高选择性mTOR抑制剂的研究进程作者:medicilon 上传日期:2018-12-21阅读次数:4016PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路,与体内代谢,细胞生长、增殖和存活等关键调节因子相关,并且在癌症和神经退行性疾病中过度激活[1]。其信号通路具体过程为:PIP3与细胞内的信号蛋白AKT和PDK1结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白导致其活化;活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶等信号通路下游因子,进而参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是PI3K/Akt信号通路下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其C端与磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域同源,属于一个重要的真核细胞信号,能够协调细胞生长、代谢,影响转录和蛋白质合成,调节细胞的凋亡、自噬等,目前已发现mTOR在各种细胞过程中被激活,比如肿瘤形成、血管生成、胰岛素抵抗、脂肪形成及淋巴细胞活化,并在多种癌症及2型糖尿病中表达失调。mTOR具体的定义组成和结构mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非核心组件PRAS40和Deptor组成,其中mTOR是复合物的催化亚基;Raptor是mTOR的调控蛋白质,与TOR信号基序结合促进mTORC1的底物募集;mLST8与mTORC1催化结构域相关,可以稳定激酶活化。当mTORC1的活性降低时,PRAS40和Deptor被招募,进一步的抑制mTORC1表达;而当mTORC1激活后,直接磷酸化PRAS40和Deptor,降低他们的抑制作用并进一步激活mTORC1信号传导。mTORC2的组成蛋白主要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等,在真核生物中保守性较弱的Rictor可以与Protor-1相互作用;mLST8的功能是维持Rictor与mTOR的相互作用,还能与Rictor共同参与调节Akt和PKCa疏水基的磷酸化。mTOR作用效果和机制mTOR参与体内多条信号通路,具体有:1,mTOR信号通路可影响基因转录及蛋白质合成,在细胞生长增殖过程中起重要作用。2,mTOR信号通路影响T细胞中细胞因子的表达,参与免疫抑制。3,mTOR信号通路可影响细胞增殖,使其成为抗肿瘤治疗的新靶点。4,mTOR信号通路在运动代谢等疾病方面也有重要调节作用。mTOR包括mTORC1和mTORC2两种不同的复合体,这两种复合体均属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)蛋白家族,但因其定位于不同的亚细胞区,所以它们的活化和功能也不同,进而可以调节不同的细胞进程。mTORC1主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成;而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用。mTOR与疾病的相关性1,mTOR抑制剂雷帕霉素已被证实可延长小鼠的寿命在一些饮食方案中,限制热量和蛋氨酸,则mTOR活性降低,并抑制线粒体,导致寿命延长。2, 激活mTOR信号传导会促进肿瘤的发生目前已在许多癌症中发现mTOR活性失调,包括乳腺癌,前列腺癌,肺癌,黑素瘤,膀胱癌,脑癌和肾癌等。最常见的肿瘤抑制基因是PTEN基因的突变,PTEN磷酸酶通过干扰mTOR的上游效应物PI3K的作用而负面影响mTOR信号传导。3,阿尔茨海默氏病在阿尔茨海默病患者脑中,mTOR信号传导过度活跃,而mTOR信号与β-淀粉样蛋白的存在密切相关。体外研究表明,β-淀粉样蛋白是PI3K / AKT通路的激活剂,进而可以激活mTOR。4,蛋白质合成和细胞生长mTORC1激活是人体肌肉蛋白质合成和骨骼肌肥大所必需的,骨骼肌中mTORC1信号传导的持续失活会造成老年人肌肉萎缩期间的肌肉质量和力量丧失,以及癌症和由于缺乏身体活动导致的肌肉萎缩。5,溶酶体损伤抑制mTOR并诱导自噬mTOR对自噬的调节在本质上也是生长和代谢之间的调节,自噬是当细胞的营养物质或能量不足时,细胞为了维持自己的基本生存需要,就会通过溶酶体降解一些相对次要的蛋白,以及一些相对多余的细胞器,来供给机体物质和能量。活性mTORC1位于溶酶体上,当溶酶体膜被各种外源性或内源性试剂(例如入侵细菌,膜渗透性化学物质,产生渗透活性产物)损坏时,mTOR会被抑制。6,硬皮病硬皮病,也称为系统性硬化症,是一种慢性系统性自身免疫性疾病,其特征在于皮肤硬化,会严重影响内脏器官。mTOR在纤维化疾病和自身免疫中发挥作用,目前正在研究通过阻断mTORC信号转导途径作为硬皮病的治疗方法。mTOR治疗的方向1,预防移植排斥mTOR抑制剂,例如,雷帕霉素,已被用于预防移植排斥反应。