武汉第七医院科普号

孕酮低=需要保胎！是这样吗？ 不少孕妈咪可能都遭遇过这样的情况，怀孕出血，超声检查都是正常的，可是抽血的结果是“孕酮低”。看到这样的结果，很多医生都会建议孕妈咪吃保胎药或者打保胎针，而孕妈咪为了宝宝着想，也配合医生的建议。 临床上不乏有这样的案例，怀孕出血，检查血结果孕酮低得可怜，可是HCG值却是很正常。再次抽血检查孕酮，复查的结果经常是正常的，尽管孕妈咪有出血的状况发生，这样的案例，一般是不建议孕妈咪试用保胎药的，因为这不是激素水平低引起的出血。 早期怀孕出血是一种很常见的现象，提醒孕妈咪注意检查怀孕的不良后果。可是由于孕酮的不稳定性和检查方法的不同，经常会出现检查结果出现偏差的现象，所以才使用孕酮和HCG联合检查的方法。如果只是孕酮低而HCG正常，有的是本身激素水平的原因，有的是一过性的激素水平变化，也可能是检测的误差，应该复查或以HCG结果为主。 医生应该仔细询问病人的月经情况，孕妈咪孕前的月经间隔是否时间短和月经不调等异常情况，以排除是否黄体功能不全等问题引起的出血和孕酮低。 医生不应该轻易建议孕妈咪使用保胎药，而是应该仔细地替孕妈咪检查出出血的原因，对于检查的结果要全面地综合分析，而不是看某个结果作出治疗的依据。因为怀孕出血多数都是坯胎不正常或其他原因引起的，激素水平异常只占很少的一部分。盲目的保胎有时会影响正常的诊断和处理。 保胎，黄体酮是首选吗？ 保胎，是用激素来促进坯胎的生长发育，是用外源激素补充孕妇体内自身激素分泌的不足。孕期如何保胎，这是很多孕妈咪比较关心的问题。黄体酮，目前是很多医院给孕妈咪开的保胎药，也是在临床上用得较为广泛的一种保胎药。 人体分泌的孕酮代谢很快，抽血后如果不能及时检查，检查结果就会出现误差，而很多医院并不能做到抽血后立即检查，那么就会造成检查结果出现误差。 抽血后检查发现孕酮低，很多医生会建议孕妈咪注射黄体酮，或者很多孕妈咪主动提出要注射黄体酮，给她保胎。实际上，只有在孕妇自身激素不足的情况下，外源性的保胎药才会起到作用。 如果不是激素不足，过多的激素补充只会给胎儿和孕妇造成不良影响。妊娠后，绒毛发育过程中会分泌HCG，包括卵黄囊以及胎盘也会分泌HCG，如果HCG的增长正常就间接表明胚胎发育正常，如果不幸出现流产，也非由于激素不足导致，而一定是由于其他原因引起。 如果是胚胎异常（染色体异常，唐氏异常等），胚胎分泌激素不足，而这时如果大剂量使用外源性激素保胎，结果是本应该流产的胚胎存活了下来，结果是可想而知的。 过量的孕激素会导致很多男性胎儿出现肾盂扩张，甚至肾积水，生殖器发育异常，女性胎儿青春期后出现生殖器官肿瘤，过量的HCG还会影响妊娠期的唐氏筛查结果。同时，过量的孕激素还会影响孕妇的食欲以及体内水的代谢。 黄体酮安不安全？ 目前，临床上用的黄体酮注射液是从大豆以及山药等物中提取，经过一系列的化学改造而形成的天然的孕激素，由于它来源广泛，制作工艺简单，产量高，是临床上难得的既实用又便宜的药品。 黄体酮的主要作用是降低子宫肌肉的兴奋性，抑制其活动。生殖免疫学认为，妊娠期黄体酮激素抑制母体对胎儿的排斥反应，从而达到保胎的目的。黄体酮的安胎功效已是不争的事实，但仍有不少人担心它对胎儿健康是否有影响，而且医生的药物手册也似乎没有对其安全性加以明确的肯定。这时候临床医生的经验就显得尤为重要了。 孕期，如果过量地使用黄体酮可能会对宝宝造成不良的影响，但是，就几十年的临床观察而言，只要黄体酮计量控制在治疗的范围之内，它对宝宝的而言仍然是健康安全的。 所谓治疗计量，除了参考用量（10—60mg/日）外，最好在受孕以后，每周测定血中孕酮的水平1-2次，一般将血中孕酮水平维持在25ng/ml以上比较放心。孕前黄体酮不全者，用药时间可持续至孕12周左右。 黄体酮保胎，怎样才靠谱？ 既然黄体酮有如此功效，那么，在什么样的情况下使用黄体酮进行保胎？整个孕期何时使用黄体酮？以及应采取什么样的方式来服用黄体酮呢？接下来，让我们一起来了解一下。 什么样的情况下使用黄体酮保胎？ 如果女性在非孕期出现经前点滴流血、经后淋漓不净，再加上基础体温测定、子宫内膜病理检查及激素水平评估等，多可明确诊断是否是黄体酮功能不全。黄体功能不全为先兆流产的最常见原因之一。 妊娠黄体所产生的黄体激素是维持胎盘细胞和胚胎发育的主要物质。黄体功能不全且排除合并胎儿发育畸形的孕妇，就可以给予黄体酮保胎。 部分人认为，既然早期流产的大部分原因是因为早期胚胎发育不良，是人类的自然淘汰，没有必要保胎。虽然这种说法是有一定的科学道理，但是我们也不能排除早期先兆流产也有可能与母体黄体功能不全有关，所以，黄体酮是很有必要去考虑的。 从怀孕4个月开始，子宫每天会不定时收缩几秒钟，医学上称为“无痛性收缩”，这是属于正常的现象。如果宫缩每小时大于3次，或伴有腹部下坠感或疼痛感、引导出血、腰酸等，那么这是属于早产的症状，这时黄体酮的保胎作用仍然有效。 黄体酮：一般建议肌注黄体酮时用土豆片外敷，或热敷臀部，能缓解疼痛和降低形成硬结的几率。 黄体酮，既不能把它当做保胎万能药，也不能盲目舍弃，该用时就要用，错过了最好的用药时机，耽误了保胎，也许就让一个健康的宝宝在犹豫中丢掉。 女性的最佳生育年龄是25—29岁。女性随着年龄的增加，卵巢黄体功能逐渐下降，流产率逐年增加。据统计，25—35岁孕妇的自然流产率在15%左右，而女性一旦达到40岁，自然流产率上升至40%。

导 语 在正常月经周期内六项性激素有各自不同的分泌曲线，不同的检测时间，会出现不同的检测结果，对每一项指标需要结合与其它激素的水平综合分析。 常常有患者拿着报告单询问医生：“医生，我的性激素六项都在正常范围内，为何备孕失败或月经不调呢？” 也有不孕者说：“医生，你弄错了吧，我反复核对过，各项性激素指标都在正常范围内，你为何考虑我有多囊卵巢综合征？” 更有不孕者不解地问：“我月经正常，除了备孕失败，凭什么说我卵巢储备功能下降？” 当局者迷，旁观者清，这也正是性激素的神秘之处。 1、性激素检查时间 对于女性不孕者或者月经不调者，通常医生会开出的月经来潮第2~5天的性激素六项检查，包括垂体分泌的促性腺激素——卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳激素（PRL），卵巢分泌的性激素——雌激素（E）、孕激素（P）、雄激素（T）。通过检测这些血清的激素水平，可了解女性的卵巢基础功能，并对生殖内分泌疾病进行诊断。 检查内分泌最好在月经来潮的第2~3天，这一段时间属于卵泡早期，可以反应卵巢的功能状态。但对于月经长期不来潮而且又急于了解检查结果者，则随时可以检查。 查基础性激素前至少一个月不能用性激素类药物，包括黄体酮、雌激素类及避孕药类，否则结果不靠谱，当然治疗后需要复查性激素者除外。 确定是来月经第3~5天，检查性激素5项即可，可以不查孕酮，孕酮应该在黄体期检查（月经21天或排卵后7天）；但不能肯定阴道流血是否月经，应该检查6项，根据孕酮P数据可以大概判断月经周期时段。月经稀发及闭经者，如尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无≥10mm卵泡，EM厚度＜5mm，也可做为基础状态。 2、卵泡刺激素和黄体生成素 1.卵巢功能衰竭：基础FSH＞40IU/L、LH升高或＞40IU/L，为高促性腺激素（Gn）闭经，即卵巢功能衰竭；如发生于40岁以前，称为卵巢早衰（POF）。 2.基础FSH和LH均＞5IU/L为低Gn闭经，提示下丘脑或垂体功能减退，（1）下丘脑-垂体功能低下；（2）用GnRH-a垂体抑制性药物注射后；（3）妊娠期、哺乳期、雌孕激素（避孕药）治疗期间。而二者的区别需借助促性腺激素释放激素（GnRH）试验。 3.卵巢储备功能不良（DOR）：基础FSH/LH＞2-3.6提示DOR（FSH可以在正常范围），是卵巢功能不良的早期表现， 4.基础FSH＞12IU/L，下周期复查，连续＞12IU/L提示DOR。 5.多囊卵巢综合征（PCOS）：基础LH/FSH＞2-3，可作为诊断PCOS的主要指标（基础LH水平＞10IU/L即为升高，或LH维持正常水平，而基础FSH相对低水平，就形成了LH与FSH比值升高）。 6.检查2次基础FSH＞20IU/L，可认为是卵巢早衰隐匿期，提示1年后可能闭经。 3、雌二醇（E2） 雌二醇：由卵巢的卵泡分泌，主要功能是促使子宫内膜增殖，促进女性生理活动。 1、基础雌二醇E2＞165.2-293.6pmol/L(45-80pg/mL)，无论年龄与FSH如何，均提示生育力下降。基础E2≥367pmol/L(100pg/mL)时，卵巢反应更差，即使FSH＜15IU/L，也基本无妊娠可能。 2、基础雌二醇E2水平＜73.2pmol/L，提示卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)。 3、监测卵泡成熟和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的指标 （1）促卵泡排出：促超排卵治疗时，当卵泡≥18mm，血E2达1100pmol/L(300pg/mL)时，停用HMG，当日或于末次注射HMG后24-36小时注射HCG10000IU。 （2）E2＜3670pmol/L(1000pg/mL)，一般不会发生OHSS。 （3）E2＞9175pmol/L(2500pg/mL)，为发生OHSS的高危因素，及时停用或减少HMG用量，并禁用HCG支持黄体功能，可避免或减少OHSS的发生。 （4）E2＞14800pmol/L(4000pg/mL)时，近100%发生OHSS，并可迅速发展为重度OHSS。 4.诊断有无排卵：无排卵时激素无周期性变化，常见于无排卵性功能失调性子宫出血、多囊卵巢综合征、某些绝经后出血。 5.诊断女性性早熟：临床多以8岁之前出现第二性征发育诊断性早熟，血E2水平升高＞275pmol/L为诊断性早熟的激素指标之一。 4、催乳激素（PRL） 催乳素是由垂体前叶的泌乳滋养细胞分泌的蛋白质激素。在非哺乳期，血PRL正常值为女性：5.18-26.53ng/ml。 PRL水平随月经周期波动较小，但具有与睡眠相关的节律性，入睡短期内分泌增加，醒后PRL下降，下午较上午升高，餐后较餐前升高。 因此，根据这种节律分泌特点，大约上午9~10点是其分泌的低谷，应在此时空腹抽血。PRL的分泌受多种因素的影响，例如饱食、寒冷、性交、情绪波动、刺激乳房等均会导致PRL升高。 故一次检测值偏高不足以诊断为高催乳素血症，需排除以上影响因素后重复测1~2次，连续两次高于正常范围方可诊断。 PRL≥25ng/ml或高于实验室设的正常值为高催乳素血征，但须需排除怀孕、药物及甲状腺机能减退的影响。PRL＞50ng/ml者，约20%有垂体泌乳素瘤；PRL＞100ng/ml者，约50%有泌乳素瘤，可行垂体CT或磁共振检查；PRL降低见于席汉综合征、使用抗PRL药物。 