(中华老年心脑血管病杂志.2012;14(5):546-548)何冰,周欣,郝倩,王得顺,李贺 AS相关CVD和骨质疏松在老年人群中最常见,两者预防和治疗是我们面对的严峻问题。目前研究显示,骨质疏松与AS发生、发展存在许多共同的机制和危险因素。许多新研究结果进一步加深了对两者关系的认识,但两者之间确切关系、Vit D的多效性作用对AS相关心血管疾病的影响,目前尚未完全明了。骨质疏松是否可成为AS危险因素或促进因素?或从另一方面看,AS的进展是否促进骨质疏松发生?现有证据表明,有效的预防、治疗骨质疏松对AS相关疾病也发挥有益的作用,说明两者之间存在共同的发生或进展途径,有效的治疗骨质疏松有可能成为AS防治的新途径。加强相关研究对老年人群健康和相关疾病防治,具有十分重要的意义。
应激性心肌病的亚型及发病机制新认识.中华老年心脑血管病杂志.2016; 18(3):317-320.房加雄,齐跃,于慧春,田泽君,刘子泉,吕琪,胡远兵,王杰思,李贺应激性心肌病是较常见的急性心血管病事件,心理、躯体应激、疾病、药物等多种病因均可诱发。早在古时圣经时代(biblical times)、古罗马时期,上世纪40及60年代,学者就已用伤心综合征(Broken heart syndrome)、“悲伤心脏”(broken heart)描述心理应激与死亡关系,到80年代初Cebelin等报道了无冠心病突然死亡的应激性心肌病(stress cardiomyopathy)病例。本病发病时左心室收缩常呈现特征性章鱼瓶(Takotsubo)形态,90年代日本学者Sato等首先用章鱼瓶心肌病描述本病典型特征。由于本病常以强烈心理应激刺激为诱因,2006 年美国心脏病学会称之为应激性心肌病(stress-induce cardiomyopathy,SIC)。近10余年来世界各地本病临床病例报告逐年增加,观察到多种不同心室累及特征的亚型,诊断标准也不断完善。越来越多的证据表明,急性中枢神经损伤导致心脏功能异常,年龄相关的心脏交感神经功能变化与本病关系密切。应激性心肌病主要发生于老年人,在全球,特别是我国人口老龄化进程的日益加速的大形势下,深入研究本病有重要意义。 应激性心肌病可由多种强烈应激诱发,主要发生于老年人,临床表现与ACS相近,根据心室形态特征性改变可分为多种亚型。本病大多预后良好,部分患者可出现严重并发症,急性期住院死亡率4.2%,少数患者可复发。由于病理生理机制还不完全清楚,目前尚无共识有效的治疗对策,加上诱因众多,个体化治疗是总原则。积累的证据表明,中枢神经和外周心脏交感神经功能异常在本病中可能发挥重要作用,即中枢神经损伤导致交感神经活性变化和心脏损伤、对心脏局部去甲肾上腺素浓度发挥重要调控作用的交感神经再摄取功能异常。深入研究阐明这些异常的机制可能成为本病研究的新重点。
何冰 周欣 郝倩 杨震 李贺 动脉硬化、骨质疏松有共同的危险因素和发病机理,二者治疗药物相互有益,说明可能存在相互促进关系[4-6]。同时延缓动脉硬化、增加BMD双重作用药物可能成为新的研究方向。抑制12/15 LO、降低降钙素表达、调节低密度脂蛋白受体相关蛋白-5、Wnt 缺失拮抗剂、重组骨保护素及对严重骨质疏松有促合成,并限制主动脉瓣钙化作用的甲状旁腺素 1-34 N-端片段是目前关注的几方面[9,10]。新研究证据表明,心血管系统中不同细胞系间可互相转化,如平滑肌细胞与破骨细胞、微血管外膜细胞与成骨细胞间转化,这种转化可能为骨质疏松、动脉血管钙化/动脉硬化预防和治疗提供新思路[12]。面对世界人口老龄化日趋显著,重视对动脉硬化和骨质疏松机制研究,对老年人群健康及相关疾病防治意义重要。
神经递质转运蛋白在应激性心肌病发病中的潜在作用李贺,周欣,彭朋,何冰,王得顺,胡冰,郑淑芳摘 要:应激性心肌病是强烈应激诱发的心血管急症,自20世纪90年代初 Dote首次报告后,世界各地临床报告病例逐年攀升。发病机制迄今尚不完全清楚,但交感神经过度激活,大量释放去甲肾上腺素在本病发生中起重要作用。根据相关研究进展,主要综述神经递质转运蛋白调控神经递质及交感神经活性在这一神经源性心脏病中可能发挥的重要作用。关键词:应激性心肌病;神经递质转运蛋白;去甲肾上腺素;γ-氨基丁酸;交感神经Potential role of neurotransmitter transporters on stress cardiomyopathyLI He1*, ZHOU Xin1, PENG Peng2, HE Bing2, WANG De-Shun1, HU Bing1, ZHENG Shu-Fang1(1 Hospital Affiliated Logistical College of CAPF, Institute of Cardiovascular Diseases of CAPF, Tianjin 300162, China; Abstracts: Stress cardiomyopathy is an acute severe cardiovascular syndrome triggered by an emotionally or physically stressful event, also known as takotsubo cardiomyopathy has aroused interest in the cardiology community since it was first described by Dote in Japan in 1990. An increasing number of cases of the cardiomyopathy, mainly occurring in elderly women recently, have been documented in many parts of the world. Although the exact mechanism of stress cardiomyopathy remains not fully understood, it appears that the activation of the sympathetic nervous system, resulting in a surge of catecholamines due to severe emotional or acute physical disease, probably plays a central role in the pathology of this condition. This review primarily addresses the potential role of neurotransmitter transporters involved with pathogenesis of the neurogenic heart disease.Key words: stress cardiomyopathy; neurotransmitter transporter; norepinephrine; γ-aminobutyric acid; sympathetic nerve