2,糖原贮积病雷帕霉素可以抑制mTORC1,从而增加骨骼肌中GS(糖原合成酶)的磷酸化,这是一种潜在的新型糖原贮积病的治疗方法,涉及肌肉中的糖原积累。3,抗癌mTOR抑制剂已被用于治疗多种恶性肿瘤,包括肾细胞癌、和胰腺癌、乳腺癌,但这些药物的具体作用机制尚不十分清楚,研究预测是通过影响肿瘤血管生成和G1 / S转换来起作用。4,抗衰老mTOR抑制剂可用于治疗和预防神经退行性疾病等与年龄相关的疾病,在使用mTOR抑制剂短期治疗后,在老年人(65岁及以上)中,接受治疗的受试者在一年内感染数量减少。mTOR抑制剂的发展史mTOR属于PI3K相关的激酶家族,参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等,且mTOR处于肿瘤信号通路的关键位置,因此针对mTOR的抑制剂被广泛应用于肿瘤的靶向治疗。西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司、替西罗莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑制剂,它们并称为雷帕霉素及其衍生物。一代mTOR抑制剂,主要是抑制复合体mTORC1,这可能会导致对PI3K信号通路的负反馈受到影响,进而增强了AKT的磷酸化活性,使得患者带药物易产生耐药性。第二代mTOR抑制剂可以同时抑制复合物mTORC1和mTORC2,理论上可以通过阻断mTORC2减少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制剂现在正处在临床试验阶段,包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等。第三代mTOR抑制剂Rapalink,是通过把雷帕霉素和MLN0128两种药物在分子结构上连起来,形成一种更加强大的药物。Rapalink能够进入癌细胞内部,关闭mTOR信号,在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力,发现其可以降低对第一代或第二代mTOR抑制剂产生耐药性肿瘤的大小。mTOR抑制剂的最新研究进展最近报道的PQR309(1)[2],是一种具有脑渗透性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑制剂,目前正处在治疗淋巴瘤和实体瘤的II期临床试验中。通过引入具有特定空间需求和确定的电子特性的取代基,开发了高选择性和高效的mTOR抑制剂PQR620(3)[3]。主要思路是通过用二氟甲基取代PQR309(1)中的三氟甲基来增加对mTOR激酶的结合亲和力,然后用吗啉基团的引入来降低PI3K结合。mTOR能够促进细胞增殖,生长和存活,并且在许多肿瘤和中枢神经系统疾病中过度激活。PQR620(3)显示出对mTOR优于PI3K和蛋白激酶的选择性,并且在66个癌细胞系组中有效地阻止了癌细胞生长。在C57BL / 6J小鼠和Sprague Dawley中,30分钟后达到血浆和脑中的最大浓度(Cmax),半衰期(t1 / 2)> 5小时;在卵巢癌小鼠异种移植模型(OVCAR-3)中,PQR620(3)每日给药后,能够明显抑制肿瘤生长,并在大鼠和小鼠中均具有良好的耐受性。言而总之,临床前数据显示PQR620(3)能够有效和有选择性地抑制mTOR激酶,在体外和体内显示出抗肿瘤作用,说明该化合物值得进一步的研究、测试。参考文献:1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.
TROP2属于TACSTD家族,是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1(EGP-1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733-1)、表面标志物1(M1S1)[1]。TROP-2在多种恶性肿瘤中过表达,是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因。1. TROP2的发现TROP2最先是被单克隆抗体GA733-1所鉴别而分离到的一种膜抗原,因此被称为GA733-1[2]。2. TROP2的结构特征TROP2基因位于第1号染色体的短臂上,具体定位为1p32.1[3]。基因全长为9072bp,无内含子,只有1个外显子。TROP2在肿瘤发生中的作用似乎在进化上是保守的。小鼠Trop-2与人类同源基因序列相似度为87.4%。TROP2蛋白初级结构是由323个氨基酸组成的36kD的多肽,是一种单次跨膜的表面糖蛋白。TROP2由疏水性前导肽(AA 1-26),细胞外结构域(AA 27-274),一个跨膜结构域(AA 275-297)和一个胞质尾部(AA 298-323)组成。TROP2蛋白N-端为胞外域(TROP2EC),该胞外域通过一个单向跨膜螺旋(TM)与胞内短尾(TROP2IC)连接,从而固定于胞膜[4]。其细胞质尾部有高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)结合序列,表明PIP2在TROP2的信号转导中起重要作用。