本文对2018年来较为有代表性和影响力的部分胶质瘤临床试验及研究进行梳理及汇总,以强调目前胶质瘤治疗多元化的局面,便于更新当前的治疗策略同时发现更多的潜在治疗方法。一,细胞毒治疗与放疗在近70年治疗胶质瘤路程中,细胞毒化疗一直扮演着重要角色。替莫唑胺(TMZ)、亚硝脲为代表的甲基化药物分别是一线、二线用药的代表。O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是细胞中维持基因组稳定,修复DNA损伤的一类蛋白质,可以使胶质瘤细胞对化疗药产生抗性,而其启动子区甲基化将使MGMT沉默从而提高肿瘤的化疗药敏感性。MGMT启动子区甲基化是胶质母细胞瘤患者的重要预后标志,也是预测TMZ治疗老年胶母细胞瘤是否有效标志。针对MGMT甲基化状态有什么明确的可重复阈值,能够快速准确筛选出对TMZ化疗敏感和不敏感的脑胶质瘤患者?尤其是筛选出不适合替莫唑胺化疗的人群以使用新治疗手段加以治疗;就此问题,2018年12月Clinical Cancer Research发表了来自瑞士洛桑大学医院的Monika E Hegi教授团队关于“应用MGMT启动子甲基化阈值来筛选出不适合替莫唑胺治疗的人群”的荟萃分析研究,即入选4个方法学相同的III期及II期临床试验,通过统计学方法获得区分MGMT甲基化患者的上下界值,将胶质母细胞瘤患者分为MGMT启动子甲基化(Methylated),灰区(Gray-zone)以及真性非甲基化(truly unmethylated)三类,并证明替莫唑胺对于此三类患者的预后影响具有显著差异,由此可以筛选对TMZ不敏感的胶质母细胞瘤患者,对于MGMT启动子非甲基化患者在指导临床化疗用药方面,入选临床试验方面具有重要意义。2019年2月Lancet杂志发布了一个开放标签、随机对照实验,旨在比较放疗结合lomustine(洛莫司汀,CCNU)与TMZ联合疗法与放疗结合的TMZ单药的标准治疗在有MGMT启动子甲基化突变的新诊断胶母细胞瘤患者(nGBM)中的作用。CCNU是亚硝脲类抗肿瘤药,具有脂溶性能通过血脑屏障;可使肿瘤细胞的DNA断裂。该III期临床试验入组129名,放疗+CCNU+TMZ联合治疗组66人,放疗+TMZ单药标准治疗组63人。联合治疗组总生存期(overall survival, OS)为48.1 月,单药标准治疗组总生存期OS 31.4月。联合治疗组中有39人(59%)有3级及以上副作用, TMZ单药标准治疗组中有32人(51%)有3级以上副作用。两者副作用相当,无统计学差异。该实验证实:CCNU+ TMZ联合应用能提升MGMT突变的胶母细胞瘤患者的总生存期,但因其结果比较靠近临界值,故在向临床转化时需要更加谨慎。二,分子靶向治疗2019年1月Lancet杂志发表了一个开放标签、随机对照的II期临床试验,对比瑞戈非尼(regorafenib)和CCNU在复发胶母(rGBM)的有效性和安全性。Regorafenib为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ,可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路,能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境,从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。在本次rGBM临床药物试验中,有59人接受瑞戈非尼治疗,60人接受CCNU治疗,mOS (regorafenib VS lomustine 7.4 月 VS 5.6 月,P=0.0009); 33人(56%)在瑞戈非尼组有3~4级副作用,24人在CCNU组有3~4级副作用(40%)。该试验证实瑞戈非尼是一种可行的治疗复发胶母的药物,其副作用需要进一步探究。2019年初,发表在Clinical Cancer Research杂志上的一个II期临床试验:Iniparib [PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制物,依尼帕利布联合TMZ 同步放化疗+辅助化疗治疗nGBM,患者耐受性良好,Iniparib每周用量可以达到17.2 mg/Kg 。本试验组中mOS为22个月(95%CI:17~24),2年和3年OS分别为38%和25%。对比历史数据,试验组中位生存时间有明显延长,该治疗模式有潜在抗肿瘤效应,在其他治疗疗效研究前,Iniparib的药物剂量优化应予进行。Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志2018年发布了一个II期临床实验,评估Bortezomib (蛋白酶体抑制剂,硼替佐米)联用TMZ以及局部放疗在nGBM中的疗效和安全性。Bortezomib抑制了细胞中某些蛋白的水解,从而抑制了细胞黏连、血管新生和细胞因子介导的胞间通讯,从而影响肿瘤微环境。该小型II期临床试验总共有24名患者入组,有MGMT甲基化人群中(10人),mPFS为24.7月 (95%CI,8.5~41.0),mOS为61月,无MGMT甲基化的人群中(13人),mPFS为5.1月(95%CI,3.9~6.2),mOS为16.4 月(95%CI,11.8~21.0)。Bortezomib+TMZ+局部放疗对有MGMT甲基化的人群有更大获益,其副作用整体也偏小。三,免疫治疗免疫治疗正在成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后又一肿瘤治疗方案,通过调节免疫应答治疗疾病,在多种肿瘤中有着良好的耐受性并能显著提升患者预后。然而,中枢神经系统有着非常特殊的免疫环境,血脑屏障使得中枢神经系统成为了相对的免疫豁免区,经典淋巴系统的缺乏、主要组织相容性复合物表达的减少、常驻抗原呈递细胞受限均抑制着抗肿瘤免疫反应。在2018年以前,针对新诊断胶质母细胞瘤EGFRvIII靶点的多肽疫苗Rindopepimut、针对复发胶质母细胞瘤的PD-1单抗Nivolumab的III期临床试验(分别为ACT IV, Checkmate 143)均宣告失败,为胶质瘤的免疫治疗蒙上阴影。尽管如此,肿瘤免疫学家、神经肿瘤学家仍在不懈努力,在2018年取得了多项突破性成果。抗原肽疫苗也是一种常见的主动免疫治疗,具有针对预先确定的抗原产生免疫应答的优势,给药便捷,副作用较小。相比于固定靶点的疫苗,个体化多肽疫苗可以根据患者体内不同的突变位点、类型和特异性表达的肿瘤新抗原设计免疫靶点,继而个性化激活免疫系统,实现真正的个体化精准治疗。2019年Neuro-oncology杂志发表了一个开放标签的随机对照试验,来评价个体化多肽疫苗在复发胶母细胞瘤中的作用。58位患者接受个体化多肽疫苗注射,30人接受安慰剂注射,在mOS方面,多肽疫苗为8.4月,安慰剂为8.0月[HR:1.13 (95%CI, 0.6~1.9);P=0.621]。令人遗憾的是,本次Ⅲ期临床试验既未达到主要终点(OS),也没有达到次要终点(1年生存率、抗肿瘤反应、PFS、6个月时无进展生存期、肽特异性IgG反应和细胞毒性T淋巴细胞活性),然而统计发现,个体化多肽疫苗患者OS的预后不利因素包括治疗中选择SART2-93多肽,年龄≥70岁,体重>70kg或ECOG评分大于3分,提示着有选择性地应用个体化多肽疫苗仍有可能使患者获益。