过高的催乳素可抑制FSH及LH的分泌，间接抑制卵巢功能，影响排卵。存在闭经、月经不调、不孕时的高泌乳素血症方需治疗。 PRL水平升高还见于性早熟、原发性甲状腺功能减低、卵巢早衰、黄体功能欠佳、长期哺乳、神经精神刺激（如氯丙嗪、避孕药、大量雌激素、利血平等）。10%~15%多囊卵巢综合征患者表现为轻度的高泌乳素血症，其可能为雌激素持续刺激所致。 PRL降低：垂体功能减退、单纯性催乳素分娩缺乏，使用抗PRL药物如溴隐亭、左旋多巴、VitB6等。 5、睾酮（T） 雄激素由卵巢及肾上腺皮质分泌。雄激素分为睾酮和雄烯二酮。绝经前，血清睾酮是卵巢雄激素来源的主要标志，绝经后肾上腺皮质是产生雄激素的主要部位。99%以上的睾酮T在血循环中与肝脏分泌的性激素结合球蛋白（SHBG）结合，呈无活性状态。只有1%的游离T有生物活性。在胰岛素抵抗的代谢紊乱者，SHBG水平下降，游离T升高，在总T并不升高的情况下，出现高雄激素血症的表现。 1.卵巢男性化肿瘤：女性短期内出现进行性加重的雄激素过多症状及血清雄激素升高往往提示卵巢男性化肿瘤。 2.多囊卵巢综合征：睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍，雄烯二酮常升高，脱氢表雄酮正常或轻度升高。若治疗前雄激素水平升高，治疗后应下降，故血清雄激素水平可作为评价疗效指标之一。多囊卵巢综合征患者，血T值呈轻度到中度升高，这既是长期不排卵的结果，又是进一步影响排卵的原因。 3.肾上腺皮质增生肿瘤血清雄激素异常升高，睾酮水平升高超过正常值上界2倍以上者，应首先排除卵巢或肾上腺有分泌雄激素的肿瘤。 4.两性畸形：男性假两性畸形及真两性畸形，睾酮水平在男性正常值范围内；女性假两性畸形在女性正常值范围内。 5.女性多毛症：测血清睾酮水平正常时，多系毛囊对雄激素敏感所致。 6.应用雄激素制剂或具有雄激素作用的内分泌药物如达那唑，用药期间需监测雄激素水平。 7.高催乳素血症：女性有雄激素过多症状和体征，但雄激素水平在正常范围者，应测定血清催乳素水平。 6、孕酮（P） 1.判断排卵：黄体中期（月经周期28日的妇女为月经第21日）P＞15.9nmol/L提示排卵。使用促排卵药物时，可用血孕酮水平观察促排卵效果。 2.诊断黄体功能不全（LPD）：黄体期血孕酮水平低于生理值，提示黄体功能不足、排卵型子宫功能失调性出血。 黄体功能不全又称黄体期缺陷(lutealphasedefect，LPD)是指排卵后卵泡形成的黄体功能不全，分泌孕酮不足，或黄体过早退化，以致子宫内膜分泌反应性降低。临床上以分泌期子宫内膜发育延迟，内膜发育与孕卵发育不同步为主要特征，与不孕或流产密切相关。黄体中期P水平的测定超声、BBT和尿LH水平等监测排卵后5、7、9天的血清孕酮平均值＜15μg/L为黄体功能不全的标准。 月经前5~9天行血孕酮水平检查＞5.0ng/ml(15.6nmol/ml)确定为有排卵周期。 月经来潮4~5日血孕酮值仍高于生理水平，提示黄体萎缩不全。 3.判断体外受精-胚胎移植（IVF-ET）预后：排卵前P水平可以估计IVF-ET预后。肌注hCG日P≥3.18nmol/L(1.0ng/mL)应视为升高，种植率及临床妊娠率均下降，P＞4.77nmol/L(1.5ng/mL)提示过早黄素化。 在IVF-ET长方案促排卵中，肌注HCG日即使并无LH浓度的升高，若P(ng/mL)×1000/E2(pg/mL)＞1，提示卵泡过早黄素化，且该类患者临床妊娠率明显降低。过早黄素化也是DOR的表现。 4.鉴别异位妊娠：异位妊娠血P水平偏低，多数患者血P＜47.7nmol/L(15ng/mL)。仅有1.5%的患者≥79.5nmol/L(25ng/mL)。正常宫内妊娠者的P90%＞78nmol/L。血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中，可以作为参考依据。 5.辅助诊断先兆流产：孕12周内，孕酮水平低，早期流产风险高。先兆流产时，孕酮值若有下降趋势有可能流产。 6.观察胎盘功能：妊娠期胎盘功能减退时，血中孕酮水平下降。单次血清孕酮水平P≤15.6nmol/L（5ng/mL），提示为死胎。 除上述经典的性激素六项之外，血清抗苗勒管激素AMH是近年来认为评价卵巢衰老的较佳的内分泌学指标，AMH水平与获卵数及卵巢反应性呈正相关，可以作为预测卵巢储备功能及促排卵过程中卵巢反应性的血清学标记物。 7、抗苗勒管激素AMH AMH抗苗勒管激素又称为苗勒管抑制物质MIS，不受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，在月经周期中无周期性变化，水平恒定，可在月经周期中任一天抽血检测(0.5-1.1ng/ml)。AMH由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞分泌，随着年龄增长，即使FSH、InhB和窦状卵泡数无变化的正常排卵妇女，AMH水平下降也较明显，而FSH、雌二醇和InhB在卵巢衰老末期才有变化。AMH可较FSH、雌二醇、LH、InhB等更早地反映原始卵泡池中的卵泡数量，更早期、准确地反映卵巢功能状态。研究发现多囊卵巢综合征PCOS患者血清和卵泡液AMH水平升高,高水平AMH可能造成了PCOS卵泡生长和排卵异常。 卵巢储备功能正常者1.0-1.4mg/L＜抗苗勒管激素(AMH)＜3.5-4.0mg/L。 对于妇科和生殖专科医生来说，掌握性激素在正常月经周期的分泌规律，时间节律特征，才能更好地解读性激素检查报告。生殖内分泌疾病的诊断须参考几项激素水平，并结合病史和辅助检查综合分析。原则上除了疑似卵巢功能减退外，对于大多不孕者来说无需反复检测血清激素水平，在用药前的那次基础检测最为重要。可以带齐化验报告及病历资料，请生殖中心的医生帮助分析激素检测结果。

心脏搭桥手术，俗称冠脉搭桥术，是国际上公认的治疗冠心病最有效的方法，是指当一条或多条冠装动脉阻塞严重或血供非常不足时，进行冠状动脉旁路移植术或心脏旁路手术。手术前应该进行全面的检查以便确认阻塞的确切部位。当进行手术时，需要切断心脏对身体的血液供应，所以需要应用心肺机将血液进行体外循环，以保护大脑等重要器官的正常动作。过程详解冠心病的冠状动脉狭窄多呈节段性分布。且主要位于冠状动脉的近中段，远段大多正常。冠状动脉搭桥术就是在冠状动脉狭窄的近端和远端之间建立一条通道，使血液绕过狭中位而到达远端，如一座桥梁使公路跨过山壑江河一样畅通无阻。不过所用的材料不是钢筋水泥，而是患者自己的大隐静脉、乳内动脉、胃网膜右动脉、桡动脉，是将小腿或大腿上的大隐静脉取上，一端与冠状动脉狭窄远端吻合，一端与升主动脉吻合，也可同时在一根静脉上开几个侧孔分别与几支冠状动脉侧侧吻合，这就是所谓的序贯搭桥或蛇形桥。冠状动脉旁路手术是一项心脏开放性手术。手术将会分两部分同时进行，一为心脏本身的手术，二为腿部旁路血管的取材手术。旁路血管将会桥接在冠状动脉阻塞区域的上方，使心肌恢复血液供应。有个别病人会有多条冠状动脉阻塞，则需建立多条旁路，选取的材料会有桡动脉、胸廓内动脉等。术后，病人将需住院观察7至10天。头1～3天会送到重症监护室内（ICU）内。胸腔引流管会被放置2-3天以便引流渗液，并进行全天候的心脏功能监测。手术效果的需在术后3-6个月后才能确定。术后3-4周内应禁止房事。但其它一般性的运动是可以进行的。手术种类（一）大隐静脉搭桥大隐静脉搭桥手术损伤小些，简单一些，但远期效果比动脉搭桥差些，因此80岁以上老人可单独使用大隐静脉搭桥，55岁以下可考虑全用动脉搭桥，其他年龄可用一根乳内动脉加上大隐静脉。（二）动脉搭桥动脉搭桥损伤大，技术要求高，手术更难，但远期效果较大隐静脉好，适用于年轻病人。适合患者介入和搭桥，是治疗心血管疾病的两种重要手段。其中支架，尤其是药物支架，作为后起之秀，以其创伤微小的特点得到了很多患者的青睐。据《纽约时报》报道，美国2006年接受搭桥的患者约有36.5万，比10年前下降了1/3;而接受介入治疗的患者却一路猛涨，达到了100万左右。但该文章也指出：很多心血管病专家呼吁，尽管如此，人们不应忽视搭桥手术的优势，而只看重介入。那么，这二者到底孰轻孰重?在什么情况下，患者应该接受外科搭桥手术呢?具有以下几种病变特征的冠心病患者应该选择搭桥。左主干病变：按照国内外的指南，外科手术是左主干病变的首选。因为左主干一旦发生堵塞或再狭窄，可能会致命。为了缩小风险，最好选择搭桥。三支病变：病变血管较多，如果选择介入治疗，要放很多支架，这会使再狭窄、发生血栓的几率大大增高。而且，患者的经济负担也较重。伴有心功能不全：这类患者需要完全性的血运重建以促进缺血心肌的恢复，介入很难做到。伴有糖尿病的患者：普通支架对糖尿病患者的再狭窄率较高，而药物支架问世时间较短，还没有明确证据表明介入治疗会比搭桥有更好的疗效。冠心病心肌梗死后并发症患者：心室破裂、室间隔穿孔、二尖瓣关闭不全等都必须选择外科搭桥手术治疗。由于支架需要患者服用抗血小板药物，对此药物过敏的患者也应考虑搭桥手术。“然而，如果患者有呼吸系统的疾病，接受全面麻醉可能会有危险，不适合接受常规体外循环搭桥，而应选择介入治疗。”优势介绍心脏搭桥与支架介入之利弊治疗冠心病主要有药物治疗、手术及支架介入三种方式，三种方式各有长短。服药并不能改变血管狭窄的状况，但药物仍是冠心病治疗的基础及重要手段。过去在心脏血管发生严重狭窄的情况下，就要考虑做心脏搭桥手术。而现在当冠状动脉血管存在严重狭窄（70%以上）或闭塞的时候，可以考虑支架介入治疗。随着治疗冠心病的方法日益完善，创伤小的支架治疗成为很多心脏病患者的首选。甚至有人声称，“心脏搭桥”手术即将退出历史舞台。其实，搭桥手术的优势是不可替代的。首先，再狭窄率一直是介入治疗的软肋，在狭窄的冠状动脉处放置普通支架，半年的再狭窄率为30%左右，即使使用药物涂层支架，再狭窄率也在5%左右。而心脏搭桥手术，就不用过多担心再狭窄的问题。另外，并不是所有冠心病患者都适合做支架治疗，比如血管的分叉处，或者一根血管有两处以上狭窄，或者血管完全闭塞等情况放支架就比较困难，而且风险大。事实上，对于复杂病变，外科心脏冠状动脉搭桥手术仍是最佳选择。用“立竿见影”形容搭桥手术的术后效果很贴切，许多患者在接受“心脏搭桥”手术后几天，便能上下楼梯，一周后便能走出家门，术后1~2个月就能上班。近年来，随着外科微创技术迅速发展，搭桥手术不用切开胸骨就能完成。因此，“心脏搭桥”有广阔的发展前景。

近期，发表在《Clin Radiol》的一项研究初步探讨了声辐射力脉冲（ARFI）弹性成像技术评估原发性胆汁性肝硬化（PBC）分期的诊断性表现。文献阅读：Clin Radiol 2014 May 15.