除了PIP2结合基序外,它还含有保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点。303位丝氨酸残基的突变消除了TROP2刺激肿瘤生长的能力。该残基的磷酸化由蛋白激酶C(PKC)负责。图1 TROP2的结构特征3. TROP2的表达TROP2 mRNA可在正常组织中检测到,包括正常角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸。正常情况下,TROP2主要表达于上皮细胞并在胚胎器官发育过程中起重要作用[5]。TROP2在正常组织中的表达量很低,在多种恶性肿瘤中过表达[6][7]。TROP2的表达依赖于多种转录因子。转录因子HNF4A是影响TACSTD2 (TROP2)转录的重要因素。与癌症发展相关的其他转录因子如TP63/TP53L和Wilms tumor 1(WT1),也参与了TACSTD2 (TROP2)的转录。此外,其他参与TACSTD2转录的转录因子包括ERG、HNF1A/TCF-1、自身免疫调节因子、FOXP3等。4. TROP2的功能TROP-2是人类细胞中的单拷贝基因,编码I型跨膜糖蛋白,在多种恶性肿瘤中过表达。它是近年发现的与肿瘤密切相关的基因,是一种可以调节肿瘤细胞生长的信号传导分子。TROP-2与血清IGF-II结合蛋白同源,并具有信号转导功能。此外,TROP2作为上皮细胞膜表面糖蛋白受体,可作为细胞内钙信号的跨膜转导子。TROP-2可能代表新的细胞表面受体,在肿瘤细胞生长调节中起作用。TROP2在细胞自我更新、增殖和转化中扮演调节者角色[8]。实验证明TROP2能促进肿瘤生长,当TROP2基因被敲除后肿瘤细胞增殖受到干扰[9]。TROP2在胚胎发育的过程中具有重要意义,它有助于胚胎着床及胎盘组织形成,并且在胚胎干细胞增殖特性维持以及器官形成发展过程中发挥重要作用。5. TROP2信号转导TROP2是与肿瘤密切相关的基因。它主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2也可以与Wnt信号级联中的-连环蛋白相互作用,因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用[8]。TROP2的信号转导包括以下几种类型:在蛋白激酶C(PKC)作用下,TROP2蛋白的胞内尾部丝氨酸残基(S303)被磷酸化,从而促进4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3与内质网表面IP3受体相互作用并促进内质网中储存钙离子的释放,激活丝裂原活化蛋白激酶途径(MAPK),促进细胞周期进程。此外,胞内钙离子增加还可通过激活cyclin D1和ERK/MEK通路从而增强CREB1、c-Jun、NF-B、Rb、STAT1和STAT3的表达[10],从而抑制肿瘤细胞凋亡。DAG通过激活PKC,从而反馈调节TROP2磷酸化[11]。图2 由TROP2的PIP2结构域介导的细胞周期进展TROP2在肿瘤坏死因子-转换酶(TACE)、y-分泌酶(y-secretase)、早老素1/2(PS-1、PS-2)共同作用下水解成胞内区域(ICD),并与-连环蛋白共定位于核内,上调下游cyclin D1和原癌基因c-myc表达,从而促进肿瘤细胞增殖。图3 TROP2通过细胞内水解调节细胞周期TROP2的表达也增加了ERK1/2的磷酸化激活[12],从而进一步增强下游靶点AP-1转录因子活性,下调Bcl-2表达,抑制凋亡。AP-1可增加cyclin D1和cyclin E的表达,降低p27的表达而导致细胞周期加速。同时,TROP2可上调增殖标志物Ki-67表达,从而促进肿瘤细胞增殖[11]。图4 TROP2介导的细胞凋亡和增殖信号TROP2可促进胞质内蛋白激酶C受体1(RACK1)富集于细胞膜,使其接近整合素-1(integrin -1),减少纤黏蛋白与integrin -1结合。TROP2与integrin -1、talin蛋白形成复合物,导致RACK1下游的Src和FAK激活。通过整合素-1-RACK1-Src和FAK信号传递轴而对细胞黏附进行调节[13],从而达到降低肿瘤细胞黏附作用,促进其转移扩散的作用。图5 TROP2促进肿瘤侵袭和转移6. TROP2与肿瘤的关系TROP2在多种肿瘤中都有高表达。6.1 生殖系统肿瘤目前女性生殖系统,尤其是子宫内膜癌与TROP2之间的关系是研究较多的。 在子宫内膜癌组织中[14],TROP2的表达与病理分级存在正相关关系,即TROP2的表达程度与疾病的恶性程度相关。TROP2蛋白高表达者生存率明显降低,因此TROP2表达可作为对那些生存期缩短患者的一项独立的预后判断指标。TROP2蛋白的高表达与卵巢癌的高侵袭性相关。总之,TROP2的表达升高与女性生殖系统恶性肿瘤之间存在密切联系,并与疾病的恶性程度相关。TROP2与男性生殖系统肿瘤同样有密切的关系。对从前列腺癌动物实体瘤组织分离得到的细胞进行基因谱分析[15],发现TROP2基因的异常表达,提示TROP2与前列腺癌的发生和发展有关,且异常的TROP2表达对癌细胞的生物学行为起着重要作用。