此外,2018年底Nature连发两篇个体化多肽疫苗I/II期临床试验研究:Keskin等发现在个体化多肽疫苗给药后,来自外周血的新抗原特异性T细胞可以迁移到颅内GBM肿瘤处,产生有效应答,证明了多表位、个性化新抗原疫苗接种的策略对于低突变负荷、冷肿瘤微环境的GBM是可行的;Hiff等发现肿瘤相关抗原肽与肿瘤特异性均展示出了良好的安全性,个体化的肿瘤相关抗原肽可持续诱导CD8+T细胞应答,个体化的肿瘤特异抗原肽则能同时诱导CD4+和CD8+T细胞应答。这些结果为个体化多肽疫苗的应用带来曙光。2019年2月,Nature Medicine发表了西班牙Navarra大学的Ignacio Melero教授团队关于“Nivolumab新辅助治疗对可切除性胶质母细胞瘤免疫微环境的调控”的报道,对nivolumab(中文名:纳武单抗)这一PD-1抑制剂联合手术治疗胶质母细胞瘤的安全性、可行性和有效性进行了评估。本研究基于开展的单臂II期临床试验(NCT02550249),通过对30位罹患胶质母细胞瘤患者进行细胞学、分子学、临床统计学等方面的分析,结果显示出了纳武单抗新辅助治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫活性,部分接受治疗的患者至今已获得了超过2年的无病生存期。此外,该研究还发现TCR的表达情况是一筛选治疗敏感患者的潜在指标。过去一年,胶质瘤免疫治疗领域飞速发展。尽管免疫治疗仍未能普适性地应用在全部患者中,但多个研究均表明,具有部分子生物学特征的患者能够从免疫治疗获益。因此,在继续探索各种免疫治疗在胶质瘤中的安全性及整体效果的同时,筛选对治疗敏感的患者,进而针对性地对这些患者进行免疫治疗,也将是未来的研究重点之一。四,病毒疗法2018年NEJM杂志发表了杜克大学病毒疫苗疗法的最新进展,旨在说明脊髓灰质炎-鼻病毒疫苗在复发胶母细胞瘤中的作用。有61人接受病毒疫苗治疗,有104人在该医学中心既往接受过相关治疗。实验组的median OS为12.5月,对照组的median OS为11.3月;2-year OS%分别是21% VS 14%;3-year OS%分别是21% VS 4%。病毒疗法的毒副作用并不明显。综上脊髓灰质炎-鼻病毒疗法在复发胶母细胞瘤中安全、可行。五,老药新用值得注意的是一些研发已久的药物组合起来可能也会在胶质瘤方面具有出其不意的效果。例如Cancer杂志在2018年发布了一项I/II期临床实验,探究美金刚、甲氟喹和二甲双胍在胶质瘤中的作用。美金刚可以对瘤周神经组织保护抑制胶母细胞瘤及其他高级别胶质瘤细胞的增殖;抗疟疾类药物(甲氟喹)因其具有能够插入DNA双螺旋结构的能力及其亲溶酶体的性质,使其能够改变细胞的功能,进而使人们认识到了它抗肿瘤的潜能;二甲双胍可降低细胞周期蛋白D1的表达和诱导细胞凋亡来阻断细胞周期进程,同时它也可以下调VEGF-MAPK-mTOR通路起到抗肿瘤作用。在本项临床试验入组85名胶母细胞瘤患者中,m OS为21个月,2-year OS%为43%,最常见的副作用为淋巴细胞减少症(53人,66%)。美金刚、甲氟喹和二甲双胍与TMZ联合应用于新诊断胶母细胞瘤可能是安全可行的。本研究针对TMZ联合美金刚、甲氟喹和二甲双胍对GBM的瘤作用进行了深入探索,并确定了这三种药物与TMZ联合使用时的最大耐受剂量和剂量限制毒性,这为此三种药物的进一步大规模临床试验奠定了坚实的基础。
王 勇(第一作者) 陶荣杰(通讯作者)【关键词】神经外科;脑膜癌病;放射治疗;化学治疗脑膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC)又称脑膜转移瘤、柔脑膜转移或癌性脑膜炎是恶性肿瘤细胞广泛转移浸润软脑膜、蛛网膜下腔所导致的累及中枢神经系统的严重并发症,其发病率约占所有肿瘤患者的3~5%,位居中枢神经系统转移性并发症的第三位,随着肿瘤患者生存期的延长以及影像技术的进步,其发病率逐年升高[1]。虽然本病自首例报道至今已有140多年的历史,但是此病的研究进展却十分缓慢,随着分子生物学检测技术和靶向药物在临床中的广泛应用,本病的诊治有了一定的进步。1 诊断 目前MC传统的诊断主要依靠临床表现、脑脊液细胞学和影像学检查。其症状和体征随累及神经轴的水平不同表现为多种多样从而缺乏特异性。肿瘤细胞可以直接浸润脑组织、颅神经、脊髓及脊神经而表现出相应症状,也可以通过影响脑脊液循环间接引起颅脑高压的症状和体征。MC早期临床症状复杂有时甚至十分隐匿难以觉察,临床医师应提高认识,对不明原因的颅内压增高、精神异常、脑脊髓及神经受累等症状应考虑到MC的发生[1,2]。1.1脑脊液细胞学 脑脊液中查见癌细胞常被认为是诊断MC的金标准。但在疾病早期阳性率低,虽然特异度高但灵敏度却较差。在神经损害或是MRI提示异常处取至少10.5ml脑脊液送检细胞学检查有益于提高细胞学检验的阳性率。研究显示首次腰穿脑脊液阳性率为45%,再次腰穿的阳性率可提高到80%~90%,三次以上腰穿检查无益于提高细胞学的阳性率[3]。即便是拼命的查脑脊液仍有5%的患者脑脊液检查不能发现异常,因此结合临床及MRI表现显得尤为必要。1.2强化核磁共振 强化MRI常作为检查MC的首选影像学手段,虽然特异性较脑脊液细胞学检查低(77% VS 100%),但敏感性几乎与脑脊液细胞学检查相当(76% VS 77%),其典型表现为脑膜增厚或伴有结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象,并伴有脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变[4]。值得注意的是MRI检查有10%的假阳性率,因此仅凭MRI表现诊断MC是不可取的。1.3生化指标 脑脊液中蛋白质水平、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶以及癌胚抗原等都对MC有较高的敏感性,但缺乏特异性[5]。目前研究发现许多与肿瘤的侵袭性、血管生成和转移相关的特异性生化标志物将有助于MC患者更早的得到诊断和治疗。最近一项研究表明表皮生长因子受体(VEGF)对于检测脑脊液中恶性肿瘤细胞具有良好的灵敏度和特异度[6]。VEGF产生于内皮细胞的增殖和肿瘤血管的生成,在MC的高危人群如肺癌、乳腺癌以及恶性黑色素瘤患者中进行VEGF的适时检测,将有利于MC患者的早期治疗。趋化因子在肿瘤细胞转移、增殖和粘附过程起着重要作用,例如趋化因子CXCR4以及人基质细胞衍生因子1(SDF-1)在乳腺癌细胞侵袭和转移中发挥着重要作用,它们可以增加血管的通透性,从而导致肿瘤细胞轻易的透过脑微血管内皮细胞。此外像CXCR1、CXCR2、CXCL-8、EGFR等分子标记物的诊断价值也在进一步研究中[6、7]。目前国内诊断MC多采用以下标准: ①有明确的癌症病史;②临床上有新近出现的神经系统症状和体征;③典型的CT、MRI影像学表现;④脑脊液细胞学检查阳性;凡具备①、②项加上③或④项即可确诊,即:如果患者有原发肿瘤存在,且有单独明确的影像学表现,即使脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为MC。这一诊断标准有益于提高MC诊断的准确性,但细胞学及MRI表现在疾病早期的诊断中敏感性较差,结合生化指标的检测有助于早期诊断,但诊断的可靠性仍需进一步研究。2 治疗目前MC的治疗效果不理想,治疗相关毒副作用大,尚无统一的指导原则。传统的治疗手段主要包括手术、放疗、全身及鞘内化疗等[1,2,8,9,16]。治疗目标主要是改善或稳定神经功能、延长生存时间,提高生活质量。