宜昌第三人民医院科普号

敬告服用核苷类似物的乙肝患者：慎重停药，长治久安。在乙肝的诊治过程中，从事肝病的医生或多或少都会碰到乙肝患者停药后复发的人群，有的是患者认为HBV-DNA 已经转阴很长时间了，自我感觉良好，擅自停药，还有的是部分非专业医生没有很好把握停药指针建议患者停药的。大多数患者停药后只是复发，重新用药也就行了，可怕的是少数患者停药后，病毒反弹到峰值时病变迅速加剧，肝组织炎症坏死更加活跃和广泛，病情可能比治疗前更严重。尤其是肝硬化患者，因肝脏贮备功能有限，一旦病变急性活动，可能发生肝衰竭，有的甚至丢掉性命。其实，目前国内外的《乙肝指南》均显示停药是相当困难的。我国2015年新版《指南》提出，对于HBeAg阳性患者：核苷（酸）类药物总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年，也就是至少7年仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者：治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药，其实能够达到HBsAg消失的人群极少极少，所以停药对大多数人可以说遥不可及。肝硬化患者需终生服药。上述内容相比2010年的《指南》规定更加严格。为什么核苷类药治疗，即使达到三终点（基本、满意、理想）多年还会复发呢？因为核苷类药没有增强免疫作用，所以停药后的效果很不稳定。核苷类药直接清除复制病毒，血清中的HBV DNA很快降低到检不出的水平，从而使肝内炎症熄灭，肝功正常，病情恢复。但对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用，也不能直接影响病毒抗原。只是因为病毒复制水平很低，肝细胞内的cccDNA补充减少，才能影响病毒抗原合成，治疗的3-5年后，E抗原才能转换；而慢性感染的病毒S基因都与患者肝细胞的遗传基因有整合，残留表面抗原（“小三阳”）很难清除。经过漫长的年月，肝内病毒逐渐消耗，“小三阳”才能转阴。如何选择核苷类药核苷类药能快速清除血液中的复制病毒，但肝细胞内的乙肝病毒却很少降低，这就决定了治疗的高度有限，但只能维持治疗，才能维持疗效，只有长治才能久安。如同高血压和糖尿病一样，需要长期治疗。长期治疗可能发生耐药，但一线药物（恩替卡韦、替诺福韦、长效干扰素）的应用和治疗经验的累积，对耐药已不难防止。过去曾经顾虑其影响生育，替诺福韦、替比夫定、拉米夫定已经在备孕和怀孕期间广泛应用，已经充分证明对胎儿安全。老年人只要没有不良反应，能够接受长期服药。年轻人对长期服药有心理忌讳，只要有干扰素适应症，建议首选干扰素治疗。现在能“勇敢”停药的都是对核苷类药了解甚少的医生和患者，也确有人侥幸停药成功的，但盲目停药是有风险的。需要经过医生分析，并做精确的检查才能停药，然后在医生的密切观察下，需要多次定期复查。所以在选择核苷类药抗病毒时医生患者双方都必须有长治久安的思想准备。

发表者：许敏 慢性丙型肝炎目前的国内的治疗办法还只有干扰素联合利巴韦林，但自2014年4月开始，美国率先上市由吉利德（Gilead）公司研发并生产的索菲布韦（Sofosbuvir），开创了丙肝口服药物治疗新方法。随后，百时美施贵宝（BMS）新药DCV（Daclatasvir）、艾伯维公司三合一新药、吉利德复合制剂Harvoni等均已一一上市，这些药物的优点均为不良反应轻微，且SVR（持久病毒学应答）可达90%以上，但是同时，这些药物也都非常昂贵，例如至今SVR率较高的索菲布韦联合DCV，12周费用高达人民币100万，比较便宜的艾伯维三合一药物也超过50万人民币。 国内目前有部分患者通过网上代购买的印度版的索菲布韦并自己服用，但可能患者并不知道，索菲布韦联合利巴韦林并不推荐于基因1型治疗，而国内接近三分之二的丙肝患者为基因1型，因此，丙肝的口服药物治疗还是需要由专科医生评估后制定治疗方案。 我们也期望丙肝口服药物能尽快正式进入中国销售，同时也能降低价格，让患者用得起。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物（DAAs）在欧洲上市，为此，欧洲肝病学会（EASL）发布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干扰素Peg-IFN联合利巴韦林（RBV）作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC的标准方案。而DAAs在设计上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分为非结构蛋白，目前己经或预期批准的药物包括：①索非布韦（Sofosbuvir， SOF)：HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂，是首个获批的泛基因抗病毒药物，被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。②Simeprevir(SMV)：第2代非结构蛋白（NS）3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多态型在GT1a型感染中常见，其在体外对SMV耐药，因而应答下降。推荐GT1型HCV感染患者筛查Q80K，如果存在即考虑其他药物。③Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的剂，对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于无干扰素(IFN）方案。一、CHC治疗方案的选择2014年EASL指南基于目前DAAs药物临床实验研宄数据，为所有初治及经治CHC患者提供了众多治疗方案选择，主要分为以IFN/RBV为基础的方案和无IFN方案两类。其方案选择基于HCV基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关氨基酸多态性。另外，IFN及RBV耐受与否也是方案选择考虑的因素。1. GT1、4型：一般来说，GTI、4型为难治型CHC，我国常见GTI型多为1b亚型，GT4型常见于埃及和其他阿拉伯国家，其疗效同GT1型CHC，故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6种（表1）：前3种以IFN/RBV为基础，分别在IFN/RBV基础上加用SOF、SMV及DCV的三联治疗方案；另3种是无IFN方案，即为两种DAAs药物联合或不联合RBV治疗。在不考虑经济问题的前提下，最有效的二联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，无IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（联合或不联合RBV）。（1）方案1: Peg-IFNα+RBV（患者体重<75kg者剂量为1000mg/d，体重≥75kg者剂量为1200mg/d，RBV剂量在所有方案中一致不再赘述）联合SOF(400mg/d)治疗12周。该方案用于初治患者的持续应答（SVR）率为89%，其中la亚型的SVR率为92%，Ib亚型为82%，4型为96％，无肝硬化患者的SVR显著高于肝硬化患者（92％vs.80％）。该方案为首选的基于IFN+RBV的治疗方案，但用于治疗初治无应答或是复发的GTlb型CHC患者目前尚无循证医学依据。（2）方案2：Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d)治疗。研宄表明，SMV三联治疗在GTI型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方：①GTla亚型的CHC患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K替代物阳性者，不采用该联合方案，因为研究显示GTlb型CHC患者SVR为85％，GTIa亚型Q80K替代物阴性者SVR为84％，而阳性者仅为58％，而GT4型初治患者SVR为89%。②患者基线纤维化程度明显影响SVR：肝活检评分系统(METAVIR)纤维化（F）0-2级患者的SVR为84%，F3级为73％，F4级仅为60%。③所有患者前12周均为三联治疗，GTI型初治及复发患者（包括肝纤维化）继续Peg-IFNα+RBV治疗至24周，GTI型既往部分应答或是无应答患者（包括肝纤维化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治疗至48周。研宄显示，Ⅰb亚型复发患者再治疗SVR为70%，la亚型Q80K替代物阴性者SVR为78％，而阳性者仅为47％；既往部分应答患者再治疗SVR为69.7%，无应答患者为43.6%；而对于GT4型患者，复发患者SVR为86%，既往部分应答SVR率为100%，无应答患者为75%。④治疗期间监测HCV RNA水平调整治疗方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治疗。（3）方案3：Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治疗24周。该治疗方案仅用于GT4型和1b亚型患者，la亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4型SVR为100%，1b亚型SVR为87%，而la患者仅为58％。所有患者前12周均为三联治疗，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于检测限者则继续应用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF联合SMV或DCV是无IFN的首选方案，是否联合RBV取决于患者既往治疗应答情况（复发、部分应答或是无应答）。（4）方案4：SOF(400mg/d)联合SMV(150mg/d)治疗12周。既往无应答患者（伴或不伴有肝纤维化）建议加用RBV。研宄显示该方案用于治疗既往无应答F0-F1患者SVR分别为96%和93％（加或不加RBV)，而既往无应答F3-F4患者SVR分别为100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR为100%，加用RBV差异也无统计学意义。GTla亚型患者如若采用该方案，需检测是否存在Q80K阳性。（5）方案5：SOF(400mg/d)联合DCV（60mg/d)治疗，初治患者12周，复治患者24周。研宄显示前者SVR为98%，以且基因亚型（la/1b）间无显著差异。后者（无应答且伴有肝硬化）治疗24周的SVR分别为100%和95％（加或不加RBV)，故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者（伴或不伴有肝纤维化）加用RBV。（6）方案6：在没有SMV或DCV的情况下，仍然可以选择SOF(400mg/d)联合RBV24周，该方案是无IFN方案中的次要选择。初治GTI型患者的SVR仅为68%，而经治患者治疗12周的SVR仅为10％。2. GT2、3、5、6型：相对于GT1型和4型，余GT型（2、3及5、6型）治疗疗效较好，即使在无DAAs的情况下采用标准方案疗效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是无肝硬化患者采用无IFN方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。（1）GT2型：GT2型CHC患者最值得推荐的治疗方案是无IFN方案：SOF（400mg/d)联合RBV12周，对于有肝纤维化，尤其是经治失败患者建议延长疗程至16或20周。研究显示，初治患者治疗12周SVR达到95％，其中无肝纤维化患者升至97％，肝纤维化患者延长疗程至16周，SVR从60％上升至93%。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者，尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF联合RBV治疗16周，SVR为73％。故建议Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，SVR可达到96%。(2) GT3型：虽然GT2型和GT3型都被认为是治疗效果相对较好的类型，但较之于GT2型，GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN为基础的三联治疗（同基因1/4型首要推荐方案）：Peg-IFNα+RBV+SOF治疗12周，其SVR为90%，即使存在肝硬化，其SVR仍高达83％。次要推荐方案与GT2型的无IFN方案一致但疗效延长至24周：SOF联合RBV24周，初治无肝纤维化患者SVR可达到94%，初治肝纤维化者为92％，经治无肝纤维患者的SVR为87％，经治肝纤维化患者的SVR为60%。由此可见GT3型若采用无IFN方案，需要通过延长疗程才能获得与GT2型一致的疗效。对于存在RBV相关贫血患者而言，无IFN方案中推荐SOF（400mg/d)联合DCV(60mg/d)治疗初治患者12周，复治患者24周。体内外试验均显示DCV对于治疗基因3型CHC有效，上述方案治疗初治患者SVR可达89%。（3）GT5、6型：我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6型CHC患者，最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF联合Peg-IFN、RBV治疗均获得SVR，因由于例数较少推荐等级为B1；对于不耐受患者，无IFN方案同GT3型，但目前无相关文献支持，故建议等级为C2。二、治疗监测及方案调整在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12周或24周的患者均应在基线、4、12周（或24周）及治疗结束后12或24周检测HCVRNA；应用无IFN方案治疗的患者应在基线、2（依从性评估）、4、12或24周（治疗结束），治疗结束后12或24周检测HCV RNA；并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA水平检测下限<15 IU/ml的实时PCR方法。在引入DAAs联合治疗后，该指南增加了终止（无效）原则。这是基于HCV RNA病毒，其快速复制且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因组会产生病毒突变株，在治疗前即会产生对DAAs不敏感的原发突变株，而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株，从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs药物若HCV RNA不能快速被抑制，则应该采用终止原则，停用DAAs药物，避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗，若第4、12或24周检测HCV RNA均≥25IU/ml，应终止治疗。应用Peg-IFNα+RBV治疗的患者，每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2周和第4周以及间隔4周需要评估IFN和RBV相关不良反应（如外周血细胞减少等）。SOF治疗的患者应定期监测肾功能，SMV治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应。三、个体化治疗本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者（失代偿期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。值得注意的是，①若无治疗禁忌证，均应抗病毒治疗，且首选无IFN方案；②首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗：③HCV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒(HBV)感染者，治疗适应证与单独HCV感染者相同，治疗方案与无HIV或HBV合并者相同；④血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、总结在中国尚无DAAs上市，但己开展两项Ⅲ期临床试验，分别为SMV联合IFN+RBV治疗GT1型初治患者，以及DCV联合asunaprevir(ASV，NS3蛋白酶抑制剂）治疗不能耐受的GT1b型患者，后者在日本的研宄数据显示其SVR高达80％以上。尽管全口服的DAAs对CHC患者是莫大的福音，但由于昂贵的价格及耐药性，近期在中国患者广泛应用仍步履维艰。同时拥有IL-28B优势基因型和难治性1b亚型HCV基因型的中患者应用标准方案疗效较好，且复发患者多因初始方案不规范（未联合RBV或是使用普通IFN)。因此，目前中对CHC的治疗不应仅是等待DAAs联用，而应该尽可能应用现有手段进行规范化治疗及监测，而将来真正需要通过联合DAAs药物或是无IFN方案治疗的患者多为难治性CHC患者。