6.2 消化系统肿瘤在胰腺腺癌中存在TROP2的过表达,并与淋巴结转移、肿瘤级别和患者差的存活率明显相关,提示TROP2可作为一个独特的胰腺癌预后判断生物标志物。在结肠癌中,TROP2蛋白在癌组织中的表达明显高于正常组织。TROP2高表达增加患者发生肝转移的几率和患者病死率,且转移的深度也更深,伴有更多淋巴结转移,预后差[16]。TROP2的表达对结肠癌细胞肿瘤形成和侵袭能力的获得是必需的,使用RNA干扰手段抑制TROP2后,癌细胞肿瘤形成和侵袭能力均被抑制,而获得外源表达TROP2的结肠癌细胞增殖能力增强。在胃癌中,TROP2同样出现高表达。用针对TROP2抗原的凋亡激活剂2治疗胃腺癌细胞系能明显促进细胞凋亡 [17]。此外,TROP2在食管癌组织和胆管癌中也存在高表达。6.3 头颈部肿瘤在口腔癌患者肿瘤组织中TROP2过度表达。TROP2在咽喉鳞状上皮细胞癌组织中的表达也升高,并与组织分化程度和淋巴结转移有关系。TROP2的表达可作为淋巴结转移、分化程度、肿瘤大小和T分级的独立预后因素[18]。6.4 神经系统肿瘤TROP2与脑胶质瘤的恶性程度、增殖和血管发生有密切联系,可能对脑胶质瘤的靶向治疗提供帮助。7. 抗肿瘤药物靶点TROP2TROP2是一种跨膜蛋白,其细胞外结构域在多种肿瘤上过度表达,因此它是靶向治疗发展的天然候选。TROP2的组织表达局限性使得治疗的毒性降低,这也是靶向TROP2治疗的优势所在。目前已经针对TROP2的免疫治疗进行了尝试[19][20]。此外,以TROP2为靶点的抗体、抗体偶联物以及联合用药等多种形式的药物正处于研发中。抗TROP2抗体与其他化疗药物偶联的效用已在各种临床前研究中得到证实。用于治疗TROP2过表达的上皮恶性肿瘤的抗体偶联药物(ADC)IMMU-132已处于II/III期临床试验阶段。抗体偶联药物Sacituzumab govitecan(IMMU-132):新型抗体偶联药物Sacituzumab govitecan(IMMU-132)以TROP2为靶点,它是利用人源化抗体hRS7作为靶向载体与伊立替康活性代谢产物SN38偶联而成,可用于治疗多种上皮恶性肿瘤如乳腺癌(三阴乳腺癌)、卵巢癌、小细胞肺癌等[21]。此外,其他人源化的抗TROP2 IgG-SN-38偶联物,如抗TROP2 hRS7-CL2A-SN-38抗体偶联药物,已被证明在多种肿瘤细胞系(Calu-3、Capan-1、BxPC-3和COLO-205)的异种移植模型中具有显著的特异性抗癌作用。类病毒颗粒(VLPs)是一种高度免疫原性和多用途的免疫刺激剂,通过修饰将外源性蛋白结合到它们的细胞膜上,可用作癌症疫苗。比如,嵌合TROP2病毒样颗粒可作为一种针对胰腺癌的潜在免疫治疗方法[22]。8. 最新研究进展Jinrong Liu[23]等人在杂志Biochemical and Biophysical Research Communications上发表的一篇TROP2相关文章。他们基于先前构建的TROP2-Fab抗体,通过真核表达系统构建TROP2-IgG抗体。并通过体外和体内实验证明这种新的人单克隆TROP2-IgG抗体对肿瘤具有抑制作用。Lianhua Z等人[24]于2018年在International Journal of Oncology杂志上发表的文章,作者通过一系列体外实验证明,姜黄素通过抑制膀胱癌细胞中的TROP2抑制细胞增殖和运动。HOU等人[25]在2019年在Oncology Reports上发表的文章表明,通过激活JAK2/STAT3通路,可促进胶质母细胞瘤细胞的生长和转移。这为进一步了解TROP2在胶质母细胞瘤中的作用提供了依据,表明TROP2是胶质母细胞瘤患者有希望的生物标志物和治疗靶点。Reference:[1] Li X, Teng S, Zhang Y, et al. 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乳腺癌的诊疗水平逐年提高,5年生存率已高达90%[1],远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视,要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量,需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展,并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。1.