描的图像诊断不足，扩展诊断观察范围、应用多层螺旋CT多方位重建技术诊断颈椎病的临床分型是X线影像学上的一个进展，应该指出，螺旋CT的扫描层厚，重建间隙对图像后技术处理质量及速度有较大的影响，理论上层厚越薄，重建间隙越小，图像质量越好，但重建的速度就越慢，本人认为应该综合考虑，其参数是重建层厚1.5mm，重建间隙0.8mm为宜（优）。有学者认为，软组织算法优于骨算法（X2=0.8），P＜0.05）[4]这与多层CT容积扫描基础上的三维重建图像本身也有很高的空间分辨率有关[5]。采用各向同性扫描后，仅一次扫描就可重建出任意方向的断面或立体图像[6]。在此高分辨率的横轴位，冠状位和矢状面及三维重建图像的基础上，能准确地观察颈椎的椎间形态和大小，椎体和椎间关节的形态和结构以及硬脊膜外间隙、神经根、黄韧带等情况，结合临床表现即是对颈椎病进行临床分型诊断及鉴别诊断的关键。 还应该指出，应用多层螺旋CT各向同向扫描后进行多方向调整，multiplanar refor metion, MPR及VRT（工作站容积量显示）图像，可同时替代常规CT扫描及平片检查。因此，结合颈椎病临床表现的基础上多层螺旋CT重建技术不仅能对颈椎病的临床分型进行诊断，有效地指导临床颈椎病的疼痛治疗，而且还可以节省患者的不必要的重复检查和费用。此方法简单、实用、经济，仅供同仁参考。参考文献：[1]张立生 刘小立主编 现代疼痛学 河北科学出版社 1998年第一版 261-279[2] Kalender WA Thin-section-dimensional spiral CT: is isotropic imaging possible? [J ] Radiology , 1995, 197, 197 (3) 578-580[3]、Borgefors G, Rqmella G, Sanirti di Baga G, Hierachical decompositon of multiscale skeleton [J] IEE Trans Patl Mach Znteall, 2001,9(1):23-254、 Krass S, Link F, Boskemp T, et al The "virtual instute for computed assistance in clinical radoloy"(VIcoRA): first results of tle development of algrorwthons and application, In: lenke Hu, vannier MW, Inamura K,eds, compnter assisted radology and surgery , [M] Berlin, Germany, spnyinger-verlag, 2002.1021-1026[5] Rydbergy 3, Bucknalter ka, caldemeyer Ks, et al, mulitislics CT Scanning technigues and clinical applications [J] Readographics, 2000.20 (S): 1787-1806[6] Rydberg J, Fundamentals of mutilchanmcl CT [J] , Radiol clin N Am, 1999, 41 (2): 465-47[7] 余德树、杨雪梅 颈椎病的CT诊断。中华医药杂志 2004、3（12） ：265-268[8] 王东、张挽时 熊明辉等，输尿管病变的螺旋CT评价，中华放射杂志 2005 1、（39）： 60[9] 柳澄 陈海松 王韶玉.多层螺旋CT图像后处理在颈部扫描中的应用，实用放 射学杂志 2005，3（21）：239

孙磊★ 叶曦★ 李茉△ 马增煌★ 姚尚龙◇Stellate ganglion block 2 diabetes treatment of neuropathic pain research Lei Li Mo ★ ★ Yexi △ MA Zenghuang ★ Yao Shanglong ◇Abstract: The purpose of stellate ganglion block (SGB same below) to 2 diabetic peripheral lesions God IL-1 β, TNF-α and immunoglobulin changes and the impact of changes in clinical neurological symptoms. Methods 32 patients with diabetic peripheral neuropathy patients were divided into three groups. Experimental group conventional medical treatment + SGB nerve: the control group (1) simple medical treatment of the control group (2) simple SGB treatment. Another additional 12 cases of normal SGB (voluntary) the control group (3). Four groups before and after treatment were measured both IL-1 β, TNF-α and immunoglobulin (IgG, IgA, IgM) content. Results IL-1 β, TNF-α and immunoglobulin synchronous changes. God and clinical symptoms of synchronous changes. Experimental group was significantly better than the control group (ρ <0.01). Conclusion stellate ganglion block the ideal of respect for the forces of nature. Human therapy, it is stressed that the adoption of sympathetic block, enhance immune regulation, the body-into the constant maintenance of function. Key words: SGB 2 diabetic peripheral neuropathy IL-1 β TNF-α immunoglobulin ★、湖北省黄石市中心医院麻醉疼（疼痛）科、内分泌科、检验科△、湖北省黄石市理工学院医学系免疫教研室◇、华中科技大学同济医学院协和医院麻醉科 摘要：目的 探讨星状神经节阻滞（SGB下同）对2糖尿病周围的神病变IL-1β、TNF-α与免疫球蛋白变化的影响及临床神经症状变化。方法 随机将32例糖尿病周围神经病变患者分为三组。实验组常规内科神经治疗+SGB：对照组（1）单纯内科神经治疗；对照组（2）单纯SGB治疗。另增设12例正常人SGB（自愿者）对照组（3）。四组治疗前、治疗后均分别检测IL-1β、TNF-α与免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）的含量。结果 IL-1β、TNF-α与免疫球蛋白同步增减。与临床神症状同步增减。实验组明显优于对照组（ρ<0.01）。结论 星状神经节阻滞尊重人体自然力的理想疗法，它所强调的就是通过交感神经阻滞，增强免疫调节，保进机体恒定性维持功能。关键词：SGB 2糖尿病 周围神经病 IL-1β TNF-α 免疫球蛋白糖尿病随着病程的延长，常伴有周围神经损伤，这与自身抗原成份暴露而引起免疫病理反应有关。