2000年美国肝脏病研究协会原发性胆汁性肝硬化的诊治指南读书笔记 2008-10-24 12:52 阅读15 评论1 字号： 大大 中中 小小 原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种自身免疫性疾病，好发于中年以上女性，多数病例明确诊断时并无临床症状。血清AMA阳性率很高，但并非100%。尽管PBC通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人群为低。临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏，以及复发性无症状尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫异常。近年来PBC检出率越来越高，但其发病机制至今仍末完全阐明，治疗上也缺乏特异的防治措施。最近美国肝病学会推出PBC诊治指南，旨在帮助内科医生了解PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常，并就可能对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。一、PBC的诊断许多PBC病例在常规检查发现血清抗线粒体抗体（AMA）阳性时，无任何症状及肝功能异常。当然血清AMA检测也有假阳性结果的可能。1. 生化检查：肝源性血清硷性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高，但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现，并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中，血清总胆固醇均可升高。2. 胆管影像学检查：对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断PBC。如果PBC的诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则必需进行胆管成像检查。3. 抗线粒体抗体（AMA）：血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。最简单和最经济有效的检查方法是用大鼠胃和肾进行的免疫荧光法测定。在PBC病人，AMA通常呈现为高滴度（﹥1：40），而低滴度（﹤1：40）AMA阳性对PBC诊断并无特异性，在复测时可转为阴性。用于测定AMA的最特异的底物为2-氧化还原酶，故可通过更特异的免疫斑点技术进行检测，其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。4. 免疫球蛋白：PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主，IgA通常正常，但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人，免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。5. 肝活检：对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人，肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为四期：Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏；Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生；Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成；Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏，因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期，但在一份活检标本上，可同时具有不同时期表现的典型特征。然而，组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。6. AMA阳性而肝功能正常的PBC：有学者对一组无症状且ALP正常而AMA阳性的29例病人进行肝活检组织学随访，结果发现12例患者肝组织学改变具有诊断价值，仅2例患者肝组织学基本正常。24例随访10年发现其AMA仍阳性，并且所有病例均出现明显胆汁淤积的证据，其中22例出现临床症状。7. AMA阴性的PBC：有几位学者报道有的病人具有PBC的典型临床症状、生化特征和组织学的所有表现，但AMA持续阴性。这些病人常被描述为“免疫性胆管炎”或“自身性免疫性胆管炎”。除了无器官特异性的抗体阳性（高滴度的抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性）与自身免疫性肝炎相似外，其很可能即为PBC的亚型。8. AMA阳性和AMA阴性的PBC的病人的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。但由于AMA阴性的PBC在自身抗体方面类似于自身免疫性肝炎，因此结合组织学和肝功能进行仔细的鉴别诊断至关重要。一个以组织学上具有PBC典型表现而诊断的200例病人进行回顾性分析时发现，其中12%的病例无自身抗体标记阳性。二、关于PBC诊断的建议1. 如病人有难以解释的ALP升高（超声示胆管正常），进行AMA检查有极大价值。2. AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时，可作出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断。3. AMA阳性而ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查。4. 患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）和AMA阴性，此时应进行免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组织学检查。如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时，肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。三、PBC的特异性治疗所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道，熊去氧胆酸（UDCA）尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓病人需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。1. 熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管，从而降低细胞内疏水胆酸的水平，起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标，延缓患者门脉高压的发生，降低食管胃底静脉曲张的发生率，但其并不能降低曲张静脉出血的概率，对乏力、瘙痒的疗效不肯定，对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展，疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同，但后者的临床依从性似乎更好。UDCA副反应少见，主要为腹泻。有几个小样本的UDCA联合甲氨喋啶、秋水仙硷、或泼尼松治疗PBC的资料，结果发现联合用药的效果并不比单用UDCA好。建议：PBC的进展极其多变，对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常的PBC的病人应用UDCA治疗，剂量13~15mg/kg/d，分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间隔4小时以上。2. 免疫抑制治疗 由于PBC是一种自身免疫性疾病，已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一个指征。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发，但复发率极低，并且病情进展较慢。因此推荐对终末期PBC进行肝移植是合理的。PBC预后最可靠的指标是血清胆红素升高的程度和Mayo危险度评分。Mayo危险度评分：R=0.872㏒e[胆红素（mg/dl）]-2.53 ㏒e [白蛋白（g/dl）]+0.039×年龄（岁）+2.38 ㏒e [凝血酶原时间（秒）]+0.859×水肿评分（0、0.5、1分）。然而，在一些情况下胆红素的升高并不一定导致PBC病变恶化，如Gilber’s综合症、败血症、妊娠/激素替代治疗/口服避孕药、胆管结石、未治疗的甲状腺疾病、溶血和中毒性肝损伤。此外，近来有报道认为胆红素升高水平和Mayo危险度评分对于已应用UDCA治疗的病人并无价值，且UDCA治疗不能改变PBC肝移植后的结果。建议：对PBC的病人进展到肝功能衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松建议行肝移植术。四、PBC并发症的处理针对PBC症状和伴发症（如吸收不良/门脉高压和/或骨质疏松）治疗是必不可少的。1. 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果病人不能难受消胆胺的副反应，利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状，但其并非对所有病人均有效。其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC病人的生化指标，达到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鸦片类药物可用于对消胆胺和利福平无效的病人。还有许多其它方法（如紫外线、光照和血浆驱除疗法等）用于PBC瘙痒症状的控制，但均没有通过正规的临床实验予以证实。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。2. 骨质疏松 明确PBC诊断后即应定期检测骨密度，以后每2年随访一次。教育病人养成良好的生活习惯（如正常作息、戒烟），并可补充维生素D和钙。绝经期后女性病人推荐应用激素替代疗法，并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显，可应用biophosphonate治疗。约11 %的PBC 患者有骨质疏松。补充钙和维生素D 可防止脱钙,推荐剂量分别是1 000～1 200mg/ d 和25 000～50 000 IU ,每周2～3 次。近来研究发现,雷洛昔芬可阻止骨丢失,降低血清胆固醇。60 mg/ d ,连续服用1 年,可提高腰椎骨无机质密度(LS2BMD) ,无肝毒性。另外,阿伦磷酸盐可有效增加骨量3. SICCA综合症 对所有PBC的病人均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无，女性病人还要询问有无性交困难，如有则应给予相应的治疗措施。4. 雷诺综合症 对于寒冷地区的病人，雷诺综合症的处理是一个棘手问题，病人应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中，吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂，但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。5. 门脉高压症 PBC病人可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压，肝硬化病人的门脉高压的处理同其它类型的肝硬化。但β受体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性门脉高压的疗效有待证实，必要时可考虑进行分流手术。建议PBC第一次明确诊断时即应筛查有无食管胃底静脉曲张的存在，其后2年复查一次。如发现存在静脉曲张，即应采取措施防止出血。6. 脂溶性维生素缺乏 高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良，在无黄疸病人，对其脂溶性维生素水平和口服补充的价值知之甚少。脂溶性性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲状腺疾病 甲状腺疾病可以影响约15%~25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即可存在。建议在病人诊断为PBC时，应测定其血清甲状腺激素的含量，并定期检查。8. 妊娠 关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例，妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重，这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用。还有报告提示胆汁淤积的孕妇流产率高。对于有胆汁淤积表现的PBC病人的妊娠结果还没有较好的证据。建议由于针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。妊娠的女性应进行胃镜检查判断有无曲张静脉的存在，如有应给予非特选择的β受体阻抗剂。产科医生应建议病人尽量减少妊娠中期的劳动强度。原发性胆汁性肝硬化概述原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis, PBC）是一种主要以肝内中小胆管的非化脓性进行性损伤为特征的自身免疫性疾病。人们认识PBC的临床表现已有150年的历史，但只是从1965年发现该病特异性标志物——抗线粒体抗体（AMA）后，临床上才开始广泛开展PBC的诊断；如果纯粹为了诊断目的已不主张对每位患者行肝组织学检查。AMA的滴度高低与疾病的严重程度并不相关，AMA在PBC发病中的作用目前也不清楚。社会家族发病调查研究表明：女性AMA阳性者是PBC的高危人群，遗传因素和环境因素是PBC发病的关键因素。PBC的肝损伤特点可以表现为对正常胆管上皮细胞的异常免疫反应，也可以表现为对异常胆管上皮细胞的正常免疫反应。PBC特征性表现为损伤仅仅在小叶间胆管和间隔胆管，它不影响大的胆管，因此临床无胆道梗阻的影像学表现，相同的上皮损伤也发生在唾液腺及可能的胰腺上皮细胞，临床出现所谓“干燥综合征”的症状。欧美国家流行病学调查发现，40岁以上女性中PBC的发生率大约为1/600。在近20年来，其发病率有明显增高趋势，可能由于早期病例被极早发现以及患者寿命的延长。PBC病死率在肝硬化中占0.6%～2%。PBC的发病率有明显的地区差异，英格兰北部和北美地区发病率最高。既往认为此病在我国少见，近年来随着人们对此病认识的加深，发现我国的PBC患者并不少见，复习国内文献2000年之前我国PBC病例只是个案报道，2001年有5篇病例总结报道，总例数87例，2004年全年报道达20多篇，总例数超过2000例。