发表时间：2010-3-22 14:35:02 来源：创新医学网田辉 作者单位：110034 沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科【摘要】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。PFIC-l型是ATP8B1 基因突变所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突变所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突变所致。胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。PFIC-1 和PFIC-2 血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高。熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋白进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或l 岁内肝细胞性胆汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死[1-2]。依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。其中PFIC-l型最早由Clayton 等于1965年在阿米什（Amish）宗族中报道，当时被称为Byler病。之后又将没有阿米什血统但类似Byler 病临床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2 型。1996年Deleuze 等率先识别了PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积。一、病因学（一）PFIC-l 型PFIC-l 型是由ATP8B1 基因突变影响了FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）蛋白所致。ATP8Bl 位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶—FIC1。FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达[3]。FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用[4]。PFIC-1 患者肝细胞胆汁酸过负荷，不过FIC1缺陷如何进展成胆汁淤积尚不清楚。目前推断FICI 蛋白功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。至于ATP8B1 基因突变是否下调了转录因子法尼酯X 受体（FXR）表达还存争议[5]。FXR是胆盐感应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆盐转运蛋白（ASBT）表达。另外PFIC-l型患者胆汁分泌受损还与胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调节子（CFTR）表达下调有关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因[3]。ATP8B1 基因在多种器官表达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中表达最多的是小肠。因此ATP8B1 基因突变干扰胆盐的肠肝循环，导致了一些患儿出现慢性腹泻。其它肝外表现，如身高矮小、耳聋和胰腺炎等还表明FIC1 蛋白具有其他的细胞生物学功能。ATP8B1 基因突变轻度表型也见于良性复发性胆汁淤积症l型（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。也许FIC1 病代表了轻度表型BRIC1 与严重表型PFIC-1 之间的一种中间表型。迄今，BRIC1 与PFIC-1 患者的表型差异还未明了。突变分析表明，PFIC-1 ATP8B1 基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FIC1 蛋白功能，而BRIC1ATP8B1 基因错义突变更为常见，FIC1 蛋白活性部分残留[6]。基因型-表型相关性或许极为复杂，已证实BRIC1 患者表型表现可呈动态变化。而且许多FIC1 病患者是复合杂合子，更难以明辨基因型-表型相关性。杂合子ATP8B1 基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病例中出现。（二）PFIC-2 型PFIC-2 型是由ABCB11 基因突变影响了BSEP 蛋白所致。ABCB11 基因位于常染色体2q24，编码BSEP蛋白。BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC 转运蛋白（ATP-Binding cassette）超家族成员（ABC 转运蛋白能偶联ATP产生的能量，逆浓度差转运胆盐），是胆盐依赖性胆流的主要决定者。BSEP 蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。有些BSEP 缺陷可导致BRIC2，BSEP 缺陷也代表了BRIC2与PFIC-2 之间的一种中间表型。PFIC-2 基因型-表型相关性亦不明了，但大多数BSEP 突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP 蛋白表达。现已报道PFIC-2 患者BSEP 的突变可达40 余种。严重表型常与蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关。插入、缺失、无义和裂解突变导致患者肝细胞毛细胆管膜极少或不能检测到BSEP。错义突变影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构[7，8]，导致胆汁酸分泌缺陷。因此检测到BSEP表达不能除外BSEP 功能性缺陷[9]。BRIC2 以错义突变为主，多发生在含Walker A/B 基序和ABC 标记的核苷结合折叠（NBFs）。杂和子ABCB11 基因突变也可在ICP、药物性胆汁淤积和一过性新生儿胆汁淤积的病例中出现[10]。（三）PFIC-3 型PFIC-3 型是由ABCB4 基因突变影响了多耐药糖蛋白3（MDR3）所致。ABCB4 基因位于常染色体7q21 区域，编码MDR3 糖蛋白。MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶（floppase）调节磷脂从双分子层内向外移动，是磷脂转运器。胆盐只有与磷脂形成混合微粒才能发挥其对磷脂复合物的溶解功能。胆盐微粒与富含磷脂酰胆碱和胆固醇的毛细胆管膜双分子层腔面相互接触，形成胆盐-磷脂-胆固醇混合微粒。正常情况，胆汁的脂质分泌清理体内胆固醇，保护胆系上皮免受胆盐损害。PFIC-3型患者肝损伤机制是胆汁中缺乏磷脂。毛细胆管和胆系上皮持续暴露于疏水性胆盐，“去污剂”样效应不再被磷脂逆转，逐渐形成胆管炎。恰当比例的胆盐和磷脂决定了胆汁混合微粒的稳定性，维持了胆固醇的溶解性。PFIC-3 是毛细胆管转运缺陷导致胆管病之范例。胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定，促进胆固醇结晶，胆汁结石形成性增加，进一步阻塞小胆道，这与组织学表现胆道增生相吻合。PFIC-3 表型谱从新生儿胆汁淤积到成人肝硬化不等[11]。已报道与PFIC-3 相关的ABCB4 突变达30 余种，大多数病例突变位于两个等位基因上。近1/3 病例突变致截断蛋白生成，肝脏免疫染色检测不出MDR3 糖蛋白。其原因在于截断蛋白合成后迅速降解以致蛋白水平极低，或产生终止密码致ABCB4 mRNA不稳定和衰变。另2/3 病例为错义突变，多发生在高度保守的涉及ATP结合的Walker A和B基序。这些氨基酸变化并不影响ATP酶活性与转运过程，而是造成细胞内MDR3 糖蛋白组装错误，功能缺陷[12]。此外，MDR3 糖蛋白缺陷也见于ICP[13]、胆固醇胆石病、药物性胆汁淤积、一过性新生儿胆汁淤积和成人特发性肝硬化等病例[14]。MDR3 糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续统一体，如某患者病程中表现不同表型，开始是胆固醇胆石病，之后是ICP，最后为胆汁性肝硬化[15]。二、流行病学PFIC 是罕见病，其确切发病率目前不明。估计新生儿发病率约1/50000 到1/100000 之间，占儿童胆汁淤积原因的10%耀15%，占儿童肝移植的10%耀15%。2/3 的PFIC 病例是PFIC-1、PFIC-2，其余1/3 病例是PFIC-3。所有类型PFIC均呈世界性分布，无性别差异。三、临床表现胆汁淤积是PFIC 的主要临床征象，表现为突出的和特征性瘙痒，与黄疸程度一致，并具有反复发作性的高直接胆红素血症。通常PFIC-1 患儿表现为典型的新生儿胆汁淤积，可反复发作，病程晚期呈持久性。PFIC-2 初始表现更重，进展更快。PFIC-2 患儿生命的头一个月黄疸即呈持久性，一年内迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。这两型表型差异在于PFIC-1患儿有肝外表现（身高矮小、感音神经性耳聋、水样腹泻、胰腺炎、汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性），PFIC-2 患儿尚无相应报道[16]。与PFIC-1 和PFIC-2 不同的是PFIC-3 胆汁淤积呈慢性和进行性，极少出现新生儿胆汁淤积，约1/3 患者胆汁淤积出现在一岁内，其他的多在生后几年乃至成人才出现相应表现。成人或青春期患者因肝硬化门脉高压可发生胃肠出血。PFIC-3 患者瘙痒常较轻，半数患者肝移植平均年龄是7.5 岁，目前尚无发生肝癌的病例报道。四、辅助检查PFIC-1 和PFIC-2 实验室检查血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性和胆固醇值均正常，而胆汁酸明显升高。PFIC-2 患儿的ALT 和甲胎蛋白（AFP）水平较PFIC-1 患儿更高。PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高，胆固醇正常，初级胆盐浓度中度升高。肝组织学检查，PFIC-1 特征是毛细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生，但无胆管增生。PFIC-2 肝组织结构紊乱更重，炎症程度较高，并出现小叶及门脉纤维化。肝细胞坏死和巨细胞形成更明显，随年龄增长而持续加重，说明PFIC-2 肝小叶损伤更重。PFIC-3 确诊时显示门脉纤维化和胆管增生，混合性炎症浸润。少数病例，出现小叶胆汁淤积，部分胆管胆栓形成，并可见少量巨细胞形成。PFIC-3 晚期病例，广泛门脉纤维化，出现典型胆汁性肝硬化特征。多数门脉系统可见小叶内胆管，无胆管周围纤维化及胆道上皮损伤。五、诊断与诊断方法对有胆汁淤积病史的儿童，除外其他原因（胆道闭锁、Alagille 综合征、琢1 抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞）后病因不明者均应疑及PFIC。高血清胆汁酸能除外原发性胆汁酸合成紊乱。PFIC-1 和PFIC-2 患儿的酌-GT值正常，而PFIC-3 患者酌-GT 值升高。PFIC-3 患者胆汁淤积极少出现在新生儿期，而是在婴儿期后期和儿童期，甚至成人后，凭此可与PFIC-1 和PFIC-2 相鉴别。结合了临床、生化、放射及组织学检查，建议诊断PFIC 的方法如图1，这将有助于筛选准备行分子学诊断的PFIC 候选者。PFIC 患者首先必须行肝脏超声检查，以排除胆道疾病。通常超声显示基本正常，也有胆囊增大者，有时可伴发胆系结石。胆道造影显示胆树正常，同时还能收集胆汁进行脂类分析[17]。肝组织学检查对诊断极其重要。PFIC-3 患者肝组织学检查可见胆道阻塞征象，对此必须行胆道造影来排除硬化性胆管炎。采用MDR3 和BSEP 抗体行肝组织学免疫染色，缺乏或轻微的毛细胆管膜染色支持基因遗传性缺陷之诊断。然而，需要注意的是基因突变可致功能丧失而合成和定位均正常，故正常染色并不能除外基因缺陷。通过电镜检查胆汁超微结构能鉴别PFIC-1 和PFIC-2[18]。电镜下PFIC-1患者见毛细胆管膜粗糙颗粒状胆汁沉积，PFIC-2 则示毛细胆管膜非晶形胆汁沉积。应用胆囊胆汁或纯胆总管胆汁（十二指肠吸取收集的胆汁）可行脂类分析。但胆囊穿刺者血液污染胆汁，以及十二指肠吸取胆汁者胆汁稀释或其它磷脂污染胆汁均能歪曲脂类分析结果。PFIC-1 胆汁胆盐浓度轻度降低（3耀8mM），PFIC-2 胆汁胆盐浓度显著降低（约1mM），而PFIC-3 胆汁胆盐浓度正常，但磷脂水平明显下降（由正常占胆汁总脂类的19%耀24%降至1%耀15%）。PFIC-3 胆汁磷脂水平与MDR3 突变严重度相关，严重突变者（无义突变和移码突变）约2%，错义突变者逸2%，预测熊去氧胆酸（UDCA）治疗PFIC-3 患者阳性应答的阈值约为7%。常用DNA 测序27 个外显子和他们之间的剪接接头完成基因分析。对于沉默或内含子突变病例，电子杂交有助于推断剪接缺陷，证实必须靠RNA 分析（RT-PCR 及测序）[19]。专用的遗传性胆汁淤积重测序芯片将促进基因突变的辨别[20]。至于磁共振波谱（MPS）分析是否能成为定性毛细胆管膜转运缺陷的有价值的非侵袭性工具，还有待于进一步评估[21]。受累儿童应采用基因分型证实PFIC 诊断，其父母是杂合子可用于产前诊断。产前诊断PFIC需要临床和生化鉴定[14]。六、鉴别诊断酌-GT 正常类似PFIC 样肝病有原发性胆汁酸合成缺陷、家族性阿米什高胆烷血症和关节弯曲-肾功能失调胆汁淤积综合征等。原发性胆汁酸合成缺陷罕见，是一系列胆汁酸生物合成酶病因性突变所致，约占婴儿胆汁淤积原因的2%。其中内质网3茁-羟基C27-类固醇脱氢酶（HSD3B7）基因突变是胆汁酸生物合成紊乱的最常见形式，能引发新生儿黄疸，肝脾肿大，脂肪泻，轻微瘙痒，生长不良及脂溶性维生素缺乏。