糖尿病神经病变IL-1β及TNF-α血清中含量较高介导了神经损伤。本研究对32例2糖尿病周围神经病变治疗，12例正常人（自愿者），观察其IL-1β、TNF-α血清含量与免疫球蛋白的前后变化及临床神经症状变化，现报告如下：资料与方法一般资料 确诊2糖尿病周围神经病变患者32例。其中，男性18例，女性14例，均符合WHO 2型糖尿病诊断及分级，平均年龄（53.23±7.43）岁，体重指数（BMI）（23.29±4.72）kg/m2，病程1~20年，除外其它神经病变。随机分为三组，实验组（DPN，n=11），常规2糖尿病神经病变治疗+SGB；对照1组（DNn=10），常规2糖尿病神经病变治疗；对照2组（G，n=11）为单纯SBG，三组病例均无年龄、性别、体重等显著差异和SBG禁忌症。另增12例正常人SGB（自愿者）为对照3组（N，n=12，四组分别检测IL-1β、TNF-α和免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）治疗前后的变化及临床神经症状的变化。常规2糖尿病神经病变的治疗方法：（1）肌醇2.0g/d；（2）醛糖还原酶抑制剂sorbini（250mg/d）；严重疼痛者卡马西平100mg1~3/d。SBG 患者侧卧位，以第六颈椎横突前结节为标志，常规皮肤消毒用7#短穿刺针刺第六颈椎横突的基底部，回抽无血液或脑脊液后缓慢注入1%利多卡因8-10ml，出现（Horner’s syndrome）霍纳征后严密观察脉博、呼吸、血压及阻滞侧面和上肢的皮肤温度1小时，每月治疗1~2次，左、右侧交替进行，20次为一个疗程。IL-1β、TNF-α测定 试剂由深圳晶美生物公司提供采用双抗体夹心法检测，MK3酶标仪于450nm测A值，根据标准曲线计算标本IL-1β、TNF-α值。免疫球蛋白测定方法，用单项扩散法测定试剂盒为浙江省玉环生物试剂厂生产检测IgG(%)、IgA(%)、IgM(%)。神经传导速度（NCV）测定及分级 采用美国Nicolet Viking IV型肌电图测定，测定受试者正中神经、尺神经、胫神经、腓神经感觉神经和运动神经速度（SCV、MCV）。VAS评分法（Visual analogue Scale）评定患者疼痛和感觉异常。统计学方法 IL-1β、TNF-α免疫球蛋白资料用spss软件完成，资料数据x±s表示应用t检验和卡方检验作统计学处理，临床神经症状应用非参数统计法。结果 治疗一个疗程变化IL-1β、TNF-α见表1，免疫球蛋白变化见表2，神经传导速度（NCV）测定见表3，临床神经症状变化（CNG）见表4。Tab1 Results of various group IL-1β、TNF-α X±sGroupnIL-1β（pgh）TNF-α(pg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后DpNn=11133.43±23.8584.97±20.85▲▲124.30±28.4375.63±26.78▲▲DNn=10133.42±23.82106.77±28.39▲124.32±28.4792.87±23.67▲Gn=11133.43±23.83105.96±28.41▲124.31±28.4789.65±23.77▲Nn=12106.78±28.37105.37±28.36▲90.88±26.7789.76±26.65▲▲与治疗前比较P<0.05 ▲▲与治疗前比较P<0.01Tab2 Results of various group IgG、GA、IgM X±sGroupnIgG(%)IgA(%)IgM(%)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后DpNn=1113.76±1.8211.92±2.04▲▲1.89±0.541.61±0.72▲▲1.31±0.461.18±0.48▲▲DNn=1013.77±1.8312.88±2.09▲1.88±0.551.77±0.73▲1.30±0.451.22±0.51▲Gn=1113.78±1.8112.61±2.05▲1.89±0.541.74±0.73▲1.31±0.451.20±0.52▲Nn=1212.60±2.0612.67±2.08▲1.71±0.651.76±0.66▲1.20±0.511.21±0.48▲▲与治疗前比较P<0.05 ▲▲与治疗前比较P<0.01Tab3 Results of vorious group NCV (Scv、Mcv) X±sGroupnNCVMCV治疗前治疗后治疗前治疗后DpNn=11XX+2SXX-2SDNn=10XX+1SXX-1SGn=11XX+1SXX-1SNn=12XXXXTab4 Results of rarious group VAS (Pain、feeing) X±sGroupnNCVMCV治疗前治疗后治疗前治疗后DpNn=11XX-3XX-2.5DNn=10XX-2XX-1.5Gn=11XX-2.5XX-2.0Nn=12XXXX讨论 人体内IL-1活性主要由IL-1β介导其在局部起免疫调节作用，能诱导TNF分泌，而TNF则对少突胶质细胞有毒性作用，能引起脱髓鞘改变，并能刺激单核细胞、内皮细胞分泌IL-1等炎性因子，以放大或间接增强其本身效应[1]。糖尿病病人由于长期高血糖引起神经髓鞘蛋白糖基化被巨噬细胞特异性识别，并被其吞噬而引起神经髓鞘脱失[2]，神经髓鞘脱失自身抗原成份的暴露，T细胞在这些抗原作用下产生一系列的细胞因子，这些细胞因子上调了自身免疫应答，介导了炎性反应过程。SGB在临床应用已有100余年，早在50年代就有人将此法用于预防感冒，取得了明显的效果。近年来有的学者观察SGB对免疫机能有调节作用[3]。多数学者认为SGB通过抑制交感神经活性，相对增加迷走神的活性，而增强T细胞活性[3.4.5]。因而用于治疗一些免疫机能失调疾病[6]。作者根据这一机制将SGB用于2糖尿病，周围神经病变的患者的治疗，明显提高了疗效。免疫球蛋白有不同程度降低，以IgA最为显著，2糖尿病周围神经病变IL-1β及TNF-α血清中含量明显降低，打破了IL-1β及TNF-α在2糖尿病中介导神经免疫损伤产生的恶性循环，本研究观察发现：2糖尿病神经病IL-1β、TNF-α与免疫球蛋白变化是同步增减，与临床神经症状减重同步增减。由SGB与内分泌科常规药物治疗观察似乎优于药物组，但无统计学上差异，而二者如同时应用的实验组具有较强的协同作用，明显增加免疫调节功能，实验组明显优于对照组（P<0.01）。对正常人组观察SGB对IL-1β、TNF-α与免疫球蛋白有一定的变化，但无明显差异性。应该指出SGB对糖尿病周围神经病的作用是有限的，2糖尿病周围神经病与血糖的控制为其主要始因较其它糖尿病并发症更为密切，良好的血糖控制是2糖尿病周围神经病治疗的基础。本研究证实SGB是一种尊重人体自然治愈力的理想疗法，它所强调就是通过交感神经阻滞、免疫调节、促进机体恒定维持功能。SGB对2糖尿病周围神经病变具有较强的治疗作用，且经济、方便。参考文献1 余传霖，叶天星，陈得源et al 编著 现代医学免疫学[M]上海医科大学出版社 1998：386~3872 Browleem,VLassaraH, Cerarni A et al, Traped immunoglobuins on peripheral nervo onylin form Patients with diabetes mellitus [J], Diabetes, 1986;35(9):999~1004