化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分,是改善患者生存和预后的主要手段之一,但化疗容易发生耐药,不良反应较重,这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者的术后强化治疗已被国内外所接受,而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况,结果显示,中位随访5年后,术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存(disease free survival,DFS)率显著高于观察组(82.8%∶73.0%),患者相对复发风险降低36.0%,尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后,进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益,为改善TNBC不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者,在TNBC亚组中,与卡培他滨组比较,艾立布林组患者总生存(overall survival,OS)时间延长5个月,死亡风险降低29.8%[3],为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议公布了RU011201I研究的结果,艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当,艾立布林血液学毒性重于紫杉醇,两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似,但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势,安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示,与长春瑞滨组相比,艾立布林组患者神经毒性出现更晚,自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中,为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。 GeparOcto的Ⅲ期临床研究入组TNBC或HER2阳性或高危的激素受体(hormone receptor,HR)阳性、HER2阴性的患者,分别接受剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺(iddEPC)方案或周疗紫杉醇联合多柔比星脂质体(PM)方案[TNBC需再联合卡铂(Cb)]新辅助治疗,2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)会议公布了该研究47个月的随访结果,新辅助化疗iddEPC组和PM(Cb)组不论在整体队列还是在HER2阳性和TNBC亚组中的无浸润性疾病生存(invasive disease free survival,IDFS)和OS均无显著差异,但HR阳性、HER2阴性的患者应用iddEPC方案有更好的IDFS和OS获益[6],这一结果也支持Luminal型中HER2阴性乳腺癌可以从新辅助化疗中获益。 优替德隆(utidelone,UTD1)是一种基因工程埃博霉素类似物,也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估优替德隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨对于蒽环类/紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7],在意向性治疗(intention to treatment,ITT)人群中,优替德隆+卡培他滨组患者中位无进展生存(progression free survival,PFS)时间(8.4个月∶4.1个月)、中位OS时间(19.8个月∶16.0个月)和客观缓解率(objective response rate,ORR)(45.6%∶23.7%)均优于卡培他滨组,为晚期乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。2.靶向治疗 随着对乳腺癌发病机制研究的不断深入和精准医学的不断发展,乳腺癌分子靶向治疗不断取得新的进展。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞,且不良反应比化疗更低。 2.1 HER2阳性乳腺癌靶向治疗 2.1.1 新辅助治疗对于早期乳腺癌,如何在争取治愈的前提下采用低毒的治疗方案提高生活质量是一个值得探索的方向。BCIRG-006研究结果证实,辅助治疗多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)方案和多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗(AC-TH)方案的10年DFS和OS相似,但是在新辅助治疗阶段,哪种方案可使患者获得更大的病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)率尚无定论[8]。2020年ASCO会议公布的NeoCARH研究首次对比了新辅助化疗TCH方案与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗(EC-TH)方案,研究结果显示TCH组患者的pCR率显著高于EC-TH组(56.1%∶38.5%),在安全性方面,二者不良反应发生率相似,说明TCH方案可能更适用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗[9]。 