2005年报道的更多，达40多篇，报道的病例数也超过5000例以上。我院从2001年常规开展抗线粒体抗体检测，每周平均发现1-2例新发PBC患者，迄今已发现300余例PBC患者。我们曾对5000名健康体检者行抗线粒体抗体检测，结果发现8例阳性，经过进一步确认，有6例属PBC。PBC临床表现缺乏特异性，因此很容易被误诊。有的单位报道初始误诊率达60～90％，多数误诊为病毒性肝炎（未分型）或非甲－非戊性肝炎，也有误诊为药物性肝炎、脂肪肝、胆石症等等；而且多数误诊时间均较长，达几年甚至十几年以上。误诊病例多数均进行不恰当的治疗，有些治疗加重肝脏损伤，也加快病情的进展。PBC属免疫介导性疾病，但免疫治疗效果不理想。而且在PBC患者中进行试验性治疗很难完成，因为大多数病例是早期且没有症状。目前也没有发现好的替代标志用于长期病情的追踪随访。如果病情发展至肝功衰竭，肝移植是唯一有效的方法。但是这是任何研究的一个“模糊”的终点。熊去氧胆酸（UDCA）尽管不能彻底治愈患者，但是可以减慢纤维化的进展，减轻胆汁淤积。PBC的治疗也包括控制和预防因该病而引起的肝脏和肝外的并发症。只有当我们真正了解了该病的发病机制，才会有希望找到一种特异的靶向治疗方法。一、PBC的历史回顾有文献记载的第一个描述可能与现在PBC为同一疾病的作者是Addison和Gull，1851年他们在Guys医院诊治一例皮肤黄色瘤患者时报道该病患者[1]。1875年Hanot认识到胆汁淤积是该病的本质，因此以后有学者把它称作Hanot’s 肝硬化或黄色瘤样肝硬化，因为这种胆汁淤积性肝病与皮肤的黄色瘤有关[2]。原发性胆汁性肝硬化名称的确立是在1949年，当时的目的是为了与肝外大胆管阻塞造成的继发性肝硬化相区别[3]。1950年Ahrens等[4]详细描述了原发性胆汁性肝硬化的临床表现，当时认为这是一种罕见的疾病，1950年之前全世界报道不超过100例。由于最初命名的是一种肝硬化，因此这一名称通常被误解，许多患者被诊断PBC时实际上并没有真正的肝硬化，这一名称会造成患者心理上不适。也有学者尝试使用其他不同的命名，如慢性非化脓性肉芽肿性肝内胆管病等，最终并没有被普遍接受。因此，PBC仍然作为这种疾病名称一直沿用至今。二、PBC最初临床表现的描述1959年Sheila Sherlock描述了她个人随访的从1944至1959年的42例PBC[5]，20例表现有皮肤瘙痒，甚至出现在有明显黄疸的11年前。但是14例均在出现黄疸后再出现瘙痒症状。有几例病例出现肝大但是无主诉症状（可能是最早描述无症状型PBC）。在当时，尚没有有效的方法区别肝内和肝外胆管阻塞，该组病例没有病人出现发热或腹痛症状。大便的颜色变化较多，多数正常，很少为白色大便。由于当时没有超声波，因此诊断的建立常在外科学胆道探查术后或肝活检检查而确定。42例病人中只有5例是没有经过外科学探查后所确诊。Sherlock所报道病例中黄色瘤皮肤改变是非常常见。42例中16例出现黄色瘤，有些是平坦的黄色瘤，另一些是结节样沉积在眼睑的内眦表面，也可以出现在腕部、臀部、膝盖和足踝，从未在肌腱鞘出现过。这些病人并不都是由于高胆固醇血症引起的胆固醇在皮肤中沉积所致。通过15例尸检病人研究发现血管粥样硬化在这些病例并不多见。她报道高胆红素血症程度和饮食脂肪吸收的百分比有明显相关性。脊柱和肋骨的X线检查显示某些病例出现脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在补充了外源性VitD后病人骨质仍变薄，因此PBC患者常常合并有骨质疏松的存在。42例病人中16例曾发生消化道出血，9例是由于消化性溃疡引起，只有7例是由于食管静脉曲张引起。通过经脾内常规进行门静脉压力测定会导致出血并发症。在肝硬化形成之前测定肝动静脉楔入压，结果患者在肝硬化形成之前就出现了门脉高压。迄今PBC患者所表现出来的“窦周门静脉高压”的概念还没有被完全接受。肝功能衰竭是这42例病例死亡的主要原因，也是疾病晚期的表现，最初4年内并没有发生。晚期肝功能衰竭时血清胆固醇可以下降、皮肤黄色瘤也会消失，而血清ALP也可以重新回复到正常水平。三、PBC的特异性诊断试验的发现1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的发现[6]。他们发现了一种特异的肉芽样胞浆荧光染色，当他们用双层荧光在包埋和未包埋冰冻切片的甲状腺和人胃粘膜组织进行检测，结果所有32例怀疑PBC的试验均阳性，而21例有胆总管阻塞的病例、5例药物性胆汁淤积、4例胆汁淤积性病毒性肝炎和3例慢性胆汁淤积伴溃疡性结肠炎的病例均显示阴性。由于当时尚无超声、逆行胰胆管造影、CT扫描和核磁共振，因此血清试验在当时是最重要的诊断试剂。后来研究者发现了特异性线粒体抗原[7]，而且可以用ELISA、免疫印渍技术检测血清中抗线粒体抗体（AMA），尽管这些新方法特异性和敏感性均很高，但是免疫荧光检测仍是最有价值的试验之一。四、PBC的肝组织学描述1965年Rubin等[8]首先描述了与PBC相关的肝组织学改变表现，以后Schemer在1967年又进一步进行概括为四期：（1）红色胆管损伤期（2）胆管增生期（3）纤维间隔形成期（4）肝硬化期。尽管以后有不同的修改，但这四期一直被人们所采用。目前已经知道那些以血清AMA阳性为唯一表现的患者，其肝组织具有典型的病理学的改变。五、PBC的自然病史早期由于检测条件的限制，因此没有认识到有无症状的PBC。自从发现AMA以来，以及对肝生化常规筛选的推广应用后，真正的早期无症状PBC和亚临床的PBC才被认识。目前无症状的PBC病例数量已经超过了有症状的PBC。无症状的PBC通常存在于老年人群中，而且许多病人一直处于无症状情况下，这些病人中有近50％是死于非肝因素的。因此在目前对于一个确诊的PBC患者，医师无法也不应该推测患者何时死于肝功能衰竭。六、PBC的相关疾病随着AMA被确认为PBC的标志，人们发现该血清标志在患者的亲属中的阳性率明显高于正常人群，因此提出了PBC的家族危险性。而且PBC亲属的第1代患病的年龄均较小，因此对于相对年轻的患者应该调查其直系亲属有无患病。PBC与几种其他疾病有显著的相关性，因此这些疾病有共同的发病基础，如PBC合并Heshinoto’s甲状腺炎等均因免疫功能异常所引起。遗传基因多态性与抗原加工控制及细胞因子产生等诸多因素与疾病有关。尽管如此，到目前为止，任何相关研究报道并不多。目前随着人类基因组计划的进行，相信不久将来可能得到PBC患者遗传基因结果。七、PBC与环境因素1972年Douglas和Pinlayson报道一位母亲和一位照料明确诊断PBC病人的邻居，两人相继发展为PBC。这一现象结果首次提示环境因素和遗传因素在PBC发病中起一定作用。在这篇报道后不久，David Trigger也发现某一特殊的水库周围的居民的PBC发病率相对较高。相似的报道也来自日本的Hiroshima地区，提示暴露原子弹可能是PBC的危险因子。最近来自英格兰东北部报道有PBC聚集发病现象。有两篇报道，一篇来自英国，1993 到1995年在英格兰东北部的某一地区选定所有病例及年龄和性别相匹配的对照人群，让他们自行完成包括医疗史和生活方式内容在内的邮寄问卷，共收集到100例患者和223名对照者的信息。发现PBC的家族倾向不如以前认为的明显：与其它的自身免疫病仅有弱联系，没有发现与外科手术、妊娠、过去感染、预防接种和药物治疗等以前认为的因素有关，也没发现与以前未考虑过的生活方式因素（饮酒、养宠物或应激事件）有关，令人意外的是发现与吸烟史有关（曾经吸过烟：病例组76%，对照组57%，几率比 2.4；吸烟20年或更长：病例组64%，对照组35%，几率比3.5），与牛皮癣（病例组13%，对照组3%，几率比4.6）和湿疹（病例组3%，对照组11%，几率比0.13）也有明显联系，这些结果有助于进一步的调查研究。最近的实验研究提示外源生物体可以诱发内源性PDC-E2蛋白（AMA底物）的改变，使之血清检测发现AMA，提示感染是发病因素。有几篇文献报道涉及几种不同的感染，最多的是细菌，与PBC密切有关。肝脏对感染或异生物体的反应是出现肉芽或嗜酸细胞增多，这些在PBC肝组织学改变中非常常见。八、PBC的治疗由于PBC发病中刺激抗原尚没有鉴别出，因此对于该病的治疗是非特异性的。治疗主要是针对慢性胆汁淤积性肝病有关的一些特异症状，例如针对瘙痒的治疗，预防骨质疏松长期并发症等。特异的治疗目的是预防肝病的进一步进展，包括免疫抑制、抗纤维化和胆汁淤积，但是能满足上述要求的PBC的有效治疗目前尚缺乏，部分原因由于对该病指导治疗试验非常困难。本病在临床上还是比较少见（1994其因子14.1/106），因此需要大的多中心研究才能获得足够数量的人群。由于主要观察的结果应该是死亡或需要肝移植，因此早期无症状病例的临床试验的时间需要非常长。为了替代这种情况，发展了几种PBC病人中几种预后危险因子评分，但是它们只是对有症状的患者适用。目前尚无很好的标准来检测早期病例的疗效和生存。也许今后肝脏疾病预后的分子指标将来会成为替代指标。一旦疾病的共同激活因子被发现，靶向治疗的发展将增加治疗的效果。同时，研究人员需要建立：怎样区别现患病人早期无症状人群，那些病人更易于进展为失代偿肝病。原发性胆汁性肝硬化治疗分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种病因尚未明了的慢性进行性胆汁淤积性肝病,病理学表现为非脓性肝内胆管慢性炎症阻塞和汇管区淋巴细胞浸润。自1965年Walker等首次用间接免疫荧光法发现原发性胆汁性肝硬化患者中存在抗线粒体抗体(AMA)以来,此项检查已成为原发性胆汁性肝硬化免疫诊断的主要项目。近年来研究发现,AMA存在若干种亚型,其中第2型对原发性胆汁性肝硬化的诊断最具特异性,其诊断率有增高的趋势。收集确诊的30例原发性胆汁性肝硬化患者,对其诊断及治疗加以分析。1资料和方法1.1一般资料本组30例患者,男4例,女26例,年龄最小31岁,最大64岁,平均50岁,包括门诊及住院患者。1.2诊断标准根据2000年美国肝病学会(AASLD)原发性胆汁性肝硬化诊断建议:(1)有关胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或胆管造影检查示胆管正常。(3)血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA—M2亚型阳性。(4)如血清AMA/AMA—M2阴性,行肝穿刺病理符合原发性胆汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可确诊。1.3临床表现主要临床症状为乏力、尿黄、纳差、皮肤瘙痒、腹胀、厌油、肝区痛。主要体征:黄疸、肝掌、肝脏肿大、蜘蛛痣、脾脏肿大等。1.4临床分型根据临床症状、体征及B超检测,对l‰床症状相对较轻、皮肤巩膜轻度黄染(TBIL<5lμmoL/L),无明显肝脾肿大,B超提示肝脏形态、结构轻度异常者,临床判断为早期；而临床出现皮肤、巩膜明显黄染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾肿大、腹水、B超明确提示为肝硬化者,临床判断为晚期；介于早、晚期之间者,为中期。本组病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5实验室检测肝功能各项生化指标,肝炎病毒血清标记物,抗线粒体抗体及其M2亚型由毓璜顶医院检验中心检测。1.6治疗方法根据病情轻重选用不同的治疗方法。早期(7例)给予熊去氧胆酸1次250mg,3次/d口服；中晚期(23例)给予熊去氧胆酸治疗250mg,3次/d口服,治疗的同时给予强的松40mg/d,7d后减量至30mg/d,以后每7d减5mg,直至10mg/d时维持治疗。对中晚期黄疸不易消退的病例给予思美泰1000mg/d静滴。1.7统计学处理应用SPSS统计分析软件,结果以均数±标准差表示。两组间均数比较采用双侧t检验,P<0.05代表差异有统计学意义。2结果2.1主要生化指标与临床分期的关系早期、中期及晚期病例的检查结果比较,TBIL渐进性上升；ALT、AST在早期、中期、晚期比较变化不明显,晚期病例ALT有显著下降,AST在晚期反而有所上升；ALP、GGT在早期明显升高,ALP在中晚期有显著下降,GGT在晚期显著下降。Alb呈下降趋势,晚期明显降低。见表1。表1主要生化指标与临床分期的关系2.2抗线粒体抗体(AMA)及抗线粒体抗体M2(AMA—M2)的阳性率本组30例患者AMA的阳性率为100％(30/30),AMA—M2的阳性率为96.7％(29/30)。2.3药物疗效2.3.1退黄效果比较见表2。表2治疗前后不同临床分期患者TBIL的变化(μmol/L)本研究根据不同的l临床分期选择不同的治疗方案,,对早期病例给予单纯熊去氧胆酸治疗,对中晚期病例给予熊去氧胆酸及强的松联合治疗,并采用强的松维持治疗,对黄疸不易消退的病例给予思美泰治疗。所有病例经治疗后黄疸于治疗后4周都较治疗前明显消退,中晚期病例治疗后2周黄疸较治疗前消退,但早期病例治疗后2周黄疸消退不明显,可能与熊去氧胆酸起效慢有关。2.3.2降酶效果比较因同时用甘利欣等保肝降酶治疗,治疗过程中大部分患者血AST、ALT明显下降,其结果不在本文讨论之列。2.3.3对梗阻酶(GGT、ALP)的影响治疗过程中发现GGT、ALT波动范围很大,经统计学分析其变化与TBIL变化无明显相关性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本组病例未发生与治疗药物相关的严重副作用,对服用激素治疗者需注意补钙治疗。3讨论原发性胆汁性肝硬化是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,以肝内进行性小胆管破坏伴门静脉炎症的慢性胆汁淤积和肝纤维化为特点,最终进展为肝硬化和肝衰竭。该病主要发生于40～60岁的中年女性,女性和男性患者的比例超过16:1,原发性胆汁性肝硬化一般不出现在儿童。近年来西方及我国报道原发性胆汁性肝硬化的发病均有增加的趋势,可能与人们对该病认识的加深和诊断技术的提高,特别是对自身抗体的筛选应用有关,也不排除该病发病率增加的可能。原发性胆汁性肝硬化的病因至今不明,由于该病以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点,常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮细胞受损,最重要的是几乎所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应,因而被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化初起时可无症状或症状隐匿,易于误诊,通常易诊断为病毒性肝炎。由于病人可并发其他自身免疫性疾病如口眼干燥综合征、类风湿性关节炎等,而忽略了肝病。对于初起无症状的病人,往往在作肝功能常规检查时发现ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗体阳性即应考虑为原发性胆汁性肝硬化可能,同时要检查是否有自身免疫性风湿病或甲状腺病等,在除外其他胆道系病的基础上,即可诊断。对于诊断有困难的病人,肝脏活组织检查十分有价值,同时作ERCP或MRCP除外胆道系统梗阻。该病的鉴别诊断需考虑自、身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管病、淤胆型结节病和Caroli综合征等。早期研究发现大多数原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体呈阳性,高滴度的AMA是原发性胆汁性肝硬化的主要血清学指标。AMA按抗原可分为M1～M9共9个亚型,与原发性胆汁性肝硬化相关的是M2、M4、M8和M9抗体,其中只有M2抗体为原发性胆汁性肝硬化的特异性抗体。M2抗体的抗原决定簇为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体。本组30例患者AMA的阳性率为100％(30/30),AMA.M2的阳性率为96.7％(29/30),与文献报道一致。表明AMA是诊断原发性胆汁性肝硬化的特异性血清学标志物。原发性胆汁性肝硬化的治疗包括延缓疾病进展,对症治疗,肝移植。目前熊去氧胆酸(UDCA)已成为原发性胆汁性肝硬化治疗的一线药物,并已被美国FDA批准。UDCA是一种亲水性胆酸,常用剂量为8—15mg/kg·d,建议长期使用。早期应用可缓解症状,改善肝功能,延缓组织学进展,提高生存质量,延长生存期及延缓行肝移植的时间。本研究所有病例不论临床分期处于早期或中晚期,均采用熊去氧胆酸治疗。早期病例单独采用UDCA治疗,治疗后2周胆红素下降不明显,可能与该药起效慢有关,治疗后4周胆红素明显下降。对中晚期病例采用UDCA配合强的松和/或思美泰治疗,治疗后2周及4周胆红素明显下降。皮质激素被用于治疗原发性胆汁性肝硬化已有数十年历史,一般认为它能改善肝脏生化指标,但对骨代谢影响较大,可加重骨质疏松,故不作首选。皮质激素可用于UDCA治疗无效或中晚期原发性胆汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,它作为甲基供体和生理陛硫基化合物的前体参与体内重要的生化反应。在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内,这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降,这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少,因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。在各种试验模型中发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与下列因素有关:(1)促进腺苷蛋氨酸依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性；(2)克服转硫基反应障碍,促进内源性解毒过程中硫基的合成。本组中晚期病例采用UDCA、强的松联合治疗,对黄疸消退效果不佳者给予思美泰治疗,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物,对早期病例效果明显,对中晚期病例,单独熊去氧胆酸治疗疗效不满意,需辅以皮质类固醇激素治疗,常用药物为强的松,起始剂量40mg/d,逐渐减量,维持剂量10mg/d。黄疸消退不满意者需给予思美泰治疗。

