南山区妇幼保健院科普号

生长激素治疗时可以进行预防接种，因生长激素是正常人体本身就分泌的, 所以生长激素治疗时可预防接种；一般内科疾病治疗时可以同时用生长激素，一般治疗感冒药物不影响GH疗效，其他内科疾病应至相应专科，征询专科医生的意见。

生长激素治疗过程中骨龄的变化反映身高增长所消耗的生长潜力。生长激素缺乏症患者骨的生长和成熟减缓，甚至停滞，远落后于实际年龄，生长激素替代治疗使患者身高呈追赶性生长，其速度超过正常的年生长速率。在身高快速增长的同时，也伴随着生长潜力的消耗，骨龄相应快速增长，使生长与成熟的平衡恢复正常状况的生长模式，这对患者终身高的改善是有利的。

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卫生部办公厅关于印发《性早熟诊疗指南（试行）》的通知中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会www.moh.gov.cn卫办医政发〔2010〕195号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为科学、规范地做好性早熟诊疗工作，促进儿童健康成长，我部制定了《性早熟诊疗指南（试行）》。现印发给你们，供医疗机构在临床诊疗工作中参考使用。二〇一〇年十二月七日 性早熟诊疗指南（试行）一、定义性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。二、病因（一）中枢性性早熟。1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。4.不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。2.常见病因分类2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。（2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。（2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。三、临床表现和诊断依据（一）中枢性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4 ml。3.发育过程中呈现身高增长突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前，但无诊断特异性。不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄）。2.性征发育不按正常发育程序进展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、诊断流程和辅助检查（一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。（二）病因学诊断。1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。五、治疗（一）中枢性性早熟。治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。1.以改善成年身高为目的的应用指征：（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。（2）预测成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。（3）或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。2.不需治疗的指征：（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。3.GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。4.治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显，小样本资料显示联合应用重组人生长激素（rhGH）可改善生长速率或成年身高，但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄＞12岁，男孩骨龄＞14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。（二）外周性性早熟。 按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。

骨龄是骨骼年龄的简称，它是以小儿骨骼实际发育程度同标准发育程度进行比较，所求得的一个发育年龄。骨龄最常用的检查方法是拍摄左手的X线片。骨龄在很大程度上代表了儿童真正发育水平，因此用骨龄来判定人体成熟度比实际年龄更为确切。所以骨龄除了在医学上的应用，还用于运动员选材，司法机关用于真实年龄判定的依据。它不仅可以确定儿童的生物学年龄，而且还可以通过骨龄及早了解儿童的生长发育潜力以及性成熟的趋势。通过骨龄还可预测儿童的成年身高，骨龄的测定还对一些儿科内分泌疾病的诊断有很大帮助。同时对于一些身材矮小的患者的治疗有很大的指导意义。骨龄与年龄、发育成熟程度有什么关系?骨龄与实际年龄之间的关系可用骨龄差来表明。骨龄－生活年龄的差值在±1岁以内的称为发育正常。骨龄－生活年龄的差值>1岁的称为发育提前（简称：早熟）。骨龄－生活年龄的差值<-1岁的称为发育落后（简称：晚熟）。一般性早熟或者青春期提前发育的儿童骨龄是超前的。而身材矮小患者如生长激素缺乏症、甲状腺素缺乏症的儿童骨龄是落后的。骨龄与生长潜能骨龄(岁)完成成年身高的%女孩平均生长潜势女（160.2厘米）男(172.1厘米)剩余生长空间（厘米）生长速率（厘米/年）1191.584.413-1471295.188.37-841397.692.742-31499.096.41-21-2男：+5~12cm假设有2个年龄11岁女孩，身高都是147cm，一个骨龄11岁，还有13-14cm剩余生长空间，即成年身高161-162cm，另一个女孩骨龄13岁，只有4cm剩余生长空间，成年身高151cm，所以，同样年龄同样身高孩子，骨龄不同最终身高可能存在很大差异。青少年一般什么时候骨骺闭合？一般女孩是在16、17岁，男孩是在18、19岁。 如果骨骺已经闭合，能有什么方法再打开么？首先要明确你是否在正规医院的专科医生那里进行过咨询和诊断。如果经过医生的确诊，孩子的骨骺真的闭合，那么就没有什么方法再让闭合的骨龄打开。亦不要相信市场的虚假广告以免上当受骗造成不必要的损失。一般来说，女孩的骨龄超过14岁，男孩的骨龄超过16岁，这时其骨骺线已接近闭合，基本没有长高的机会了。因此，越早了解骨骺线闭合情况，越早干预，患者长高的可能性越大。只要治疗及时，孩子一般是可以达到遗传身高的。

1、不要让孩子接触避孕药物、丰乳美容品及饲料等，以及成人化妆品或护肤品。2、营养过剩易致性早熟，应适当控制高热卡、高蛋白食物的摄入，实行荤素搭配。3、少吃洋快餐，油炸类膨化食品易致性早熟。4、不要盲目给孩子食用蜂王浆、花粉等“补品”或是增进智力的保健品。5、哺乳期的母亲不可使用涂抹在乳房上的丰乳产品，以防被宝宝吃进体内。6、孩子要少吃反季节蔬菜、水果以及含有性激素添加剂的食品。7、父母亲密时要避开孩子，此外禁止孩子看与性有关的影视和书籍。