孙磊 姚尚龙※ 胡胜 汪健 曹强 马增煌[摘要]： 目的: 头痛是临床上最常见的症候，顽固性的非颅内占位性颅内高所致的头痛多为脑脊液分泌异常增多、吸收障碍、脑膜及血管受到压力或其它刺激使正常脑组织受到挤压和推移妨碍了脑脊和脑血流的正常循环所致。本文报告60例病例，在常规内科治疗基础上接受连续终池引流治疗取得了较满意的治疗效果。方法：将60例良性颅内高压所致的头痛病例，随机分为两组，A组（实验组）常规内科治疗3天后应用连续终池腔引流治疗。即拟硬脊膜外麻醉L3-4或L4-5正入法穿进针，先确认硬膜外腔后，再继续进针到蛛网膜下腔，再置管于蛛网膜下腔终池内，低位引流200-400ml/24h，并记录治疗VAS值结果，B组（对照组）为单纯内科治疗，并记录治疗VAS值。 结果： A组均优于B组，（P肥胖14例，月经失调10例。2.3 临床症状与体征：有明显的头痛，以额、顶部疼痛多见，呈持续性、阵发性加重，一般止痛药难以缓解，22例伴恶心，呕吐。一过性黑朦18例，复视12例，双眼外展差26例，视力减退6例。全部病例均有不同程度的视乳头水肿。无心、肺、肝、肾功能异常，脑脊液常规及生化检查，除颅内出血，蛛网膜下腔出血患者外均正常。颅CT检查，脑池变小14例，脑室轻度扩大18例。MRI检查22例，均为正常。2.4 疼痛评定：应用视觉模拟评分法（visual analogue scal, VAS）测定疼痛值。头痛症状减半时间：指VAS测量最高值降至1/2值的时间。头痛治愈时间：指VAS疼痛评分值降至0~1的时间。2.5 监测：EAGLE 3000生命体征监测：Lcy-30颅内压测量。3、结果：两组治疗参数之变化见表1，BIH的治疗效果见表2。表1 两组治疗治疗前后脑压的变化（mmHg） x±sMAPICPCCP治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A 组14.12±0.9413.53±0.992.28±0.221.8±0.20△△11.74±1.0711.76±1.05n=30例数B组14.12±0.9314.09±0.872.16±0.302.18±0.2111.72±1.0511.7±0.7n=30例数△p

孙磊1 姚尚龙2 李昌熙3 马增煌1 严相墨3湖北省黄石市中心医院麻醉/疼痛科 435000【摘要】目的：探讨根据国人偏头痛患者TCD检测和NO检测结果和临床症状、治疗过程拟定偏头痛治疗分为三个阶梯治疗达标参考值及治疗用药原则与临床疗效的关系。方法：对36例偏头痛患者随机分三组，即达标降阶层梯治疗组，未达标降阶梯治疗组、达标不降阶梯治疗组。将36例患者TCD和NO检测结果按三阶梯预设综合治疗。即第三阶梯综合治疗，第二阶梯治疗，第一阶梯治疗。结果：本法有效治愈率高（P高血压症状，本实验观察TCD和NO与疗效的关系是：治疗的疗效与NO呈正相关，与TCD检测值呈负相关。本法选择与疗效呈正相关和负相关的二个指标进行动态观察旨在提高其观察实验的科学性。大量的偏头痛治疗表明，仅凭单方或一种技能治疗，其疗效是有限的。笔者认为应采用分阶梯综合治疗。在偏头痛痛点及患侧腱膜下注射治疗，能有效减少偏头痛板机点的刺激源。对颅内高灌注有一定的分流作用。星状神经节阻滞有利机体平衡调节尤其颅内电位平衡调节。西比灵为钙通道阻带剂，可直接阻止神经细胞的钙内流，抑制脑血管收缩，防止血管病理性扩张引起的头痛[2]。有学者认为偏头痛发作类似癫痫发作[8]，西比灵对神经元阵发性去极化产生抑制起到抗癫痫作用[9]。枢丹可以高选择性地阻断中枢及化学感受触发迷走传入神经兴奋而导致的恶心，呕吐头痛症状。偏头痛中医认为属头风范畴，多由风寒风热，痰湿血瘀等邪入络，经络郁阻所致，太极通天液中含川芎有通经活络行气血，羌活白芷有驱风散邪，细辛有温湿祛痰等作用[10]。谷维素、刺五加对植物神经紊乱有一定的调节作用。上述按阶梯综合疗法对偏头痛发作期有极强协同治疗作用，能有效改善临床头痛症状。尔后的用药对偏头痛的治愈或反复复发，或出现严重副作用的恶性循环有防治作用。在TCD和NO检测指导下，按阶梯治疗原则进行治疗，能有效地避免后二种情况的发生。应该指出因个体差异，其病程，程度，频率等不同，阶梯达标时间也不相同，阶梯达标值理应不能作为一个绝对值，同高血压的标准样应理解为一个相对值，应结合临床症状，副作用等综合考虑。阶梯达标治疗法分阶梯是根据临床偏头痛治疗经验综合划分的。它有效突出了偏头痛的治疗个体化理念，能动态监测患者的病情，有效的指导偏头痛的治疗。疗效好、副作用少，在本研究中取得了良好效果。因样本局限，有待同道进一步研究和完善。参考资料1、清水利彦 永田蓉一朗. 偏头痛. 疼痛,2000.8(3)132~134

Progress of NMDA Receptor and its Regulation and Control of Narcotic Analgesia孙 磊综述 姚尚龙 审校【摘要】NMDA受体是目前研究最为深入的兴奋性氨基酸受之一，其兴奋性在生理及病状态下都具有重要临床意义.已有研究表明NMDA受体对诱发和维持疼痛状态中的中枢敏感性及疼痛记忆意识具有重要作用.研究发现在许多环节上可调控NMDA受体。如何选择NMDA的调控与理想疼痛治疗效果是我们研究的重要课题。本文就NMDA受体及其调控与麻醉镇痛研究进展作一综述。【关键词】NMDA受体 调控 镇痛Abstract: NMDA receptor is the most in-depth study of excitatory amino acids by one of its excitement of the physiology and disease states have important clinical significance. Research has indicated that the NMDA receptor-induced pain and maintenance of the central state of sensitivity and awareness of pain and memory play an important role, the study found that in many areas of NMDA receptors can control. NMDA how to choose the control and treatment of pain is the ideal of the important issues covered in this paper on the NMDA receptor and its regulation and the start of narcotic analgesic Progress Review. Key words: NMDA receptor;Regulation;Analgesia随着麻醉疼痛研究的深入,NMDA受体成为最热门的研究课题之近年的研究表明:NMDA受体在生理状态下,对神经系统的发育,学习、记忆起着关键作用，NMDA在病理状态下研究表明对诱发和维持疼痛状态中的中枢敏感及疼痛记忆意识具有重要作用，NMDA受体及其调控还与麻醉疼痛有着密切的关系。一 NMDA受体及其特性：NMDA受体（N-Methyl-D-Aspartate Receptor、NMDAR）是一种离子型的谷氨酸受体，属于配体门控离子型通道的超家族。因其对合成的谷氨酸样的激动剂-NMDA的特异性结合而得名。是兴奋性氨基酸受体的一种，因NMDAR在中枢神经系统（CNS）兴奋突触传递而影响兴奋性神经递质——谷氨酸变化，对神经神可塑性及神经退化等有决定性作用，进一步影响我们的临床疼痛与镇痛而受到特别关注。天然的NMDAR是由NR1、NR2、MR3三种亚基组成的异聚体[1]其中NR1是基本的功能单位，NR2在很大程度上决定了受体的性质，而NR3在NMDAR中主要发挥抑制作用[2]（也有学者[3]发现NR3A或NR3B与 NR1联合装配形式兴奋甘氨酸位点）。NR1有8种剪接体。NR2有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D四种亚基，NR3有NR3A、NR3B二种亚基[1]。到目前为止，共发现了七种NMDAR的亚基，天然的NMDAR的具体组成形式仍不清楚。