2.1外科治疗 神经外科通过放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗,较传统的腰椎穿刺鞘内给药相比更加安全、方便、痛苦小,而且脑室内给药能更好的使化疗药物均匀的分布于脑脊液中。可以通过增加Ommaya囊内给药频率,以建立脑脊液里化疗药的基础浓度,达到类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。最近Lin等[10]人将Ommaya囊与脑室腹腔分流管结合在一起,形成一种化疗-分流一体管,此管能够在暂时关闭分流管后行脑室内化疗,从而有效解决分流患者不能行Ommaya囊置入的问题。通过这种一体管治疗后24例患者的无进展生存期及总生存期分别为14周和31周。虽然手术熟练后并发症的发生率较低,但是手术的风险以及Ommaya囊的感染仍不可忽视。2.2放射治疗 放疗是治疗MC的一种常用手段,特别是伴有大块软脑膜病变的患者,因为研究表明脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离,对于直径≥3mm的MC全脑联合局部放疗常常是必不可少的。此外对颅神经、脊神经根病变部位以及经放射性同位素脑室造影确定的导致CSF流动不畅的部位常需要增加局部放疗。放疗的主要目的是缓解症状和疼痛,缩小肿块,解除脑脊液循环障碍等[11]。Morris等[12]人对125例非小细胞肺癌MC患者进行回顾性分析发现虽然放疗可使神经功能障碍暂时稳定,但是并不能够提高患者的生存时间。此外因全脑全脊髓照射易伴高死亡率和严重的骨髓抑制,MC并不推荐全脑全脊髓照射[13]。2.3化疗2.3.1鞘内化疗 鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗MC的可靠方法。常用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞,防止进一步种植的发生。局部鞘内化疗已被广泛应用,并且对提高患者生存期有一定作用[14],但是其毒副作用也很常见。例如局部鞘内化疗药物常会引起蛛网膜炎,患者必须在鞘内化疗前口服地塞米松,以预防蛛网膜炎。给药途径有经Ommaya囊和腰穿。鞘内化疗可选择的药物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和噻替哌3种,以及生物制剂IL22、α-IFN、LAK 等[15,16]。2.3.2全身化疗 如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要难题。目前经验治疗证实大部分MC患者能够从全身化疗中获益,主要是考虑到:MC患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏;全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制;还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。目前通过全身化疗能使脑脊液中达到治疗浓度的药物十分有限,主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等,并常与其他药物联合应用。在Oechsle等[17]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响MC生存时间的重要因素,其作用甚至较局部化疗更加重要。2.4新兴治疗 分子靶向药物以其疗效确切、副作用小、患者耐受性好在临床中得到广泛应用,这为脑膜转移瘤的治疗开辟了一个新思路。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类药物在肺非小细胞肺癌治疗中应用最为广泛,目前在非小细胞肺癌MC治疗中已有报道。然而同样作为EGFR-TKI类药物的吉非替尼和厄洛替尼,其透过脑脊液的能力却存在很大差异,最近一项研究发现厄洛替尼渗透过脑脊液的能力远较吉非替尼高,因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐患者首选厄洛替尼治疗肺腺癌来源的MC,而且厄洛替尼对吉非替尼治疗失败的患者仍然有效[18~20]。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体,可以特异性的与血管内皮生长因子(VEGF)结合,抑制血管内皮生物活性,减少新生血管形成,进而达到抑制肿瘤生长的目的。目前贝伐单抗已在结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等恶性肿瘤治疗中的广泛应用,而且新近研究显示其在治疗脑转移瘤方面效果显著[21],特别适合伴有脑内转移的MC,而且目前已有应用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤脑膜转移的报道[22]。对于人类表皮生长因子受体基因(HER-2)阳性的乳腺癌脑膜转移患者,曲妥珠单抗也是一种不错的选择,而且还可以用于Ommaya囊内注射[23]。近年来,许多新化疗药的问世给MC的治疗带来了广阔的空间。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂,可透过血脑屏障,进入脑脊液,而且毒性作用小,在MC治疗中应用较为广泛。但是最近一项二期临床试验[24]结果显示一线单独应用替莫唑胺治疗MC有效率低(15.8%)。也有个案报道全身应用来曲唑及三苯氧胺化疗对乳腺癌脑膜转移反应较好[25,26]。【参考文献】[1] Groves MD. 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Neurology, 2001,56:425-426. 基金项目:山东省自然科学基金(NO:ZR2009CL025)作者单位:山东省肿瘤医院神经外科通讯作者:陶荣杰,E-mail:053113969191909@163.com
可以接种的情况 1、已知对尘螨、食物(鸡蛋、花生、海鲜、芒果)、花粉、酒精、青霉素、头孢或者其他药物过敏,可以接种。 2、患有心脏病、冠心病,冠状动脉粥样硬化等疾病,不是急性发作期,可以接种。 3、健康状况稳定,药物控制良好的慢性病人群不作为新冠病毒疫苗接种禁忌人群,建议接种。 4、高血压药物控制稳定,血压低于160/100mmHg,可以接种。 5、糖尿病药物控制稳定,空腹血糖≤13.9mmol/L,无急性并发症(酮症酸中毒、高渗状态、乳酸酸中毒),可以接种。 6、甲减患者服用稳定剂量左甲状腺素(优甲乐),甲功正常,可以接种。 7、慢性湿疹没有明显发作,且处于非治疗阶段,可以接种。 8、慢性荨麻疹当前症状不明显,且处于非治疗阶段,可以接种。 9、慢性鼻炎、慢性咽炎症状不明显,可以接种。 10、慢性肝炎非治疗阶段,肝功正常,可以接种。 11、肺结核不是活动期,可以接种。 12、银屑病非脓疱型等急性类型,处于非治疗阶段,可以接种。 13、白癜风处于非治疗阶段,可以接种。 14、慢阻肺非急性发作期,无明显咳喘,可以接种。 15、强直性脊柱炎无急性疼痛表现,且炎症指标无明显异常可以接种。 16、抑郁症药物控制良好,生活工作如常,可以接种。 17、精神疾病患者,病情稳定,可以接种。 18、用于治疗糖尿病的各种药物(包括注射胰岛素),均不作为疫苗接种的禁忌。 19、免疫系统疾病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等等)总体原则是谨慎接种。