第三十七章 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征，但以界面性肝炎（interface hepatitis）并且无其它肝病时典型的改变为特征。在北欧白种人群中，其年发病率为1.9/100,000，但流行率为16.9/100,000。占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%，占美国肝移植的5.9%。第一节 临床特点自身免疫性肝炎（AIH）以女性为主、界板性肝炎、高g-球蛋白血症和自身抗体为特征。该病一般对糖皮质激素治疗应答良好，在18个月内65％的患者获得临床、实验室检查和组织学缓解。基于血清免疫学发现，AIH分为三型，仅前两型间有相互排斥的自身抗体和不同的临床特点。I型AIH是最常见的疾病类型，与抗核抗体（ANA）和/或平滑肌抗体（SMA）有关。它影响所有年龄段人群，在北欧和北美白种患者中，它与人类白细胞抗原（HLA）DR3（DRB1*0301）和DR4（DRB1*0401）相关。DRB1*0301和DRB1*0401影响疾病表现、病程和易感性。DRB1*0301阳性的I型AIH白种人患者较年轻，治疗失败机会较高，在停药后易复发，较常接受肝移植。相反，与DRB1*0301阳性患者相比，DRB1*0401阳性患者一般年龄较大，常伴发其他自身免疫性疾病，对糖皮质激素应答良好。II型AIH主要发生于儿童，以抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）为特点。II型AIH的靶抗原是细胞色素单氧化酶P450 IID6（CYP2D6），五个抗原位点位于193～212、257～269、321～351、373～389和410～429肽段。主要的抗原位点是257～269肽段，第二常见的识别位点是321～351。多数II型AIH患者含有与上述短的线性序列反应的抗LKM-1，该反应性与慢性丙型肝炎患者的抗LKM-1有区别。II型AIH的易感性显然与DRB1*0701有关，然而与HLA B14、DR3和C4A-Q0也有关。II型AIH的预后并不一定较I型AIH差，I型和II型AIH对糖皮质激素的应答也是可比的。两型可急性甚至暴发性发作，及时认识和治疗对于控制炎症活动性很必要。III型AIH是最不确定的类型，以抗可溶性肝抗原（抗SLA）的抗体为特点。最近，抗SLA被证明与抗肝胰抗体（抗LP）相同，该自身抗体被称为抗SLA/LP。谷胱甘肽S-转移酶是靶抗原。目前认为一种50kDa肝可溶性蛋白很可能是靶抗原，该抗原可能是转运RNA复合物，参与丝氨酸半胱氨酸参入多肽链（tRNP(ser)sec复合物）。tRNP(ser)sec复合物的抗体阳性患者具有严重的AIH，对糖皮质激素应答较差。抗SLA/LP阳性的患者具有区别于I型AIH患者的临床和实验室特征，他们对糖皮质激素应答良好。抗SLA/LP是自身免疫性肝炎的另一标志，检验抗SLA/LP的主要临床价值是对隐源性慢性肝炎患者进行重新分类。表1 自身免疫性肝炎的分型及其特点特征I型II型III型自身抗体ANA，SMA抗LKM-1抗可溶性肝抗原抗体，肝胰抗体年龄10～2045～702～14（成人4％）30～50女性（％）708990免疫性疾病（％）173458高g-球蛋白血症＋＋＋＋＋＋低血清IgA－＋－对类固醇的反应＋＋＋＋＋＋＋＋发展为肝硬化（％）458275第二节 诊断一、诊断AIH的诊断标准已由国际小组明确定义（表2和表3）。确定性诊断要求排除病毒性、药物性、酒精性和遗传性肝病。实验室特征必须证实本质的免疫反应性，肝组织必须至少发现汇管区单核细胞浸润和界板性肝炎。无需6个月来确立慢性病程，瘀胆性的临床、实验室和组织学改变排除该诊断。AIH可能性诊断要求有与确定诊断相同的组织学发现，但可能免疫反应性较弱，或一定程度潜在性肝毒性药物或酒精的暴露。而且，证实抗唾液糖蛋白受体抗体、肝特异性胞浆抗原I型、抗SLA/LP、和/或核周抗中性粒细胞胞浆抗体的存在，支持可能诊断。积分系统便于具有复杂表现的患者的诊断，它提供了在不同人群中评估诊断的力度的机制。通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该计分系统的诊断精确性为89.8％。表2 自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界板性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的主要病变。同“明确”栏。血清生化检查血清转氨酶的任何异常，特别是（但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常。同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者。血清免疫球蛋白总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高。血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1：80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有显著意义。同“明确”栏，但滴度为1：40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其它特定的抗体阳性者。病毒标志物目前感染的A，B和C肝炎病毒标志物阴性。同“明确”栏。其它致病因素平均酒精消耗量少于25g/天。最近无已知的肝毒性药物服用史。酒精消耗量少于50g/天，最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，消耗较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内。 表3 AIH诊断积分系统参数/临床特征计分参数/临床特征计分女性+2药物史：阳性-4ALP：AST（或ALT）比值：阴性+1<1.5+21.5~3.00平均酒精摄入量：>3.0-2<25g/天+2>60g/天-2血清球蛋白或IgG与正常值的比值：>2.0+3肝脏组织学检查：1.5~2.0+2界板性肝炎+31.0~1.5+1主要为淋巴浆细胞浸润+1<1.00肝细胞呈玫瑰花结样改变+1无上述表现-5ANA, SMA或LKM-1：胆管改变-3>1:80+3其它改变-31:80+21:40+1其它免疫性疾病+2<1:400AMA阳性-4其它可用的参数：其它特异性自身抗体阳性+2肝炎病毒标志物：HLA DR3或DR4+1阳性-3阴性+3对治疗的反应：完全+2复发+3总积分的解释治疗前：治疗后：明确的AIH>15明确的AIH>17可能的AIH10~15可能的AIH12~17二、重叠综合征变异综合征是指具有AIH和其他肝病特征的患者（“重叠综合征”）或有与确定性AIH诊断不一致的发现（“偏离综合征”）。它们很常见，认识这些变异型很重要；在典型的诊断谱中包含这些疾病可改变疾病行为和对预后的认识；对传统治疗的应答可能改变；它们可能提供典型疾病发病机制的线索。AIH的变异综合征的典型特征总结于表4。表4 变异综合征的特点变异综合征临床特点实验室特点血清学发现组织学特点AIH＋PBC疲劳、黄疸、免疫疾病胆汁郁积和肝炎性检查，IgM和IgG水平升高AMA（M2）、ANA、SMA界板性肝炎、胆管炎、铜沉积AIH＋PSC溃疡性结肠炎、瘙痒、胆管形态异常胆汁郁积和肝炎性检查，ALP：AST>1.5，IgG水平升高ANA、SMA、上述均无胆管炎AIH＋病毒（HCV）疲劳肝炎性检查，由PCR发现的病毒血症自身免疫型：ANA和/或SMA1：320，g球蛋白升高、与核心表位257－269反应的抗LKM1自身免疫为主型：界板性肝炎、汇管区淋巴细胞聚集和脂肪变AIC疲劳、瘙痒胆汁郁积和肝炎性检查，IgG水平升高AMA阴性、ANA和/或SMA阳性胆管炎（PBC样）、胆管消失、少或无汇管区炎症（PSC样）AIH：自身免疫性肝炎；PBC，原发性胆汁性肝硬化；PSC，原发性硬化性胆管炎；HCV，丙型肝炎病毒；AIC，自身免疫性胆管炎；IgM，血清免疫球蛋白M；IgG，血清免疫球蛋白G；AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体；SMA，平滑肌抗体；ALP：AST，血清碱性磷酸酶比谷草转氨酶比值；PCR，多聚酶链反应。第三节 预后AIH的预后与患者的肝脏炎症活动度、肝硬化的存在与否、HLA单倍体的类型有关。血清转氨酶高于正常上限的10倍或高于正常上限的5倍同时GGT水平高于正常的2倍、组织学检查呈桥接样坏死或多小叶坏死、治疗前后有肝硬化和HLA-A1-B8-DR3单倍体提示预后较差。治疗前有肝硬化的患者的预后较无肝硬化者预后差，治疗过程中出现肝硬化一般都会在停药后复发。对治疗的应答是影响预后的重要因素。连续治疗4年未能诱导组织学改善，或治疗期间临床有恶化的表现特别是出现腹水者预后很差，需考虑肝移植治疗。第四节 治疗进展对免疫抑制治疗应答是AIH的特点之一，特别是在完全应答后出现复发，支持AIH的诊断。IAIHG推荐对确定或可能诊断的AIH患者进行免疫抑制治疗，以改善患者生活质量和预后。但有部分典型的AIH患者对标准的免疫抑制治疗的应答并不很好。因此，对免疫抑制治疗应答较差者也并不能排除AIH的诊断。但对皮质类固醇无应答的患者应进行逆行胆管造影，以排除原发性硬化性胆管炎等可能。IAIHG对AIH的治疗应答的定义见表34-4。表5 自身免疫性肝炎治疗应答的定义应答定义完全应答下列的两项或其中之一：症状显著改善和血清AST或ALT、胆红素和IgG水平在1年内恢复正常，并在维持治疗时持续正常6个月，或在此期间肝活检示最小的活动度。或下列的两项或其中之一：症状显著改善，伴所有肝生化检查在治疗第1个月至少改善50％，在6个月内AST或ALT水平持续下降至正常上限的两倍以内，或在此期间肝活检示仅轻度活动。复发下列的两项或其中之一：在以上定义的“完全”应答出现后，血清AST或ALT水平上升至正常上限的2倍，或肝活检显示疾病活动，伴或不伴症状的重现。或在以上定义的“完全”应答出现后，症状重现以致需加强（或再次）免疫抑制治疗，伴血清AST或ALT水平任何程度的上升。一、免疫抑制治疗皮质类固醇激素是治疗AIH最主要的免疫抑制剂，治疗指证和治疗方案见表34-5和表34-6。强的松和硫唑嘌呤联合治疗比单独使用大剂量强的松治疗副作用更少（10% 对40%），并适用于不能耐受大剂量激素者，如绝经后妇女、骨质疏松、糖尿病、高血压及情绪不稳定者等；而大剂量单一激素治疗常用于不能耐受硫唑嘌呤者，如伴有严重血细胞减少、妊娠、同时存在肿瘤或短程试验性治疗者。治疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗：①病情明显缓解（症状消失，AST正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常）；②不完全反应（治疗延长至3年仍未能缓解）；③出现药物毒性反应（如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等）；④治疗失败（治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素前值的67%和肝组织学活动病变进展，如出现腹水或肝性脑病等）。经免疫抑制剂治疗肝组织的改善往往落后于临床及生化改善3～6个月，所以必须进行肝组织活检以确定组织学的缓解，防止过早停药。激素治疗的疗程至少2年，若病情仍未获得明显缓解则可停止治疗。激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情获缓解。发病时无肝硬化者其治疗后5年和10年预期生存率超过90%，而在伴有肝硬化者其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者其3年和10年死亡率分别为50%和90%，显示激素治疗的疗效-危险比有利于对重度AIH的治疗，但对中度和轻度AIH患者的疗效-危险比尚不确定，所以对中度AIH的激素治疗需酌情决定，而对轻度AIH一般不列为治疗的指征。经2年激素治疗的AIH患者虽能获缓解，包括肝组织学恢复正常，但停药后仍有80%患者复发，此时需长期或无限期应用小剂量激素或与硫唑嘌呤联合应用，病情仍可获得控制。激素治疗失败者约占10%，对此类患者可提高激素剂量（60mg/d或30mg/d与硫唑嘌呤150mg/d联合应用），2年内仍可使70%患者的病情获得控制，但肝组织学改善者仅占20%，此类患者易并发肝功能衰竭和严重的药物毒性反应。大多数文献报道，获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化。其它应用于AIH治疗的免疫抑制剂尚有环孢霉素A、FK506和布地耐得（Budesonide）等，尚处于临床试验阶段。在应用免疫抑制剂治疗的同时，对某些患者特别是中年妇女尚需辅以维生素D（50,000单位/周）和口服钙片（1,000mg/d）等药物。表6 自身免疫性肝炎的治疗指征指征绝对相对无临床症状丧失生活能力的症状病情不断进展无症状或症状轻微无症状或实验室检查仅轻微异常对强的松龙或硫唑嘌呤不耐受实验室检查AST正常值10倍或正常值5倍伴g球蛋白正常值2倍AST正常值的3-9倍或AST正常值5倍伴g球蛋白<正常值2倍 AST<正常值的3倍重度血细胞减少肝组织学变化桥形坏死或多小叶坏死汇管周围炎非活动性肝硬化汇管区肝炎失代偿性肝硬化伴静脉曲张破裂出血表7 自身免疫性肝炎的治疗方案方案1方案2药物及每日剂量强的松 60mg×1周 40 mg×1周 30 mg×2周 20mg至治疗终点强的松30mg×1周 20mg×1周 15mg×1周 10mg至治疗终点硫唑嘌呤50mg至治疗终点相对适应证严重的血细胞减少妊娠同时存在肿瘤短程试验性治疗不耐受硫唑嘌呤绝经后妇女骨质疏松脊柱压缩脆性糖尿病类Cushing综合征外源性肥胖不稳定性高血压治疗终点缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性二、熊去氧胆酸（优思弗）熊去氧胆酸（UDCA）早期被用于治疗慢性肝炎。日本的一项研究对8例AIH患者进行UDCA（600mg/天）治疗2年，观察到临床表现和肝生化指标改善，血清IgG，g-球蛋白显著降低，ANA滴度下降，SMA转阴。组织学检查见炎症指标而非纤维化指标在进行治疗后肝活检的4例患者中改善，提示UDCA是I型AIH有效的治疗药物。最近，Czaja等对治疗失败、多次复发和不完全应答的患者进行皮质类固醇激素联合UDCA治疗6个月，结果显示在难治性AIH患者的治疗过程中，在皮质类固醇激素的基础上加用UDCA可改善部分实验室检查结果，但对皮质类固醇激素的减量或撤除、临床转归或组织学改变均无显著的影响。这两项研究的共同之处在于均观察到UDCA对肝功能指标的有益疗效。疗效的差异可能是由于两组所治疗的对象不同所致。日本小组观察的为较轻型AIH患者，而Czaja等观察的患者为难治性AIH患者。在临床工作中，我们一般在免疫抑制治疗的基础上联合使用UDCA来治疗AIH患者，患者出现应答后，逐渐减少皮质类固醇的用量以致停药，仍维持一段时间的UDCA治疗，这样可能有助于防止病情复发。三、肝移植术AIH所致的终末期肝病（门脉高压和失代偿性肝硬化）是肝移植术的最佳指证之一。AIH患者发生肝癌的危险性稍高于无慢性肝病者，但目前尚未推荐采用肝脏超声或甲胎蛋白进行常规随访。接受肝移植的患者的5年生存率可达96%，具有良好的长期存活率和生活质量。但20％AIH患者有术后复发。但复发与急性或慢性排异反应较难区别。嗜曙红性变、胆管损伤和肝内静脉炎是排异的表现，界板性肝炎伴浆细胞浸润强烈提示AIH复发。AIH复发和排异反应的治疗相似。（马雄 邱德凯）