由于症状类似于PF原IC，此病又被部分学者称为PFIC-4 型。患者血、尿胆汁酸升高，主要是异常结合的非氧化前体2 和3 羟基-驻-5-胆烷酸。这种胆汁酸难以通过毛细胆管膜转运，干扰了ATP 依赖性初级胆盐石胆酸转运[22]。家族性阿米什高胆烷血症（hypercholanemia）是紧密连接蛋白缺陷伴原发性胆汁酸结合缺陷，非胆汁形成转运系统的原发性缺陷。由于转运非结合型胆汁酸入胆汁受损及毛细胆管膜紧密接头异常，细胞旁路渗透性增加，胆汁漏入血浆致胆汁淤积。另一种儿童期进行性胆汁淤积性肝病是绒毛蛋白表达异常，造成毛细胆管膜微绒毛结构完整性丧失，损伤胆汁分泌系统功能。有报道m-环氧化物水解酶基因突变（EPHX1）造成的高胆烷血症也需与PFIC鉴别。关节弯曲-肾功能失调-胆汁淤积综合征是由于VPS33B 基因突变引起的复杂疾病，此基因缺陷导致肝、肾顶端蛋白表达丧失，从肝病学角度来看，这也代表了一种酌-GT 正常类似PFIC 样紊乱[23]。酌-GT 升高类似PFIC 样肝病有硬化性胆管炎、北美印第安儿童肝硬化（硬化素基因缺陷导致）及Aagenes 综合征（一种病因未明的淋巴肿大胆汁淤积综合征）。七、治疗UDCA 是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，尤其对PFIC-3 错义突变患者更有效。其他药物，如苯扎贝特和S-腺苷蛋氨酸的疗效尚待进一步验证[24]。一些PFIC-1 或PFIC-2 患者可受益于外科胆汁分流术，鼻胆道引流能筛选出对外科胆汁分流术有应答者[25]。部分胆汁外分流术（PEBD）对PFIC-1 患者疗效更佳[26]。目前基因型-表型关系还待研究，PFIC-2 患者谁将会受益于UDCA 治疗或胆汁分流术尚需明确。初步研究表明，PFIC-2 患者p.D482G 或p.E297G突变的可能对胆汁分流术应答良好[18]。上述治疗失败后肝移植乃惟一有效治疗措施。然而，部分PFIC-1 患儿肝外表现，如腹泻、肝脂肪变性和身高矮小在成功胆汁分流术后或肝移植后非但不改善反而恶化[16]。肝移植后恢复了胆盐分泌，慢性腹泻由此可能变得极其顽固，常伴严重的肝脂肪变性和/或脂肪性肝炎，进而逐渐发展至肝硬化，甚至需要再次肝移植。对此可应用胆汁吸附树脂治疗。也许将来PFIC患者可应用细胞、基因或特异性靶位治疗（如FXR诱导剂和分子伴侣药物）。现在并不确定对PFIC-2 患者肝细胞移植或基因治疗是否是种好的治疗方法，尤其对严重的双等位基因ABCB11 突变者，留置癌前肝细胞或许是种冒险[27]。八、预后所有类型的PFIC 如果不经治疗在儿童时期就将是致命的[2]。理论上PFIC-3 患者易患胆石病、药物性胆汁淤积和ICP。故PFIC-3 女性患者妊娠时绝不能停止UDCA 治疗。BSEP 缺陷患者，尤其是双等位基因截断突变者，是肝胆恶性病变的高危人群（15%发生肝癌或胆管癌）[27]。因此对PFIC-2 患儿应密切监测，至少每6 个月查次AFP，每年做次肝脏超声检查。不是每个PFIC患者都能辨明已知基因突变，也许涉及疾病表型的其它基因还没识别[28]。复合杂合子突变（MDR3 和BSEP）或许也能导致PFIC样表型，修饰基因与环境因素对PFIC表达的作用也需明确。因同种免疫（alloimmunization）、受体抗供体BSEP 和MDR3 或FIC1 蛋白能否导致移植肝PFIC 复发也有待阐明。随着动物模型的不断发展，更好更深入地研究PFIC生理学及验证疗效已指日可待，势必将会产生新的治疗手段与更有效的治疗药物。参考文献[1] VANMIL SWC，HOUWEN RHJ，KLOMP LWJ. 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慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证中有一个重要指标即ALT的水平，一般认为ALT ≥ 2×ULN，应考虑给予抗病毒治疗。但对于转氨酶水平基本正常或者稍微高一点，年龄在35岁到40岁以上的这部分病毒携带者，转氨酶水平的高和低已经不能够非常精确和客观的反映肝组织的炎症和纤维化的程度了。有的专家认为，这部分人要进行肝组织活检，即肝穿刺的检查，通过肝组织的活检才能明确炎症和纤维化的程度。一些病人认为每年做一次或几次B超检查，没有发现问题，就可以高枕无忧了。肝脏穿刺做的是肝脏病理学检查，病情没有发展到一定程度，B超是监测不到的。肝穿结果，如果炎症是二级、二级以上，纤维化是二级、二级以上，就要积极的进行抗病毒治疗。如果病变炎症和纤维化都是二级以下，一般不会发展成重症炎症。一些专家对转氨酶正常和转氨酶基本正常做过肝组织活检的这部分病人做过临床统计，发现真正正常的是70%到80%，有20%多的人有二级以上的炎症或者二级以上的纤维化，这部分病人即使转氨酶水平正常也需要进行积极的抗病毒治疗，所以对于35岁到40岁以上这一年龄段的病毒携带者，在采取抗病毒治疗之前做肝组织的活检是有重要参考价值的。

Keith D. Lindor, M. Eric Gershwin, Raoul Poupon, Marshall Kaplan, Nora V. Bergasa, 和E. Jenny Heathcote本指南已被AASLD批准并代表了该协会的立场。前言这些建议提供的是由数据支持的处理原发性胆汁性肝硬化（PBC）的方法。它们是基于以下内容：（1）有关该论题最近已出版的全部文献的正式综述和分析（Medline搜索）；（2）美国内科医师协会的评估健康指南和设计实践指南手册1；（3）指南政策，包括AASLD有关实践指南开发和使用的政策及美国胃肠病学协会有关指南的政策声明2；和（4）作者在所设定题目方面的经验。出于为内科医师所用的目标，这些建议提供了首选的有关诊断、治疗和预防方面的方法。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是在任何情况下都必需遵守的固定的政策。特定的建议都是基于已出版的相关信息。为更全面标示支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会要求对每一项建议都指定和报告一个证据的分级(表明利益对风险)和水平（评估强度或可信度）（表1自美国心脏病学学院和美国心脏实践指南协会3）黄山市人民医院感染科陈刚表1.建议中所用的分级系统分类 描述Class I 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗有利、有用和有效Class II 诊断评估、步骤或治疗的有用性/有效性方面证据不一致和/或意见有分歧Class IIa 证据/意见偏向有用/有效Class IIb 证据/意见不足以确定有用/有效Class III 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗无用/无效，有时可能有害证据水平 描述Level A 资料源于多个随机化临床试验或meta分析Level B 资料源于一个随机化临床试验或多个非随机化研究Level C 仅有专家的共识意见、病例研究或诊疗标准PBC的病因学PBC通常被认为是一种典型的免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记抗线粒体抗体AMA及特异的胆管病理学。4，5PBC的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。6虽然其遗传素质比较清楚，但主要组织相容复合体（MHC）的相关性变化不一。7已完成的几项大型流行病学研究显示与泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、过去吸烟史和有毒废物弃置地及PBC动物模型中的外源性化学物质有关。8-10PBC一个重要且独特的特征是对肝内小胆管相关的高度的特异性。用线粒体自身抗原单克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。11，12PBC的特征性血清学标记AMA是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90-95%的患者，而正常对照少于1%。13疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是含有一个家族酶2-oxo-acid dehydrogenase复合体的所有膜，包括丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、支链2-oxo-acid dehydrogenase复合体和2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。14，15一项研究中，仅不到5%的PBC患者AMA阴性。16免疫荧光检测法及目前更为常用ELISA被用于AMA的检测。PBC患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2特异性CD4 T细胞较血液中增加100倍到150倍，肝脏中浸润的自体反应性PDC-E2特异性CD8 T细胞较血液中增加10倍到15倍。这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切相关。17，18自然史PBC是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的速度变化巨大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。19，20熊去氧胆酸UDCA出现以前的临床疾病模式和自然史肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患者可能最终会出现肝功异常和症状。在这个研究中，从第一次检测到AMA阳性到出现持续的肝功异常其平均随访时间为6年（1-19年）。不过，在随访期间，没有患者出现肝硬化。21据估计一般人群中AMA阳性率为0.5%，这意味着不到10%的AMA阳性患者将发展成为PBC。22来自英国、北美和瑞典的几项研究已就随后会出现PBC相关症状的无症状患者（其定义多变）的比例进行了调查。23-28这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均4.5-17.8年的随访期间，36%到89%的患者出现症状。最近的两个研究中，27，28发现从诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。在UDCA治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩短。27，28当代的三项研究中，无症状患者10年生存率为50%-70%；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为5-8年。27，28以前美国的一项有279例患者的研究中，24有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短于无症状患者16年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而无症状患者平均要多活10年。29已发现组织学分期可以预测生存情况。30，31在没有有效的治疗药物时对三大组患者的组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为2年。4年后，维持在疾病早期的可能性为29%（可信限/置信区间：15%-52%），开始时只有界面性肝炎而没有纤维化的患者50%被诊断为肝硬化。只有少数（20%）处于肝硬化早期的患者显示组织学上稳定。总体来说，组织学分期每1.5年进展一个期别。英格兰东北部的770例基于社区的大型研究中27，随访5年期间出现肝衰竭（腹水、出血、肝性脑病或高胆红素血症［＞6mg/dL］）估计为15%，而欧洲硫唑嘌呤试验中登记的236例患者为25%。30在对256例患者（28%为肝硬化）平均观察5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34共有31%的患者出现了食管静脉曲张。出现静脉曲张后，3年生存率为59%，而出现第一次出血后则为46%。UDCA应用以后的自然史(1990年左右)UDCA是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察研究显示该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织学进展、改善生存率。32，35-46因此大多数患者目前使用UDCA治疗。一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在UDCA组明显低于对照组（13对49%）。35一项有192例患者参加的试验中，平均随访3.4年后，UDCA治疗明显延迟了组织学分期的进展。39在法国进行的UDCA试验中，从I-II期进展到III-Ⅳ的风险在UDCA组为7% ± 2%而安慰剂组为34%±9%。32发展成肝硬化的预测因子包括血胆红素＞1mg/dL、肝活检有中至重度的淋巴细胞碎片坏死。47在180例接受UDCA和安慰剂的患者进行的前瞻性研究对患者观察了4年，发表了UDCA治疗方案对食管静脉曲张出现的影响。48 139例患者没有静脉曲张，41例患者开始时有静脉曲张。4年后，出现静脉曲张的风险对UDCA治疗患者为16%，而接受安慰剂的患者为58%。不过，UDCA不会减少出血的the low rate。生存情况为避免临床试验在评估治疗长期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA对PBC自然史的影响。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情况明显好于根据该模型的预测。没有进行肝脏移植的患者总体生存率分别为10年84%，20年66%。生存率好于根据更新的Mayo模型预测的自然生存率（相对风险：0.5，P＜0.01）。预测早期患者10年后有6%进展到需要肝脏移植或死亡，20年有22%。这些患者的生存率与对照人群相似。与此相比，在疾病晚期治疗的患者其死亡或需肝脏移植的可能性明显增加(相对风险: 2.2, P＜0.05)。