一般认为NMDA受体经作者单位：435000 武汉大学医学院湖北省黄石市中心医院麻醉(疼痛)科 孙磊 430022 华中理工学院同济医学院协和医院麻醉科 姚尚龙过3次跨膜，依次 M1M3M4段，而膜内段M2为面向胞内嵌于胞内的环、糖基N末端位于细胞外，C末端位于细胞内[4]。最近，有关疼痛资料中NMDAR的作用主要明确其亚单位成份的关系，其中NR2B亚单位信受关注。NMDARs显示有许多与其它配体门控离子通道不同特性：（1）受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；（2）同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂（coaponist）以有激活NMDAR；（3）在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。NMDA受体的亚单位是由3个同源序列的基因家族编码的，分别决定NMDA受体亚单NR1、NR2A-2D、NR3A产物表达。这些基因都分布在常染色体上。NMDA受体广泛分布中枢神经系统，在中枢神经系统中不仅对神经信号的传递和基因表达的调控起着主要作用[5]而且还影响大脑的认知功能和脑细胞的生长发育[6]，但过度激的NMDA受体是许多神经系统疾病的病因，末稍组织或神经损伤引起的疼痛与NMDAR的激活有关。NMDA受体只有同时去极化并和激动剂结合才打开，使得谷氨酸—脑和脊髓的主要兴奋性的神经递质表现其突触后效应，产生痛觉过敏。也可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害[7]。二 NMDA与疼痛及疼痛记忆“疼痛”是与业已存在的或潜在的组织损伤相联系的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛是机体的警告反应。是人类的主要生命指征。（呼吸、脉搏、体温、血压等）之一，对于疼痛有好、有坏之分。急性疼痛称为“好痛”，其意义在于警示作用。与此相反，持续三个月以上，难以治疗的慢性疼痛，对于身心健康和生活质量起很大的破坏作用，故称为坏痛，这样的疼痛往往不仅是一种症状，现代认为这种疼痛就是一种疾病。也有称为慢性疼痛。无论是急性疼痛还是慢性疼痛均与机体的NMDA受体激活增高有关。传统的观点认为：阈上伤害性刺激导致传导Aδ纤维和慢传导C纤维的激活，该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元再通过前侧束到达丘脑上结构（丘脑边缘系统大脑皮质）；在脊髓水平，疼痛可产生运动神经和自主神经反射；通过脊髓反射，疼痛还可导致心率、呼吸频率增快以及应激激素的分泌。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质的释放，（包括谷氨酸等）神经递质与后角细胞的受体相结合，其结果细胞钙升高。从而激活细胞中快速早期基因（如Cofrs基因等）表达，进而蛋白质合成增加（如受体蛋白↑），神经化学敏感性提高（即中枢致敏），强烈、持续的疼痛刺激还可激活NMDA受体成为中枢致敏进一步增强的主要原因。现代则认为是痛觉过敏（简称“痛敏”）。是指组织损伤，炎症状态或持续伤害性刺激下神经纤维对痛的感受阈值降低，感受性提高的一种现象[8]。此现象可分为原发性痛敏和继发性痛敏，前者是对来自损伤部位刺激反应的痛感受性增强，后者是指对来自损伤区周围正常部位的刺激发生过强的反应[9]。许多实验表明，向脏器施予一些化学物质诱发炎症时，通常可使支配脏器的神经纤维的感受性发生变化，表现为：①低阈值纤维自发放电增强（在不给予刺激兴奋时）；②高阈纤维的阈值降低在非伤害性刺激下也强烈发放；③本来对机械刺激不敏感的沉默纤维变得对该刺激敏感，即使是脏器的正常生理性刺激也传使其兴奋[10]。这种反应称之为内脏痛觉过敏。动物形态学研究已验明末鞘躯体组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存在NMDARs[11]，NMDARs在人类腱组织（tendon）上有所表达[12]。同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有关。与末鞘存在NMDARs相一致，局部注射谷氨酸或NMDA可导致动物感受伤害行为[13]，而可被末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。末鞘给予一种非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801，可产生有如局部麻醉剂的效应[14]。炎症过程中末鞘神经纤维上NMDARs数量增多，可能亦有助于末鞘致敏[15]。显而易见无论是中枢、还是末鞘的NMDA受体的疼觉过敏。有助于伤害刺激诱和维持神经过兴奋。机体的不愉快的感觉和情绪体验还表现在疼痛意识的形成与记忆。目前认为其形成是脑的大范围及各层次脑神经元的共同参与结果。研究表明，基底前脑及丘脑的胆碱传纤维向内皮层的投射是引起选择性注意力的基础；而脑干向丘脑的投射纤维绝大多也是胆碱能的，在疼痛的清醒状态中起重要作用[16]。有学者在实验结果上加以推理认为：疼痛的记忆是由皮层内谷氨酸及其NMDA受体决定的[17]。现已有相关实验支持谷氨酸及其NMDA受体在疼痛记忆中形成中的作用，如痫大发作而引起疼痛消失时。新皮层内的NMDA受体通道是关闭的[18、19]。在静脉麻醉药氯胺酮就是一个特例。在 亚麻醉剂量时可阻断NMDA受体而导致疼痛意识消失[20]。在疼痛意识形成时，需要外界刺激信号达到或超过某一阈值方可使CNS内谷氨酸释放增加，继而激活NMDA受体，因此，可以认为NMDA受体通道的开放是否决定了疼痛意识的产生和不同的水平表现，谷氨酸的释放可能亦有一阈值存在基中。三 NMDA调控与镇痛NMDA受体位点调节。NMDA受体除含有Mg2+结合位点外，还含有Zn2+，H+、多胺，甘氨酸、谷氨酸和苯环利啶（Phencgclidine,PCP）结合点。Zn2+和PCP与NMDA受体上的位点结合后可非竞争性拮抗NMDA的兴奋效应。甘氨酸则加强NMDA的兴奋效应。NMDA受体选择性的激动剂有NMDA，鹅羔氨酸，喹啉酸，半胱氨酸等。NMDA作用于该受体较内源性谷氨酸效应强10—100倍。NMDA受体有竞争性和非竞争性两类拮抗剂。前者作用于兴奋性氨基酸的识别位点，竞争性地阻滞兴奋性氨基酸与NMDA受体的结合，主要有AP5、AP7、CPP，CGS19755等；后者作用于NMDA受体离子通道或调节位点，有氯胺酮，PCP，detromethorphan、MK-801等，其中MK-801应用较普遍，它对NMDA通道的阻滞呈应用依赖性。NMDA受体-NO-cGMP通路调节。NMDA受体-NO-cGMP通路参与中枢神经系统伤害性信息传递，神经元兴奋的维持等生理过程。其过程为：神经元突触前膜去极化使谷氨酸释放到突触间隙与NMDA受体或兴奋性氨基酸的其他受体结合，受体通路开放。Ca2+内流与钙调蛋白（CaM）结合，在NADPH协助下，激活NO合成酶（NOS），催化精氨酸（L-Arg）生成NO，NO激活鸟苷酸环化酶（GC）使cGMP生成增加。最近有学者用组织化学的方法在福尔马林疼痛模型上研究发现[21]异氟醚抑制大鼠脊髓的NADPH-d阳性神经元的数量，这些研究结果均提示NMDA受体-NO-cGMP通路参与了异氨醚镇作用的调制过程。内源性调节剂。内源性的强腓肽，渗透压、氧化剂，H+。硫酸类固醇和Zn2+对NMDA受体均可产生抑制作用，而花生四烯酸，组胺和多胺类则可产生增强作用。胺类可使NMDA受体对甘氨酸的依赖，也可使受体功能重组。胞内蛋白与NMDA受体相互作用。胞内微管系统不仅影响NMDA受体的分布，而且影响有活性的PSD-95蛋白质家族与NMDA受体亚单位的C末端结合。PSD-95蛋白家族中每种蛋白质含3个PDZ区域，其中第2个PDZ区因其同NMDA的NR2的C端的基因编码序列相近而有很高的亲和性，可促使受体簇集。