李 明,郭喜朝,李金升,钟士江,代二庆,吕新亮,审校:李贺武警部队老年医学专业委员会 人口老龄化是目前世界人口变化的主要特征。欧美国家率先进入老龄化社会, 1999年欧洲≥65岁人口已达总人口14%[1],随后2004年美国老年人口达总人口13% [2]。与世界人口变化趋势同步,我国2004年也开始进入“老龄社会”,老龄人口达1.42亿,约占总人口11%。由于人口基数大,老龄人口增加迅速,截至2006年6月1日,我国60岁及以上老年人口总数为14657万人,其中城市3856万,农村10801万,80岁及以上高龄人口1619万。与2000年第一次抽样调查相比,老年人口占总人口比重由10.2%提高到11.3%,高龄老人占老年人口比例从9.2%增至10.7%。2007年12月发布的统计结果,我国老龄人口1.47亿。联合国人口司预测至2050年不发达国家老龄人口将占全球老龄人口约4/5[3]。随社会老龄化进程加速,老龄人口,特别是≥80岁高龄老年人群健康、医疗问题日益凸显,得到世界各国的重视。60%以上老年人常并存多种慢性疾病[4],由于年龄相关的机体组织、器官功能变化[5],老年人群发生疾病有其特定的规律和特点,即使老龄后不同年龄段疾病的发生、发展特点也不完全相同,美国心脏病协会(American Heart Association,AHA)和老年心脏病学会(Society of Geriatric Cardiology)按年龄将老年人进一步分为老年65~74岁,中老75~85岁,高龄≥85岁三个年龄段[6]。我国流行病学研究表明,肿瘤、心、脑血管病为导致国人死亡的主要原因[7]。除少数老年特有疾病外,主要年龄相关疾病为高血压、冠心病、脑血管病、代谢综合征(Metabolic Syndrome,MetS)、糖尿病、外周血管病等[5,8-12]。Framingham研究显示,60~69岁老年人1/2以上发生高血压,70岁以上增加至3/4。55~65岁血压正常者,80~85岁时90%将发生高血压[8]。随年龄增加收缩期高血压(systolic hypertension)发生率升高,50岁以上人群单纯收缩期高血压(Isolated Systolic Hypertension,ISH)最常见。老年人不同年龄段、不同性别对血压水平也有重要影响[13-15]。年龄是最强的冠心病(Coronary heart disease,CHD)危险因素[16]。人群调查≥75岁,男性CHD发生率2.2%,女性1.3%。尸检研究显示,50%老年女性,70~80%老年男性患阻塞性冠心病(obstructive coronary artery disease)。>80岁老年人占美国人口5%,但占全部心肌梗死(myocardial infarction,MI)住院患者20%,全部住院MI患者死亡30%。冠脉造影检查表明老年人冠心病血管病变更广泛、累及血管更多、钙化更严重、陈旧性MI更常见[17]。流行病学研究显示,50岁后随年龄增加心力衰竭(heart failure,HF)发生率显著增高。最近美国人群调查结果,HF总发生率为2.2%(95%CI 1.6%~2.8%),45~54岁发病率为0.7%,≥75岁老年人为8.4%;欧洲Rotterdam研究与之相近,55~64岁HF发生率1%,65~74岁3%,75~84岁7%,>85岁为10% [18,19]。老年HF,特别是女性,从收缩性HF主要转向舒张性HF。近来有学者推荐将舒张性HF称为射血分数正常的HF(Heart failure with a normal ejection fraction,HF NEF)[20-22]。55岁以上人群,年龄每增加10岁,脑血管病发生率增加2倍。美国人群调查资料显示,无症状脑梗塞(silent cerebral infarction)发生率随年龄显著增加,55~64岁人群约11%,65~69岁22%,70~74岁28%,75~79岁32%,80~85岁40%,≥85岁达43%[9]。代谢异常也随年龄显著增加。已证明糖尿病、糖耐量异常(Impaired glucose tolerance,IGT)和空腹血糖异常(impaired fasting glucose,IFG)与动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)关系密切,增加心、脑血管病(cardiovascular disease,CVD)、外周血管病危险性和早期死亡率(premature mortality)。第三次美国国家健康、营养调查( third National Health and Nutrition Examination survey,NHANES III)显示,代谢综合征(metablic syndorme,MetS)人群发生率20~29岁为6.7%,60~69岁43.5%,70以上人群42.0%。NHANES 1999~2000年资料显示,美国20岁以上成人糖尿病发生率8.3%,包括诊断和未诊断糖尿病(Undiagnosed diabetes),60岁以上人群发生率增加到19.2%;成人IFG发生率6.1%,60岁人群增加到14.4%。美国20岁以上人群糖尿病和IFG发生率估计为14.4%,60岁以上人群增加到33.6%[23-26]。 近年来,逐渐增多的流行病学证据还显示,与AS、血管病变关系密切的促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokines)、血脂水平变化对老年人心脑血管病发生的影响与成人不同。心血管病发生危险预测因子血浆C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平随年龄增加,然而对心脑血管病危险的预测作用下降[27,28],最近发表的大规模前瞻性PROSPER试验(the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk),入选对象5804人,70~82岁,结果显示,CRP对老年人群心血管病事件发生的预测作用有限[29]。另一最近发表的MDC研究(The Malm Diet and Cancer study),对5067名无心血管病挪威马尔默市(Malm)居民(平均年龄58岁)平均随访12.8年,未观察到CRP水平对心血管病和冠心病事件发生较传统危险因素(性别、高血压、糖尿病、吸烟、血脂水平等)预测作用更显著[28];即将发表的ELSA试验(The English Longitudinal Study of Ageing)未发现老年人群中(年龄66.5±10.1岁)不同CRP水平与心血管病发生率升高相关[30]。