1、生活水平的提高：现在的孩子普遍营养充足，促使生长发育的潜力易充分发挥出来。近些年，我国女中学生性发育年龄约提前1～2年，男中学生的性发育年龄约提前2年。2、文化传媒的作用：很多网络、电影、电视、录像、报刊中，有不少性内容的镜头和文字，使孩子耳濡目染，性开化提前。他们大脑中调节青春发育的神经中枢提前启动，诱发了性早熟。3、过多服用营养品：目前营养保健品市场上许多补品均不同程度地含有性激素或性激素类似物。如牛初乳、花粉、蜂王浆、鸡胚、部分儿童口服液等，儿童均应慎服，否则容易导致性早熟。4、某些食物：过量食用激素催熟的动物类食品，尤其是鸡脖子、鸭脖子等禽颈，反季节蔬菜和水果，油炸类食品等。5、其他因素：父母的遗传因子、服用性激素药物、误服避孕药、环境污染、化妆品等原因均可导致儿童性早熟。

生长激素治疗不会影响患儿的生育，相反具有使其生殖系统正常化作用。因生长激素是正常人体本身就分泌的,是人体生长发育必需的，生长激素具有协同促进下丘脑-垂体-性腺轴的正常发展，对生育期的女性，生长激素有促进卵子成熟和排卵作用；对生育期的男性，生长激素有促进精子成熟作用。生长激素缺乏症儿童性发育往往滞后，对其进行GH 治疗，可使这部分患者正常进入青春期——所以 生长激素治疗使生殖系统正常化

谈到激素，很多人都害怕。医疗上平时使用最多的激素是肾上腺皮质激素，如强的松、地塞米松等，它的副作用确实很大。但正常人体内有100多种激素，多数并不象肾上腺皮质激素那样。如糖尿病人一辈子使用胰岛素，并不会影响其他内分泌功能，且不使用反而可能立即致命。生长激素呈峰值分泌、半衰期短、外源性生长素与峰值重叠，不抑制自身分泌。基因重组人生长激素（rhGH）与人自身的生长激素的结构相同，特别是补充生长激素不足时，作用显著。 欧洲小儿内分泌学会经过30多年大量的临床跟踪观察后于1993年宣布：rhGH具有良好的安全性和有效性。美国、日本等已经将rhGH治疗矮小症纳入国民健康计划。荷兰有一组报道显示，注射rhGH有利于智力发育。现在rhGH还广泛应用于抗衰老、减肥、辅助生殖等领域。而我国医保也支付生长激素在儿童生长发育落后时的应用。rhGH的主要副作用如下1、注射部位反应：如疼痛、红肿；2、偶有过敏反应：如荨麻疹、皮疹、搔痒等；3、少数小孩可能会出现轻微的甲状腺功能低下；4、偶见有一过性水钠潴留的表现：如水肿、关节肿胀、关节痛、肌肉疼痛和感觉异常；5、良性颅内压增高：如头痛、呕吐等；6、暂时性的血糖和血胰岛素增高；7、少数患儿长期注射可引起抗体的产生。禁忌症：1、骨骺已经闭合者；此时使用生长素对提高身高不可能有任何作用。但这一条是相对的，现在生长素时常用于抗衰老、减肥、助孕等，这些人都已经是成年人。其他如烧伤、大手术后等用于促进伤口愈合。目前FDA也已经正式批准，成人生长素缺乏者，应该继续使用，以减少骨质疏松、代谢异常等。2、复发或进展性的肿瘤、白血病的患者；生长素促进各种器官和组织的生长，如果体内存在肿瘤，也一样可以促进肿瘤的生长。但已有明确证据表明，生长素不诱发肿瘤。家族中有肿瘤病史也不是生长素的禁忌症。（2005年WHO汇总，2007年墨西哥共识）3、股骨头滑脱、坏死；4、糖尿病患者慎用。由于生长素抑制糖代谢，可能会加重糖尿病症状。但儿童糖尿病患者，也常常矮小，目前多数也建议使用生长素，只不过需要调整胰岛素剂量，但有严重并发症者禁用。

上世纪五十年代起，就已经发现了应用生长激素（GH）可促进生长素缺乏者有效提高终身高，并改善因生长素缺乏造成的其他方面异常。如：肌肉、性发育不良、骨质疏松、易衰老和易患心血管疾病及其他代谢异常。并于五十年代起，开始使用从刚死去的人的脑垂体中提取的生长激素。效果良好，但来源极为有限，且可能会被传染致命性疾病，1985年宣布停止应用。（第一代生长素，尸源性，phGH） 1985年，人类第一支基因重组人生长激素（rhGH)上市（美国礼来公司），但初期的为192个氨基酸（AA），多了一个蛋氨酸，且提取技术有限，是将大肠杆菌打碎后提取，含杂蛋白较多，易产生抗体（第二代生长素）。使用半年以上，抗体产生率达70～90%，目前已退市。经过30余年的生产技术的持续改进，目前市场上使用的生长激素已经是第五代生长素，是直接合成与人体自身完全一致的191个氨基酸的生长素，不需要再切除多余氨基酸。国产rhGH目前在国际上处于领先地位。国内主要厂家的rhGH都已经是第五代生长素，都采用大肠杆菌分泌型技术，不破坏细菌体，不因含有细菌杂蛋白而产生抗体。