一种含有与PDZ区结构相反的酸蛋白S-SCAM分子突触的基架分子、它既可与NMDA受体相互作用也可与PSD-95相互影响[22]。NMDA受体的酪氨酸磷酸化。酪氨酸激酶可增强NMDA受体介导的神经细胞的反应，Src为一种内源性的调节NMDA受体的酪氨酸活酶、激活后的Src促使NMDA的NR2磷酸化，增强NMDA受体功能，使它受谷氨酸盐刺激时Ca2+内流上升[23]，并与突触的形成，成熟及NMDA受体对胞外的反应性升高有关。此外Src的激活还可以改变受体对Zn2+的敏感性，减轻外周Zn2+对受体的强抑制[24]。NMDA受体的丝氨酸苏氨酸磷酸化。PKC的激活可使NMDA受体磷酸化增强，使受体功能增强，主要增加了受体通道的开放和降低了胞外Mg2+与受体的亲和力。PKA和依赖Ca2+—钙调蛋的蛋白激酶的蛋白激酶II也可使不同亚单位相应丝氨酸，苏氨酸位点磷酸化。间接改变NMDA受体功能，钙调磷酸酶则可进入NMDA受体，缩短受体开放的时间[25]。 基因转录、翻译对NMDA受体表达的影响。NMDA转录时可有多个起始位点，NR2主要起始点周围的150个碱基可影响NMDA的NR2B的表达，在转基因鼠神经元的研究中，NR2B基因起动了区域的800个碱基可限制的表达[26]。mRNA的5’非翻译区通常很长，NR2A的5’非翻译区至少有282个碱基。Wood[27]等在离体研究时发现，NR2A的mRNA拥有不同的5’非翻译区，如果移去大多数的282个碱基的基酸的mRNA的5’非翻译区可使NR1/MR2A介导的电生反应放大100倍，如仅移去其上游的AUG则只增加受体的翻译。若使mRNAr5’非翻译区其中的15个碱基发生突变则可能解除对受体翻译的抑制。综上所述 NMDA受体在痛觉过敏形成中有重要作用。NMDA的调控对NMDA的激活与失活在麻醉疼痛上具有很重要的临床意义，然而过度抑制NMDA的活性与数量，即出现包括疼痛意识在内的意识缺陷，机体免疫等副作用。如氯胺酮的亚麻作用等。根据NMDA受体的NR2B亚基选择性拮抗剂的高效性，副作用小特点，NR2B的选择阻滞可能会成为麻醉疼痛治疗的一个有效位点。参考文献1 Raymaond ,Joffrey cp. 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指导 曾帮雄黄石市中心医院 孙 磊一、前言 浅感觉传导径路深感觉和精细传导径路突触解剖临床疼痛诊疗的思路二、G蛋白 概述G蛋白循环 G蛋白的循环三大特征G蛋白的亚单位及功能三、G蛋白偶联受体及信号转导受体、配体、受体分类、膜受体分类、G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体具有共同结构G蛋白偶联受体激活蛋白级联反应 级联反应G蛋白偶联受体配体结合域和G蛋白作用胞内结合域G蛋白参与调节离子通路的功能cGMP水平的调节四、疼痛与G蛋白疼痛可能神经介质的生化物直接致痛的内源性生化物疼痛与G蛋白偶联受体结合有关通过G蛋白偶联受体调节的镇痛作用五、结论 G蛋白的调节作用结尾：疼痛治疗的研究与机理推测 G蛋白偶联受体及其信号转导在临床疼痛中的意义 G蛋白是细胞信息传递的基本中间物质。许多研究表明，在很多细胞突触后细胞缓慢的电位改变或根本观察不到电位改变，这与刺激突触前细胞形成了鲜明对比。这些突触后细胞通过第二信使和酶的活化来调节其胞内生化过程，这些突触后细胞上的慢反应受体因其对细胞内代谢的作用被命名为代谢型受体。代谢型受体有许多家族，其中G蛋白相关受体家族最大，本文介绍蛋白偶联受体及其信号转导在临床疼痛中意义。G蛋白 概述 1977年，吉尔曼发现了G蛋白及其在细胞信号传导方面的作用，1981年成功提出纯第一个G蛋白，以后一直从事G蛋白研究，获得诺贝尔奖后，创办“细胞信息传导同盟”2G蛋白的研究更加深入几乎覆盖生物界的各个领域。G蛋白是一组结构类似鸟苷酸结构，锚在细胞膜内表面，在静息状态，α、β、γ三个亚单位组成的三聚体。它在信息转导中起重要作用，根据其作用不同。G蛋白可分为激动型G蛋白（stimulatory G protein, Gs, 与AC活化相关G蛋白）抑制型G蛋白（inhibitory G protein,Gi与AC活化抑制相关G蛋白）和磷酸脂酶C活化相关G蛋白（asscciated with actiration of phephdripas Gp）其Gsa 和cia具有与GTP和GDP结合有GTP酶活性。G蛋白循环 G蛋白因能通过三磷酸鸟苷GTP结合与水解以限制其作用时间而得名，在受体未激活时。G蛋白的α亚基与GDP结合，当激动型信号作用于激动型受体时，诱导受体分子构象变化，被活化的受体便与Gsa结合。此时G蛋白的构象改变：对GDP的亲和力减弱，而对GTP的亲和力增强，从而使GTP取代GDP而结合于G蛋白的α亚基上，并触发α 亚基与βγ来基解离，分离后的α亚基一GTP复合物激动腺苷酸环化酶（AC）催化cAMP生成。同时，α亚基显示出酶活性使GTP水成α亚基一GDP复合物，回到无活性构象与β、γ亚基结合受体的作用也终止。G蛋白循环的三大特征 1、放大作用：激活靶细胞上的一个受体可激活500个G蛋白，使得由一个G蛋白调节效应蛋白在基失活前可产生大量的第二信使。2、作用时间延长：G蛋白由于减慢GTP水解速率而产生“作用时间延长”。3、自我调控：G蛋白被激活后必须自关闭，否则将持续产生放大作用。G蛋白每个亚单位都由多基因编码，从而构成多种多样的可能复合方式。G蛋白的亚单位及功能 1、α亚单位：α亚单位是最大的亚单位，至少由17种不同的基因编码，这此基因不同的拼接使其种类多样化，α亚单位有Gs,Gi,Gq,Go四大家族，Gs家族可激活腺苷酸环化酶，Gi家族抑制腺苷酸环化酶，Gq家族则对磷酸脂C有作用。2、β、γ亚单位：通常情况下，β亚单位和γ亚单位作为一个作共价紧密结合的复合体被纯化，至今已克隆了五种不同的β亚单位（35~39kD）和7种不同的γ亚单位（7KD）。已有证据提示不同的复合体的功能有一定的差别，βγ的主要作用就是提高和膜结合α亚单位浓度，从而促进α亚单位和受体偶联，也有研究显示βγ本身能直接和效应器结合，从而介导信息转导。G蛋白α亚基的效应分子；α亚基呈亲水性，主要部分分布在细胞膜上，自βγ亚单位解离后，沿膜脂双层的内表表面扩散，作用于效应器，其效应分子主要有：（1）腺苷酸环化酶；（2）磷酸二脂酶；（3）磷酸脂酶C，磷酸脂酶A。（表1-2-1）βγ亚基的功能，G蛋白βγ亚基有两个主要作用：（1）将α亚单位锚在细胞膜上；（2）调节α亚单位活性，βγ基能够稳定GDP和α亚基的结合，同时抑制GTP的结合。因而阻止了Gα激活，目前认为βγ介导的常见于抑制腺苷酸环化酶活性。现有的研究表明：βγ亚基能够直接激活一些PLC-β异构体，但PLC-β4不能被βγ亚基激活，对腺苷酸环化酶而言，Gs亚基均可激活所有亚型，Gi则抑制ACI、ACV和ACVI的活性，βγ亚基作用则有选择性，βγ能够抑制ACI激活ACⅡ刺激Gs，Go通路可大大加强A CⅡ的活性，cAMP水平升高能反映两条不同通路被同时激活。G蛋白偶受体受体（receptor）是能够与信息分子特异结合的一类特殊蛋白质。配体 能够与受体结合的信息分子，如：神递质、激素、局部化学介质、药物等。受体分为：膜受体，细胞表面受体，细胞内受体。膜受又分为（1）蛋白偶联受体；（2）离子通道关联受体；（3）酶关联受体。G蛋白偶联受体是细胞膜受体的一大类；目前已发现与G蛋白偶联的受体有70余种，常见的G蛋白偶联受体（Tab I some exambes of a protein-forbed ）G蛋白偶联受体具有共同结构特点：G蛋白偶联受体间高度的同源性反映在它们的有共同的预测结构，它们均有7个跨膜段又称7次跨膜受体（7TM）它们由一条肽链形成都有一个大小变化很大的细胞外N末端和一个胞浆内C末端，而且肽链形成7个跨膜螺旋结构和相应的3个细胞外环和3个细胞内环，它们在作用机理上均需通过第二甚至第三信使才能引起蛋白质级联反应，以产生最终的生物效应。