挪威DOIT试验(Diet and Omega-3 Intervention Trial)研究中老年男性563名(MetS 221名,非MetS 342名,年龄64~76岁),Trseid等分析研究结果表明,经相关协变量校正后,MetS组炎症标志物中仅白介素-18(IL-18)为心血管病事件独立预测因素,IL-6和CRP无预测作用,相反在非MetS组中CRP与心血管病事件显著相关,IL-18、白介素-6(IL-6)无预测作用[31]。最近一项大规模英国老年人群研究(年龄60~79岁,平均随访7年)未观察到肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor,TNFα)水平对发生MI和脑卒中危险有明显预测作用[32]。越来越多的证据显示,成年人心血管病发生主要危险因素高胆固醇,在老年人心血管病发生中的作用减弱至消失,甚至80岁以上高胆固醇老年人长寿[33-35]。最近发表的一项前瞻性心血管病人群研究(The Copenhagen City Heart Study),随机观察19,329名20~93岁哥本哈根登记市民不同血浆总胆固醇(total plasma-cholesterol,TC)水平(正常水平<5 mmol/L、5~6 mmol/L、6~8 mmol/L及≥8mmol/L)对不同年龄(<60、60~70、70~80、≥80岁)健康人群发生冠心病危险的影响,结果表明,60岁以上人群高TC对发生冠心病危险影响逐渐下降,80岁以上人群TC与冠心病危险性无相关[36]。最近的一些研究表明,具有血管保护作用的高密度脂蛋白胆固醇水平降低对老年人群心血管病的发生可能发挥重要作用[33-35]。这些结果将促使对无明显动脉硬化性心血管病老年人群的治疗对策和调脂药物的应用重新考虑。除上述心血管病危险因素变化外, 老年人冠心病病变血管形态特征与年轻成人比较显著不同。根据冠状动脉重塑指数(remodeling index,RI,RI=罪犯病变部位外弹力膜横截面积/近端参考血管外弹力膜横截面积)将冠脉重塑分为缩窄型重塑(constrictive remodeling)-负性重塑(negative remodeling)(RI<0.95)、中间型重塑(intermediate remodeling)(RI:0.95~1.05)、扩张型重塑(expansive remodeling)-正性重塑(positive remodeling)(RI>1.05)三种类型。不同年龄急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者冠脉罪犯血管重塑特征不同,冠脉内超声(intravascular ultrasound,IVUS)研究显示<55、56~69、≥70岁AMI患者罪犯血管冠脉重塑特征(RI)差异显著,缩窄型、中间型及扩张型重塑<55岁组分别为53%、26%和 21% ,56~69岁组25%、17%、58%,≥70岁组为15%、21%和65%,年轻组以缩窄型重塑为主,中、老年组则以扩张型为主[37]。最近一项亚洲单中心回顾性研究,观察<50岁、51~60岁、61~70岁、71~80岁及≥80岁年组冠心病患者各年龄组靶血管重塑特征,冠脉PCI术前行IVUS检查,显示老年组冠脉钙化型病变最重,伴有缩窄和弥漫性冠脉重塑,而年轻组重塑主要特征为不稳定斑块(正性重塑,多伴斑块破裂、血栓),年龄增加是斑块钙化、负性重塑、弥漫性动脉硬化的独立预测因素[38]。随年龄增加老年人机体组织、功能出现一系列重要变化,使老年人群疾病的治疗有别于成年人[5]。高血压与发生脑卒中、冠心病、HF、心源性死亡关系密切,虽然血压升高对所有年龄人群均增加上述危险性,但随年龄增加高血压与这些危险的相关程度减弱[39,40]。目前老年人高血压的治疗,特别是≥80岁高龄老年人的降压治疗临床试验资料缺乏。最近,有我国参加的大规模HYVET试验(The Hypertension in the Very Elderly Trial)结果支持给予高龄高血压老年人降压治疗,观察到降压治疗可显著减低全因死亡(21%)、HF(64%)、卒中相对危险性(30%),但总死亡率无下降[41]。然而,也有许多试验,包括较早发布的前期HYVET试验研究(the pilot study of the Hypertension in the Very Elderly Trial)结果显示,老年高血压降压治疗减少心血管病事件危险性的同时,全因死亡率/总死亡率升高[39,42],最近报告的日本JATOS试验(the Japanese trial to assess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients)(试验入选年龄65~85岁)结果与之相近[42]。目前仍不清楚,老年人,特别是高龄老年人高血压降压治疗血压的控制靶目标水平,因为许多证据表明,老年人严格降压治疗血压达标,反而不良事件发生率升高、生存率降低,有流行病学研究结果显示,高龄老年人血压越高,总死亡率越低[39,40,42,43]。与成年人高血压降压治疗结果比较,不同年龄段的老年人降压治疗获益不同。依据现有循证医学资料,基本观点多倾向对已患有心脑血管病、糖尿病的老年高血压,降压治疗获益较大[44,45],对老年轻、中度高血压,特别是高龄老年人降压治疗是否有益,血压控制在何种水平合适,还需要取得进一步循证医学研究证据。面对迅速增多的老年人口,特别是高龄老年人所占比例日益增加,老年人健康和疾病治疗、康复问题凸显。老年人群代谢异常、AS、高血压、冠心病、脑卒中、外周血管疾病发病率高,这些疾病之间互相影响有密切关系,目前对这些疾病规律的认识中许多问题尚不清楚。加之老年人机体多方面功能变化增加了预防和治疗的复杂性。老年高血压、冠心病、脑卒中的预防、治疗对策,老年代谢异常与这些疾病关系及其如何发挥影响等都是亟需解决的重要问题。因此加强对老年人群疾病规律特殊性的研究,是目前应该着力开展的重要工作。近10年来世界各国开始高度重视老年人群疾病,特别是老年心脑血管病的防治,随着研究的开展对老年人疾病规律的认识逐渐深入。对疾病新认识的增加,将对人类延长寿命、老年人健康、疾病的治疗、康复发挥越来越大的作用。参考文献1 Michel JP,Gold G.Coping With Population Aging in the Old Continent-The Need for European Academic Geriatrics.J Gerontol:Med Sci.2001;56A(6):M341-M3432 The State of Aging and Health in America 2004.www.cdc.gov/aging3 Department of Economic and Social Affairs,Population Division.World Population Ageing: 1950-2050. 