TRAIN-2研究是第一项评估无蒽环类药物化疗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。既往研究结果提示,双靶治疗是否联合蒽环类药物对患者pCR率并无影响,2020年ASCO会议更新了其3年的随访数据,结果显示在双靶基础上联合蒽环类药物并未使患者受益,无论是早期研究终点pCR,还是长期研究终点无事件生存期和OS,无蒽环类药物的方案均显示出良好的疗效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首个评价在HR阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者中进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合新辅助化疗对比联合内分泌治疗的前瞻性研究,结果显示联合化疗组患者的pCR率明显提高(56.8%∶23.9%),反映了双靶联合化疗的优势[11]。 2.1.2 术后辅助治疗化疗联合HER2靶向治疗后继续HER2靶向治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗,曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)是新辅助治疗后残存浸润性病灶患者的标准辅助治疗方案,然而对于高危人群,肿瘤复发及全身化疗相关毒性带来的困扰尚未解决。KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉类药物和曲妥珠单抗是否能够提高辅助治疗的疗效并降低毒性[12],研究纳入术后HER2阳性早期乳腺癌患者,将其分为T-DM1组(蒽环类药物序贯T-DM1+帕妥珠单抗)和曲妥珠单抗组(蒽环类药物序贯紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗),目前该研究尚未达到主要终点IDFS,初步发现淋巴结阳性的患者接受蒽环类药物辅助化疗后,使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠单抗未能显著改善疗效,在安全性方面,T-DM1组比曲妥珠单抗组有更多的不良事件导致的停药。 2.1.3 晚期解救治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗,对于抗HER2治疗失败的患者,持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益。吡咯替尼是中国研发的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂,在2020年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究结果显示,与拉帕替尼联合卡培他滨相比,吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长患者PFS时间(12.5个月∶6.8个月),吡咯替尼组患者的ORR和临床获益率均显著高于拉帕替尼组,虽然目前OS结果尚未成熟,但是吡咯替尼组获益趋势明显,1年OS率达91.3%[13]。考虑到药物的安全性、有效性、可及性及患者经济状况等因素,吡咯替尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的可选方案。 PRECIOUS研究是帕妥珠单抗作为三线或四线再治疗用于既往接受过帕妥珠单抗(P)、曲妥珠单抗(T)和化疗(C)的HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究,2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS)公布了其研究结果,PTC组的中位PFS时间明显优于TC组(5.3个月∶4.2个月)[14],使帕妥珠单抗跨线治疗成为可能。 HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移,但目前对于此类患者的治疗选择较少。tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂,对HER2具有较高的靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据,在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加tucatinib用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者,可使颅内缓解率提升至47.3%,中枢神经系统PFS时间延长5.7个月(9.9个月∶4.2个月),颅内进展或死亡风险降低2/3[15,16]。