（Fig2 图1-3-6）G蛋白偶联受体激活蛋白质级联反应级联式蛋白质体系的主要特点：第一 体系的一些酶在一般情况下，都是以无活性的酶原形式存在；第二前一个活性酶激活后一个酶原；第三 每经过一次酶原的激活就产生一次放大作用，细胞内的信号转导的依赖着不同系列的级联反应。突触后细胞上的受体多属于G蛋白偶联受体家族，这些受体的活动需要一系G蛋白的分子有序地参加，（Fig 1）受体和递质结合后构象改变从而结合G蛋白复合物，该复合物内α、β、γ蛋白和GDP构成，自由分布于细胞膜内表面，当α亚单位结合GDP时复合物处于无活性状态（Fig 1a）蛋白质复合物和受体结合时，α亚单位由结合GDP改为结合GTP（Fig 1a）然后G蛋复合物分解为α-GTP和βγ亚单位，不再和受体结合。α亚单位和其效应器相互作用（Fig 1c）效应器常为膜结合酶如腺苷酸环化酶（AC）效应器的激活进而使第二信使（如cAMP）水平升高或降低。当α亚单位内的GTP酶活性将GTP水解为GDP效应器的激活作用结束（Fig 1a）。α亚单位自效应器释放和βγ亚单位重新结合，G蛋白复合物回到失活状态，在有些情况下也可观察到βγ亚单位做为信号分子转导信号。由于每一步有放大效应，一个分子受体激动剂可产生成成百上千的第二信使分子。G蛋白偶联受体的配体结合域从微小光子到大分子的多肽激素，激活G蛋白偶联受体的配体在大小和结构上甚远，配体结合G蛋白偶联受体的机制也有很大差别，一些小分子配体（如去甲肾上腺素）其结合点在胞膜深部，并需要TM关键性残基参与，另一些配体则和TM段作表面及N末端区形成不同程度的结合。G蛋白偶联受体与G蛋白作用的胞内结构域系 S5和S6间的第三个胞内环状结构和C末端端被认为特别重要（Fg 2）。G蛋白参与调节离子通道功能G蛋白通过第二信使调节离子通道 许多离子通道的活性受特异的G蛋白的偶联受体激活的影响，在许多情况下通过第二信使起作用，一些离子通道的磷酸化和G蛋白介导的腺苷酸环化酶激活有关，例如Gq激活PLC产生IP3随后释放Ca2+从而影响钙依赖性钾离子通道的活性，在嗅上皮细胞纤毛的离子通透道的门控也受cAMP水平的影响。G蛋白的α亚基直接调节离子通道 大量事实表明，有些离子通道的调节不是通过第二信使途径，而是α亚基和离子通道在细胞膜上直接相互作用的结果，研究表明Ca 2+本身可以直接调节L型钙通道和钾通道的活性，特定的βγ亚基也参与信号转导过程，但单独敲除α亚基可干扰受体介导的抑制作用这说明α亚基对钙电流有抑制作用。G蛋白βγ能够直接调节离子通道 GIRK分子被克隆后。陆续报道G蛋白βr亚基可直接与GIRK分子或其片段结合，最近通过结合运用分子生物学和电生理技术发现GIRK分子中存在多个功能不同的G蛋白的βr亚基调节位点，GRK4339位处和GIRK1333位处是G蛋白的βr重要调节位点之一，M2受体激活后释放的G蛋白βr亚基通过这一位点介导Ach引起的钾电流作用。研究表明：一些神经递质激活其G蛋白的偶联受体，还能够抑制电压依赖N和P/Q型钙通道的开放。在交感神经元或细胞株中表达G蛋白βr亚基而不是αo或αi可以模拟递质βr亚基的细胞，钙通道不再进一步抑制，有实验证据提示G蛋白的βr亚金基能够抑制电压依赖N和P/Q型钙通道的开放。分子生物实验表明：钙通道αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区存在G蛋白βr亚基的调节点。β或r可以和钙αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区融合蛋白结合，定点突变这一区域可以阻断Gβ和钙通道αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区结合。可以阻断GTPrs引起的钙电流抑制，αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区合成肽能够减弱G蛋白βr对钙电流的抑制。cGMP水平的调节尽管cAMP和cGMP结构很相似，但鸟氨酸环化酶（GC）和腺苷酸环酶（AC）的结构的调节有很大不同，鸟氨酸环化酶有两种形式：一种像AC般结合在膜上，另一种在胞浆内，结合在膜上的GC为跨膜蛋白，细胞外N末端和多肽结合，一个TM段及含催化区的细胞内C末端，它催化GTP生成为cGMP，内皮细胞上的G蛋白偶联受体激活后，引起PLC的激活，最终引起细胞内钙离子释放，从而激活了钙/钙调素依赖性的一氧化氮合酶（NOS），NOS可催化精氮酸生成一氧化氮（NO），通过细胞膜弥散，内皮细胞产生的NO弥散到邻近的平滑肌细胞作用于可溶性的GC，从而激活鸟苷酸环化酶（可溶性GC催化区域和膜结合性GC的催化区相似，有一个亚铁血红素结构作为NO的受体），cGMP水平升高激活依赖cGMP的蛋白激酶，随后肌蛋白磷酸化使血管松弛，钙也参与调节GC活性，G蛋白激活的cGMP磷酸二脂酶可降低cGMP水平，cGMP减少将使cGMP激活的离子通道暗电流减少，这些钙通道是钠离子通透性的，但对钙离子也有通透性。疼痛与G蛋白疼痛是机体健康受到威胁的信号，疼痛过程中机体内部许多生化物参与活动，其活动机制十分复杂，可能为神经介质的生化物。（1）乙酰胆碱（Ach）（2）氨基酸类：r-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸（3）单胺类：5-HT、组织胺、DA、AE、NE等（4）肽类：内啡肽、脑啡肽、P物质、前列腺素等直接致痛的内源生化物质（1）无机盐类：钾离子、氢离子、钙离子（2）胺类：5-HT、NE、组织胺、Ach（3）肽类：缓激肽、+肽、P物质、前列腺素和加压素（4）腺苷类：ATP、ADP、AMP疼痛一与G蛋白偶联受体结合有关 研究发现组织损伤后，中枢神经系统对正常的无害性刺激的反应增加强，不仅是损伤区的机械和热刺反应过强而且未损伤区的机械刺激发生过强反应，这提示在疼痛产生时，中枢神经系统并不是固定不变的，而是可塑的，有研究机体的疼痛发生发展与细胞第二信使存在密切联系，痛觉递质与G蛋白偶联受体结合有关。大量研究表明脊髓G蛋白偶联受体如代谢型谷氨酸和神经肽受体在伤害信息的传导过程中发挥着重要作用，Melley等在大鼠的研究发现复合给予代谢谷氨酸受体激动剂转ACDD和非NMDA受体激动剂AMPA能诱发机械性痛觉过敏，而Nellgebauer等研究发现给予代谢型谷氨酸受体拮抗剂L-AP3后能够递转脊髓背角神经元的敏感化，NK1受体激动剂P物质（SP）作为一种痛觉递质在伤害性刺激时在脊髓大量释放，动物行为研究表明在鞘内注入微量SP后能引起疼痛样反应，并诱因导Fos蛋白在脊髓背角的表达，Neugeboyer等的研究显示鞘内或全身给NK1或NK2受体拮抗剂降低因炎症所诱发的脊髓背角神经元的敏感化，上述实验结果间接地证实了脊髓的G蛋白偶联受体在伤害性信息传递中的重要性。Sluka等在大鼠的研究经微透析纤维脊髓给予非选择性G蛋白抑制剂GDP-β-s，发现以剂量依赖性方式递转皮下注射，辣椒素所诱导的机械性异常疼痛，进而有作者认为，作用于兴奋性G蛋白的抑制将使作用细胞内第二信使的活性降低，从而减轻脊髓背角的敏感化，也可能减轻外围伤害性刺激所导致的中枢敏感化，Yan等在大鼠的研究表明肌注prosaptide D5缓解大鼠神经病理性疼痛模型的热痛觉过敏的作用是通过调节百日咳毒素敏感G蛋白机制调节的电压依赖性钙通道所介导的。Spnlos等在小鼠的研究也发现没食子酸乙醚所产生的剂量依赖性全身，骨髓和脊髓上的抗伤害作用出可能是通过激活K+通道和Gi/o百日咳毒素机制所介导的。通过G蛋白偶联受体调节镇痛作用机体（特别是脑内）的蕈毒碱性、胆碱性、阿片能、肾上腺能、多巴胺能嘌呤能及五羟色胺能受体均可与G蛋白及偶受体结合而参与神经调节。图表1-1-1（图经典型神经递质受体的药理学效应分型）阿片类药和其内源性配体在中枢神经系统内的结合部发现是临床疼痛和神经生物学的里程碑，Zadine等发现从牛脑中分离出两种高度选择性作用μ受体的内源性阿片肽，译名为内吗啡肽-1和内吗啡肽-2。