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血管内超声检查冠状动脉病变及应用进展New advances of intravascular ultrasound assessment of arterial remodeling in coronary artery disease and clinical applications综述 贾洪森,李春华,王小东,王珂,赵玉娟,审校 罗建,李贺 近10余年来,血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)作为冠状动脉造影辅助检查方法,在冠状动脉硬化进展研究、冠心病诊断、病变发展、冠脉介入及药物疗效评估等方面的应用明显增加。IVUS使用导管技术,超声导管前端高频(20~40 MHz)换能器探头在冠状动脉内靠近血管内膜探查可获得血管壁全层(内膜、中层、外膜)、360°管腔横断面高清晰度数字图像。通过测量血液与血管内膜声学界面前缘可测算血管腔横截面积(lumen crosssectional area,LCSA)、中膜与外膜前缘计算中膜-外膜间横截面积(media-adventitia crosssectional area,MCSA)、粥样斑块容积(atheroma volume),IVUS检测可获得精确的在体动脉硬化程度、血管重塑形态变化图像[1-8]。本文主要对新近IVUS在冠心病粥样斑块检查、冠脉介入及药物疗效评估等方面的应用做一简要综述。1 IVUS成像技术检查冠状动脉粥样硬化病变的准确性 IVUS是通过导管技术评估动脉硬化程度的有创检查方法,IVUS导管前端的换能器发射超声信号,并接收组织反射(背向散射,backscattered)信号。背向散射信号通过实时处理成为二维图像(灰度成像),可准确的测定血管内径、动脉硬化斑块分布、形态及大小。通过灰度图像的视觉(visual)、组织定量(quantitative texture)、视频密度分析(videodensitometric analysis)可测定斑块的组成。但这些方法的重复性不佳[3]。灰度图像分析的特点是导致这种结果的原因。与视频图像分辨率约300mm,检查者依赖参数,如亮度、增益及背向散射信号处理使声学信号失真等有关。由于准确性、重复性的原因,灰度IVUS用于分析动脉硬化斑块成分并不是理想的检查方法[3]。射频数据取自未处理的超声背向散射信号。理论上认为,由于IVUS射频(radiofrequency,RF)分析(Intravascular ultrasound radiofrequency analysis)不受仪器处理和检测者因素的影响,用于测量组织特性更为准确、重复性更好。 目前有三个数学方法用于RF数据分析,如图像的自回归模型重建(autoregressive modelling)方法,IVUS 虚拟组织学技术(Virtual Histology TM,IVUS-VH,Volcano Corporation, Rancho Cordova, CA, USA), 快速傅里叶变换(fast Fourier transformation,FFT),整合背向散射(Integrated Backscatter,IB-IVUS)及小波分析技术(wavelet analysis)[3,4]。组织学染色可证实IVUS-VH区分的四种冠脉动脉硬化斑块成分:(1)含致密胶原组织的纤维斑块(fibrous plaque)、(2)胶原和脂肪相间的纤维-脂肪斑块(fibro-fatty plaque)、(3)含胆固醇钙化裂隙、泡沫细胞和微小钙化的钙化性坏死斑块(calcified necrotic plaque)、(4)无坏死组织的钙化斑块(calcified plaque)。经组织学染色证实,IB-IVUS分析尸检冠脉标本可区分7种斑块成分:钙化、纤维化、有纤维帽的脂质池、内膜增生、混合病变、内膜及血栓。冠脉尸检标本研究显示,与128个兴趣区(region on interest,ROI)组织学检查比较,IB-IVUS区分钙化、纤维化、脂质池的敏感性分别是100%、94%、84%。小波分析检查移植性动脉粥样硬化脂质性斑块,经组织学检查证实,敏感性和特异性分别为83%、82%;与冠脉旋切组织标本比较,敏感性和特异性分别是81%、85%[3]。 超声检测组织回声强度常分为低(灰色)、强(高亮度)及中强度回声。不同回声分别代表血管钙化、纤维化,无回声区为脂质沉积。不同超声信号强度反映动脉硬化斑块形态。斑块可呈环状围绕血管周长-向心型,或占据部分管壁呈偏心型。动脉硬化病变常扩展至血管全程,斑块并不向管腔内发展,这一过程称为正性重塑(positive remodeling,PR)。急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)患者,特别是罪犯血管常见动脉硬化斑块溃疡或破裂。IVUS可检测到血管局部病变,确定斑块超声特征如低回声、纤维化、钙化,及是否斑块溃疡或正性扩张型重塑(positive expansile remodeling)。冠脉造影能通过观察血管腔形态反映动脉硬化程度,IVUS可直接观察血管壁内病变,优势明显[4]。 2 IVUS检测冠状动脉易损斑块 ACS的发生通常为易损斑块(vunerable plaque)破裂。病理组织研究证实,钙化结节(calcified nodule)、糜烂斑块(plaque erosion)、薄纤维帽的纤维化粥样硬化(thin-capped fibroathroma,TCFA)等斑块形态与ACS和心源性猝死有关。易损斑块最常见的表型为TCFA,常为有巨噬细胞侵润大的薄纤维帽坏死中心(necrotic core)。临近斑块破裂部位的纤维帽厚度为23±19mm,95%的纤维帽厚度<65mm。最近的研究显示,TCFA有如下特点:(1)TCFA发生率和破裂发生率均较低(分别为每个心脏0.46±0.95,0.38±0.70);TCFA(面积1.6±1.8mm2、长度2.7±2.0mm)和破裂斑块(面积2.2±1.9mm2、长度1.9±3.6mm)的坏死中心较小。(2)约40%易损斑块病变部位有血栓形成;病理性内膜增厚和厚纤维帽粥样硬化斑块均可见糜烂病变;(3)突入管腔内的钙化结节占易损斑块的5%;(4)继发于滋养血管漏出的斑块内出血[5]。 最近,Hong等报告用IVUS-VH检查(2.9Fr超声导管,20 MHz相控阵换能器,phased- array transducer,Eagle Eye,Volcano Corp,Rancho Cordova,California)212例冠心病患者冠脉介入治疗前三支冠脉的TCFA,其中稳定心绞痛(stable angina pectoris,SAP)107例,ACS(包括不稳定心绞痛、ST段抬高和非抬高的心肌梗死)105例,二者比较显示,ACS患者斑块破裂发生率、检查阳性率、多发斑块破裂及多发部位TCFA均明显高于SAP患者。