中国中西医结合学会肝病专业委员会关键词：肝纤维化； 中草药； 指南肝纤维化在国际疾病分类（ICD-10）中可作为一种病名（K74.001），但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质（ECM）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。其形成机制主要由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激肝脏，使肝窦内肝星状细胞的活化，胶原等ECM成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝脏ECM沉积与组织结构重构。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%；另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18.4年）的随访研究表明，进展为肝硬化的发生率为23%[1-3]。因此抗肝纤维化是慢性肝病的重要治疗措施。 20世纪60～80年代，肝纤维化的形态学特征及其在慢性肝病中的重要作用得到较明确的阐述，但多被认为是一种被动的不可逆过程。近20年来，肝纤维化的研究取得了长足进展，主要体现在：（1）概念上，明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程。（2）病理形成机制上，明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细胞活化，基本了解调控肝星状细胞激活的分子机制，如自由基、ECM环境与细胞因子、尤其转化生长因子-β1等刺激细胞活化的信号转导机制。（3）诊断方面，对于肝纤维化尤其是丙型肝炎肝纤维化的自然进展、发生的危险因子、遗传与环境影响因素等基本了解，肝纤维化的组织病理学诊断标准基本建立，血清学综合诊断取得显著进展。（4）治疗上，证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效。 传统中医学并无肝纤维化概念。中西医结合抗肝纤维化研究经历了3个阶段：（1）临床探索时期（20世纪50～70年代）。对肝纤维化的认识往往与其病变结果-肝硬化相联系，并参照“癥积”、“胁痛”等中医病证，辨证论治。（2）实验研究时期（20世纪70年代末～90年代初），即中药抗肝纤维化作用的实验验证，代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素、汉防己甲素等。（3）新药临床试验与作用机制研究时期（20世纪90年代以后），即在中药新药研究原则与循证医学原理的指导下，采用多中心、随机对照、肝活组织检查病理学等方法评价中药抗肝纤维化临床疗效，并采用现代生命科学方法研究有效中药的作用机制与配伍原理。2001年9月，在上海召开全国首次中西医结合防治肝纤维化专题会议，交流总结了我国中西医结合肝纤维化的研究成果，具有标志性意义。 为了充分认识肝纤维化防治的重要性，对中西医结合诊断与治疗肝纤维化的研究成果进行总结，为从事肝脏疾病防治的中医、中西医结合临床医师提供指导性意见，本学会组织国内专家，自2003年开始，经多次讨论修改，编写成该指南，以供参考。正文中有关推荐意见所依据的证据共分3个级别5个等次（表1），以括号内斜体罗马数字表示。表1 推荐意见的证据质量分级证据等级 定义Ⅰ 随机对照临床试验Ⅱ-1 有对照但非随机的临床试验Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究Ⅱ-3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验Ⅲ 专家的观点及描述性流行病学研究 一、诊断 （一）临床表现 肝纤维化患者的临床表现无特异性，差异较大。常见的临床表现有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征，或可表现为伴同于原发病的其他临床表现。 （二）病理学、实验室和影像学检查 1. 组织病理学检查：肝组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度、以及判定药物疗效的最重要依据。肝活组织检查的基本要求包括：力求用粗针穿刺（最好用16G），标本长度1cm以上，至少在镜下包括6个以上汇管区。肝活组织检查标本应做连续切片，常规做苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色。根据纤维增生程度与部位，将肝纤维化程度分别分为l～4期[4]（Stage，S，见表2）。也可参照Knodell、Ishak、Scheuer、Chevallier等[5-8]评分系统了解肝脏纤维化程度。表2 肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期标准 炎症活动度 纤维化程度级(G) 汇管区及周围 小叶内 期(S) 纤维化程度0 无炎症 无炎症 0 无1 汇管区炎症 变性及少数点状坏死 1 汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2 轻度PN或嗜酸小体 变性，点、灶状坏死 2 汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3 中度PN 融合坏死或见BN 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4 重度PN BN广泛，累及多个小叶（多小叶坏死） 4 早期肝硬化注：PN:碎屑坏死（界面肝炎）；BN：桥接坏死 2. 影像学检查：B型超声波、电子计算机断层扫描（CT）和（或）核磁共振成像（MRI）的合理选用及相互对照验证，有助于动态观察纤维化程度。量化或半定量化标准观察肝脏弹性、肝脏体积、肝脏表面的形态、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改变，对纤维化的诊断和评估病变的活动度可提供有价值的参考资料。现有资料表明，门静脉主干内径宽度、门静脉每分钟血流量、脾脏厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化程度有较好的相关性[4]。CT和（或）MRI检查，其肝左叶和脾脏的大小以及肝表面形态、门静脉侧支血管等的影像学改变，有助肝纤维化程度和进展的观察[9]（Ⅱ-3）。 3. 血清纤维化标志物检查：有助于反映肝脏炎症和纤维化，主要有：（1）ECM代谢成分，包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型胶原或其代谢片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及层黏蛋白（LN）；（2）ECM代谢相关酶及其抑制物，如基质金属蛋白酶组织抑制因子-1等；(3)纤维化形成的细胞因子，如转化生长因子β1等。上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义，但血清纤维化标志物仍然缺乏特异性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，宜联合检测与动态观察[4]。 4. 其他预测指标与相关危险因素[10-12]：包括血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平与AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平，总胆红素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI），α2-巨球蛋白与γ-球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等数值升高意义尤为重要。相关危险因素有患者病程较长与年龄较大，长期大量饮酒、体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗与肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与使用免疫抑制剂、反复血吸虫感染等。 近年来，以肝组织学纤维化分期为基础，综合临床相关资料建立非创诊断模型已有较多的探索和报道[10-12]，我国针对慢性乙型肝炎肝纤维化的无创伤性诊断模型研究也取得了重要进展[13-15],可参照进行验证性应用以积累更多的临床证据。 （三）诊断要点 1. 慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准[16-20]。 2. 临床表现：临床症状无特异性，可无症状。除原发疾病临床表现外可有疲倦乏力、肝区不适或胀或痛、食欲不振、大便异常、舌质暗红或暗淡、脉弦细等。 3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PⅢP或PCⅢ，ⅣC、Ⅳ7S或ⅣNC1， LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。 4. 影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。 5. 肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。 6. 危险因素：长期大量饮酒，患者病程较长与年龄较大，体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗、肝细胞脂肪变性、HIV感染与使用免疫抑制剂等。二、治疗目标与策略 抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展；远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善生活质量，延长患者生存期。 肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等，这实际上是一种广义的抗肝纤维化综合疗法。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策，如有效抑制肝炎病毒复制、杀灭血吸虫、戒酒等可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。慢性炎症反应是纤维化形成的前提，抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施，病因与抗炎治疗的具体方案与药物见“慢性乙型肝炎防治指南”，“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病诊疗指南”，“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”，“日本血吸虫病诊断标准和处理标准”[16-20]等相关指南和标准。但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢与肝星状细胞活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。 （一）适应证与疗程 各种病因引起、符合肝纤维化诊断的慢性肝病患者，且应早期治疗。疗程6个月以上，可间断或持续用药，根据具体病情个体化设定疗程，须定期检测，长期随访。 （二）药物治疗 1. 中成药：（1）扶正化瘀胶囊（片）[21]：由丹参、虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成。功能：活血祛瘀，益精养肝。适应证：乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。用法：口服，每次1.5g，一日3次，宜饭后服，早期湿热盛者慎用（Ⅰ）。（2）复方鳖甲软肝片[22]：由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中药组成。功能：软坚散结，化瘀解毒，益气养血。适应证：慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者均可使用。用法：口服，1次4片（儿童减半），1日3次（Ⅱ-1）。（3）大黄 虫丸：出自《金匮要略》。功能活血破瘀、通经消痞。原为治疗五劳虚极，瘀血内结而设。用于瘀血内停，腹部肿块，肌肤甲错，目眶黯黑，潮热羸瘦，经闭不行。孕妇禁用，过敏者停服。对实验性肝纤维化有效[23，24]，临床观察发现有一定的改善血清纤维化指标作用[25]（Ⅲ）。（4）鳖甲煎丸：出自《金匮要略》。功能消癥化积，原用于治疗疟母，症见疟疾日久不愈，胁下痞硬肿块，近代也用于肝脾肿大属血瘀气滞者。对于慢性乙型肝炎肝纤维化、早期肝硬化、肝硬化门静脉高压等均有治疗效果[26, 27]（Ⅲ）。（5）小柴胡汤：出自《伤寒论》。功能解表散热，疏肝和胃；用于寒热往来，胸胁苦满，心烦喜呕，口苦咽干。原方主治少阳病，近代常用于治疗感冒、慢性肝炎与慢性胆囊炎，为国家基本药物（2005中国药典一部357页）。 近年研究发现[28]，该方有调节免疫、保护肝细胞、抗实验性肝纤维化等作用，日本将小柴胡汤常规用于慢性肝炎的治疗。但目前尚缺乏临床对照的肝组织学疗效证据。 另有强肝胶囊（丸）[29]。由茵陈、板蓝根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草组成。功能：清热利湿，补脾养血，益气解郁。适应证：用治慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等证属气血不足，湿热蕴结者。妇女经期暂停服用，胃十二指肠溃疡或高酸性慢性胃炎患者减量服用。用法：口服，1次5粒（胶囊），1日3次。 2. 经验方：“复方861合剂”（由丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等10味中药组成）[30]，临床肝组织学观察证实有逆转慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化作用（Ⅰ）。“汉丹必妥冲剂”[31]（由汉防己、丹参、赤芍、败酱草、马蹄金、马鞭草等组成），临床肝组织学观察有抗肝纤维化作用（Ⅱ-1）。 3. 其他：重组人干扰素γ：1MU/支，肌内注射，9个月为1个疗程。前3个月1日1次，1次1支；后6个月隔日1次，1次1支（Ⅰ）。可用于肝纤维化的辅助治疗[32，33]。 苦参素胶囊[34]。适应证：慢性乙型肝炎病毒的治疗，乙型乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的辅助用药。用法：口服，1次300mg，1日3次（Ⅰ）。 （三）中医辨证治疗 肝纤维化的基本证候病机为正虚血瘀。但在肝纤维化病变的不同阶段、不同患者，可表现为不同的证候类型，常见有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等主要证型。