虽然胆红素水平是最佳的生存预测因子，也是PBC预后全部数学模型中最重要的内容，但PBC的几项临床、生化及组织学特征也有预测意义。49，50这些模型中的一部分在预测UDCA治疗患者生存情况时同样有用(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。PBC的诊断慢性胆汁淤积在排除其它原因的肝脏疾病后需要怀疑PBC。肝功示胆汁淤积要考虑PBC，大部分以AMA检测确立。必要时肝脏活检可用于进一步证实诊断。血ALP升高排除其它原因的肝病，包括酒精性、药物性肝脏切面显像排除胆管梗阻AMA、ANA、ASMA考虑肝脏活检，尤其是当AST＞5×正常值或AMA？图1、怀疑PBC患者的诊断规范肝脏生化检测大部分PBC患者肝功异常，包括ALP升高、转氨酶活动度(ALT或AST)轻微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白M)。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血症(IgG升高)。生化试验改变在一定程度上与疾病分期及组织学损害严重度有关。30，51，52没有肝硬化的患者，ALP升高程度主要与肝内胆管缺失和炎症严重度有关；转氨酶活动度及IgG升高主要反映汇管区及小叶坏死和炎症的程度；高胆红素血症反映肝内胆管缺失和胆管碎片样坏死程度。血胆红素、γ 球蛋白及透明质酸的升高及血白蛋白和血小板记数的下降是肝硬化及门脉高压出现的早期指标。51，52至于其它胆汁淤积性疾病，血胆固醇水平常常升高。53个别患者血胆汁酸水平会升高但并非常见。自身抗体约95%的PBC患者可发现AMA。5约一半PBC患者会发现ANA和抗平滑肌抗体。5采用免疫荧光技术约5%-10%患者AMA抗体阴性或仅低度(≤1/80)阳性。 抗体的出现或消失较抗体水平的高低更为重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100阳性，可能与预后有关54；有些AMA阴性的患者，应用ELISA或蛋白印迹技术可发现主要M2成分(PDC-E2、2-酮戊二酸脱氢酶复合体)抗体阳性。组织学PBC以慢性、非化脓性胆管炎为特征，主要累及小叶间及间隔胆管。如果局部损害显示胆管周围明显的炎症改变和坏死，则常用““花绽样胆管病变”一词描述。炎性浸润主要包括淋巴细胞和单核细胞，与坏死的胆管细胞基膜紧密相关。浸润由浆细胞、巨噬细胞、多形核细胞（尤其是嗜酸性细胞），有时出现类上皮肉芽肿，后者更多见于疾病早期。5有很少（如果有的话）动脉损害。相对来说，门小静脉常被炎症反应所压迫、闭塞。随着纤维化有时甚至是肝硬化的进展，终末肝小静脉常在其中央部位被保留。胆管缺乏通常被定义为包含胆管的肝门束portal tract小于50%。肝脏活检标本的大小很重要。观察到胆管炎和胆管损害的概率随肝门束的数量而增加，因为损害为典型的斑片状分布。至少应该有10-15个门脉束并且要进行多个切面观察以便(有充足的理由)证实或排除胆管炎及胆管缺乏。(观察的内容)包括periportal/ periseptal铜沉积、periportal/periseptal羽毛状变性伴或不伴Mallory-Denk小体及淤胆型花结。在出现失代偿期肝病以前不会出现真正的胆汁淤积。经典的组织学损害分为四期。I期以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区。疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征，称为界面性肝炎（II期）。汇管区周围损害局部不规则，损害以细胞坏死或凋亡、肝细胞被炎症细胞分隔及巨噬细胞为特征。主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死，有显著的胆管反应有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。法国的研究显示界面性肝炎的严重度高度预示着广泛纤维化的形成。47，55III期以肝支架扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为Ⅳ期。结节再生性增生为众所周知的PBC的并发症，应与肝硬化进行鉴别。由于阳性AMA检测的有高度疾病特异性，肝脏活检及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍对于诊断PBC的作用变得有问题。56肝脏活检在AMA阴性患者可以推荐并用于排除其它伴发症如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55影像学的作用肝脏和胆管的非侵袭性影像学检查在有胆汁郁积生化证据的所有患者都是必需进行的。如果诊断不确定，那么可能需要优先进行MRI胆管造影检查或内镜检查以排除原发性硬化性胆管炎或其它胆管疾病。瞬间弹性检查（Fibroscan; Echosens, Paris, France)是一种新的评估肝纤维化程度的非侵袭性工具，已在PBC患者进行了研究，57但尚未被美国FDA批准。诊断方法PBC的诊断一般基于下列标准：（1）胆汁郁积的生化学证据ALP升高；（2）AMA阳性；及（3）如果进行活检的话有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据。鉴别诊断包括药物引起的胆汁郁积反应、胆道阻塞、结节病、AIH及原发性硬化性胆管炎。建议：诊断1、 如果符合下列三个标准中的两项则PBC的诊断可以建立：● 胆汁郁积的生化学证据:主要基于ALP升高。● AMA阳性。● 非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据(Class I, Level B)。PBC的临床表现症状疲乏。疲乏是PBC最常见的症状，见于78%以上的患者。56-62疲乏没有特异性，除了PBC以外可见于许多情况。疲乏与PBC的严重度、组织学分期或病程无关。严重的疲乏可影响PBC患者的生活质量61，62，可能与总体生存率降低有关。63其病因学尚不清楚。最近的研究发现，自主性神经病学可能与PBC患者的疲乏有关。64疲乏不会随着抑郁的治疗而改善，常常持续存在，65并且常与白天明显的困倦有关，可能是甲状腺功能减退未治疗的一个表现，后者见于约20％的PBC患者。65，66瘙痒。瘙痒是较疲乏更为特异的PBC症状，以前见于20-70％的PBC患者。目前其较少见，因为PBC患者通常在没有症状时即得以诊断。59，67，68瘙痒可为局部或全身，通常于晚间卧床后较重，因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。PBC出现瘙痒后，其严重程度可随时间而减轻。67不过，如果不治疗不大可能会完全消失除非患者出现肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙痒的原因不明。69，70胆汁淤积引起的瘙痒包括继发于PBC者，推测至少部分由于阿片神经传递增加引发，而其它的研究支持胆汁的某些成分起作用。71其它症状。 干燥综合征 (眼干和/或口干)常见。皮肤钙化、雷诺现象及咽下困难不常见。查体查体通常正常。偶尔会有黄斑瘤和黄色瘤。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。门脉高压与其它肝病相似，门脉高压最常见于PBC晚期，此时患者已诊断为肝硬化。不过，与其它肝病相比，门脉高压也可以见于早期即肝硬化之前PBC。这些患者可以有食管静脉曲张、胃静脉曲张或门脉高压性胃病出血，即便其肝脏合成功能正常或接近正常。结节再生性增生与门小静脉的消失有关，在某些患者可导致门脉高压。72，73没有进行肝脏移植的患者静脉曲张出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性脑病可见于组织学呈进展期PBC或肝硬化。骨病骨质疏松是PBC最常见的骨骼疾病75，见于超过1/3的患者。76，77与年龄和性别相匹配的健康人群相比，PBC骨质疏松的相对危险度为4.4。76通常没有症状，试验室检查均正常，通过骨密度检测可以发现。Debilitating骨骼疾病在数十年前可以见到，常伴发多发性骨折，现在则不常见。78-80PBC骨质疏松的原因不明确。PBC患者看起来有“low-turnover”的骨质疏松，其内部骨质形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黄疸及临床呈进展性疾病之外，PBC患者维生素D代谢正常。83-85高脂血症PBC患者血脂可以明显升高。86，87PBC高脂血症的机制与其它疾病不同。高密度脂蛋白胆固醇通常升高，少见的脂蛋白颗粒如脂蛋白X可以积聚。88两项PBC患者研究中平均胆固醇水平为370和265mg/dL，个体变化为120-1775 mg/dL。88，89与低密度脂蛋白胆固醇相比，高密度脂蛋白胆固醇不成比例的升高，PBC患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。87，89，90维生素缺乏虽然PBC患者胆酸分泌可能会减少导致脂类吸收不良，但临床上重要的脂溶性维生素A、D、E和K的缺乏不常见。83，91-93多数患者包括骨质疏松患者的维生素D代谢正常，25-羟维生素D和1-25二羟维生素D血浆水平往往正常。94例外见于等待肝脏移植的严重黄疸患者，也可存在骨质软化症。维生素A、D、E和K水平可能降低，分别导致夜盲、骨质减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低。95，96特殊情况AMA阴性PBCAMA阴性PBC指AMA阴性但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致的患者。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。97-102AMA阳性与阴性人群之间在组织病理学、免疫学及HLA状态status方面存在轻微的差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。103AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活检证实有PBC典型的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则诊断更确切。最近日本的一项大型回顾性研究显示AMA阴性PBC患者瘙痒较少见而肝脏以外的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和硬皮病）多见。104AMA阴性PBC患者IgM水平较阳性患者的低。99最近的一项meta分析调查了AMA阴性PBC患者治疗的105篇已发表的报道，一共仅有52例患者。作者的结论是,将AMA阳性PBC与阴性PBC进行比较时没有观察到对UDCA生化反应的区别。AIH与PBC重叠还没有PBC与AIH之间重叠综合征的正式定义。PBC的重叠特征通常指诊断为AMA阳性的PBC患者同时有AIH，而不指AIH患者同时有AMA。到目前为止，已报道的研究尚不足以肯定地提示PBC重叠AIH的诊断与无并发症的PBC如何区别.有限的观察资料提示PBC/AIH重叠对UDCA治疗方案的反应与单独PBC的患者所观察到的没有区别。PBC/AIH重叠综合征也可以指最近在a case series所描述的相继有PBC、AIH的患者；106少见情况下，也有描述为先有AIH后有PBC的。PBC/AIH重叠的诊断已有两种评分系统用以评估PBC患者同时重叠AIH的证据。这两种评分系统都是人为的；是根据专家的意见来决定而没有长期随访资料可用。第一种是国际自身免疫性肝炎组(IAIH-G)的评分，the original draft of which was validated in two independent patient populations diagnosed with AIH.该评分系统随后进行了修订，107并用于最近的几项研究中以鉴定可能的PBC/AIH重叠。不过该IAIH-G评分是为AIH所设计的，如果没有与诊断PBC不相关的因素如病毒性肝炎和酗酒存在时，就做为AIH的正分。另外，AMA和/或胆管疾病的生化/组织学特征被IAIH-G赋予负分。第二种评分系统已通过寻找下列三个特征中两个的出现用于支持PBC/AIH重叠的存在：（1）ALT＞5ULN；（2）IgG≥2ULN和/或抗平滑肌抗体阳性；和（3）肝活检有中或重度periportal 或periseptal炎症。108应用这两种方法中的一个，已有几例被诊断为PBC的患者进行评估“AIH的特征”。109-111不过，还不清楚生化学、血清学及免疫学资料是否应与肝脏组织学在同一时间进行收集。另外，外部因素如药物反应或伴发病可影响某个可能是全部这些检测。“重叠”综合征的临床过程几项小型研究已报道了同时有PBC/AIH重叠的患者的结果。将随访了平均5-6年的26例PBC/AIH重叠患者与135例经典的PBC患者进行了比较。112该研究表明从门脉高压并发症、死亡或PBC患者对肝脏移植的需求的角度和可能的或确定的IAIH-G分数来说，结局较差。不过，估计任一组都有50%患者用UDCA治疗过，两个组中的某些患者用过多种其它治疗方案。UDCA加或不加免疫抑制剂治疗的方案也有用过，不过对于这些患者优选的治疗方案还没有明确的共识。110-113没有随机化对照资料提示如何最好的治疗被认为同时存在PBC/AIH重叠的患者。连续的PBC/AIH有AMA阳性PBC患者的病例报道114，115，在生化学上对UDCA治疗有反应但随后出现AIH的临床特征。这些患者可能不再有AMA血清阳性，肝活检更符合典型的AIH，对免疫抑制剂治疗有反应。PBC患者可有花绽样胆管损害，几乎所有患者均有胆管损害的证据，通常伴有胆汁郁积的特征。对289例PBC长期随访进行的总结提示4.3%同时有PBC和AIH的特征，2.4%重叠于PBC上出现急性AIH。116这些作者提到5例之后出现PBC的AIH。更近一些时候，从超过1400例PBC患者发现的8例患者被描述于PBC稳定后数年出现AIH。116AMA阳性AIH在另外有典型AIH特征的患者检测到血清AMA的流行情况资料很少。这些资料可从对AIH患者进行组织学回顾取得，这些患者小胆管的病理学重叠于AIH背景之上。