还观察到,SAP和ACS的冠脉斑块破裂和TCFA多集中发生于各病变冠脉起始后40 mm内,二者斑块破裂及TCFA的纵向分布(axial distribution)相近[8]。 近年来许多研究使用IVUS-VH检测易损斑块,与冠脉血管镜(intracoronary angioscopy,CAS)检查对照,用L*a*b*色彩空间(L*a*b* color space)描述动脉硬化斑块特征,CAS研究显示b值 >23的斑块纤维帽厚度<100mm,为薄纤维帽斑块[8-10]。Yamamoto等将动脉硬化斑块分为内膜增生、纤维钙化性病变、纤维帽斑块及薄纤维帽斑块4种类型(图 1)[10]。 图 1. IVUS-VH斑块分型:A 内膜增生,主要由纤维蛋白和纤维脂肪组织构成,无致密钙化,坏死中戏占总斑块面积1%;B 纤维钙化性病变,特征为以纤维性斑块为主,一定程度的致密钙化;C 纤维帽斑块,可见纤维组织中散在坏死中心,占总斑块面积的18%;D 薄纤维帽斑块,见大面积斑块表面坏死中心,占总面积46%,无明显纤维组织覆盖。图中绿色为纤维化,黄色为纤维-脂肪,白色为钙化,红色为坏死区。3 IVUS检查冠脉支架血栓及断裂虽然冠脉药物洗脱支架(Drug-eluting stents,DESs)减少了支架置入后再狭窄,然而支架血栓形成(stent thrombosis,ST)危险较裸支架明显增加。ST可致严重不良后果-心源性死亡和急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI),因此受到广泛重视。Okabe等报告用IVUS检测指标(超声导管为Atlantis SR,Boston Scientific Corp./SCIMED, Minneapolis, Minnesota或Eagle Eye,Volcano Therapeutics, Inc., Rancho Cordova, California)预测DES置入后ST。观察到,(1)支架扩张不足(underexpansion),置入后最小支架面积(minimum stent area,MSA)<5.0mm2的DES ST发生显著高于对照组;管腔面积越小、斑块越大越容易发生ST,支架覆盖病变越完全可能有助于降低支架边缘再狭窄和ST;(2)氯吡格雷(clopidogrel)或阿司匹林过早停药也可能是ST发生增加的原因,停用氯吡格雷的患者发生ST时MSA大于非停药对照组,提示支架扩张良好并不能抵消停用双重血小板抑制药物(氯吡格雷加阿司匹林)的影响,相反,双重药物治疗也不能抵消支架扩张不良的影响;(3)支架贴壁不良(malapposition)、斑块脱垂(plaque prolapse)、支架断裂(strut fracture)也是置入DES后发生ST的影响因素[11]。 与金属裸支架比较,Cypher西罗莫司(Cypher sirolimus-eluting stents,Cordis Corp., Miami Lakes, Florida)、紫杉醇洗脱支架(Taxus paclitaxel-eluting stents,Boston Scientific Corp., Natick, Massachusetts)的应用减少了置入支架失败,但未完全消除。造影研究显示其原因之一为支架断裂,特别是置入成功的支架。支架断裂导致0.8%~7.7%的支架内再狭窄和22%~ 70%的ST,临床上逐渐开始重视。Doi等用IVUS(Boston Scientific Corp.)研究支架断裂的机制,根据断裂的可能机制,将支架断裂分为二种类型(图 2):(1)I型断裂,为早期断裂,与动脉瘤形成无关,可为部分或完全断裂,与支架长度和心脏收缩时出现铰链样血管运动产生的直接机械应力有关,特别是在临近钙化病变部位;(2)II型断裂,为晚期断裂,与动脉瘤形成或晚期获得性支架贴壁不良(late-acquired stent malapposition)有关,常为完全断裂。认为可能与支架洗脱药物导致的血管正性重塑形成动脉瘤或导致贴壁不良有关,还可能与动脉瘤形成、贴壁不良使支架在瘤内移动和/或扭折而致支架断裂。此外,晚期支架断裂也可造成动脉瘤。Doi等还观察到,大多数发生断裂的支架较无断裂对照组长,43.8±24.4比28.5±14.9 mm(p = 0.02)[12]。图 2 冠脉支架断裂机制示意图 Doi等观察到5例ST中3例与冠脉瘤有关,并伴贴壁不良,全部为置入Cypher支架,其中3例患者2例发生2处与支架断裂有关的冠状动脉瘤。可能为贴壁不良后局部刺激导致纤维蛋白、血小板沉积形成动脉瘤内血栓。然而,5处药物支架所致冠脉瘤中4例与晚期ST无关,尽管其中2例有动脉瘤内血栓征象。认为在药物支架导致冠状动脉瘤时可能发生ST,因此持续给予双重抗血小板治疗是合理的[12]。4 随访冠心病介入治疗后的冠脉重塑 由于IVUS可全面的检查冠状动脉病变,近年来许多临床试验用以评估和随访冠心病介入疗效[17-19]。IVUS连续随访观察介入治疗后血管内膜增生(intimal hyperplasia,IH)、支架急性(acute)或晚期获得性贴壁不良(late acquired incomplete stent apposition)、支架边缘夹层、评估血管重塑等血管对支架的反应、边缘效应(edge effects)、比较支架重叠和非重叠部分变化、再狭窄和ST形成机制等有重要的价值。IVUS测定IH容积%(IH volume)(IH 容积/支架容积)是预测支架置入成功或失败的有效、实用指标,特别是DESs置入。目前IVUS分辨率(纵向最大分辨率为100 mm)检测支架置入后血管再内皮化(reendothelialization)困难[13]。 最近Mintz汇总分析报告IVUS对第一代DESs,Cypher支架(sirolimus-eluting stent,SES;Cordis Corporation, Miami Lakes, FL)、紫杉醇支架(Taxus polymeric paclitaxel-eluting stent,PES;Boston Scientific Corporation, Maple Grove, MN)及非多聚体紫杉醇支架(nonpolymeric PES)置入后随访置入西罗莫司药物支架后6月~4年对IH的影响。结果显示,与裸支架比较,置入西罗莫司支架显著抑制IH。置入药物快速释放支架(14例)后长期随访,支架内IH% 1年2.3%、2年6.3%、4年9.3%,置入缓慢释放药物支架者分别为2.2% 、7.5% 、5.7%[13]。 随访研究结果说明,DES失败(再狭窄、ST)多与置入支架扩张不良有关。IVUS检查对了解DES失败原因,阐明发生机制有益。