一般情况下,在病情稳定时可以接种新冠灭活疫苗和重组亚单位疫苗。 20、恶性肿瘤术后超过三年,不再进行放化疗;肾病综合征;肾移植后吃免疫抑制药物;艾滋病患者、HIV 感染者,建议接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗。 21、阴道炎,尿道炎等泌尿系统感染,无发热,处于非治疗阶段,可以接种。 22、单纯腹泻,无发热,每日不超过三次,可以接种。 23、心脏病、支架、搭桥、安装起搏器,术后恢复正常,可以接种。 24、器官移植术后,恢复良好,体征平稳,建议用新冠灭活疫苗。 25、脑梗塞治愈者,或有后遗症(且病情稳定、血压控制平稳)者,可以接种。 26、阑尾炎术后、人工流产术后,身体恢复良好,没有其他不适的话,可以接种。 27、骨折、外伤,无感染发热,可以接种。 28、备孕期、哺乳期可以接种,哺乳期可继续哺乳。 29、男性不存在因备孕不能接种新冠病毒疫苗的问题。 30、月经期可以接种。 31、侏儒症可以接种。 暂缓接种的情况 1、任何原因(感冒、伤口感染、局部炎症)引起的发热(腋下体温≥37.3℃),暂缓接种。 2、痛风发作、重感冒、心梗、脑梗等疾病急性发作期,暂缓接种。 3、恶性肿瘤患者手术前后,正在进行化疗、放疗期间,暂缓接种。 4、头痛,头晕,恶心,呕吐,胸闷,胃部不适等,暂缓接种,查明原因再考虑是否接种。 5、荨麻疹发作期,有皮肤瘙痒症状,暂缓接种。 6、诺如病毒或其它病毒引起的急性腹泻,暂缓接种。 不可以接种的情况 1、患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者(如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等),不能接种。 2、既往接种疫苗出现严重过敏反应者(如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等),不能接种。 3、对疫苗成分及辅料过敏者不能接种,灭活新冠病毒疫苗辅料主要包括:磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝。 4、正在发热者,或患急性疾病,或慢性疾病的急性发作期,或未控制的严重慢性病患者。 5、妊娠期妇女不能接种。 6、患血小板减少症或出血性疾病的,不能接种。 其他情况 1、接种后发现怀孕不需要终止妊娠,建议做好孕期检查和随访。 2、对于有备孕计划的女性,不必仅因接种新冠病毒疫苗而延迟怀孕计划。 3、新冠病毒疫苗不推荐与其他疫苗同时接种。其他疫苗与新冠病毒疫苗的接种间隔应大于14 天。 4、任何情况下,当因动物致伤、外伤等原因需接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白时, 不考虑间隔,优先接种上述疫苗和免疫球蛋白。 5、如果先接种了狂犬疫苗、破伤风疫苗、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等,需先完成上述疫苗最后一针接种,间隔 14 天后可以接种新冠病毒疫苗。 6、注射人免疫球蛋白者应至少间隔1个月以上接种本疫苗,以免影响疫苗免疫效果。 7、既往新冠肺炎病毒感染者(患者或无症状感染者),在充分告知基础上,可在6个月后接种1剂新冠病毒疫苗。 8、在疫苗接种前无需开展新冠病毒核酸及抗体检测。 9、接种后不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。 10、现阶段建议用同一个疫苗产品完成接种。如遇当地疫苗无法继续供应、或者异地接种等特殊情况,无法用同一个疫苗产品完成接种时,可采用相同种类的其他生产企业的疫苗产品完成接种。 11、新冠灭活疫苗需要接种2剂,未按免疫程序完成者,建议尽早补种。免疫程序无需重新开始,补种完成相应剂次即可。 12、新冠灭活疫苗在14-21天完成2剂接种的,无需补种。 13、现阶段暂不推荐加强免疫。新冠灭活疫苗按照免疫程序完成两剂次,不再加强。 14、其他情况请咨询接种点医生。 15、没有上臂人员,可以在大腿前外侧中部,肌内注射。
随着计算机与医学影像技术的不断发展和完善,神经导航和术中成像技术在临床中的普遍运用,神经外科的发展已从大体神经外科、显微神经外科发 展 到 了 微 创 神 经 外 科、精 准 神 经 外 科。 李峰主任医师团队开展疑难、复杂、高风险的颅底和脑干肿瘤的显微与内镜微创手术治疗;并且在充分的术前评估、神经影像学分析、解剖学评估和计算机辅助技术结合基础上制订个体化的手术计划,利用术中成像和神经导航技术及时更新手术计划,实现精准手术的“3M”目标:最大化地切除病变、最小的脑功能损伤和最佳的术后恢复。1、 微创锁孔精准手术切除神经系统肿瘤针对脑功能区的小型脑膜瘤、转移瘤,脑深面的小的转移瘤、海绵状血管瘤以及小的颅底肿瘤,术前、术中通过神经导航的指引,可以无需剃头、设计最小的头皮切口进行病变的精准切除。病例一、神经导航引导下经额纹切除前颅底脑膜瘤病例二、神经导航引导下精准切除功能区脑转移瘤2、 脑干等复杂部位肿瘤的手术治疗 脑干位于颅脑中央,主司呼吸、循环、觉醒等基本生命功能,曾被视为神经外科手术禁区。脑干及周围病变的手术治疗难度高、风险大、预后差,手术流程复杂,一直是神经外科诊疗的重点和难点。我们将 MDT 模式应用于脑干及高颈髓、枕骨大孔区、岩斜区、四脑室、松果体区等部位肿瘤的切除,取得了较好的手术效果。术前评 估阶段:神经外科、影像科根据症状、体征及影像等 进行联合讨论,探讨临床表现与病灶间的相关性, 确定临床诊断及定位、定性,影像团队在了解手术 流程及导航影像所需后有针对性地进行影像检查。围手术期:神经外科、麻 醉科、护理、重症医学科针对手术流程及团队配合 进行讨论,做好应急预案。术中:手术团队、术中电 生理团队、麻醉团队及护理紧密配合,保证各环节 顺 利 推 进,具体如术中电生理团队需要在麻醉用 药、麻醉深浅等方面与麻醉团队进行沟通,应用脑 干 mapping 技术时避免使用肌松剂等,减少误操作。术后:病人与 ICU 无缝对接,加强监护治疗及早期康复介入等。MDT 模式、学科团队的建立使团队协作由理论付诸临床实践,任务的分解再综合保证手术质量及病人预后。病例一:延髓及高颈髓肿瘤的切除 病例二:岩斜区肿瘤的切除3、 颅内外沟通肿瘤的手术治疗颅底内外沟通瘤,如颅眶沟通肿瘤,颅鼻沟通肿瘤及颈静脉孔区,同时侵及颅内、颅外,解剖结构及肿瘤来源复杂,我们根据肿瘤的部位、大小、性质、累及范围综合考虑手术入路,并且应用神经内镜下切除颅内外沟通肿瘤,充分暴露和切除肿瘤,并且有效避免对脑组织的牵拉。病例一、颅眶沟通巨大脑膜瘤的切除 病例二、前颅底-鼻腔沟通肿瘤的切除(内镜经鼻联合微创锁孔开颅)