117 研究中,在检查肝脏组织学时，5例AMA阳性的患者（166例患者中）没有一例有胆管变化。AIH明显的患者有个案报道，虽然检测AMA阳性，118，119但在进行长期随访时，这些患者并没有发展为PBC。120很明显，对于PBC和AIH的自然史，还需要更好的长期分析。基于IAIH-G分数及其组成的治疗方案的效果还需要对照，因为只有如此，这些重叠特征的临床意义才能实现。PBC治疗UDCA13-15mg/kg/天是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。药物要逐渐加量，一般分两次给药。几项研究已经显示了这种情况下应用UDCA的益处。37-42 个体研究证明了肝脏生化改善的一致证据。有些研究延长随访也显示生存改善。38，41，42其它信息来自合并资料以增加样本数量以便可以对治疗效果进行评估。42一些meta分析对这些结果提出了疑问。121通常这些meta分析包括有疗程短的研究及目前知道所用UDCA剂量并不合适的研究。122图2、UDCA的治疗UDCA被广泛使用并已证实有减少这种疾病对肝脏移植需求的能力。123该药可用于各期PBC患者，只要其肝脏生化存在异常。很多情况下并非为诊断PBC而行的肝脏活检以及活检的分期并不能决定是否要用UDCA，不过可能对制定治疗方案有影响。111组织学分期早的患者一般对UDCA反应更好，不过即便是进展期患者也可以取得生存的改善或经过治疗避免对肝脏移植的需求。42UDCA的剂量很重要。一项比较三种不同UDCA剂量的研究显示13-15mg/kg/天看起来在生化反应及成本上要优于5-7mg/kg/天的低剂量及23-25mg/kg/天的高剂量。还没有在PBC患者进行不同药物方案的直接对比。在正常志愿者进行的短期药物动力学研究提示不同的制剂生物学利用度有着本质的区别。125 消胆胺或其它胆汁酸结合多价鳌合物可能会干扰UDCA的吸收。一些抗酸药物也可与胆汁酸结合，因此这些药物要分开给药。有肝脏或肾脏疾病时不必调整药物剂量。可以肝脏生化值来进行监测，肝脏活检尚未用于监测。肝功的改善将在约数周内观察到，90%改善通常出现于6-9个月内。约20%的患者2年后肝脏生化会恢复正常126，5年会再有15%或共35%恢复正常。疗效可根据血ALP活力的反应或Mayo风险分数，后者由年龄、白蛋白、胆红素、PT及液体潴留的出现或消失决定。49，127使用UDCA也会降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、降低出现静脉曲张的风险并减慢组织学进展。不过，UDCA治疗方案不会改善疲乏、瘙痒、相关的骨病或所发现的与PBC相关的自身免疫特征。48，55，128，129对于反应不佳的患者，需要考虑患者的依从性、重叠的肝脏疾病或与胆汁多价鳌合物如消胆胺或降脂树脂2号同时给药的问题。UDCA副作用轻微。有报道治疗第一年体重增加5磅，但不是进行性的。130大便稀和/或头发变细偶有报道。其它药物也进行过试验，不过没有发现一个有益。这些药物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、环孢霉素 A、皮质激素、 硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、沙利度胺、甲氨喋呤、马洛替酯和秋水仙素。131-141这些药物多已与UDCA合用过以观察是否可以进一步改善肝脏疾病。UDCA剂量加倍并加用秋水仙素、甲氨喋呤或水飞蓟素,没有发现赶上或超过单独用UDCA取得的益处。144-146布地奈德可能有益，不过也有争议。147 贝特类也正在进行评估。148用于治疗的食物和草药患者常常问及需要使用或避免的特定的食物。目前尚没有基于任何特殊的食物应该避免或者有益处的临床证据的特殊推荐意见。对于肥胖的患者及可能重叠脂肪性肝炎的患者，要尽可能使体重正常。还没有有关同时饮酒或药物风险的资料。辅助性或替代性治疗很少进行过试验也很少正在进行试验。水飞蓟素曾与UDCA联用进行试验但很少有其它的益处。146有关其它草药制剂的临床安全性或有效性方面尚没有其它临床证据。建议：2.肝脏酶学异常的PBC患者无论其组织学分期如何均推荐口服UDCA 13-15 mg/kg/day(Class I, Level A)。3.对于需要胆酸多价螯合剂的患者，UDCA应该于胆酸多价螯合剂摄入前或后2-4小时给予。(Class I, Level C)症状的处理疲乏的处理疲乏可由多种因素引起；需要考虑其它因素而不仅仅是PBC。这些因素包括贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍。还没有用UDCA治疗对PBC患者疲乏程度有影响的报道。5-HT神经传导的改变可能调节慢性肝脏疾病的疲乏，149不过，5－HT3的拮抗剂昂丹司琼并不会减轻疲乏。150选择性5羟色胺再吸收抑制剂盐酸氟西汀（百忧解）也不会改善疲乏。151已有报道PBC患者疲乏和睡眠改变尤其是白天睡意过度之间的关系。152莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的白天嗜眠的药物。153一项标签公开openlabel的研究支持莫达非尼可能会减轻PBC疲乏的初步观察结果。154以PBC-40问卷表进行评估时，与基线相比，莫达非尼100-200 mg/天可显著改善fatigue domain score。另外，莫达非尼可显著减少白天嗜眠。155到目前为上，还没有推荐的治疗方案用于PBC引起的疲乏。瘙痒的处理UDCA通常不会缓解瘙痒；因此，需要处方以特殊的抗瘙痒干涉。继发于胆汁郁积的瘙痒的治疗可以根据干涉的目标进行分类。自体内去除引起瘙痒的物质的治疗方案一般相信引起瘙痒的物质在肝内生成，排泌到胆汁并做为胆汁郁积的结果在组织中聚积。消胆胺是一种用于治疗高胆固醇血症的非吸收树脂；其它树脂包括考来替泊和考来维仑。有一种共识认为消胆胺可改善许多PBC患者的瘙痒。156,157推荐剂量为每次4g最大剂量16g/天，于UDCA前或后2-4小时给予。首选晨起用药。一般来说，消胆胺有良好的耐受性，虽然报道有些患者出现胃胀气、便秘和腹泻。还没有进行对照研究以评估考来替泊和考来维仑治疗胆汁郁积的瘙痒。158对口服药物治疗没有反应的严重瘙痒患者已可行血浆中致瘙痒物质的分离操作，包括体外肝脏支持系统。159-161利福平利福平是一种酶诱导剂，在几项临床研究中已用于治疗PBC患者的瘙痒。162-165一项研究中对胆红素低于3 mg/dL每日用1次150mg，如果胆红素为3mg/dL或更高则用150mg每日两次。两项已发表的meta分析报道给予利福平可以缓解胆汁郁积性瘙痒。158，166一项meta分析包括有4个临床试验共有57例患者参加，这些研究的质量不一。158,167另一项meta分析包括共61例参加者，来自三个双盲随机化前瞻性研究和两项随机化对照交叉cross-over试验。166利福平较对照组可以缓解更高一部分患者的瘙痒，其优势比为15.2（可信区间5.2- 45.6, P＝0.001)。利福平的副作用要认真予以对待，因为发生肝炎、肝衰竭、溶血、肾脏受损及药物代谢作用的改变与应用该药有关67，164，168；因此，如果应用利福平的话，严密且定期随访血液检查包括肝功和血细胞计数是必需的。利福平可能会消除5－HT重摄取抑制剂的抗抑郁效应，这些药物不应一起使用。169阿片拮抗剂opioidergic tone药理学作用的增加与瘙痒有关170并可为阿片拮抗剂改善，这提示瘙痒是由阿片样受体介导的。171有证据表明胆汁郁积时opioidergic tone增加172；因此神经传导的改变可调节/介导瘙痒，阿片拮抗剂药物如纳洛酮应该减轻瘙痒。173-178一项meta分析包括了5个试验，三个试验了口服阿片拮抗剂(如纳曲酮和纳美芬)的效果，两个试验了静脉用纳洛酮的效果，所报道的参加者共84人。158阿片拮抗剂较对照干预措施看起来可显著减轻瘙痒。阿片拮抗剂使用中的限制因素是应用此类药物时可出现阿片样停药反应173,174,176 阿片停药反应以腹痛、高血压、心动过速、鸡皮疙瘩、恶梦及人格解体为特征。174,176,179不可能预测哪些患者会出现阿片停药反应。临床经验提示严重瘙痒患者可能有更高的opioidergic tone，出现严重反应的风险可能更高。纳曲酮开始使用50mg可能较需要量要高，因此开始可每天给予1/4片(12.5mg)的较低剂量，以后每3-7天增加1/4片，直到瘙痒减轻。另外患者也可住院如以前报道的静脉注射纳洛酮，20继以口服纳曲酮并停用注射用药。如果出现阿片停药综合征体征，可以继续给予药物或者剂量保持不变，因为反应可能会自发性逐渐消失。180 纳曲酮的肝毒性并不常见不过已有报道；因此推荐进行肝脏生化学的随访。181，182有失代偿期肝病的患者，纳曲酮代谢物会累积183；因此，需要减少用药量。随着肝脏疾病的进展，瘙痒会逐渐停止，所以这些病例中需要使用纳曲酮者并不常见。67长期使用阿片拮抗剂与慢性疼痛综合征有关。184其它药物5-HT拮抗剂。5-HT系统参与疼痛伤害性刺激的神经传导，这用于评估昂丹司琼-一种用于治疗胆汁郁积瘙痒的5-HT3拮抗剂的基本理论。185在仅采用了主观方法学的研究中， 据报道昂丹司琼8mg每日三次可减轻胆汁郁积引起的瘙痒；不过，来自采用了行为性方法学且包括有PBC的患者的研究数据则表明昂丹司琼对瘙痒仅有很小的治疗作用。186-188抗抑郁药。有报道抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂有抗瘙痒作用。189 舍曲林(75-100 mg)有助于减轻瘙痒；其作用与抑郁的改善无关。190苯巴比妥。以前曾用过苯巴比妥，不过有镇静作用且可引起齿龈增生。抗组胺药。抗组胺药对胆汁郁积患者可能有非特异性抗瘙痒作用，这可能与其镇静特性有关。191，192抗组胺药介导的镇静有助于患者睡眠，而瘙痒患者存在睡眠困难；不过，这类药物相关的粘膜干燥可能会限制其在PBC患者及干燥症状中的使用。192严重瘙痒患者有出现抑郁/压抑、自杀观念和行动的风险。这些患者可能需要入院注射(非胃肠道)给药治疗包括阿片拮抗剂。难治性瘙痒可以是肝脏移植的一个适应症。193，194建议：4.有瘙痒的PBC患者初始应该采用胆酸多价螯合剂治疗(Class I, Level B)。5. 胆酸多价螯合剂疗效不佳的瘙痒可用下列药物：a.利福平150-300 mg，每日两次(Class I,Level A)。b.口服阿片拮抗剂如纳曲酮每天50mg (Class I, Level A)。c. 其它措施均无效时可试用舍曲林（译者注：一种抗抑郁药）每天75-100 mg (Class I, Level B) 。干燥综合征处理加强眼部护理的一般措施包括室内环境的湿化。人工泪液，干眼的初始化治疗包括羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素，当需要时可使用全天over the course of the day应用。195 环孢霉素 A眼膏是唯一批准用于干眼治疗的处方药物，在对照临床试验中与安慰剂相比可明显增加泪液的产生量。对于药物难治的病例，可行阻塞鼻泪管以防止泪液引流并联合应用人工泪液。196在一例有严重症状的Sj?gren综合征患者报道了有明显的PBC表现并有严重龋齿。197改善有干燥症状的患者口腔健康的一般措施包括定期看牙医、用水漱口、使用含氟牙膏、每天使用牙线及餐间避免食糖。咀嚼无糖口香糖及硬糖果可刺激唾液产生，使用油质唇膏可减轻口腔干燥。口腔干燥患者推荐使用唾液替代物。胆碱能药物如毛果(芸香)碱和西维美林经验性地应用于Sj?gren综合征。198PBC患者的口腔干燥可有咽下困难，推荐增加唾液分泌及改善咀嚼过程的措施。199口腔念珠菌病可以是口腔干燥的一个并发症，需要特殊的抗霉菌药物。因为干燥综合征及有时出现食管动力紊乱，吞咽对食管有刺激作用的药片如补钾片、四环素或阿伦膦酸盐时必须加以训练。饮用充足的水分及保持起立姿势也值得强调。阴道干燥可由干燥症状群引起。阴道湿润剂是有益的，不过不推荐常规应用阴道润滑剂，因为他们不是湿润剂。雌激素霜有着特殊的适应症应该在妇科医师指导下使用。皮肤干燥引起的瘙痒可使干燥症状群复杂化，对于已有胆汁郁积引起的瘙痒的患者有更进一步的负面影响。皮肤干燥可以用heavy增湿霜和油膏治疗。建议：6.眼睛干燥的处理包括以下内容：a.开始应该用人工泪液(Class I,Level C)。b.人工泪液无效的患者可用毛果(芸香)碱或西维美林（译者注：一种M1受体激动剂） (Class IIa,Level B)。c.对其它药物无效的患者可以用环孢霉素 A眼膏，最好在眼科医师监督下用(Class I, Level A)。7. 口干燥和咽下困难者用以下治疗方案：a.试用唾液替代物(Class I, Level C)。b. 即便使用了唾液替代物患者仍有症状者可用毛果(芸香)碱或西维美林 (Class I, Level B)。8.阴道干燥者可用湿润剂 (Class I, Level C)。Sj?gren综合征± CREST/Raynaud’s一项cohort研究显示主要有两种自身免疫病会在PBC较年龄及性别匹配的人群明显更常见：Sj?gren’s综合征(±CREST [C-钙质沉着病, R-雷诺征, E-食管功能障碍, S-指端硬化和T-毛细血管扩张])和雷诺病。200几项报道提示PBC患者患自身免疫性甲状腺病的机会更多；不过，后者在一般人群中也常见（频率4%）。问题是乳糜泻在PBC是否可能因为与种族有关的遗传因素影响疾病的表现而更常见。预防措施Care及其它问题2008年诊断的绝大部分PBC患者没有与肝脏疾病有关的症状。可以相信这些患者没有症状即意味着没有明显疾病。对于一个患者来说，没有症状就使得对PBC预防策略的重要性的认知上将尤其困难。策略不仅涉及到肝脏疾病的处理和后果也涉及到有关的疾病如干燥综合征、甲状腺病和骨骼疾病。就肝脏疾病的进展来讲，同样的建议也适用于PBC患者及其它形式的肝脏疾病－避免过度饮酒、肥胖及吸烟。这些并存疾病均促进疾病的进展并可能使患者需要进行肝脏移植时处于不能被接受的风险中。已知有肝硬化的全部患者均需被告知应用NSAIDs、苯二氮卓类及氨基糖苷类抗生素的风险。另外，还需告诉患者要告知所有其它医师尤其是外科医师和/或麻醉师：他们有肝硬化，因为低血压及随后用盐扩容可能有害无益。一般建议激素替代和妊娠雌激素会促进胆汁郁积，因此口服避孕药和补充雌激素可能诱发或加重瘙痒。与此相似，妊娠期间瘙痒可能会加重甚至在妊娠早期即出现，PBC患者在分娩后也可能无法完全缓解。