目前IVUS存在的主要问题是对冠脉血栓与IH、轻度斑块脱垂与支架贴壁不良及血管再内皮化分辨率有限[13]。 最近Okura等报告一项临床多中心研究结果,119例冠脉介入治疗的ACS患者,对其中94例介入治疗前检查IVUS(Boston Scientific Corp., San Jose, California,40MHz传感器)、术后IVUS平均随访3年,研究裸支架置入后罪犯和非罪犯斑块破裂的发生率、非罪犯斑块的结局及随访期间新斑块破裂,观察原有的斑块破裂和血管重塑对长期预后的影响。观察指标包括重塑指数(靶病变外弹力膜横截面积/血管近端直径参考值)、血管重塑如PR(重塑指数>1.05)、或中性/负性重塑(重塑指数<1.05),临床事件为死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、靶病变再血管化。观察到,血管重塑PR占53%,中性/负性重塑47%,随访期间20条靶血管再血管化,死亡5例(心源性2例、3例为非心源性),无MI。发生PR的患者无主要心脏不良事件(major adverse cardiac event,MACE)(心源性死亡、MI、靶血管再血管化)时间明显缩短(log-rank检验,p =0.03);斑块破裂并未明显缩短无MACE事件时间(p = 0.13),单个斑块破裂与多发破裂对无MACE时间的影响无显著差异,多变量logistic回归分析(multivariate logistic regression analysis)仅显示罪犯血管病变PR为MACE事件的独立预测因素(p =0.04)。结果说明,病变靶血管重塑,而非罪犯血管斑块破裂,是ACS患者长期临床结局(3年)的强预测因素[14]。 最近的研究,Kim等发表前瞻性、随机临床试验报告,50例冠心病患者左冠脉注射乙酰胆碱检查病变节段冠状动脉内皮功能后,IVUS引导下,于前降支中段随机置入有促进血管内皮迅速修复作用的新一代左塔罗莫司药物支架(zotarolimus-eluting stent,ZES)(20例)、西罗莫司药物支架(sirolimus-eluting stent,SES)(20例)或裸支架(10例),6月后复查。观察到,ZES、SES较裸支架血管功能损伤明显,但ZES组损伤较SES组轻[15]。 Jensen等报告丹麦多中心临床试验- DiabeDES(Randomized Diabetes and Drug- Eluting Stent)研究结果[16],DiabeDES试验用IVUS(Galaxy or Clearview;Boston Scientific, Fremont, California;40-MHz,2.6-Fr导管,Atlantis-Pro, Boston Scientific, Fremont,California)对74例冠心病合并糖尿病患者药物支架置入后随访8月,旨在观察随机置入Cypher(Cordis, Johnson & Johnson)或 Taxus(Boston Scientific, Maple Grove, Minnesota)支架后对长期血管反应和边缘效应的影响。结果:支架旁外弹力膜(external elastic membrane,EEM)容积,Taxus支架(292.4±132.6到309.5±146.8 mm3)较Cypher支架明显(274.4 ±137.2 to 275.4±140.1 mm3)增加(p < 0.005),前者支架旁斑块容积明显增加(152.5±73.7到166.1 ± 85.1 mm3),后者无明显变化(153.5±75.5到151.5±75.8 mm3),二者比较差异显著(p = 0.002);Taxus支架组,斑块进展(远端5.5 ±3.6到5.8 ±3.7 mm2,p =0.097;近端8.1±2.7到8.7 ±2.9 mm2,p =0.006),无EMM变化,血管近端和远端血管内径、平均管腔面积(支架近端和远端边缘5mm内)降低,而Cypher组病变节段血管EMM值、斑块面积无明显变化。说明二种支架置入后血管内膜增生反应不同,糖尿病患者置入Taxus支架后内膜增生较置入Cypher支架明显。5 监测冠状动脉硬化进展和评估药物干预效果 IVUS随访检查血管变化作为观察终点,近年来许多临床研究中用于监测血管动脉硬化进展、预测心血管病事件及评估药物疗效。一项研究观察107例冠脉介入治疗(coronary intervention,PCI)治疗患者,冠脉造影(quantitative coronary angiography,QCA)无明显左主干狭窄,而IVUS发现左主干病变。血管平均狭窄面积(mean area stenosis)IVUS检查和QCA结果分别为30.2 %、18.2%。其中102例患者随访29月,随访期间主要临床冠脉事件为心源性死亡6例、MI4例、再次PCI 13例、冠脉搭桥(coronary artery bypass graft,CAGB)16例。单变量分析显示,冠脉事件与IVUS最小和平均管腔面积(P=0.01),冠脉造影最小管腔面积(P= 0.04)、女性(P= 0.04)、糖尿病关系密切(P= 0.02)。IVUS最小、平均管腔面积每增加5mm2,风险比(hazard ratio,HR)分别为0.59(P =0.01)、0.62(P =0.01),多变量分析仅显示冠脉事件与IVUS最小管腔面积增加(HR =0.59,P =0.015)、糖尿病关系密切(HR =2.69,P=0.014)[2]。 较早的CAMELOT 研究(Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis study)旨在观察经QCA检查证实有冠状动脉硬化,血压正常患者,氨氯地平治疗对降低心血管病事件、延缓动脉硬化进展作用。患者随机服用氨氯地平、依那普利或安慰剂24月,试验开始时进行IVUS检查,结束时亚组中274患者(NORMALIZE研究)复查IVUS,积累心血管病事件发生率三组中分别为16.6%(与安慰剂组比较,HR=0.69,95% CI,0.54–0.88,P=0.003),20.2%(与安慰剂组比较,HR=0.85,95% CI,0.67–1.07,P=0.16)及23.1%;氨氯地平组患者IVUS检查动脉硬化负荷(atherosclerotic burden)无明显进展(P =0.31), 依那普利组呈进展趋势(P=0.08),安慰剂组明显进展(P =0.001)[2]。 调脂药物临床试验,如REVERSAL(Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering trial)、PROVE IT-TIMI 22(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in MI 22 trial)试验,IVUS检查显示,大剂量他汀类药物可稳定动脉硬化进展、降低心血管病事件发生率。