在辨证治疗时，应病证结合，基本治法与辨证论治结合灵活运用。 1. 基本病机与基本治法：基本病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚；血瘀则主要表现为瘀血阻络。其基本证型为气阴虚损、瘀血阻络。典型表现有疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。基本治法为益气养阴、活血化瘀。益气药可选用黄芪9～30g、白术6～12g、炙甘草3～6g等；养阴药可选用生地9～30g、沙参6～12g、麦冬6～12g、白芍6～15g等；活血化瘀药可选用丹参9～15g、桃仁4.5～9g、当归6～12g、赤芍6～15g、川芎3～9g等。 2. 主要证型与治法方药：在上述基本证型和基本治法基础上，可结合下述内容辨证用药。（1）肝胆湿热证：症状：口干苦或口臭、胁胀或痛、纳呆、胃脘胀闷、倦怠乏力、皮肤巩膜黄染、大便黏滞秽臭或干结、舌质红、苔黄腻、脉弦数或弦滑数。治法：清热化湿。代表方药：茵陈蒿汤加味。茵陈9～30g、栀子6～9g、大黄3～9g、黄芩3～9g、泽泻6～9g、车前子（包）9～15g等。（2）肝郁脾虚证：症状：胁肋胀满疼痛，胸闷善太息，精神抑郁或性情急躁，纳食减少，脘腹痞闷，神疲乏力，面色萎黄，大便不实或溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。治法：疏肝健脾。方药：逍遥散加减。柴胡3～9g、芍药6～15g、当归6～12g、薄荷3～6g、甘草1.5～9g、川芎3～9g、白术6～12g、茯苓9～15g等。（3）肝肾阴虚证：症状：胁肋隐痛，遇劳加重，腰膝酸软，口燥咽干，心中烦热，头晕目眩，失眠多梦，两目干涩。舌质红，苔薄白少津，脉弦细数。治法：滋养肝肾。方药：一贯煎加减。北沙参6～12g、麦冬6～12g、当归6～12g、生地黄9～15g、枸杞子6～12g、山药15～30g、山茱萸6～12g、丹皮6～12g、泽泻6～9g、茯苓9～15g等。 （四）调摄与护理 禁止饮酒、宜进清淡而富有营养的饮食。规律作息，劳逸结合，根据体力适当安排工作与生活，勿过劳。注意心理疏导以及原发病与并发症的调摄与护理。 （五）疗效评估 肝组织病理学检查是肝纤维化治疗的疗效判定的最重要依据，应积极提倡开展肝活组织的病理学检查以判定疗效。鉴于目前实际，可结合参考肝纤维化血清学标志物、血清肝功能酶学指标、证候等变化进行综合评价。 显效：经肝组织病理学检查肝纤维化分期下降≥2期；肝纤维化血清学标志物（ⅣC、HA、PⅢP及LN含量）两项以上测定值较治疗前下降≥50%或恢复正常；血清肝功能指标基本恢复正常，证候明显改善。 有效：肝纤维化血清学标志物（ⅣC、HA、LN及PⅢP含量）有任何两项测定值较治疗前下降≥25%；血清肝功能指标改善和（或）肝组织病理学检查肝纤维化分期较治疗前下降1期，证候改善。 无效：未达到有效标准者。 参 考 文 献[1]Liaw YF, Tai DI, Chu CM, et al. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology, 1988, 8: 493-496.[2]Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2002, 35: 1522-1527.[3]Wu GC, Zhou WP, Zhao YR, et al. Study on the natural history of chronic hepatitis B. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2002, 10: 46-48. 巫贵成,周卫平,赵有蓉,等.慢性乙型肝炎自然史的研究.中华肝脏病杂志,2002,10: 46-48.[4]Hepatic Fibrosis Study Group of Chinese Liver Diseases Association. Consensus on evaluation of the diagnosis and efficacy of hepatic fibrosis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2002, 10: 327-328. 中华医学会肝病学分会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识.中华肝脏病杂志,2002,10:327-328.[5]Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology, 1981, 1: 431-435.6]Ishak KG. Pathologic features of chronic hepatitis. A review and update. Am J Clin Pathol, 2000, 113: 40-55.[7]Scheuer PJ, Standish RA, Dhillon AP. Scoring of chronic hepatitis. Clin Liver Dis, 2002, 6: 335-347.[8]Chevallier M, Guerret S, Chossegros P, et al. A histological semiquantitative scoring system for evaluation of hepatic fibrosis in needle liver biopsy specimens: comparison with morphometric studies. Hepatology, 1994, 20: 349-355.[9]Shanghai Cooperative Group of Hepatic Fibrosis Project. Preliminary appraisal of diagnostic value of CT and MRI in hepatic fibrosis. Shanghai Yixue, 2002, 25: 210-213. 上海市肝纤维化课题协作组.肝纤维化CT、MR诊断初步探讨.上海医学,2002,25:210-213.[10]Bissell DM. Assessing fibrosis without a liver biopsy: are we there yet? Gastroenterology, 2004, 127: 1847-1849.[11]Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology, 2004, 127: 1704-1713.[12]Kelleher TB, Mehta SH, Bhaskar R, et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index. J Hepatol, 2005, 43: 78-84.[13]Zeng MD, Lu LG, Mao YM, et al. Prediction of significant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model. Hepatology, 2005, 42: 1437-1445.[14]Zeng MD, Lu LG, Mao YM. Assessments of diagnostic methods for hepatic fibrosis. Ganzang, 2006, 11: 181-183. 曾民德, 陆伦根,茅益民. 肝纤维化的诊断方法及其评估（下）.肝脏,2006,11:181-183.[15]Zhang WS, Wang BE, Wang TL, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B using a predictive model. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 169-173. 张文胜,王宝恩,王泰龄,等.慢性乙型肝炎肝纤维化无创性诊断模型的建立.中华肝脏病杂志,2006,14:169-173.[16]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment fon chronic hepatitis B. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 881-891. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.[17]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis C. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2004,12: 194-198. 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2004,12:194-198.[18]Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for diagnostis and treatment of alcoholic liver diseases. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 164-166. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14:164-166.[19]Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of the Chinese Liver Disease Association. Guidelines for diagnostis and treatment of nonalcoholic fatty liver diseases. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2006, 14: 161-163. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14:161-163.[20]National Criterion. UDC-GB15977. Diagnostic Criteria for Schistosomiasis joponico and Its Guidelines for Control. 1995 中华人民共和国国家标准.UDC-GB15977.日本血吸虫病诊断标准和处理标准.1995.[21]Zeng MD, Lu LG, Mao YM, et al. Prediction of significant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model. World J Gastroenterol, 2005, 11: 2892-2899.[22]Zhou GD, Li WS, Zhao JG, et al. Clinical pathological study on the mechanism of effect of Fufangbiejiaruanganpian in treatment of liver fibrosis. Jiefangjun Yixue Zazhi, 2004, 29: 563-564. 周光德,李文淑,赵景民,等.复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制的临床病理研究.解放军医学杂志,2004,29:563-564.[23]Hu YY, Liu P, Liu C, et al. Dahuang Zhechong Pills(DHZC) in treatment of chronic liver injury and liver fibrosis. Zhongxiyi Jiehe Ganbing Zazhi, 1995, 5: 28-30. 胡义扬,刘平,刘成,等.大黄 虫丸抗慢性肝损伤及肝纤维化作用的实验研究,中西医结合肝病杂志,1995,5:28-30.[24]Sun KW, Chen X, Liu WS, et al. Experimental study of dahuang zhechong pills(DHZC) in treatment of immunological liver fibrosis in rast. Zhongguo Zhongyao Zazhi, 1998, 23: 497-499.孙克伟,陈翔,刘伟士,等.大黄 虫丸抗大鼠免疫性肝纤维化研究.中国中药杂志,1998,23:497-499.[25]Liu P, Liu C, Chen GC, et al. Effect of fuzheng huayu 319 recipe on serological parameters of fibrosis in treating chronic hepatitis B. Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi, 1996, 16: 588-592. 刘平,刘成,陈高潮,等.扶正化瘀319方治疗慢性乙型肝炎及其对纤维化血清学指标的影响.中国中西医结合杂志,1996,16:588-592.[26]Kuang WH, Li JH. Effect of Biejia Jian in preventing rat hepatic fibrosis. Zhongyao Xinyao Yu Linchuang Yaoli, 2004, 15: 314-317. 邝卫红,李建华.鳖甲煎汤抗大鼠肝纤维化作用.中药新药与临床药理,2004,15:314-317.[27]Zhao ZY, Zhong QP, Zhu FY, et al. Clinical observation of Biejiajian wan on treating 40 liver fibrosis patient. Ganzang, 2001, 6: 105-106. 赵治友,钟庆平,朱飞燕,等.古方鳖甲煎丸抗肝纤维化40例疗效观察.肝脏,2001,6:105-106.[28]Shimizu I. Sho-saiko-to: Japanese herbal medicine for protection against hepatic fibrosis and carcinoma. J Gastroenterol Hepatol, 2000, 15 Suppl:D84-90.[29]Yang LM, Xu KC, Zhao YL, et al. Clinic-pathological study on therapeutic efficacy of Qianggan capsule for hepatic fibrosis of chronic hepatitis B. Weichangbingxue He Ganbingxue Zazhi, 2001, 10: 247-249. 杨柳明,徐克成,赵延龙,等.强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床病理研究.胃肠病学和肝病学杂志,2001,10:247-249.[30]Yin SS, Wang BE, Wang TL, et al. The effect of Cpd 861 on chronic hepatitis B related fibrosis and early cirrhosis: a randomized, double blind, placebo controlled clinical trial. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2004, 12: 467-470. 尹珊珊,王宝恩,王泰龄,等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究.中华肝脏病杂志,2004,l2:467-470.