内吗啡肽1、2通选择性作用体内μ阿片受体引起镇痛作用，内吗啡肽激活μ受体通过Gi蛋白介导，可降低毛喉素，引起细胞内环腺苷酸（cAMP）水平的增加，并开放钾通道引起钾外流，呈剂量依赖性，这些效应可被纳络酮阻滞，随着分子生物学技术的发展，人们已在区分这些受体的各种亚型并使之克隆方面取得了显著的成就，κ受体的部分顺序δ受体的克隆的功能表达越来越多的阿片受体与细胞内作用偶联被确认。这些研究证明了G蛋白的介入并提出了细胞学为基础的药物耐受与戒断模型，利用NG108-15神经母细胞和神经胶质细胞的杂交系研究阿片类药成瘾性的细胞机理发现，这些细胞也可以表达与百日咳毒素敏感G蛋白相互作用的阿片受体（δ亚型）对腺苷酸环化酶的抑制作用相对细胞膜上离子通道的调节作用，NG108细胞也可表达前列腺素受体被其配体——前列腺素E1（PGE1）激活腺苷酸环化酶从而增高细胞内cAMP含量，同时使用阿片类药物和PGE于NG108细胞上可阻止细胞内cAMP的增高，若NG108细胞长时间暴露于阿片类24-28小时后，则PGE1作用引起cAMP升高又可恢复至原来水平，当去除NG108细胞上的阿片类后再以PGE1刺激，则产生高于正常的cAMP。我国细胞生物学家裴钢（在美国uker大学获博士后学位）主要从事细胞信号转导及其调控机理的研究，利用G蛋白偶联受体变异验证了受体激活平衡态的假说，发现阿片受体（G蛋白偶联）c末端的激动剂作用下发生的磷酸化与β-arrestin结合引起G蛋白解偶联和受体内化，而导致阿片受体脱敏，PKC在阿片受体的异源脱敏中起关键作用。结 论G蛋白及相关的受体和效应蛋白对维持正常的中枢神经系统功能有显著作用，G蛋白的偶联受体通道对神经电活动起作用，配体依赖性离子通道和某些G蛋白偶联受体有联系，乙酰胆碱、r-氨基丁酸、五羟色胺及兴奋性氨基酸——谷氨酸、天冬氨酸等均可激活两种受体。有很多神经递质，如肾上腺素、多巴胺、腺苷和内啡肽、脑啡肽等神经肽只与G蛋白偶联受体而无配体依赖性结合，由此可见，神经递质通过G蛋白及其G蛋的偶联受体产生的疼痛和镇痛等作用十分广泛。G蛋白偶联受体一般不参与突触快反应和轴突的传导，而对神经元的放电活动起主要调节作用，只有通过G蛋白的转导，才能将信息传递至效应器系统，这种有7个跨膜螺旋结构与G蛋白的偶联受体也有表示为R7G的受体，该受体传导信息缓慢而复杂，用于在临床上选择性作用兴奋性G蛋白的抑制将使细胞内第二信使的活性降低而在临床疼痛治疗上表现出镇疼痛的意义。结 束自1977年吉尔曼发现G蛋白及其在细胞信号传导方面的作用至今，G蛋白偶联受体及其信号的转导机理、作用、意义的研究进展很快，正成为一个新热门课题，inter网上有G蛋白的介绍很多，G蛋白与神经介绍也有不少，但G蛋白与疼痛的文章却很少，这就是给我们一个提示要我们抓住这个机遇攻克一下，据我个人推测，我们常做的疼痛治疗的神经阻滞疗法，实质上是以治疗药物为配体介导，通过G蛋白偶联受体及其信号转导使疼痛反射的神经元传导之放电压降低活动起调节作用。同时产生大量热能消除与部组织水肿达到疼痛的治疗的目的，这有待一步证实。参 考 文 献1. 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综述： 孙磊 审校：曾帮雄武汉大学医学院湖北省黄石市中心医院 435000G蛋白是细胞信息传递的基本中间物质。许多研究表明[1]在很多细胞，突触后细胞缓慢的电位改变或根本观察不到电位改变，这与刺激突触前细胞形成了鲜明对比。突触后细胞则是通过第二信使和酶的活化来调节其胞内的生化过程。突触后细胞上的慢反应受体称为代谢型受体。G蛋白相关受体家族属此型受体且最大。本文综述G蛋白偶联受体及其信号转导在临床疼痛中的意义。一、G蛋白的分子生理学—G蛋白循环[2-7]G蛋白循环可描述为一系列相对独立的步骤。“G蛋白”系因能通过三磷酸鸟苷[GTP]的结合与水解以限制其作用时间而得名。第一步：排列于细胞表面的特殊受体识别配体，一旦结合此配体发生形态改变，使受体激活特定等级的G蛋白。G蛋白激活的关键是受体一配体刺激引起的GTP转化为5-二磷酸鸟苷[GDP]的过程（第二步）。此转变受GDP水解速率控制。一旦激活后G蛋白可自由弥散入细胞膜与效应蛋白相遇（第三步）。通常这些效应蛋白是细胞内的酶或细胞膜上的离子通道。这一步调节效应蛋白，产生酶的激话与抑制离子通道的开放与关闭等。并改变细胞内第二信使浓度和细胞膜电位。G蛋白保持着激活状态，直到将GTP末端磷酸盐水解为GDP，G蛋白失活后和GDP与另一受体配体结合进入下次循环。通常G蛋白有三大特征：1放大作用：激活靶细胞上的一个受体可激活500个G蛋白，使得由一个G蛋白调节效应蛋白在其失活前可产生大量的第二信使。2 G蛋白的由于减慢GTP水解的速率而产生“作用时间延长”。3自我调控，G蛋白被激活后必须自我关闭，否则将持续地产生放大作用。二、G蛋白偶联受体激活蛋白级联反应突触后细胞上的受体多属于G蛋白偶联受体家族[5]，这些受体的活动需要一系列被称为G蛋白的分子有序地参与，G蛋白通过和其他细胞内成分相互作用引起第二信使水平的变化或离子通道的激活等反应。（同上G蛋白循环）三、G蛋白偶联受体具有共同结构特点G蛋白偶联受体间高度的同源性反映在它有共同的预测结构，它们均有7个跨膜段，所以又称为7次跨膜受体，它们都有一个大小变化很大的细胞外N末端和一个胞浆内C末端，按其结合区域有G蛋白偶联受体配体结合域；G蛋白偶联受体与G蛋白作用的胞内结构域等。四、G蛋白的种类与功能[1-8]G蛋白由α、β、γ三种独特多肽亚单参位组成三聚体，每个亚单位都由多基因编码，从而构成多种多样的可能组合方式。1、α亚单位，α亚单位是最大的亚单位，至少由17 种不同的基因编码，这些基因不同的拼接使其种类多样化。α亚单位有Cs、Gi、Gq、G12四大家族，Gs家族可激活腺苷酸环化酶，Gi家族抑制腺苷酸环化酶，Gq家族则对磷脂酶C有作用。2、βγ单位，通常情况下，β亚单位和γ亚单位作一个非共价紧密结合的复合体被纯化，至今已克隆了五种不同的β亚单位和七种不同的γ亚单位，已有证据提示不同的复合体的功能有一定的差别。βγ的一个主要作用就是提高和膜结合的α亚单位浓度，从而促进α亚单位和受体偶联。越来越多的研究显示βγ本身能直接和效应器结合，从而介导信号转导。3、G蛋白α亚基的效应分子，α亚基自βγ亚基解离后，沿膜脂双层的内表表面扩散，作用于效应器。G蛋白效应分子主要有：①腺苷酸环化酶；②磷酸二酯酶；③磷脂酶c，磷脂酶A2。4、G蛋白的βγ亚基的功能。G蛋白βγ亚基有两个主要作用。其一是将α亚基锚在细胞膜上，其二是调节α亚基活性。βγ亚基能够稳定GDP和α亚基的结合，同时抑制GTP的结合，因而阻止了G a激活，这确保在没有制激时α亚基只有低水平的基本活性，目前认为βγ介导的抑制常见于抑制腺苷酸环化酶活性。现有研究表明[8-13]：βγ亚基能够直接激活一些PLC-β异构体，但PLC-β4不能被βγ亚基激活。对腺苷酸环化酶而言，αs亚基均可激活所有亚型αi则抑制ACI，ACV和ACVI的活性，βγ亚基的作用则有选择性，βγ能够抑制ACⅠ，激活ACⅡ。刺激Gs、Go通路可大大加强AcⅡ的活性，cAMP水平升高能反映两条不同通路被同时激活。五、G蛋白参与调节离子通道的功能[9-23]1、G蛋白通过第二信使调节离子通道，许多离子通道的活性受特异的G蛋白的偶联受体激活的影响，在许多情况下通过第二信使起作用，一些离子通道的磷酸化和G蛋白介导的腺苷酸环化酶激活有关。例如Gq激活PLC产生IP3随后释放Ca2+从而影响钙依赖性钾离子通道的活性。在嗅上皮细胞纤毛的离子通道的门控也受cAMP水平的影响。2、G蛋白的α亚基直接调节离子通道，大量事实表明，有些离子通道的调节不是通过第二信使途径，而是α亚基和离子通道在细胞膜上直接相互作用的结果。研究表明Ga本身可以直接调节L型钙通道和钾通道的活性，特定的βγ亚基也参与了信号转导过程，但单独敲除α亚基可干扰受体介导的抑制作用，这说明了α亚基对钙电流有抑制作用。