1.药物治疗适应证:对不同大小的垂体泌乳素腺瘤,其治疗的目的是不一样的。对泌乳素微腺瘤患者,治疗的目的是控制PRL水平,保留性腺功能和性功能;对泌乳素大或者巨大腺瘤患者,除了控制PRL水平、保留垂体功能之外,还要控制和缩小肿瘤体积,改善临床症状,防止复发。 药物治疗的适应证包括:不孕不育,肿瘤引起神经系统症状(尤其是视力缺失),烦人的泌乳,长期的性腺功能低下,青春期发育改变,预防妇女由于性腺功能低下引起的骨质疏松。轻度的高泌乳素血症,月经规则,想怀孕的妇女需要治疗。2.药物选择:多巴胺激动剂(DA),为PRL腺瘤患者的首选治疗,目前主要有溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB),其他还有培高利特(pergolide)和喹高利特(quinagolide)。药物能使绝大多数病人PRL水平正常和肿瘤体积显著缩小,而且药物治疗适用于各种大小的肿瘤。由于培高利特和喹高利特较少使用,因此本共识不作推荐。(l)溴隐亭:服用方法:溴隐亭(2.5mg/片)治疗的初始剂量为0.625-1.25mg/d,建议晚上睡前跟点心口服。每周间隔增加1.25mg直至达到2片/d或3片/d。通过缓慢加量计划和睡前跟点心同服的方法来减少上胃肠道不适和直立性低血压的不良反应。7.5mg/d为有效治疗剂量,如果肿瘤体积和PRL控制不理想,则可以逐步加量至15 mg/d。继续加量并不能进一步改善治疗效果。因此,不建议15 mg以上的大剂量,而是建议改为卡麦角林治疗。由于溴隐亭已经证实其安全有效,且价格相对便宜,在我国大部分医疗部门可以提供,因此溴隐亭为我国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物。(2)卡麦角林:服用方法:0.5mg/片的初始治疗剂量为,每周0.25-0.5mg,剂量每月增加0.25-0.5 mg直到PRL正常,很少需要剂量超过每周3 mg。对比溴隐亭,卡麦角林服用更方便,患者的耐受性更好,对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林治疗。(3)药物不良反应:溴隐亭的不良反应包括:头痛、头晕,恶心、呕吐、消化性溃疡等消化道症状,鼻腔充血,便秘,体位性低血压,严重的患者甚至会出现休克表现;乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受;药物诱发垂体瘤卒中。卡麦角林的不良反应同溴隐亭,消化道不良反应比溴隐亭轻,其他包括精神疾病,潜在的心脏瓣膜病。3.泌乳素微腺瘤治疗:临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能,而药物治疗能显著有效地达到这一目的,即药物能有效得控制PRL水平,而且经过长期有效的DA治疗,微腺瘤经常缩小,有时会消失。由于只有5% - 10%的微腺瘤进展为大腺瘤,因此,控制肿瘤体积不是药物治疗的首要目的,对于不想生育的妇女可以不接受DA治疗。停经的妇女可以接收雌激素治疗,但应该对PRL水平进行定期评价,包括复查动态强化MRI以观察肿瘤大小变化。4.催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治疗:治疗催乳素大或者巨大腺瘤患者,除控制PRL水平、保留垂体功能之外,还要缩小肿瘤体积以改善临床症状。除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外,DA仍然是绝大多数催乳素大或巨大腺瘤患者的首选治疗。对于敏感病例,开始药物治疗后1或2周内即可以使PRL水平迅速下降,同时肿瘤明显缩小,视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能,其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以,视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。但在一些耐药病例,药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。肿瘤的持续缩小乃至消失需要几个月或甚至几年的时间。药物治疗后定期的MRI复查是需要的,开始治疗后的3个月1次,之后半年复查1次,以后可以间隔长一些。治疗的目的是PRL水平尽量控制在正常水平,为了能最大程度地缩小肿瘤体积甚至于促使肿瘤消失,最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常范围,仍需服用足量的DA用以进一步缩小肿瘤体积。当PRL水平保持正常至少两年,肿瘤体积缩小超过50%,才考虑DA逐步减量,因为在这一阶段,低剂量能维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。然而,停止治疗可导致肿瘤的增大和高催乳素血症的复发。基于这一原因,对大或者巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密随访。
山东省肿瘤医院已引进美敦力神经导航设备,已经开展立体定向脑内病变活检术!!!立体定向脑内病变活检术的“适应证”(1)常规开颅手术难以达到的脑深部病变,或由于各种原因不能耐受开颅手术而又必须明确病变性质者。(2)病变呈双侧生长或多发性生长者。(3)病变位于脑重要功能区,预计开颅手术将导致严重神经功能缺失者。(4)疑为炎性病灶或全身性疾病(如白血病,霍奇金病)造成的脑内病变,亦需在治疗前确定病理性质。(5)病变呈弥漫性生长而CT、MRI没有明确边界者。(6)肿瘤复发与放射性坏死间需做出鉴别诊断者。(7)准备接受间质内放疗、立体定向放射外科治疗或化疗,必须得出病理诊断者。(8)浸袭性病灶无明显占位效应和明确神经症状,开颅手术可能会加重症状。(9)经各种影像检查仍未能明确病变性质者。立体定向脑内病变活检术的“禁忌证”(1)年龄小于2岁,颅板薄(<3mm),不能固定立体定向仪者。(2)开颅手术易切除的病变。(3)CT、MRI影像学检查没有可见的目标。(4)脑室内病变。(5)呈弥漫性生长的低位脑干病变。(6)疑为血管性病变者。(7)凝血功能严重障碍者。(8)疑为脑囊虫或脑包虫者。
关键词: 脑膜转移; 脑室腹腔分流术; Ommaya囊; 治疗; 预后0 引言脑膜转移又称脑膜转移瘤或柔脑膜转移(Leptomeningeal Metastases,LM)是恶性肿瘤细胞广泛转移浸润脑膜、蛛网膜下腔所导致的累及中枢神经系统的严重并发症。其发病率约占所有肿瘤患者并发症的5~10%,随着肿瘤患者生存期的延长,其发病率逐年升高。LM患者的预后很差,即使经过治疗后患者的生存期仍然较低,其中位生存期仅为2~4个月[1-2]。为了缓解症状,延长生存期,提高生活质量,我们对部分LM患者在放化疗的基础上行脑室腹腔分流术(ventriculoperitoneal shunt,VP分流)及经Ommaya囊行脑室内化疗等治疗。现对这些病例进行回顾性的分析,探讨神经外科手术在治疗肺腺癌来源的LM中的价值和意义。1 资料与方法1.1 一般资料 收集我院2006年6月~2012年2月期间确诊的肺腺癌来源的LM患者的临床资料,并完善随访资料,共纳入39例患者。其中男性16例,女性23例;年龄33~67岁,中位年龄54岁;伴有颅内实质转移灶者20例。确诊原发灶与发现脑膜转移间隔时间为3~28个月,中位时间为13个月。患者以头痛症状最为常见(71.8%,29/39),并伴有不同程度的恶心呕吐、视乳头水肿、四肢乏力,部分患者可查见颅神经受累症状(12.8%,5/39)。接受治疗前两组患者的性别、年龄、KPS评分、临床症状、转移特点以及肺腺癌病程的差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。表1. 