[31]Cheng ML, Ding YS, Luo YF, et al. Clinical study of Han-Dan-Bi-Tuo on treating chronic active hepatitis and liver fibrosis. Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi, 1996, 16: 431-432. 程明亮,丁一生,罗永芳,等.汉丹必妥治疗慢性活动性肝炎肝纤维化的临床研究.中国中西医结合杂志,1996,16:431-432.[32]Weng HL, Cai WM, Wang BE, et al. Clinical study of anti-hepatic fibrosis effect of IFN-γ in patients with chronic hepatitis B. Zhonghua Yixue Zazhi, 2003, 83: 943-947. 翁红雷,蔡卫民,王宝恩,等.重组干扰素γ治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究.中华医学杂志,2003,83:943-947.[33]Du XF, Weng HL, Cai WM. Histological changes in 20 hepatic fibrosis patients with chronic hepatitis B after recombinant human interferon-γ treatment. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2001, 9: 273-275. 杜心芳,翁红雷,蔡卫民.IFN-γ治疗20例慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝组织学变化.中华肝脏病杂志,2001,9:273-275.[34]Mao YM, Zeng MD, Lu LG, et al. Caspsule oxymatrine in the treatment of liver fibrosis in patients with chronic virus hepatitis: A randomized, double bline, placebo-controlled, multicenter clinical study(II).Ganzang, 2002, 7: 222-225. 茅益民,曾民德,陆伦根,等.氧化苦参碱胶囊治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究(Ⅱ).肝脏,2002,7:222-225.附: 编写说明 本《指南》旨在建立我国中西医结合诊断与治疗肝纤维化疾病的临床共识，为从事肝脏疾病防治的中医、中西医结合临床医师提供指导性意见，而不是强制性标准。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。本指南将根据研究进展和需要不断更新和完善。本《指南》所推荐药物的证据质量要求： 新药：经国家药品监督管理局批准，有明确的肝纤维化适应证，并有公开发表的具有达到统计学要求的肝组织学评价的抗肝纤维化临床研究资料。 经典方药：指出自中医学四大经典著作的方剂，并且具有肝病应用的临床报道，有抗肝纤维化作用的实验研究发表资料。 经验方：发表的研究资料中有肝组织学药效评价，证据等级Ⅱ-1级以上。 药物名称与剂量：根据中华人民共和国药典2005年版，标注名称、剂量、应用范围，剂量单位为g。经典方根据原方剂量及古今度量衡折算法换算为g。 《指南》涉及的名词术语与药物，参考国家药品监督管理局安全监管司国家药品监督管理局药品评价中心编写的“国家基本药物-西药”（2002年第2版）、 “国家基本药物-中成药”（2002年第1版），以及“中医大辞典“（2005年第2版）和“中医药学名词审定委员会编写的“中医药学名词-2004”（2005年第1版）等资料。

为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和（或）血小板计数?1.0 109/L，总胆红素?50 mol/L（特别是以间接胆红素为主者。）m 十二、核苷（酸）类似物治疗 （一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。 1. 拉米夫定（lamivudine， LAM） 国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA

心肾交互影响。慢性心衰往往被肾功能不全复杂化，或由于肾功能恶化或利尿剂抵抗，使急性失代偿性心衰更加复杂化，预后更差。心肾综合征（CRS）可能涉及一系列的神经内分泌紊乱及肾稳态调节机制不良。B型利钠肽、超滤、持续速尿输注和加压素拮抗剂等的综合治疗可能效果更好。心肾综合征的发病和治疗需要我们更多的关注。 导言： 在美国心力衰竭的发病率和死亡率均很高，心衰病人大约有5百万人，其中约1百万人每年需要住院和医疗保健的费用超过了300亿美元。慢性心衰往往并发肾功能不全，入院治疗的患者常由于肾功能日益恶化和利尿剂抵抗，易发生急性失代偿性心力衰竭（ADHF）。这就是心肾综合征（CRS）患者预后较差的原因。本文的目的是综述心力衰竭合并肾功能障碍患者的病理生理学基础和各种治疗方案的临床研究进展，供大家参考。 定义： 心肾综合征目前还没有统一的定义。一些定义干脆认为是心脏合并肾脏功能障碍。海伍德定义为心衰治疗期间（收缩压或收缩功能可正常）出现的中等或严重的肾功能不全的临床综合症。最近，龙科等关于CRS的定义，界定了急性、慢性CRS和主要功能失调器官不同的概念，其中：1型CRS被定义为急性心功能不全（如ADHF）导致的急性肾脏损伤；2型CRS指慢性心力衰竭导致的肾功能不全的过程；3型CRS指急性缺血性肾功能障碍，如缺血性肾损伤或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如心力衰竭或心律失常；4型CRS指慢性肾功能不全造成的冠状动脉疾病和心衰等心脏损害情况；5型CRS被定义为在心肾功能不全中出现的全身系统事件的情况，如脓毒症等。下面我们重点探讨1型和2型的情况。 流行病学： 合并肾功能不全或肾脏疾病已成为慢性心衰或ADHF预后不良的一个独立预测指标。左心室功能障碍预防和治疗回顾分析研究（SOLVD）提示，中度肾功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分钟）与心衰住院的全因死亡率和复合终点死亡独立相关，对心衰的严重程度和合并的多元因素调整之后仍然明显相关。在坎地沙坦减少心衰死亡率和发病率的调查评估中也确认了这些结果，肾小球滤过率（GFR）小于60毫升/分钟是入院治疗慢性心衰的一个强大的全因死亡率的独立预测因子。有趣的是，肾小球滤过率的预后价值在左心室射血分数降低和收缩功能保存的心衰是相似的。史密斯等对16项评价肾功能不全影响心力衰竭结果的研究进行的荟萃分析表明，16个研究入组的80000名患者，肾功能不全的严重程度与逐步增加的死亡率呈正相关；血肌酐每递增1毫克/分升则死亡风险增加33％（3项研究），肾小球滤过率每递减10毫升/分钟则死亡风险上升7％（2研究）。这项研究还强调了用于表征肾功能不全方法的变化（血肌酐，肾小球滤过率，肌酐清除率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）。 调查人员还评估了住院治疗期间肾功能恶化对于ADHF预后的意义。肾功能是动态的，而且往往不断变化。肾小球基底膜减少，高血压控制不良，糖尿病，钙通道阻滞剂的使用和高剂量袢利尿剂都被认为与肾功能恶化有关。大多数研究还表明住院时间越长，死亡率越高[7-9]。有趣的是，充血性心力衰竭和肺动脉导管压力试验未能显示出肾功能恶化和死亡或再住院结果之间的关系，虽然该研究也确认基线肾功能不全与恶化的结果显著相关。 病理生理学： 广义上说，CRS呈现一系列神经激素的过度激活和调节不良，如心衰时肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的激活，促进或加重肾功能不全和加重心力衰竭的进展。SNS还增加全身血管阻力，儿茶酚胺释放和直接的神元刺激增加肾脏肾素释放。SNS过度激活，可进一步降低压力感受器反射调节的敏感性。血管紧张素系统激活，血流动力学改变和SNS刺激，导致血管紧张素Ⅱ释放增多，血管收缩，肾出球小动脉收缩，心脏重塑及醛固酮释放增加，水钠滁留和促进心肌纤维化。最后，精氨酸加压素的释放导致血管收缩，水滁留和低钠血症。心房利钠肽[心钠素和B型利钠肽]释放，健康人利钠肽可以减轻血管紧张素系统和SNS激活所致的调节失衡，但心力衰竭时的长期释放可出现利钠肽抵抗。肾功能障碍和高血压控制不良也促进醛固酮释放，从而促进心衰发展。 目前将失代偿性心力衰竭中肾功能恶化归因于中心血流动力学的异常。理论上，减少平均动脉压对改善心输出量是有意义的，但会导致肾血流灌注减少，出现肾前性氮质血症和急性肾小管坏死。巴特勒等证实，安装左心辅助装置的一组患者其严重受损的心输出量和肾功能障碍可以迅速改善，但其它的研究都没有发现中心血流动力学和日益恶化的肾功能两者之间的相关关系。福尔曼等揭示了高血压与日益恶化的肾功能之间的关系，但没有发现射血分数与低血压和肾功能恶化之间的关系。魏因费尔德等在治疗心衰期间肾功能恶化的小型研究中并没有显示肾功能恶化、心脏指数、系统性血管阻力或其它血流动力学指标之间的关联。在ESCAPE的回顾性研究中，唯一所发现的与日益恶化的肾功能有关的血流动力学变量恰恰是右心房压力，在ADHF患者增加右心房压力可出现周围水肿和腹水。调查人员在克利夫兰诊所已经利用一个简单的经膀胱的方法测量腹内压与日益严重的肾功能的关联关系。他们发现了增加腹内压与肾功能障碍，和减少腹内压与肾功能改善之间的一种关系。这些结果有助于解释在ADHF患者中哪些肾功能改善与积极利尿有关。一种不正常的心房-肾反射在心肾功能不全中受到关注。通常情况下，增加血容量从而增加心房充盈压可以导致心房利钠肽释放而抑制精氨酸加压素的释放，以致增加肾血流量和利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时似乎被削弱了，特别是在利钠肽水平突然下降或精氨酸加压素释放增加时更是如此。 通过降低充盈压和增加激素和儿茶酚胺释放，增加全身血管阻力等，袢利尿剂一直在参与肾功能恶化及心脏泵功能恶化。呋塞米也与肾小球滤过率降低有关，至少在某种程度上，通过腺苷释放，激活继发性管球反馈机制降低肾小球滤过率。Eshaghian等在剂量依赖性利尿剂和严重收缩功能障碍心力衰竭患者的死亡率之间关系的大型队列研究中揭示，利尿剂剂量与严重心衰死亡率之间是否是因果关系或是心力衰竭严重程度的标志目前还不清楚，但有一点很清楚，就是ADHF治疗时，高剂量利尿剂会导致利尿剂抵抗，降低利尿剂反应或使肾功能恶化，这可能与肾激活管球反馈机制有关，结果使近端和远端肾小管钠重吸收增加。另外，血管紧张素系统和SNS激活，也使远端肾小管细胞肥大和钠重吸收增加，以及利尿后近端肾小管对钠的亲和力增加。此外，钠吸收增加促使致密斑释放腺苷导致肾入小动脉收缩，从而使肾小球滤过率下降和肾血流量减少及肾钠亲和力进一步增加。增加肾小管钠重吸收可能是腺苷的一种鲁米诺效应。 肾功能不全和急性肾损伤的标志物： 肾小球滤过率在评估肾功能方面比血肌酐更敏感。可使用基础肌酐的方程估计肾小球滤过率，其中包括肾脏疾病饮食的改变（MDRD）方程或一种简化版本（sMDRD）。肾小球滤过率也可以通过使用Cockcroft-Gault方程来估计。肌酐清除率，肾小球滤过率的替代率，可以通过收集24小时尿量来计算。血肌酐单独使用其敏感性较差，肾功能受损时血肌酐可以是正常的，因为它不仅取决于肾功能，而且和年龄，性别和肌肉量都有关。评价心力衰竭队列研究表明，肌酐清除率、MDRD、sMDRD和Cockcroft-高尔特方程估计的肾小球滤过率，在肾脏功能正常或接近正常时往往都高估肾小球滤过率，在严重肾功能障碍时低估了肾小球滤过率（肾小球﹤35ml/min时）。该公式预测的前提是建立在最严重心脏衰竭基础之上的。在估计肾小球滤过时使用MDRD方程最精确，能为心血管结果提供最好的预后指标。 胱蛋白酶抑制剂C是一种蛋白酶抑制剂，体内以相当恒定的速率产生。与肌酐不同，不受种族，性别，年龄和体重影响，在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸收。它并不出现或被分泌到尿液中。已有建议将它作为肾功能指标。此外，在心力衰竭失代偿但血肌酐正常的病人中，它是一个独立的不良预后的标记物。源于肾血流量减少的急性肾小管坏死，肾功能恶化可能导致内在肾损伤。在急性肾损伤（AKI）时血肌酐变化相对不敏感和特异性差。“纽约急性肾损伤”的定义是肾功能突然（48小时内）下降，血清肌酐绝对增加≥0.3毫克/分升（626.4摩尔/升），或增加百分数≥50％（或基线值的1.5倍），或尿量少于 急性失代偿性心力衰竭（ADHF）病人入院后可根据这些标记物进行风险分层。这些标记物有助于更早期发现肾损伤并帮助确定肾脏损伤的部位。此外，这些标记物可以帮助确定肾功能恶化的根本病因。这些信息可以为及时有效的干预措施提供依据。 治疗： ADHF的治疗应注意纠正心衰和同时维护肾功能。噻嗪类利尿剂抵消了远端肾小管钠重吸收的增加，还加强了乙酰唑胺抑制近端肾小管钠的重吸收。下面我们将分别讨论超生理剂量的利钠肽、血管加压素拮抗剂、腺苷受体阻滞剂和体外设备包括超滤和心脏辅助设备治疗CRS的研究进展。 利尿剂抵抗治疗： 噻嗪类利尿剂，除了作用于远端小管，还可以协同袢利尿剂应用于利尿剂抵抗的病人，增强利尿，但它对整体肾功能的影响和结果，目前尚不清楚。乙酰唑胺可阻断近端肾小管钠重吸收，强效利尿，也可能有改善中枢性睡眠的额外好处，改善睡眠呼吸暂停和纠正在频繁利尿过程中出现的代谢性碱中毒。安体舒通和醛固酮是在远端肾小管起作用的轻度利尿剂，也对减弱心肾衰竭时神经内分泌紊乱和内环境紊乱有额外的好处，如阻止盐皮质激素受体，减轻利尿所致的低血钾和降低严重心衰的死亡率等。袢利尿剂连续循环灌注，可能对降低利尿后钠亲和力有作用，较口服利尿剂更有效。这已被多尔芒等的小型研究所证实。美国NIH资助的利尿剂输注与口服药物治疗对比的多中心研究目前正在进行。 （正/负）性肌力药物治疗： 在严重的心输出量降低、全身血管阻力升高和低血压为特点的急性失代偿性心力衰竭（ADHF），正性肌力药物能通过改善血流动力学增强利尿，维持肾功能。小剂量多巴胺通过激活多巴胺受体改善肾脏血管血液动力学，改善肾功能。Elkayam等最近的一项研究显示出多巴胺对慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学改善的影响。该研究对13例临床病例分析表明，小剂量多巴胺（2–10ug/kg/min）可以增加肾血流量，降低肾血管阻力。但也有多巴胺未显示出改善的报道。正性肌力药物包括多巴胺，多巴酚丁胺，米力农及左西孟旦，虽然可以改善短期的血流动力学和肾功能，但对死亡率的影响还有待进一步的证实。 奈西立肽： 利钠肽，包括心钠素和脑钠肽，它们随着心肌舒张被释放，有抵消RAAS和SNS激活、对抗醛固酮和利尿的作用。慢性心力衰竭利尿的病人可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。因此，重组脑钠肽（奈西立肽）是改善肾血流动力学和加强利尿的有效药物。科卢奇等2000年公布的关键试验的结果表明，奈西立肽可以短期改善症状和血流动力学变化。类似的结果在脑钠肽与硝酸甘油注射剂随机对比试验中被证实，从而获得了FDA的批准。在后续的大系列输注脑钠肽（融合）Ⅱ期门诊随机试验中，脑钠肽与安慰剂注射对照，未见肾损害的证据，但这项研究未能证明临床受益。但在第二融合研究中（FUSIONII）终点事件发生率降低。然而，脑钠肽治疗组低血压的发生率增加。有趣的是，一些证据表明，非低血压患者低剂量应用脑钠肽可以改善伴有ADHF患者的肾脏功能，可能是通过抑制RAAS和SNS的激活，从而避免了有害影响。失代偿性心力衰竭（ASCEND-HF）奈西立肽临床疗效的急性研究试验是一个大型随机双盲多中心的与安慰剂对照研究，这项试验将评估对30天死亡率和心脏衰竭再入院率的影响。 加压素（抗利尿激素）拮抗剂： 如前所述，作为心力衰竭病理生理过程中不良神经激素反应，非渗透性释放的加压素在起作用。加压素通过激活肾集合管V2受体促进水的重吸收，特别是通过刺激V1受体，促进血管收缩。加压素受体拮抗剂理论上可改善或修正上述的不良反应，减轻心脏后负荷，抑制心肌肥大，改善心衰患者的预后。有两个加压素拮抗剂正在进行临床评价：考尼伐坦，一种静脉内V1a和V2受体阻断剂，和替伐普坦，口服的选择性V2受体阻滞剂。