3、G蛋白βγ能够直接调节离子通道 GIRK分子被克隆后，陆续有报道G蛋白βγ亚基可以直接与GIRK分子或其片段结合，最近，通过结合运用分子生物学和电生理技术发现GIRK分子中存在多个功能不同的G蛋白βγ亚基调节位点，GIRK4 339位处和GIRK1333位处是G蛋白βγ亚基重要调节位点之一。M2受体激活后释放的G蛋白βγ亚基通过作用这一位点介导Ach引起的钾电流作用。研究表明，一些神经递质激活其G蛋白的偶联受体，还能够抑制电压依赖N和P/Q型钙通道的开放。在交感神经元或细胞株中表达G蛋白βγ亚基 而不是GO或Gi可以模拟神经递质βγ亚基的细胞，钙通道不再进一步抑制。有实验证据提示G蛋白βγ亚基能够抑制电压依赖N和P/ Q型钙通道的开放。分子生物学实验表明：钙通道αⅠB的Ⅰ~Ⅱ连接区存在G蛋白βγ亚基的调节点，β或γ可以和钙αⅠB的Ⅰ~Ⅱ连接区融合蛋白结合。定点突变这一区域可以阻断Gβ和钙通道αⅠβ的Ⅰ~Ⅱ连接区结合，可以阻断GTPrS引起的钙电流抑制，αⅠB的Ⅰ~Ⅱ连接区合成肽能够减弱G蛋白βγ对钙电流的抑制。六、cGMP水平的调节尽管cAMP和cGMP结构很相似。但鸟氨酸环化酶（GC）和腺苷酸环化酶（AC）的结构及调节有很大不同，鸟氨酸环化酶有种形式：一种像AC般结合在膜上，另一种在腺浆内，结合在膜上的GC为跨膜蛋白，细胞外N末端和多肽结合，一个TM段及含催化区的细胞内C末端，它催化GTP生成为cGMP。内皮细胞上的G蛋白偶联受体激活后，引起PLC的激活，最终引起细胞内钙离子释放，从而激活了钙/钙调素依赖性的一氧化氮合酶（NOS），NOS可催化精氨酸生成一氧化氮（NO），通过细胞膜弥散，内皮细胞产生的NO弥散到邻近的平滑肌细胞作用于可溶性的GC，从而激活环化酶，cGMP水平升高激活依赖cGMP的蛋白激酶，随后肌蛋白磷酸化使血管松施。钙也参与调节GC活性，G蛋白激活的cGMP磷酸二脂酶可降低cGMP水平，cGMP减少将使cGMP激活的离子通道暗电流减少，这些通道是钠离子通透性的但对钙离子也有通透性。七、机体产生的疼痛。研究发现组织损伤后，中枢神经系统对正常的无害性刺激的反应增强，不仅是损伤区的机械和热刺激反应过强，而且未损伤区的机械刺激发生过强反应，这提示在疼痛产生时,中枢神经系统并不是固定不变的，而是可塑的[8]。疼痛是机体健康受到威胁的信号，疼痛过程中，机体内部许多生化物质参与活动，其活动机制十分复杂[32]。可能为神经介质的生化物。1、乙酰胆碱（Ach）2、氨基酸类：γ-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸。3、单胺类 5-HT 组织胺 DA、AE、NE等。4、肽类：内啡肽、脑啡肽、P物质、前列腺素等。直接致痛的内源性能化物质：1）无机盐类：钾离子、氢离子、钙离子。2）胺类：5-HT、NE、组织胺、Ach。3）肽类：缓激肽、十肽、P物质、前列腺素和加压素。4、腺苷类：ATP、ADP、AMP。八、G蛋白偶联受体与疼痛研究证实机体的疼痛的发生发展过程与细胞内第二信使存在着密切联系，痛觉递质与G蛋白偶联受体结合有关[5]。目前发现与G蛋白偶联的受体有70余种[2]，常见如Tab 1[1]。Tab1 Some examples of G protein-finkedReceptorAbbreviationSubtypesAdenosineA1,2A,2B,3α-Adrenergicα-ARα1(A,B,D),α2(A,B,C)β-Adrenergicβ-ARβ1,β2,β3Muscarininc cholinergicmAChRM1-M5DopamineD1-5GABAergicGABABGlutamatergicmgluR1-8HistamineH1-35-HT5-HT1(A,B,D,E,F)2(A-C),4,6,7PurinergicP2U,2YSerum calciumRhodopsinOlfactionTasteAngiotensinAT1,2BradykininB1,2CalcitoninCannabanoidCB1,2EndothelinETA,BGlucagonOpiatesμ，δ，κOxytocinOTParathyroidhormoneProstanoidDPFPIPTPEP1-4SomatostatinSST1-5Subsance PThyotropinVasopressin九、疼痛中枢敏感化与G蛋白大量研究表明脊髓的G蛋白偶联受体如代谢型谷氨酸和神经肽受体在伤害性信息的传递过程中发挥着重要作用。Mellev等[12]在大鼠的研究发现复合给予代谢型谷氨酸受体激动剂转ACDD和非NMDA受体激动剂AMPA能诱发机械性痛觉过敏，而Neugebauer等[13]的研究发现给予代谢型谷氨酸受体拮抗剂L-AP3后能够逆转脊髓背角神经元的敏感化。NK1受体激动剂P物质（SP）作为一种痛觉递质在伤害性刺激时在脊髓大量释放，动物行为研究表明在鞘内注入微量SP后，能引起疼痛样反应，并诱导Fos蛋白在脊髓背角的表达。Neugebauer等[14]的研究显示鞘内或全身给予NK1或NK2受体拮抗剂降低因炎症所诱发的脊髓背角神经元的敏感化。上述实验结果均间接地证实了脊髓的G蛋白偶联受体在伤害性信息传递中的重要性。Sluka等[14]在大鼠的研究经微透析纤维脊髓给予非选择性G蛋白抑制剂GDP-β-S，发现以剂量依赖性方式逆转皮下注射，辣椒素所诱导的机械性异常疼痛，进而有作者认为，作用于兴奋性神经性的兴奋性G蛋白的抑制将使用细胞内第二信使的活性降低，从而减轻脊髓背角的敏感化，也可能减轻外周伤害性刺激所导致的中枢敏感化。Yan[16]等在大鼠的研究表明肌注Prosaptide D5缓解大鼠神经病理性疼痛模型的热痛觉过敏的作用是通过调节百日咳毒素敏感G蛋白机制调节的电压依赖性钙通道所介导的。Spnlos[15]等在小鼠的研究也发现没食子酸乙醚所产生的剂量依赖性全身，脊髓和脊髓上的抗伤害作用也可能是通过激活K+通道和Gi/O百日咳毒素敏感机制所介导的。十、通过G蛋白偶合受体调节的镇痛作用[22-27、32]机体（特别是脑内）的蕈毒碱能、胆碱能、阿片能、肾上腺能、多巴胺能、嘌呤能及五羟色胺能受体均可与G蛋白结合而参与神经调节。阿片类药和其内源性配体在中枢神经系统内的结合部的发现是临床疼痛和神经生物学的里程碑，随着分子生物学技术的发展，人们已在区分这些受体的各种亚型并使之克隆方面取得了显著的成就，K受体的部分顺序δ受体的克隆的功能表达等 ，越来越多的阿片受体与细胞内作用偶联被确认，这些研究证明了G蛋白的介入并提出了以细胞学为基础的药物耐受与戒断模型。利用NG108-15-神经母细胞和神经胶质细胞的杂交系研究阿片类药成瘾性的细胞机理时发现，这些细胞也可表达与百日咳毒素敏感G蛋白相互作用的阿片受体（δ亚型）对腺苷酸环化酶的抑制作用和对细胞膜上离子通道的调节作用。NG108细胞也可表达前列腺素受体被其配体—前列腺素E1、（PGE1）激活腺苷酸环化酶从而增高细胞内cAMP含量 ，同时使用阿片类药物和PGE于NG108细胞上可阻止细胞内cAMP的增高，若将NG108细胞长时间暴露于阿片类24~28小时后，则PGE1。作用引起cAMP升高又可恢复至原来水平，当去除NG108细胞上的阿片类药后再以PGE1刺激，则产生高于正常水平的cAMP。G蛋白及其相关的受体和效应蛋白对维持正常的中枢神经系统功能有显著作用，G蛋白的偶合受体离子通道对神经电活动起作用。配体依赖性离子通道和某些G蛋白偶合受体有联系，乙酰胆碱，γ-氨基丁酸、五羟色胺及其它兴奋性氨基酸—谷氨酸、天冬氨酸等均可激活两种受体，另有很多种神经递质如肾上腺素、多巴胺、腺苷和内啡肽、脑啡肽等神经肽只与G蛋白偶合受体而无配体依赖性结合，由此可见，神经递质通过G蛋白所产生的作用十分广泛，但G蛋白偶合受体一般不参与突触快反应和轴突的传导。而是对神经元的放电活动起主要调节作用。参 考 文 献1. 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