REVERSAL试验654例冠心病患者服阿托伐他汀80mg 18月,动脉硬化容积降低0.4%(95% CI,22.4 -1.5%; P= 0.98),而普伐他汀40mg治疗组动脉硬化容积增加2.7%(95% CI,0.2-4.7%; P =0.001)。PROVE IT-TIMI 22试验观察ACS患者服用阿托伐他汀和普伐他汀的疗效,结果显示阿托伐他汀(80mg)较后者(40mg)治疗显著降低心血管病事件发生率[2]。 其他临床试验也用IVUS检查动脉硬化斑块容积(atherosclerotic plaque volume)变化作为指标观察药物疗效,如基因重组Apo A-1Milano注射对ACS的疗效,结果显示6周后动脉硬化容积平均缩小4.2%(P<0.001);观察洛伐他汀(rosuvastatin 40 mg)疗效的ASTEROID试验(A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden)、比较增加高密度脂蛋白水平新药torcetrapib/阿托伐他汀(atorvastatin)联合与单纯阿托伐他汀治疗效果的ILLUSTRATE试验(Investigation of Lipid Level management using coronary UltraSound To assess Reduction of Atherosclerosis by ceTp inhibition and HDL Elevation)及正在进行的比较罗格列酮(rosiglitazone)与格列吡嗪(glipizide)治疗冠心病合并2型糖尿病疗效的APPROACH临床研究等[2]。 6 结语与展望 IVUS检查冠状动脉结构变化是冠脉内影像重要指标[4-6],能更为全面的观察血管结构和病变特征,较冠脉造影优势明显。目前IVUS连续随访常用于评估动脉硬化进展,可作为药物治疗临床观察终点指标,对评估冠心病PCI疗效、研究置入支架失败原因和机制有重要意义[21,22]。限于IVUS导管直径,检查较小、严重狭窄的冠状动脉受限,而QCA可检查整个冠脉血管床。目前IVUS分辨率(纵向最大分辨率100~150 mm、IVUS-VH纵向分辨率246 mm)检测支架置入后血管再内皮化、冠脉血栓、TCFA不敏感。近年来其他影像学检查,如冠脉血管镜(intracoronary angioscopy,CAS)、光干涉CT(optical coherence tomography,OCT)、多排CT(multi-slice computer tomography,MSCT)等为了解冠脉病变提供了更多、更准确、更直接的手段[23]。MSCT结合正电子发射CT可观察到动脉硬化斑块中炎症活性程度[1]。OCT(最高分辨率为10~20mm)、CAS、 IVUS三种方法检查冠脉斑块破裂的阳性率分别是70%、47%、40%,TCFA阳性率为23%、3%、0%; OCT、CAS可检出全部冠脉血栓,IVUS检出率仅33%[1-8]。随着影像技术的发展,多种影像学手段的联合应用将对冠心病、动脉硬化及血管疾病认识的深入发挥越来越大的作用,并使疾病的治疗更为合理有效。参考文献Kalidindi SR,Tuzcu EM,Nicholls SJ. 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(中华老年心脑血管病杂志,2009;1l(5):389-391) 李 贺 李玉明 周 欣武警部队自然科学基金项目(WKH2008Z04)300162,天津,中国人民武装警察部队医学院附属医院,心血管病研究所,老年病科(心血管病) 与世界人口老龄化进程同步,2004年我国进入“老龄化社会”,目前老年人口占总人口11.3%,达1.47亿。老年人健康、医疗问题将日益凸显。除少数老年特有疾病外,随年龄增加心、脑血管病、糖尿病、外周血管病高发。老年心脑血管病防治是世界性重要课题。随年龄增加心血管系统将发生相应生理变化,发生疾病后机体病理生理变化与成人有所不同[1-3]。老年人特有的机体,包括心理等变化对疾病的临床表现、防治、预后均有重大影响。因此老年人心血管病治疗、预防有其本身的特点,治疗对策较成人有所不同,甚至有相当大的差异,或侧重不同,或完全不同[4-8]。认识老年疾病规律是我们面临的重要问题。本文主要综述老龄过程血管老化、心功能变化的基础研究进展。1 老龄过程的血管结构及功能变化 年龄增加是血管病变(vascular disease)主要影响因素。随年龄增加大动脉延长、迂曲、血管腔扩大、管壁增厚。尸检研究显示,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)低发生率的人群也可出现以上述特征为主的血管变化。20~90岁颈动脉内膜-中膜厚度(carotid wall intimal media,IM thickness)增加2~3倍。动脉厚度增加是AS危险因素,与冠心病病变范围、程度弱相关。健康老年人血管内膜无血管内皮病变,内皮完整,可见内皮细胞形态不规则,细胞厚度(height)、内膜下蛋白聚糖(proteoglycans)增加,血管平滑肌细胞迁移和/或增生,伴有粒细胞和巨噬细胞异常增多[1,3]。 血管功能变化主要是扩张性(distensibility)受损,主动脉及分支缓冲功能改变,动脉分支中弹力型(elastic-type)血管较肌肉型血管(muscle-type arteries)变化更为明显,脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV)增加。PWV增加代表收缩压升高、脉压增宽、血管壁特性及僵硬度(stiffness)变化。无明显AS人群血管僵硬度也可增加,说明僵硬度可与AS无关[1,3]。 血管僵硬度增加不仅与血管结构变化如胶原增加、弹力蛋白减少、断裂、钙化有关,还受体液和内皮调节对血管平滑肌张力影响。不同部位血管床,包括冠状动脉血管床,内皮通透性(permeability)增加, NO依赖性血管扩张剂(nitric oxide-dependent vasodilator)对乙酰胆碱(acetylcholine)反应降低。特异性受体数量、亲和力降低使β2-肾上腺素能受体激动剂(β2-adrenoceptor agonists)的血管扩张、刺激α-肾上腺素能受体后动脉血管收缩反应减弱。这些变化可见于无AS正常血压老年人,但AS血管多见。与单纯老龄血管变化不同,AS血管僵硬度更高,可见血管局灶性病变、狭窄,最终出现斑块破裂。血管老化(vessel aging)与AS过程生物化学变化相似,二者血管改变也相似。血管老化是AS疾病的前驱表现,AS可加速血管老化。但二者发生原因不同,许多老龄相关血管变化显著的老年人并不发展成明显的局灶性AS病变。