39例脑膜转移患者的转移特点Table 1 Metastasis characteristic of 39 leptomeningeal metastases patientsCharacteristics of metastasesnPercentage(%)CNS metastatic lesion situationLM metastases1948.7Brain and LM metastases2052.3Single brain metastasis615.4Multiple brain metastasis1435.9With spinal canal metastasis25.1Primary lesion control situation Remission or stable disease3076.9 Progress disease923.1Other system metastasis situation Mediastinum and supraclavicular lymph nodes metastasis1948.7 Liver metastasis1333.3Bone metastasis820.5 Adrenal metastasis512.8 Kidney metastasis512.8 Other organ metastasis25.1Cause of deathLM progress3076.9Primary lesion and other organ metastasis923.1Note: LM: leptomeningeal metastases; CNS: central nervous system1.2 诊断标准患者有明确的肺腺癌病史,伴有新近出现的神经系统症状和体征,并有以下两条中的任意一条便可确诊为肺腺癌脑膜转移:①脑脊液中查见恶性肿瘤细胞。②有单独明确的CT或MRI影像学表现。1.3 影像学表现CT平扫多不能发现脑膜转移,增扫描能够显示脑膜强化,为诊断提供价值。但LM的影像诊断仍首选强化MRI[3],其典型表现为脑膜增厚或伴有结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象,并伴有脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变。1a、1b、1c: Enhanced axial, axial and coronal T1WI imaging respectively. The locations pointed by arrows show that enhanced leptomeningeal is linear and streak. 1d: The CT imaging of postoperation. a: the imaging of ventriculoperitoneal shunt. b: the imaging of Ommaya reservoir.图1 脑膜转移的MRI及术后CT表现Figure 1 MRI and postoperative CT imaging of leptomeningeal metastases patients1.4 治疗方法对临床资料进行回顾性分析显示:16例患者行VP分流+Ommaya囊置入; 8例患者行单纯Ommaya囊置入,术后均行同步放化疗+辅助化疗+脑室内化疗;15例患者仅行同步放化疗+辅助化疗,其中7例行鞘内化疗治疗。全脑放疗采用6MV X线直线加速器外照射,DT40Gy/20次/4周,放疗期间配合替莫唑胺75mg/(m2·d)同步化疗,持续至放疗结束。辅助化疗采用替莫唑胺(300mg/m2, d1-5)、奈达铂(80mg/m2, d1)、长春新碱(1.4mg/m2, d1)方案化疗,每4周重复。鞘内及脑室内化疗采用阿糖胞苷50mg/m2,每周2次,直至细胞学及标记物完全缓解。1.5 统计学方法采用SPSS16.0统计学软件包进行数据分析,用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线,组间差异分析采用Log-rank检验,手术前后患者KPS变化采用独立样本的t检验。检验水准设为a=0.05(双侧),P<0.05为差异有统计学意义。2 结果39例肺腺癌LM患者均随访至2012年7月9日,术后1例患者出现分流管阻塞,1例患者出现腹腔分流管包裹性积液,VP分流+Ommaya囊置入后患者体力状况明显好转,KPS在术后2周较术前平均提高18.2分(51.8 VS 70,P=0.000)。全组患者平均完成辅助化疗的周期数为3周期,所有患者均死于肿瘤进展。患者总生存时间介于0.6~26个月,中位总生存期为5.1个月,1年生存率为12.8% (5/39)。根据治疗方式的不同将39例肺腺癌脑膜转移的患者分成:VP分流+Ommaya囊组、单纯Ommaya囊组及非手术组。结果发现行VP分流+Ommaya囊置入组与非手术组的中位生存期分别为7.8个月和3.2个月,组间差异存在统计学意义(2=8.450, P=0.015);VP分流+Ommaya囊置入组与单纯Ommaya囊组的中位生存期分别为7.8个月和5.8个月,组间差异无统计学意义(X2=1.355, P=0.244);Ommaya囊组与非手术组间差异无统计学意义(2=1.911, P=0.167)(图2)。图2 不同治疗方式对患者生存率的影响Figure 2 Influence on patients’ survival rate with different treatment methods3 讨论随着肿瘤患者生存期的延长以及影像技术的进步,脑膜转移的发病率逐年升高。传统的治疗手段主要包括放疗、全身及鞘内化疗等,由于脑膜转移属恶性肿瘤的晚期,患者体力状况较差,加之治疗相关毒副作用大,治疗效果不理想[1,2,4]。神经外科通过脑室腹腔分流和放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗,能够迅速缓解患者临床症状,改善或稳定患者神经功能,提高患者生活质量[4]。本研究显示VP分流术后2周患者的KPS明显升高(P=0.000),这种患者体力状况在短时间内的明显改善,常常是由VP分流术后颅内高压状况的迅速缓解所带来的。回顾本组患者的临床资料发现,全组患者均有不同程度的颅内压增高表现,其可能的机制为:恶性肿瘤细胞随脑脊液回流时阻塞蛛网膜颗粒,使脑脊液吸收发生障碍从而导致交通性脑积水的发生;此外癌细胞及其代谢产物积蓄在脑脊液中刺激柔脑膜及脑组织产生肿瘤性炎症表现,从而导致广泛或局灶性的脑肿胀,引起颅内压的增高。分流作用可以使脑脊液中的癌细胞得到冲刷和转移,减轻了由于癌细胞广泛播散和种植对脑膜和神经的刺激,而且更重要的是脑室腹腔分流为进一步放化疗治疗争取了宝贵时间。因此在临床工作中我们应密切观察患者高颅压的症状,在保证安全的前提下,及时行腰椎穿刺测量脑脊液压力和行脑脊液细胞学检查[5],以便明确诊断和采取有效治疗。对于内科治疗不缓解的患者应及时行VP分流术,防止脑疝的发生。当然不可否认通过分流,增加了患者腹腔种植转移的风险,然而在我们的16例行腹腔分流的患者中无一例出现恶性腹水及其它严重的腹腔种植转移并发症。检索国内外相关文献也仅有Lee[6]报道的一例恶性腹水的个案报道。研究还发现VP分流+Ommaya囊置入组患者的中位生存期(7.8个月)明显高于非手术组(3.2个月),除了VP分流术在迅速缓解患者症状中发挥着重要作用外,通过Ommaya囊行脑室内化疗也是使患者总生存期延长的一项重要原因。与传统的鞘内给药方式相比,通过Ommaya囊给药效果更好,分析其可能的原因在于:脑室内化疗能更好地使药物在脑脊液中均匀分布并能提高疗效,而且通过Ommaya囊行脑室内化疗相对疼痛轻、方便、安全[7]。恶性肿瘤细胞往往通过血液循环侵犯脉络丛然后再进入脑脊液中,腰穿鞘内注射很难使药物逆行进入侧脑室而作用于肿瘤细胞的源头,而Ommaya囊则可使化疗药物均匀的分布于脑室及蛛网膜下腔的各个部位[8,9]。