至于其它所有妊娠的肝硬化妇女，在血容量明显增加的第二个妊娠期的三个月（译者注：指妊娠第四个月到第六个月）检查曲张静脉是明智的。妊娠期应用β阻断剂是安全的。最好短期内第二次进行操作因为Valsalva动作（堵鼻鼓气法,Valsalva操作法）会促进曲张静脉出血。家庭成员筛查PBC患者家庭成员发病的风险增加，尤其是第一级女性亲属如姐妹和女儿。200筛查通常通过检查血清ALP水平进行，如果有升高则检查AMA。不过，筛查这些患者PBC的价值尚未确定。长期随访UDCA应该不确定时间的持续应用。应该每3-6个月定期监测肝功。这有助于发现少数继续发展AIH的患者。113-116甲状腺情况应该每年监测。对于Mayo风险分数＞4.1的肝硬化患者，应该每2-3年行胃镜检查以评估曲张静脉。根据患者基线密度及胆汁郁积的严重度，每2-4年应该评估骨矿物质密度。与此相似，有黄疸的患者应该每年监测脂溶性维生素水平。肝硬化患者及有PBC的老年男性应该每6-12个月行切面显像（常用超声）及甲胎蛋白水平来筛查肝细胞肝癌（表2）。表2. PBC随访● 每3-6个月检查肝功● 甲状腺情况(TSH)每年检查● 骨矿物质密度每2-4年● 如果胆红素＞2.0，每年检测维生素 A, D, K● 如果有肝硬化或Mayo风险分数＞4.1，每1-3年行胃镜检查● 已知有或怀疑有肝硬化的患者检查超声或甲胎蛋白?*间隔时间根据上次EGD结果决定。?血小板＜140,000/mm3或Mayo风险分数＞4.1。肝硬化相关的并发症肝细胞肝癌几乎任何形式肝硬化患者肝细胞肝癌的风险均增加。201-203建议肝硬化患者定期用切面显像加或不加甲胎蛋白6-12个月的间隔以筛查肝细胞肝癌。204对于没有进行肝活检的患者，如果血小板计数低、Mayo风险分数＞4.1。(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)或有曲张静脉的患者要考虑进行筛查。127，205门脉高压与静脉曲张至于何时筛查PBC患者的静脉曲张合适证据不一致。一项研究报道以血小板计数＜200,000/mm3、206另一项则以40,000/mm3205做为曲张静脉可能出现的截断值。这些区别可能与结节再生性增生引起的非肝硬化性门脉高压比率的不同有关，这在第一个研究中可能更多见。另一项研究提示除非Mayo风险分数至少达到4.1，实际上曲张静脉永远不会发现。127PBC的曲张静脉出血的预防与其它门脉高压患者一样。一线治疗是口服非选择性β阻断剂，虽然内镜下套扎的初级预防也可以考虑。门脉高压的处理做为胆汁性肝硬化的结果，PBC患者可以出现门脉高压，也可以出现于疾病的肝硬化之前期，或者与结节的再生性增生有关。207，208PBC患者肝硬化时胃食管静脉曲张及静脉曲张出血的处理方法遵循AASLD发表的指南，209包括怀疑肝硬化诊断时的筛查性胃镜检查，通常也有血小板计数的降低或Mayo风险分数的增加。食管静脉曲张大的患者有应用非选择性β阻断剂的适应症。209为预防出血风险高（红色征或樱桃红斑）的静脉曲张患者首次出血，推荐多次进行内镜下静脉曲张结扎以根除食管静脉曲张。指南建议：采用何种方法要根据当地专家的经验、资源及患者的选择来考虑。209处于肝硬化之前期的PBC患者静脉曲张出血对药物和内镜治疗无效，这种静脉曲张出血提出了特殊的挑战，因为肝脏合成功能良好的患者不合乎原位肝移植的要求。在这种情况下，远侧脾肾分流术（不会使肝脏丧失血供）或TIPS可作为替代性治疗方法。远侧脾肾分流术与因治疗静脉曲张出血而行手术的PBC患者的肝脏功能衰竭的加速无关。74与慢性胆汁郁积相关的并发症骨质减少/骨质疏松症与年龄及性别匹配的对照组人群相比，纤维化PBC患者骨质减少和骨质疏松症的风险明显高。77基线及每2-3年采用骨矿物密度检测规律筛查是合适的。至于所有绝经前、后女性，如果没有肾结石病史，每日供应钙(1500 mg/d)及维生素D(1000 IU/d)是可取的。进展期疾病患者应每年检测维生素D水平。在一项随机化对照试验中，与安慰剂和爱迪特（1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸）相比，认定为有骨质疏松症的患者， 阿仑膦酸钠水合物显示可明显改善骨密度。与安慰剂相比，爱迪特是无效的，其它二膦酸盐类还没有在PBC患者进行试验。210-212激素替代治疗会在一定程度上改善骨矿物密度，不过考虑到其安全问题，这些药物很少使用。213建议：9.如果需要的话PBC患者应该每日饮食中供应钙1000- 1500 mg及维生素D1000 IU 做为补充 (Class I, Level C)。10.如果患者有骨质减少且没有酸反流或已知的静脉曲张，应该考虑每周口服阿伦膦酸盐70mg(Class I, Level A)。高脂血症所有慢性胆汁郁积肝病均可并发高脂血症。大部分来讲这对PBC没什么后果，回顾性研究提示PBC并高胆固醇血症患者心血管疾病的风险没有增加。87,90,214,215UDCA会降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且是the initial step。不过，如果也有脂质异常或心血管疾病家族史时，还是要根据脂质异常的方式适当的加以考虑用降胆固醇药物治疗。通常并不需要降胆固醇药物，不过他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)对于需要治疗的患者是安全的即便是肝脏血清学检测异常时，216 贝特类在某些患者已安全的使用过217但其它的则没有。218肝脏移植20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要适应症。而现在，最近的研究显示，过去的十年间尽管在美国完成的肝移植数量增加了，但需要移植的PBC患者的数量已降低了约20%。与此相对照，过去的这一段时间PSC患者肝脏移植的比率还没有发生变化，123因为尚有待于寻找有效的治疗方法。PBC患者进行肝移植的结果几乎较其它所有疾病都满意。移植后的前6个月骨质减少可能会加重，不过12个月后骨矿物密度回到基线，此后会得以改善。85阿伦膦酸盐是一种较依替膦酸二钠更为有效的治疗方法，219不过尚没有研究来证实任何治疗方法的长期有效性。目前，PBC在美国肝移植适应症中排列第六。进行肝脏移植的PBC患者20-25%经过10年会出现疾病的复发。幸运的是，复发PBC通常不影响长期的患者或移植物的存活。220 长期应用环孢素为主的免疫抑制治疗方案可能会减少PBC的复发。221加快PBC复发的风险因素包括他克莫司治疗及供体高龄。UDCA可改善肝脏生化学，可能会延迟组织学进展，不过其对于复发疾病的自然史的影响尚需在随机对照试验中进一步研究。222肝脏移植会改善疲乏及瘙痒，但干燥综合征无变化，骨骼疾病开始会恶化之后改善，AMA可能持续存在或重新出现不过并不表示PBC复发。本更新版指南替代了发表于HEPATOLOGY 2000年4月号的上一版实践指南，本指南是与AASLD实践指南委员会合作的结果。委员会对手稿进行了广泛的同行评议。AASLD实践指南委员会成员包括Margaret C. Shuhart、 M.D.、 M.S.、 (委员会主席)、 Gary L. Davis、 M.D. (联络员)、 Jose′ Franco、 M.D.、 Stephen A. Harrison、 M.D.、 Charles D. Howell、 M.D.、 Simon C. Ling、 MBChB、 MRCP、 Lawrence U. Liu、 M.D.、 Paul Martin、 M.D.、 Robert S. O’Shea、 M.D.、 Nancy Reau、 M.D.、 Bruce A. Runyon、 M.D.、 Jayant A. Talwalkar、 M.D.、 MPH、 John B. Wong、 M.D.及 Colina Yim、 RN.M.N.参考文献(略)

肝癌局部消融治疗规范的专家共识局部消融治疗是在影像技术的引导下对肿瘤靶向定位，用物理或化学的方法杀死肿瘤细胞；影像引导技术包括超声、CT和MRI；治疗途径有经皮、经腹腔镜手术和经开腹手术三种。局部消融治疗的特点：一是直接作用于肿瘤，具有高效快速的优势；二是治疗范围局限于肿瘤及其周围组织，对机体影响小，可以反复应用[1]。局部消融治疗在过去20年左右发展迅速，已经成为继手术切除、介入治疗后的第三大肝癌治疗手段，而且由于其疗效确切，特别是在小肝癌的治疗方面，射频消融治疗的疗效与手术切除相近，因此，被认为是小肝癌的根治性治疗手段之一[2-4]。为推动肝癌局部消融治疗的规范化，中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织外科、肿瘤、超声、介入等多个学科的专家参与，起草并制订了《肝癌局部消融治疗规范的专家共识》，供临床医师参考。一、治疗原理及分类局部消融治疗按其原理可分为化学消融治疗和物理消融治疗。化学消融是指用化学的方法（即往病灶内注入化学物质如无水乙醇、乙酸等）使局部组织细胞脱水、坏死、崩解，从而达到灭活肿瘤病灶的目的，目前应用于肝癌治疗的主要有瘤内无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection, PEI）、瘤内无水乙酸注射（percutaneous acetic acid injection, PAI）等。物理消融则是通过加热局部组织或冷冻局部组织灭活肿瘤病灶的治疗方法，主要有射频消融术（radiofrequency ablation, RFA）、微波固化术（microwave coagulation therapy, MCT）、冷冻治疗（cryoablation）、聚焦超声消融、激光消融治疗等。本规范以射频消融术为代表，适合于微波固化术，并可为其他局部消融治疗方法提供参考[5]。二、治疗原则射频治疗前须充分评估患者病情及肿瘤生物学行为（预测可行性及治疗效果，确定治疗及联合治疗措施、步骤）；治疗前充分影像学评估，根据肿瘤浸润范围、位置等制定治疗方案、策略，保证足够的安全范围，尽可能获得一次性、适形的完全消融治疗；选择适合的影像学引导路径，并监控治疗过程；制定适宜的综合治疗方案及科学合理的随访计划。三、适应证和禁忌证1. 适应证：（1）单发肿瘤，最大直径≤5cm；或者肿瘤数目≤3个，最大直径≤3cm。（2）无脉管癌栓、邻近器官侵犯。（3）肝功能分级Child-Pugh A或B级，或经内科治疗达到该标准。（4）不能手术切除的直径＞5cm的单发肿瘤或最大直径＞3cm的多发肿瘤，局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分。2. 禁忌证：（1）肿瘤巨大，或者弥漫型肝癌。（2）伴有脉管癌栓或者邻近器官侵犯。（3）肝功能Child-Pugh C级，经保肝治疗无法改善者。（4）治疗前1个月内有食管（胃底）静脉曲张破裂出血。（5）不可纠正的凝血功能障碍及严重血象异常, 有严重出血倾向者。（6）顽固性大量腹水，恶液质。（7）活动性感染，尤其是胆道系统炎症等。（8）严重的肝、肾、心、肺、脑等主要脏器功能衰竭。(9)意识障碍或不能配合治疗的患者。第一肝门区肿瘤为相对禁忌证；肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜为经皮穿刺路径的相对禁忌证。伴有肝外转移的病灶不应视为禁忌证，仍然可以采用局部消融治疗控制肝内病灶情况。四、术前准备1. 治疗前完善检查：血常规、生化常规、凝血功能、肿瘤标志物、心电图、胸片、超声检查，必要时进行心、肺功能检查。2. 超声（有条件者尽量选择超声造影检查）、CT/MRI三期 (动脉期、门静脉期、静脉期)等评价肿瘤情况，选择合理的引导方式和消融治疗仪器。3. 明确诊断，必要时行肝穿刺活组织病理学检查，诊断标准参照文献[6]。4. 手术区和穿刺部位备皮。5. 消融仪器的准备：治疗前先检查消融治疗仪器是否处于工作状态、能否正常工作、电极或线路是否准备好等。6. 签署手术知情同意书：手术治疗前每位患者签署知情同意书，告知手术过程、风险及预后可能，充分知情同意。五、治疗程序肝癌局部消融治疗可以经皮、经腹腔镜手术或开腹手术进行。1. 经皮肝癌局部消融治疗（超声或CT引导）：（1）术前禁食8h，详细超声检查（或阅读CT片），明确肝脏病灶情况，制定合理的进针路径和布针方案。（2）麻醉方案应视情况选择穿刺点局部麻醉、静脉镇痛、静脉麻醉、硬膜外麻醉和气管麻醉等镇痛麻醉方式。（3）手术区域常规消毒、铺巾。（4）再次全面超声或CT扫描，确定进针点、进针角度、布针和布针方案。（5）尽量选择肋间进针，在超声或CT引导下，尽量选择先经过部分正常肝脏、再进入肿瘤的路径。穿刺应准确定位，避免反复多次穿刺导致肿瘤种植、损伤邻近组织或肿瘤破裂出血等；如果进针过深，不应直接将电极针退回，而是应该在原位消融后，再退针重新定位，避免肿瘤种植。一般情况下，应先消融较深部位肿瘤，再消融较浅部位肿瘤。（6）参照各消融治疗仪的说明，进行消融治疗，逐点进行。为确保消融治疗的效果，消融范围应该力求达到0.5cm的安全边界，一针多点的重叠消融方式可以保证消融范围和减少漏空的发生；消融完成后，争取在拨针时进行针道消融，防止术后出血和肿瘤沿针道种植。（7）治疗结束前再次超声或CT全面扫描肝脏，确定消融范围已经完全覆盖肿瘤，力求有0.5～1.0cm的安全消融边界，排除肿瘤破裂、出血、血或气胸等并发症可能。2. 经腹腔镜手术局部消融治疗（适用于肿瘤位于肝包膜下，或者邻近胆囊、胃肠等，或者超声/CT显示不清或难于经皮穿刺者）：常规腹腔镜手术操作，必要时游离肝周韧带及组织，暴露肝脏及肿瘤；必要时，应用腹腔镜超声扫描确定肿瘤数目及部位；分离并隔离保护周围正常组织器官。将射频针经皮穿刺入腹，并在腹腔镜直视下或者腹腔镜超声引导下将电极针插入肿瘤内，按预定方案布针，消融治疗。消融过程中可（应用止血钳等器械）间断、多次阻断进入肝脏的血流，以提高消融效率，增加消融范围。消融完成后仔细检查，确定无活动性出血及邻近器官损伤。3. 经开腹手术局部消融治疗（适用于上述2种方法难于实行，或者手术探查发现肿瘤无法切除者）：常规开腹；游离肝周韧带，暴露肿瘤；保护周围正常组织器官；术中在超声引导下将电极针插入肿瘤内，按预定方案布针，消融治疗；消融过程中可间断、多次阻断进入肝脏的血流，以提高消融效率，增加消融范围；消融完成后仔细检查，确定无活动性出血及邻近器官损伤；关腹。4. 术后常规禁食、监测生命体征4h，卧床6h以上，注意监测血常规、肝肾功能等。并给予保肝、预防感染、镇痛、止血等治疗，预防并发症的发生；发生并发症应积极处理。六、并发症的预防和处理并发症的分类及分级：可分为轻度并发症和重度并发症。