老龄化相关血管变化影响全身性血流动力学,总外周血管阻力、收缩压和脉压(pulse pressure,PP)增加,血压增高进一步刺激血管壁肥厚、硬化,形成恶性循化。流行病学研究显示,PP增加是发生心血管病事件的独立危险因素[1,3]。年龄越高PP增加越大,老年女性更为显著[9]。 老龄过程动脉内膜中粘附分子(adhesion molecules)、基质金属蛋白酶、转化生长因子-β水平增加与血管炎症和/或AS进展有关。曾认为“正常”老化的血管变化是血管疾病的前期,与AS、高血压及卒中关系密切。“非正常血管老化”(unsuccessful vascular aging)与亚临床心血管病变关系密切,老龄血管变化可能是血管病变的基础,预计成为血管疾病防治的途径[1-3]。2老年动脉粥样硬化发生机制 机体老化与动脉内皮、平滑肌细胞促炎表型变化(pro-inflammatory changes)有关,血管炎症机制与血管内皮细胞凋亡、免疫系统间互相作用、代谢改变、血管间质重塑等多系统变化有关。这一复杂生物学现象称为“血管老化”(vascular aging)。血管老化是年龄相关血管疾病(age-associated vascular diseases),如AS、Alzheimer病的特征。“正常老龄”机体各器官系统也存在细胞因子不平衡状态,“健康”老年人循环促炎细胞因子水平也增加,促炎细胞因子水平与老年人发病(morbidity)、死亡率(mortality)关系密切。老龄过程中血管壁可产生促炎微环境(pro-inflammatory microenvirenment),改变循环、内分泌如肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System,RAS)、免疫系统间互相调节关系,这种老化相关促炎机制(aging-associated pro-inflammatory mechanisms)促进血管炎症发生[10,11]。2.1动脉硬化与炎性细胞因子 AS和动脉硬化性血管疾病(atherosclerotic vascular disease)与慢性炎症有关。细胞因子诱导内皮细胞激活是血管炎症损伤的重要发生机制。 细胞因子影响血管功能的途径:(1)TNF-α、IL-1增加血管内皮细胞对细胞因子刺激敏感性,增加冠脉诱导型NO合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)表达、下调内皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表达、抑制切应力(shear stress)诱导eNOS磷酸化;(2)TNF-α刺激血管NAD(P)H氧化酶活性,老龄冠状动脉、主动脉NAD(P)H氧化酶活性增高可失活内皮细胞产生的NO;(3)TNF-α等促炎细胞因子上调粘附分子表达水平,促血栓形成,诱导内皮细胞产生IL-6等多种细胞和化学活性因子(chemokines);(4)血管组织中TNF-α水平升高可促进老龄冠状动脉内皮细胞凋亡,是老龄化诱导血管炎症、内皮损伤及粥样斑块形成的重要途径;(5)IL-6对老龄相关血管疾病发挥多重作用,老龄鼠冠状动脉、动脉、毛细血管内皮细胞、主动脉壁IL-6表达增加。刺激老龄鼠冠状动脉血管IL-6表达可增加TNF-α、IL-1β、 IL-17表达;(6)血管平滑肌细胞Ras信号途径激活可刺激细胞老化,诱导IL-1β、 IL-6表达,这一变化部分通过胞外信号相关激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路介导;(7)雄性激素如睾酮(testosterone)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)水平降低可增加IL-6,通过诱导内皮细胞粘附分子表达、增加化学趋化因子(如CCL-2)促进血管老化。老龄过程中细胞IL-6及受体IL-6Rα表达同时上调,导致内皮细胞转为促炎细胞因子表型。内皮细胞激活为老龄过程表型特征,冠状动脉、主动脉、肾脏、其他血管组织和培养的老化内皮细胞iNOS、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2)表达上调,并与内皮功能异常有关[10,11]。2.2 氧化负荷增加与动脉硬化 氧化(Oxidative)、硝化负荷(Nitrosative Stress)增加、NO生物活性下降及核因子-κB(nuclear factor,NF-κB)激活对血管炎症也发挥重要作用。O2–、OH、H2O2、活性氮(reactive nitrogen species,RNS), 如ONOO–等作为第二信使引发炎症。氧化负荷增加可促进组织老化进展。老龄鼠小冠状动脉、肠系膜动脉O2–、ONOO–产物增加可损伤血管内皮功能。老龄大鼠主动脉、颈动脉活性氧(reactive oxygen species,ROS)、RNS增加。老龄过程血管氧化负荷增加与血管表型的促氧化改变(pro-oxidant shift)有关,包括iNOS表达、NAD(P)H 氧化酶活性增加,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,ecSOD)抗氧化作用减弱等。老龄过程中NF-κB结合位点增加,ROS水平增高可激活内皮细胞、平滑肌等细胞中NF-κB,上调TNF-α等细胞因子表达[10,11]。 老龄状态易发应激性血栓形成(stress-induced thrombosis),说明应激对促炎细胞因子的作用。老龄过程血管炎症应激抵抗作用(stress resistance)减弱,导致TNF-α水平增加[34-37]。此外,血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)可诱发氧化应激、粘附分子、COX-2等促炎因子表达。大鼠、猴主动脉血管紧张素转化酶活性(angiotensin-converting enzyme,ACE activity)、Ang II水平随老龄增加。ACE抑制剂可延缓老龄相关血管结构、功能变化[10,11]。3 老龄对心功能的影响 老龄过程心脏发生一系列重要变化(表 2),与随年龄增加出现的心脏病三联征-左心室肥厚、心力衰竭(heart failure,HF)、房颤发生率增高关系密切 [1,12]。无明显心血管病健康老年人随年龄增加(50~90岁),收缩/舒张功能下降,高龄老年人(≥ 90岁)心脏收缩、舒张功能异常可能是发生HF的原因之一[13]。由于随年龄增加心肌舒张和顺应性下降,左心室充盈受损,左心室压力-容量关系(pressure-volume relationship)改变,心室容量轻度增加可导致舒张压明显增加,心室充盈异常,左心房、肺静脉、肺毛细血管压力增加,因此老年人易发肺充血和HF。60岁以下“舒张性”(Diastolic)HF发生率