然而在我们的研究中显示单纯Ommaya囊脑室内化疗组(中位生存期为5.8个月)与非手术组(中位生存期3.2个月)患者的总生存期无明显差异(P>0.05),其主要原因可能是由于Ommaya囊组患者例数太少(n=8),仅占全组患者的20.5%。因此我们将VP分流+Ommaya囊置入组与单纯Ommaya囊置入组合并,并与非手术组进行比较,结果发现两组患者之间的差异存在统计学差异(2=7.586, P=0.006),而且合并后的差异明显大于VP分流+Ommaya囊置入组与非手术组之间的差异(P=0.006 VS P=0.015),因此经Ommaya囊行脑室内化疗仍视为是一种有效的治疗手段,但仍需大样本多中心的随机对照研究证实。当然由于研究显示注射到脑脊液中的化疗药只能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离。因此存在脑实质内转移的患者仍要联合局部放疗和全身化疗[10,11]。目前经验治疗证实大部分脑膜转移患者能够从全身化疗中获益,主要是考虑到:脑膜转移患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏;全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制;还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。在Oechsle等[12]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响脑膜转移生存时间的重要因素,其作用甚至较局部化疗更加重要。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂,可透过血脑屏障,进入脑脊液,而且毒性作用小,更加适合恶性肿瘤晚期患者[13]。最近一项研究发现分子靶向药物厄洛替尼治疗肺腺癌脑膜转移效果突出[14],为脑膜转移瘤的治疗开辟了一个新思路,但仍需大量临床试验证实。总之,我们在研究中体会到在联合全脑放疗及替莫唑胺为主的化疗的基础上根据患者具体情况给予脑室腹腔分流术、经Ommaya囊行脑室内化疗等治疗能够在一定程度上提高患者生存质量、延长患者生存时间。参考文献:[1] Groves MD. 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关键词 中枢神经系统;淋巴瘤;化学治疗;研究进展近年来随着诊断技术的提高、艾滋病发病率的上升,以及器官移植及免疫抑制剂使用的增加,原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma,PCNSL)的发病率不断升高,其发病率上升速度居颅内各肿瘤之首。相对于原发于颅外的非霍奇金淋巴瘤而言,PCNSL被认为是一种潜在的可治愈的疾病,由于此种疾病发病率低,各研究中心之间缺乏有效的联合,致使目前此病的治疗现状并不理想。事实上多年来,PCNSL的治疗似乎进入“瓶颈”阶段:大剂量甲氨蝶呤仍然是最主要的治疗药物,但其副作用大、应用繁琐,对于其他药物单药或联合应用的疗效尚有争议。近几年许多新药在PCNSL一线和二线治疗方面取得了一些进展。本文将结合最新的文献报道以及正在进行的临床试验对PCNSL药物治疗的现状和前景加以综述。1. PCNSL概述PCNSL是一种局限于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin Lymphoma NHL),是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤[1]。PCNSL仅占NHL的2%~3%,占原发性颅内肿瘤的0.5%~2%。可发生于任何年龄,发病高峰为45~70岁。近年文献资料表明在过去20年内,免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL的发病率逐年增加,特别是老年人中PCNSL的发病率上升更为明显。此外,由于HIV 的流行和免疫抑制剂的使用, 免疫功能不全人群的PCNSL 明显增多,HIV患者发生PCNSL 的风险较普通人群增高3600 倍。从目前诊疗水平来看PCNSL患者的生存率仍然很低,其影响因素主要有HIV感染和高龄。目前大量临床研究表明完全切除肿瘤或广泛的次全切除与仅进行立体定向活检相比,患者并没有明显的生存获益。因此PCNSL的手术目的仅是为了获得明确的病理诊断而不进行常规的大范围切除。PCNSL对化疗及放疗极为敏感,与系统的非霍奇金淋巴瘤类似。然而其低控制率及高复发率导致预后不良,5年生存率仅为25%。全脑放疗(WBRT)与单纯手术或单纯糖皮质激素治疗相比,能有效提高生存期,然而,放疗相关迟发性神经毒性已成为放化疗的一个严重的并发症,尤其是老年人。虽然化疗很早就被认为是全身大B型淋巴细胞(DLBCL)的主要治疗手段,然而几项研究表明针对DLBCL的治疗方案如环磷酰胺、羟基柔红霉素(阿霉素)、长春新碱和泼尼松/强的松(CHOP)与单纯放疗相比未能表现出明显疗效,因此药物能否透过血脑屏障被认为是发挥临床疗效的基础[14,15]。2. 一线化疗方案2.1 甲氨蝶呤(MTX)单药方案:甲氨蝶呤是最有效且普遍应用的治疗PCNSL的单一药物,甲氨蝶呤表现出极好的反映性和控制率,且中剂量和高剂量时副反应少。MTX是一种水溶性化疗药,当给药剂量大于1g/m2时,无论脑实质中还是脑脊液中的血药浓度都能有效杀死肿瘤细胞。Loeffler等最先观察到应用MTX的NHL患者很少有中枢神经系统肿瘤复发转移,并报道PCNSL患者先行静脉或鞘内注射MTX再行放疗的中位生存时间可达44个月[10]。 2.2以甲氨蝶呤为基础的多药联合化疗方案:如MPV方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱);MBVP方案:[甲氨蝶呤、卡莫司叮、替尼泊苷、甲泼尼龙];BOMES方案[卡莫司叮、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、甲泼尼龙];BVAM方案[甲氨蝶呤、卡莫司叮、长春新碱、阿糖胞苷];MTV方案[甲氨蝶呤、塞替哌、长春新碱]等,各临床中心试验表明:多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤,但最佳的联合化疗方案有待确定[11]。2.3化疗联合全脑放疗:几个方案已被用于与放疗结合。一个常用的方案是联合甲氨蝶呤3.5 g/m2、甲基苄肼和长春新碱,有或没有鞘内注射甲氨蝶呤12毫克,继而进行 WBRT和巩固性阿糖胞苷治疗[MPV-A]。这种方案表明具有较低的毒性发生率,包括中老年人。对于已经接受过治疗的肌酐清除率低于40毫升/分钟的患者也可应用。已经获得了非常好的生存结果,但是神经毒性的高发病率仍然存在,在最近的第二阶段研究中,利妥昔单抗加入到化疗方案中(R-MPV),全脑放疗剂量减少到23.4 Gy在患者中实现了完全缓解(CR);应用甲氨蝶呤剂量0.5~4 g/m2不等,并已加入其他药物,包括阿糖胞苷、甲基苄肼、长春新碱、依托泊苷、(卡氮芥)卡莫司汀、异环磷酰胺、去甲氧柔红霉素、塞替派和环磷酰胺。由于不同的试验条件(单中心或多中心),不同的随访持续时间,不同的神经毒性评估方法,使得不同研究之间的比较变得比较困难。3. 