轻度并发症（minor complication）：A级：无需治疗，无不良后果。B级：需少许治疗，无不良后果，包括仅需一夜的观察。重度并发症（major complication）：C 级：需要治疗、住院时间延长48h。E级：导致长久的后遗症。F级：死亡。据文献报道，射频消融具有很高的安全性，病死率为0～1%，并发症发生率为0～12%。轻微并发症发生率约为4.7%，主要有发热、疼痛、皮肤浅Ⅱ度烧伤、少量胸腔积液、少量气胸等；严重并发症发生率约为2.2%，主要有感染、消化道出血、腹腔内出血、肿瘤种植、肝功能衰竭、肠穿孔等[7]。充分术前准备、严格操作规范、准确定位和减少消融次数是降低并发症发生率的重要因素。常见并发症及其处理：1. 消融后综合征：主要表现为发热、疼痛等，少见的有血尿、寒战等，具体原因不明。处理措施主要包括术后加强监护、输液、止痛及对症处理，定期检测肝肾功能。2. 感染：主要有肝脓肿、穿刺点感染等。预防：严格无菌操作，术后可应用抗菌素预防感染。3. 消化道出血：主要原因是食道下段静脉曲张出血或者应激性溃疡出血。预防和治疗：伴有严重门静脉高压的患者，术前先处理门静脉高压；术后常规使用制酸剂，预防应激性溃疡出血。出血后治疗：监测生命体征，禁食，积极扩容、输液、止血、输血、制酸、升压等，必要时内镜下止血。4. 腹腔内出血：临床表现取决于出血量。少量出血无明显症状；出血量大时，常有腹胀、腹痛，严重时有冷汗，血压下降及休克症状。原因主要是肿瘤较为表浅，穿刺后肿瘤破裂；或者患者凝血功能差，肝脏穿刺点出血。预防：严格掌握适应证，对肝硬化凝血功能差的患者，纠正后再治疗；对病灶表浅患者，最好在腹腔镜下或者开腹直视下进行，经皮射频治疗时，尽量减少穿刺次数，针道消融，消融结束后应再次超声或者CT扫描，排除有无肿瘤破裂、出血等表现。治疗：监测生命体征，积极扩容、输液、止血、输血、升压等，必要时手术探查止血。5. 肿瘤种植：主要为反复多次穿刺造成。预防：穿刺应准确定位，避免反复多次穿刺；如果进针过深，不应直接将电极针退回，而是应该在原位消融后，再退针重新定位。6. 肝功能衰竭：主要原因是治疗前肝硬化程度严重，肝功能差；或者发生严重并发症（如感染、出血等）。预防和治疗：严格掌握适应证，肝功能Child-Pugh C级、大量腹水、严重黄疸等病例均为禁忌证；术后注意预防其他并发症的发生，预防感染，积极保肝治疗。7. 邻近脏器损伤：肿瘤邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝包膜下等部位时，进行经皮穿刺路径下消融治疗容易热损伤邻近脏器或脉管。对于这些部位的肿瘤，应该尽可能采用在腹腔镜下或者开腹手术直视下的方法进行射频消融治疗，对邻近的脏器进行隔离保护。七、疗效评价及随访治疗后1个月复查肝三期CT/MRI，或者超声造影，以评价消融治疗的疗效。1. 完全消融（complete response, CR）：肝脏三期CT/MR或者超声造影随访，肿瘤所在区域为低密度（超声表现为高回声），动脉期未见强化。2. 不完全消融（incomplete response, ICR）：肝脏三期CT/MR或者超声造影随访，肿瘤病灶内局部动脉期有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗，若两次消融后仍有肿瘤残留，则确定为消融治疗失败，应该选用其他治疗手段[8]。八、随访术后前2个月每月复查肝三期CT/MRI，或者超声造影，以及肝功能、肿瘤标志物等，观察病灶坏死情况和肿瘤标志物的变化。之后每2～3 个月复查肿瘤标志物与超声造影或者肝三期CT/MRI（超声造影和CT/MRI相间隔）。2年后每3～6个月复查肿瘤标志物，超声造影，或者肝三期CT/MRI（超声造影和CT/MRI相间隔）。根据随访结果判断肿瘤复发和进展情况如下：1. 局部肿瘤进展（local tumor progression）：肿瘤完全消融后，在消融灶边缘出现新病灶，新病灶与消融灶相连。2. 新病灶（new lesion）：肝内其他部位新发生的病灶。3. 远处转移（distant metastasis）：出现肝外的转移灶。九、其他1. 高风险部位肿瘤的射频消融治疗：肿瘤邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝包膜下等部位，均为危险部位。这些部位的肿瘤接受射频消融治疗存在热损伤邻近脏器或脉管、肿瘤破裂、出血等风险，因此要特别小心。对于高风险部位的肿瘤，应该尽可能采用在腹腔镜下或者开腹手术直视下的方法进行消融治疗，以便对邻近的脏器进行隔离保护。也有在人工胸水、人工腹水、或者特殊的手法（如提拉法）下进行射频消融治疗的报道。尽管如此，文献报道对危险部位肿瘤射频消融治疗的疗效与其他部位肿瘤治疗的差异没有统计学意义。2. 大肝癌的射频消融治疗：目前应用的射频消融治疗仪一次消融能够达到的消融范围一般为3.0～5.0cm，所以对于＞5.0cm的肿瘤，单点射频治疗较难达到完全消融。文献报道采用多面体几何模型多针多点治疗大肝癌的布针方案，进行反复多次的消融，可以使消融范围达到7.0cm以上[9]。3. 射频消融联合其他治疗方法：据文献报道，射频消融联合肝动脉栓塞化疗、瘤内无水乙醇注射等，可提高疗效[10]；特别是对于肿瘤＞3cm或者多个肿瘤，联合治疗是最合理的选择。对于射频消融治疗失败者，应选择其他治疗方式，如手术切除、肝动脉化疗栓塞、分子靶向药物如索拉非尼等；伴发远处转移者，应考虑联合应用有效的全身性药物治疗。参与制订专家：吴孟超（上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院）、汤钊猷（上海复旦大学肝癌研究所、中山医院）、叶胜龙（上海复旦大学肝癌研究所、中山医院）、樊嘉（上海复旦大学肝癌研究所、中山医院）、秦叔逵（南京市解放军南京八一医院）、杨甲梅（上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院）、陈敏山（广州中山大学肿瘤防治中心、肿瘤医院肝胆科）、陈敏华（北京大学临床肿瘤学院超声科）、吕明德（广州中山大学附属第一医院肝胆外科）、马宽生（重庆第三军医大学西南肝胆外科医院）、吴育连（杭州浙江大学医学院附属第二医院外科）、陈夷（上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院超声介入科）、钱国军（上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院超声介入科）、卢实春（首都医科大学附属北京佑安医院肝胆外科暨移植中心）、郑加生（首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤肝胆微创介入治疗中心）、孙文兵（首都医科大学附属北京朝阳医院京西院区外科）、邹英华（北京大学第一医院介入血管外科）、梁惠民（武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科）、黄志勇（武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院外科）、韩新魏（郑州大学第一附属医院影像介入科）、经翔（天津市第三医院超声科）、潘宏铭（杭州浙江大学医学院邵逸夫医院肿瘤内科）、蒋天安（杭州浙江大学医学院附属第一医院超声影像科）、梁萍（北京解放军总医院超声科）、任正刚（上海复旦大学肝癌研究所、中山医院）、张耀军（广州中山大学肿瘤防治中心、肿瘤医院肝胆科）（执笔：陈敏山、陈敏华）

长期以来，人们普遍认为，乙肝“小三阳”病情比乙肝“大三阳”轻，无需治疗，但医学研究表明，这种观点并不严谨。有少部分乙肝小三阳患者很可能会转化为肝硬化、肝癌，危害更大。 乙肝小三阳患者，有三种情况需要分清楚： 第一：如果乙肝小三阳DNA检测呈阴性，肝功能、B超等均长期正常，说明病毒的DNA已不复制，传染小。这种情况约占乙肝小三阳患者总数的60％~70％，目前国内外尚无进一步治疗的方法。一味追求转阴而服用大量治疗性中西药物只会增加肝脏负担，甚至招致不良后果。 第二：乙肝小三阳还有一种表现为乙肝病毒DNA低水平复制（PCR检测＜106），肝功能正常或轻度异常，腹部B超脾稍厚，称为慢性乙肝病毒残留期。这种情况约占乙肝小三阳患者总数的20％，目前国内对此种患者最容易忽视。此时间的乙肝小三阳一定要定期到医院检查，根据检查来寻找恰当的治疗机会。 第三：最严重的是乙肝病毒DNA高水平复制（PCR检测＞107），肝功能不正常，称为e抗原阴性的慢性乙肝。这种情况不再被称为乙肝病毒携带者，而称为乙肝患者，约占乙肝小三阳患者总数的10％，它的特点是病毒复制活跃，传染性强，是由于乙肝病毒变异所致。这种乙肝小三阳及时治疗，如治疗不及后果将较为严重，其转化为肝硬化、肝癌的几率更高。在治疗上可采取免疫疗法与抗病毒药物相结合，促使乙肝病毒DNA转阴，肝功能恢复正常，而不应仅仅是护肝降酶这种治标不治本的姑息疗法。

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性疾病，主要发生在年龄超过40岁的女性患者，而25岁以下的人群较少发病（男：女比例为1：9）。免疫异常主要表现为除抗线粒体抗体(AMA)阳性之外，还可出现ANA、SMA以及核心蛋白gp210、核心蛋白p62与核纤层蛋白sp100三种特异性自身抗体。病理学特点是小叶间胆管的非化脓性炎症破坏及胆管肉芽肿形成。小叶间胆管损害导致慢性进行性胆汁淤积、纤维化、肝硬化，最终肝功能衰竭。临床表现 原发性胆汁性肝硬化(PBC)的典型症状是疲劳和瘙痒。其他的临床表现包括皮肤色素沉着、黄斑瘤。晚期患者可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等肝硬化并发症的表现。由于肠腔内胆盐缺乏导致脂肪泻常见。严重骨质疏松患者可能发生自发性骨折。实验室检查1.抗线粒体抗体(AMA)阳性,可见于9O％～95％的患者。 线粒体抗体（antimitochondrial antibodies,AMA） 血清AMA诊断PBC的敏感性和特异性均超过95%。最为经济简便的检测方法为利用大鼠胃及肾脏组织的免疫荧光法（immu-nofluorescence,IF）。应用酶联免疫吸附法及免疫印迹法检测，可以提高AMA的敏感性和特异性。PBC患者血清AMA通常为高滴度阳性（≥1：40）。 目前为止，发现线粒体膜上存在9种自身抗原（M1-9），与PBC关系最大的是M2，M2亚型AMA诊断PBC的特异性最高，而其他亚型诊断PBC的特异性不如M2亚型。有认为M2伴M4、M8阳性多见于PBC的严重类型，M2伴M9阳性多见于PBC轻型患者以及PBC患者的亲属，而M3阳性与药物反应有关，M5阳性与胶原性疾病有关，M6阳性与服用异烟肼有关。AMA的特异性抗原M2抗原属于线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex,PDC），即E1（2-氧-酸脱氢酶复合体，50kDa）、E2(2-氢酯酰胺乙酰转移酶，74kDa,和E2有交叉反应)。其中，最常见的是AMAM2和PDC-E2发生反应。AMA的滴度水平及反应类型和PBC的临床病情无关。应用药物治疗及肝脏移植成功后，血清AMA不消失。2.血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(r—GT)升高(3-5倍)最常见的生化异常。3.天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)轻度升高。4.血脂:血清总胆固醇升高,脂蛋白异常为血清高密度脂蛋白（HDL）升高，低密度脂蛋白（LDL）也可升高，HDL的升高明显高于LDL的升高，磷脂及甘油三酯不变或变化很小。UDCA治疗可使LDL降低，而HDL不变，随着疾病的进展，脂蛋白可降低。。5.血清胆红素的水平随着疾病的进展缓慢升高，可以超过20mg／dl，直接胆红素和间接胆红素均升高。高胆红素、低白蛋白血症和延长的凝血酶时间均是预后不良的指标。6. 胆汁酸（bile acid,BA） 血清胆汁酸水平升高反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。胆汗淤积时，BA循环及代谢障碍，肝脏清除BA减少，血BA浓度升高。PBC早期，空腹血清BA即可升高，UDCA治疗也可使血清BA水平降低。和血清胆红素相似，血清BA水平也具有判定预后的价值。７.IgM水平升高诊 断 目前原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断基于以下3项标准：血清AMA阳性、肝酶(以ALP升高最为常见)升高6个月以上以及相应的组织学发现。符合上述2项者为可能诊断，而确定性诊断须三者同时存在。鉴别诊断 1．肝内外胆道梗阻性疾病 此类疾病症状和体征与原发性胆汁性肝硬化相似，但一般无脾肿大，多有胆绞痛和胆道感染病史，B超、ERCP、MRI胆管水成像等影像学检查可发现胆道梗阻性病变，如：结石、狭窄、肿瘤等。2．药物性肝病 此类患者病程短，均有服药史，停药并辅之以保肝和解毒治疗，短期内多可治愈。线粒体抗体、血清抗平滑肌抗体、抗核抗体很少阳性。3．原发性硬化性胆管炎 本病以不明原因的胆管树无菌性炎症、纤维化、硬化为特征，ERCP检查胆管呈特征性的枯树枝样改变，血清线粒体抗体多呈阴性．发展到后期与原发性胆汁性肝硬化很难鉴别。4．弥漫性肝癌 本病发展迅速，AFP多阳性，CT示肝脏弥漫性低密度区，血清线粒体抗体阴性，肝穿刺活检可明确诊断。治疗选择原发性胆汁性肝硬化(PBC)临床分级包括无症状型、症状型、肝硬化型和肝衰竭型。根据临床分级来选择合适的治疗方法。1.熊去氧胆酸(UDCA)UDCA是原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗的首选药物， 13～15mg／kg·d)2.瘙痒：消胆胺是首选药物。3.骨质疏松：补充维生素D和钙、二磷酸盐进行治疗。4.脂溶性维生素缺乏：在高胆红素血症患者中，脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶形式来进行补充。5.门脉高压：发现静脉曲张，应进行降低门脉压预防性治疗如用心得安等。6.肝移植术:对于晚期PBC患者，肝移植是唯一的治疗选择。肝移植术后1年生存率为92%，5年生存率为85%。但术后3年复发率是15%，10年达30%。7.干细胞治疗：把患者自己的骨髓干细胞移植到体内，使其生长繁殖，修复受损肝细胞，重新建立正常的肝脏功能。