在充血性心力衰竭(ACTIVinCHF)研究中，加压素对于急性和慢性心衰治疗的结果令人兴奋，它可以短期内改善心功能而不损伤肾或造成严重的低钾血症。充血性心力衰竭（CHFACTIV）结果分析表明其可降低60天死亡率。然而，加压素拮抗剂心力衰竭成果研究（EVEREST），替伐普坦更大型的临床试验结果并不理想，试验并没有显示替伐普坦可使大队列的ADHF和收缩功能障碍患者改善死亡率或心力衰竭再住院率，但临床使用安全，并没有严重恶化肾功能。替伐普坦在治疗ADHF病人合并低钠血症和/或肾功能障碍的复杂病例方面是否有作用还有待观察。 腺苷受体拮抗剂： 如前所述，肾脏管球反馈在维持肾脏电解质和液体平衡方面是一个正常的自稳机制，但在心力衰竭和利尿病人中，这种机制成为不良反应，导致利尿剂抵抗和肾小球滤过率下降。腺苷调节使入球小动脉收缩，并增加近端肾小管重吸收钠。有多个腺苷受体亚型存在于全身各组织中。管球反馈机制通过介导腺苷受体亚型1（A1）起调节作用。A1拮抗剂可减弱速尿引起的肾小球滤过率下降并有利于尿液排出。Givertz等[25]最近报道了A1拮抗剂KW-3902、两个II期临床研究的结果。一个观察了146例确诊ADHF和肾功能不全的病人；第二个观察了心功能III或IV级病情加重住院并确诊为“利尿剂抵抗”的病人。两个研究证实了腺苷受体阻断剂在加强利尿、减少循环利尿剂需求量和保存肾功能方面的潜在用途。在ADHF研究中，这类药物使第一个6小时的尿量增加，并且降低了第2天患者的血肌酐（SCr）水平。早期终止利尿治疗在治疗组为30％而安慰剂治疗组为4％。不良反应两组相似。大样本的三期临床试验，即选择性A1腺苷受体拮抗剂KW-3902应用于急性心衰（HF）和容量负荷过重病人的研究正在进行，以进一步评估其治疗心衰和肾功能保护的安全性和有效性。 超滤： 使用超滤装置体外清除过多的体液引起了心脏病专家的兴趣。这些设备可克服利尿剂抵抗，清除体液的量较利尿剂更快，同时增加钠清除，等渗清除体液不增加肾小管钠吸收至远端肾单位及造成管球反馈机制的激活，而袢利尿剂则可能引起上述不良结果。理论上，超滤不会引起血管紧张素系统的不良激活和SNS的过度反应。而且引起低血钾和心律失常的风险更小。Marenzi等关于超滤的血流动力学的小型前瞻性研究表明，超滤的病人都有心功能IV级的症状且对利尿剂需求量很大。平均9小时多的时间里，通过超滤清除了4升液体并随着右心房压和肺动脉楔压降低使严重症状得到缓解，心输出量增加，动脉血压稳定，并且使利尿剂需求降低。2005年，一项使用超滤设备可行性研究揭示，结果是积极的。2007年超滤与静脉应用利尿剂治疗急性失代偿心力衰竭的对照研究结果表明，随机抽取200名医院容量负荷过重患者接受这项研究，超滤或静脉注射利尿剂，主要终点是48小时内的体重减轻，超滤组更明显，呼吸困难分数，肾功能恶化，两组没有差异。次要终点，如住院时间指数、心力衰竭生活分数，BNP水平与6分钟步行距离都相似。但90天内，心力衰竭再住院率，再住院天数和不定期的诊所或急诊室复诊率都明显下降。因此，该试验证实了超滤的临床安全性，问题是体重减轻、体液清除与两组住院时间指数不关联，但90天内心衰再住院率降低。在抢救急性失代偿心力衰竭心肾功能研究（CARRESS–HF）试验中，现在正在审查超滤应用于ADHF病人及心肾综合征CRS病人时的实用性，CRS定义为基线肾功能不全或治疗中肾功能不断恶化。主要终点是96小时内肌酐和体重变化。该研究的假设是，纠正充血性心力衰竭不伴有利尿剂的有害影响，将会改善肾灌注和肾小球滤过率。 评论： 显然，心肾综合征的心力衰竭是一个更为复杂的问题。伴有心力衰竭和慢性肾功能不全或ADHF和肾功能日益恶化的病人预后不良的风险更大。CRS的病理生理学改变还需要进一步研究，以便在基本病理生理机制下确定靶向治疗策略，希望能最终有利于患者。有些治疗策略令人失望，如针对血流动力学异常的正性肌力药物导致肾功能恶化，大型试验显示该策略是有害的。同样，奈西立肽（BNP），预期通过对抗不良的RAAS激活和降低肾血管阻力来改善肾功能，但较大的研究表明血流动力学指标改善，长期结果已无显著差异，甚至出现了一些有害的暗示。超滤已证明可大幅增加ADHF时的体液清除，但长远的好处并没有得到证实。这些试验得到的教训是，短期血流动力学变化并不一定转化为有利于短期或长期的临床结果。腺苷A1受体拮抗剂目前正在心力衰竭合并肾功能不全的治疗过程中被评估，且显示出了希望。不过，必须等待更大的随机对照试验的结果，才能得出真正安全性和有效性的结论。 作为进一步的研究，包括新型生物标记物整合，将伴有CRS的心力衰竭的危险分层，进一步发展有效针对于这个困难疾病过程的基本机制治疗措施，以便更好地治疗不断增加的心力衰竭患者的人群。心肾综合征是我们应该更多关注的疾病。

健康人二级预防又称临床前期预防，其目的是对疾病的早发现、早诊断、早治疗，控制疾病发生及发展，减少或阻止并发症的发生。冠心病二级预防是针对患有诸多冠心病危险因素者及已患轻度冠心病人群，防止病情加重、提高生活质量、防止再次心肌梗塞、防止心脏扩大及心功能不全、防止心源性猝死。目前有些医生过于强调对冠心病的介入治疗方法而忽视对冠心病的二级预防，导致冠心病晚期预后不佳。Framingham心脏研究的最新分析结果令人喜忧参半，其显示最近10年间，心肌梗死所致死亡率虽然呈明显下降趋势，但其并发心力衰竭风险日益增加。因此有必要重申冠心病二级预防的重要性及推荐最新的冠心病二级预防三套ABCDE措施。1 A⒈ Aspirin（阿斯匹林），即使用抗凝抗血小板类药物临床主要药物有：阿斯匹林肠溶片Aspirin-Ect（拜阿司匹林）、氯吡格雷Clopidegrel(血小板ADP受体拮抗剂：波立维Plavix)。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗Reopro）是现今理论上最强的抗血小板聚集药物，且价格昂贵，故暂限用于急性冠脉综合征介入治疗的患者。阿司匹林二级预防剂量明确为每日75mg—150mg，平均100mg。2 A2. ACEI类药物：含普利（-pril）类药物，即血管紧张素转换酶抑制剂临床主要药物有：卡托普利Captopril（开博通Capoten）：短效，第一代ACEI，目前主要用于高血压急症时的含服。第二代药物属于中效药，代表药物为依那普利Enalapril（悦宁定Renitec），每天需要1-2次。第三代药物较多，大多每日一次，代表药物有西拉普利Cilazapril（一平苏Inhibace）、 贝那普利Benazapril（洛丁新Lotensin）、福辛普利Fosinopril（蒙诺Monopril）、赖诺普利Lisinopril（捷赐瑞Zestril）、培哚普利Perindopril（雅施达Acetril）。此类药物除降血压之外，还有明确的保护肾脏、保护心脏的作用。此外，目前已确认ACEI是治疗慢性心力衰竭的基石。3 A3. ARB，：含沙坦（-sartan）类药物，即血管紧张素A受体拮抗剂临床主要药物有：氯沙坦Losartan（科素亚Cozaar）、颉沙坦Valsartan（代文Diovan）也可用于预防支架术后再狭窄、伊贝沙坦Irbesartan（安博维Aprovel）、替米沙坦Telmisartan（美卡素Micardis），对终末期肾病有保护作用。此类药物无咳嗽副反应。用于对ACEI治疗有禁忌或不能耐受者。单独使用并不优于ACEI，ARB也可联合ACEI使用。ARB作为慢性心力衰竭的基础治疗是ACEI的替代品。4 B⒈ Beta-Blocker（β受体阻滞剂）临床主要药物有：美托洛尔Metoprlol（倍他乐克Betaloc）脂溶性β受体阻滞剂、比索洛尔Bisoprolol（康可Concor）高度选择性阻滞β1受体阻滞剂、卡维地洛Carvedilol（达利全Dilatrend）兼有α、β受体阻滞作用。β受体阻滞剂除了众所周知的降血压、治疗劳力型心绞痛作用外，还是治疗慢性心力衰竭的基础药物之一。另一个突出作用是防猝死。目前被证实的防心律失常猝死只有β受体阻滞剂及胺碘酮两类，而β受体阻滞剂是唯一能改善预后的药物。5 B⒉ Bp Blood Pressure control（控制血压）控制血压是冠心病二级预防中最重要的措施。根据WHO--IHS. 1999、USA--JNC Ⅶ2003、CHINA--高血压防治指南. 2005、ESH-欧洲高血压指南.2007四个指南(Guide lines)，血压应控制到正常水平，最好达理想水平。成人理想血压：120/80mmHg，80岁以上另当别论。脑梗塞时血压不能降得过低，SBP高于180mmHg给予静脉降压，150-180mmHg采取口服降压，在150mmHg以下不降压。紧急降压应采用静脉硝普钠、乌拉地尔或含服开搏通。含服硝苯地平（心痛定）普通片是错误的方法。6 B3. BMI control（体重指数控制）体重指数控制即减肥或减重，使BMI保持在18.5-24.9kg/m2。另外，肥胖还是各种代谢性疾病（胰岛素抵抗）的核心症状。腰围也是评价肥胖或超重的简而易行的指标。简易评价方法：男性腰围<90cm（女性<80cm）；男性腰围≥102cm（女性≥88cm）患冠心病的危险极大。腰围超标预警代谢综合征，腰围超标的“苹果型肥胖”比臀围大的“梨型肥胖”更危险，“梨型”肥胖是臀部皮下脂肪堆积，而“苹果型”肥胖是脂肪堆积在内脏。7 C1. Cholesterol（调脂治疗，以降低密度胆固醇为主）血脂水平的正常值在不同人群中标准是不一样的血脂水平最高上限见下表：血脂水平最高上限见下表：血脂水平＼不同人群健康者高危人群冠心病患者总胆固醇TC220mg（5.70mol）200mg（5.18mol）180mg（4.66mol）低密度脂蛋白LDL-C140mg（3.63mol）120mg（3.11mol）100mg（2.59mol）注：TC、LDL-C单位换算：1mol/L ==38.6mg/dl现已查明冠心病的元凶是以低密度脂蛋白胆固醇为核心的脂质斑块在冠状动脉壁的内膜沉积。因此，冠心病调脂治疗中最重要的措施是降低低密度脂蛋白胆固醇。但调脂治疗不仅仅是降低胆固醇的问题，它应该在各种类型冠心病的预防和治疗中占有突出地位。他汀类药物对稳定动脉粥样硬化斑块，预防PCI支架及冠脉搭桥术后再狭窄都具有积极而重要意义。他汀类药物，即含有他汀（-statin）类的调脂药。它有显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，并有轻度降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇作用。他汀治疗是冠心病的核心治疗，他汀不仅可以降胆固醇，更可喜的是可稳定冠状动脉粥样硬化斑块，缩小斑块，甚至消除斑块。这样就从根本上中止甚至逆转冠心病病理进展。拜斯亭Lipobay（西立伐他汀Cerivastatin）事件后，人门对他汀类药物的应用更加广泛而慎重。目前以瑞舒伐他汀效果最强。临床主要药物有：辛伐他汀Sinvastatin（舒降之Zocor）、洛伐他汀Lowastatin（血脂康Xuzhikang）、普伐他汀Pravastatin（普拉固Pravachol）、氟伐他汀Fluvastatin（来适可Lescol）、阿托伐他汀Atorvastatin（立普妥Lipitor）、瑞舒伐他汀Rosuvastatin（可定Crestor）。8 C2. Cigarette quitting（戒烟）吸烟已明确是冠心病主要危险之一，尤其促进中青年男性急性心肌梗塞的发生。研究证明：戒烟一年能使冠心病风险降低50%，戒烟15年能使心血管疾病风险降至常人水平。9 C3. Chinese medincine（中医中药）传统医学中活血化淤类药物具有降血脂、降血黏度、改善微循环、抗氧化、抗细胞凋亡、改善内皮功能等作用。但这些尚缺乏循证医学基础的大型临床观察和试验。值得欣慰的是我国循征医学的破冰之旅—中药他汀血脂康研究获得成功。国家九五重点攻关课题“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究(CCSPS)”，是由北京阜外心血管病医院牵头，1994年组织全国19省市66家大中型医院参加的大型科研项目，入选心肌梗塞后病人4870例，采取随机、双盲、安慰剂对照的方法研究由我国独立自主研发的中药血脂康对冠心病二级预防的作用。该项目1996年5月正式启动，2003年12月结束随访，2004年6月通过国家验收。根据本组课题研究对外公布的最终统计结果，长期服用血脂康可使冠心病发作危险下降45%，总死亡危险下降33%，死于冠心病危险下降31%，急性心肌梗死发作危险下降56%。血脂康的研发可以说是我国中医药学的骄傲。其原料很简单，就是普通的红曲，但是其制作工艺很复杂、很特殊，至今仍为国家专利保护。现已确定血脂康中的有效成份主要是他汀类，还含有其它对心血管有益成份有待更深入研究。尤其可喜的是其副作用极其轻微，适合长期应用。这是我国第一个经循征医学大规模临床实验证实的有效的调脂药，因此，被称之为中国循征医学的破冰之旅。10 D1. Diabetes control（预防和控制糖尿病）重视糖尿病前期糖调节异常（IGR）包括空腹血糖异常（IFG）： 5.6-6.9mmol/L和糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h血糖7.8-11mmol/L。糖尿病防治的五大措施并重：糖尿病教育、病情检测、饮食治疗、运动治疗、口服降糖药物和胰岛素的应用。11 D2. Diet（控制饮食）同B3控制饮食是控制体重的重要内容之一。合理膳食建议：早晨吃好，中午吃饱，晚上吃少；粗细粮搭配，肉蛋奶适量，蔬菜餐餐有；每顿八分饱，下顿不饥饿。12 D3. Decavitamin（补充复合维生素）主要包括B类维生素，如VB1、VB2、VB6、VB12和叶酸等。研究已证实，高半胱氨酸血症易造成动脉粥样硬化，在高血压、冠心病的发病中起重要作用。而补充VB6、VB12、叶酸等维生素，可通过不同途径调节半胱氨酸血症的代谢，从而有效预防冠心病。为什么不少血脂正常人也会发生动脉粥样硬化和冠心病 ，甚至出现心肌梗死呢？很可能是由于同型半胱氨酸（HCY）作祟。同型半胱氨酸（HCY）参与动脉硬化发病，高同型半胱氨酸（HCY）血症作为冠心病独立危险因子，可以导致动脉粥样硬化的发生。高同型半胱氨酸（HCY）症会直接损害动脉血管壁内的内皮细胞，使血液中的胆固醇和甘油三酯等脂质沉积形成动脉粥样斑块，而国人的饮食结构及烹饪手段常导致B族维生素摄入不足，易导致高同型半胱氨酸（HCY）血症的发生。13 E1. Education（健康教育）世界卫生组织指出：许多人不是死于疾病，而是死于无知。1992年在著名的维多利亚宣言中首次提出健康四大基石的概念。研究表明：科学的生活方式可以使高血压的发病率减少55%，脑卒中减少75%，糖尿病减少50%，肿瘤减少33%，所花费用仅为医疗费用的10%，且生活质量大大提高。健康四大基石为合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡。14 E2. Exercise（运动）代谢综合症的核心是胰岛素抵抗，通过运动可改善胰岛素抵抗状态。大多数早期和轻度的高血压、高血脂、糖耐量减低、肥胖等，均可从运动中受益，有些人甚至可以避免或减少服药。需要注意的是，运动时最高心率每分钟不应超过130次（高龄逐减），每次运动时间20-30分钟，规律运动每周不少于3次。运动最佳时段为：下午4时-6时，上午10时-11时，（晨起不适宜）。推荐运动项目有：步行、慢跑、体操、太极拳、太极剑、乒乓球、门球、游泳、简易器械等中低强度非对抗性运动项目。15 E3. Emotion（调节情绪）抑郁、易怒、紧张等不良情绪是冠心病发作的重要因素。祖国医学中早有七情六欲失衡致病的论述。现代医学研究发现，情绪变化在高血压、冠心病发病中具有非常重要的作用。乐观、稳定的情绪与心态不仅是预防冠心病的重要因素，也是实现长寿的关键和秘诀。以上三套冠心病二级预防ABCDE共15项措施，冠心病患者如果能作到必将能有效控制冠心病的发作，将极大地提高冠心病患者的生活质量。

新浪健康讯 据英国《每日邮报》7月20日报道，美国一项新研究发现，利用可发射蓝光的光棒可以治疗胃溃疡。蓝光可以杀死导致胃溃疡及大部分胃癌的有害细菌——幽门螺旋杆菌。幽门螺旋杆菌生存于胃壁保护性胃黏膜层。并非每个人感染该细菌的人都会得胃溃疡，但是，一旦发生溃疡，幽门螺旋杆菌就会破坏胃粘膜保护层，导致一系列消化不良症状。新疗法借助一根很细的软管，通过病人喉咙插入胃内，然后使用光纤给胃内实施“蓝光浴”(蓝光照射)。蓝光疗法的原理是，蓝光可被病菌的一种复合物吸收，并发生化学反应，进而有效杀灭病菌。研究人员表示，蓝光疗法治疗胃溃疡十分有效，而且不会对人体其它组织产生不良影响。