二线化疗方案3.1 大剂量甲氨蝶呤3.2 替莫唑胺3.3 培美曲塞培美曲塞应用于治疗复发性PCNSL,开始于2005年11月(NCT00276783、NCT00424242、NCT00712062、NCT00916630号临床试验),由美国国家癌症研究所和美国西北大学资助开展。依据在于培美曲塞是一种作用于叶酸代谢过程中多种靶点的抗肿瘤药物,能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性,从而抑制核苷酸的生物合成。与甲氨蝶呤同为叶酸拮抗药、结构类似,但作用靶点更多,应用更加简单,无需水化、碱化和解毒。因此自2011年6月开始我科也对部分复发或难治性患者进行了培美曲塞治疗。Raizer等[10]还就脑脊液中培美曲塞的含量进行了研究,结果显示其脑脊液含量约为血浆含量的1%~3%。培美曲塞治疗复发性PCNSL的临床试验结果最终于2012年发表于Cancer杂志,其结果显示应用培美曲塞900mg/m2化疗5周期后6个月疾病无进展生存达45%,治疗有效率为55%,疾病控制率达到91%。而我们的研究结果与国外报道一致,并且在本研究中还将其与替莫唑胺方案进行了比较。4. 老年患者治疗方案甲氨蝶呤(MTX)单药方案:甲氨蝶呤是最有效且普遍应用的治疗PCNSL的单一药物,甲氨蝶呤表现出极好的反映性和控制率,且中剂量和高剂量时副反应少。MTX是一种水溶性化疗药,当给药剂量大于1g/m2时,无论脑实质中还是脑脊液中的血药浓度都能有效杀死肿瘤细胞。Loeffler等最先观察到应用MTX的NHL患者很少有中枢神经系统肿瘤复发转移,并报道PCNSL患者先行静脉或鞘内注射MTX再行放疗的中位生存时间可达44个月[26]。以甲氨蝶呤为基础的多药联合化疗方案:如MPV方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱);MBVP方案:甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷、甲泼尼龙;BOMES方案:卡莫司汀、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、甲泼尼松龙;BVAM方案:甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春新碱、阿糖胞苷;MTV方案:甲氨蝶呤、塞替哌、长春新碱等,各临床中心试验表明:多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤,但最佳的联合化疗方案有待确定[27]5. 化疗联合放疗治疗化疗联合放疗:几个方案已被用于与放疗结合,一个常用的方案是联合甲氨蝶呤3.5g/m2、甲基苄肼和长春新碱,有或没有鞘内注射甲氨蝶呤12mg,继而进行WBRT和巩固性阿糖胞苷治疗(MPV – A方案)。这种方案表明具有较低的毒性发生率,包括中老年人。对于已经接受过治疗的肌酐清除率低于40毫升/分钟的患者也可应用。虽然已经获得了非常好的生存疗效,但是神经毒性的高发病率仍然存在。在最近的第二阶段研究中,利妥昔单抗被应用到化疗方案中(R - MPV),全脑放疗剂量减少到23.4Gy并使患者达到完全缓解(CR)。由于不同的试验条件(单中心或多中心),不同的随访持续时间,不同的神经毒性评估方法,使得不同研究之间的比较变得比较困难[28]。6. 老年PCNSL患者仅行化疗治疗老年人占PCNSL患者的55%,并具有较高的迟发性神经毒性和较短的PFS和OS,仅化疗治疗一直在这类特殊患者中进行。由于这些患者肌酐清除率下降以及肾毒性,往往要求降低甲氨蝶呤的剂量,这就增加了其他药物与甲氨蝶呤合用的必要性。预防性的粒细胞集落刺激因子越来越多的在临床中应用,从而利于这些高剂量的药物被持续应用,以避免药物浓度的下降致使脑内有效浓度下降。在第二阶段研究中有50例年龄> 60岁的患者,给予相对低剂量甲氨蝶呤(1g/m2的)与CCNU(洛莫司汀),甲基苄肼,甲基强的松龙加鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷40mg,不联合放疗[29]。这种治疗方案的耐受性良好,神经毒性显著下降,分别为48%的ORR、10个月的中位PFS和14个月的中位OS。7复发或难治性PCNSL的治疗据国外文献报道,在PCNSL诊断后的2年内有大约35%~60%的患者复发,复发患者预后差,中位生存期约8~18个月,尚无标准的治疗方案[30,31]。对于未曾照射治疗的年轻患者,WBRT仍然是一种最有效的挽救治疗方法,尽管神经毒性仍可能发生[32]。挽救性自体干细胞移植治疗也有报道出令人欣喜的结果。然而,对于那些不适合放疗和自体干细胞移植的老年患者来说,哪种化疗最合适仍未确定。在两个回顾性研究中,替莫唑胺用于在有美罗华配合的密集型方案中,实现了8~14个月的中位OS[33,34]。另一项研究,分析了单药托泊替康组(n =27例)的作用,33%的ORR和8.4个月的中位OS。小规模研究还分析了甲基苄肼,CCNU和长春新碱的组合,以及依托泊苷,异环磷酰胺和阿糖胞苷,在这两种情况下发现疗效非常有限[35]。总之,这些研究表明,复发或难治性PCNSL的患者如果不采用挽救性WBRT或大剂量甲氨蝶呤在冲击治疗及自体干细胞移植,其预后是非常有限的。8 高剂量化疗和自体干细胞移植高剂量化疗和自体干细胞移植(HDC – ASCT)是PCNSL治疗的新兴替代,并已在新诊断的疾病中展开了此项研究。Soussain等报道了使用阿糖胞苷和依托泊苷(CYVE)后跟(有反应者)HDC- ASCT与高剂量噻替派,马利兰和环磷酰胺的诱导化疗挽救方案的研究[36]。这种疗法在一项前瞻性II期临床试验中,取得了中位PFS为12个月和中位OS(N =43)为18个月的良好效果。总之,现有的研究方案,支持HDC - ASCT作为抢救治疗PCNSL的使用,因为其能增加BBB的渗透,但在前期预实验中作为代替WBRT手段仍需要进一步研究。9. 面临的挑战PCNSL患者全脑放疗的早期并发症包括头疼、恶心、乏力、皮肤损害等,以往由于患者的预后时间较短,脑白质病、放射性坏死等晚期并发症并不常见。但随着患者生存期的提高,长期生存患者人数增加,放疗相关的脑白质病随之出现并成为放疗联合大剂量甲氨蝶呤治疗的一个严重的并发症,达到近所有患者的25%,而在老年人中几乎100%的发生率[37],这种并发症的患者表现为严重的进行性痴伴随记忆力明显下降、执行功能障碍、精神运动迟缓、步态共济失调和括约肌失禁,在许多病例中最终导致死亡。神经毒性的预期以及区别神经毒性与疾病本身引起的认知障碍已经成为一种挑战,因为需要严格的对神经心理学和生活质量的评价,以及长期随访和专业的统计分析方法。总之, PCNSL 仍是目前面临的一个难题,需要进行更多的探索和大规模、前瞻性随机对照研究来确定最佳治疗方式。
International Medical Press《临床神经外科杂志》的一项研究显示,大约有40%的患者在伽玛刀定位薄层图像扫描中发现转移瘤的数目增加,脑转移瘤患者的薄层MR增强扫描应当常规使用。方法:转移瘤的数量在治疗前和治疗中两次扫描图像上分别由2名医生确定,研究分析的两次MR图像间隔时间为4周以内。常规的增强MR扫描为层厚6 mm间隔2 mm,伽玛刀定位增强MR扫描是采取对刚性固定框架进行3.0 mm薄层无间隔扫描。结果:1336名患者中41.2%的患者在伽玛刀定位时发现转移瘤的数量增加,而数目相同者占58.8%,检测出从单发转移增加到多发转移占13.8%。在结直肠癌、食道癌病例中,单发转移的比例为66.2%,高于其他恶性肿瘤患者。