该研究提示tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能成为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后伴或不伴脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者新的治疗方案。 trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是由靶向HER2的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)。2019年SABCS会上报道的DESTINY-Breast01研究结果显示,经过多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗,ORR可达60.9%,中位PFS时间达16.4个月[17],其亚组分析结果显示,各亚组ORR和中位PFS时间与既往总体结果相似[18]。2020年SABCS会议更新了其最新数据,随着中位随访时间增加至20.5个月,ORR进一步提高至61.4%,中位PFS时间为19.4个月,疾病控制率达97.3%,再次证实了DS-8201的疗效[19]。 2.2 TNBC靶向治疗 多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世填补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究,探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效,结果显示,存在BRCA1/2体系突变的患者,ORR为50.0%,存在PALB2胚系突变的患者,ORR高达82.0%,但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显[20]。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群,使更多患者获益,然而其样本量较小,仍需大样本的临床研究来进一步验证。 在BRCA野生型TNBC患者中,有近1/2人群表现出同源重组缺陷,导致BRCA样表型可能使其对PARP抑制剂敏感。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效。2020年ASCO会议报道的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索,入组患者分为BRCA胚系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类,结果显示顺铂联合veliparib可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间,并有延长OS时间的趋势,顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择[21]。 sacituzumab govitecan(SG)是新型、首创的ADC药物,由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成,TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究显示[22],SG在转移性TNBC患者的ORR为33.3%,中位PFS时间为5.5个月,该研究结果使SG获得美国食品药品管理局加速批准,用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性TNBC。随后展开的ASCENT研究也进一步证实,与医生选择的单药标准化疗方案相比,SG显著改善患者中位PFS时间(1.7个月∶5.6个月)、OS时间(6.7个月∶12.1个月)及ORR(5.0%∶35.0%)[23],提示SG或可考虑作为经治转移性TNBC患者新的治疗选择。3.内分泌治疗 乳腺癌患者中约80%为HR阳性[24],内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治疗方式,在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中,接受新辅助化疗较难达到pCR,因此,越来越多的临床研究开始探索新辅助内分泌治疗在此类患者中的疗效。在晚期乳腺癌患者中,内分泌治疗耐药依然是临床研究关注的焦点,其与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信号通路等多种作用机制相关[25],对于相关靶向药物的研究也取得了重大进展。 3.1 早期乳腺癌 3.1.1 新辅助内分泌治疗对于HR阳性乳腺癌,新辅助内分泌治疗可以有效评估内分泌治疗的敏感性,但是达到pCR的情况相对少见[26]。术前内分泌治疗预后指数(preoperative endocrine therapy prognosis index,PEPI)包括新辅助内分泌治疗后的肿块大小、淋巴结状态、Ki67水平和雌激素受体(estrogen receptor,ER)状态,PEPI=0被认为复发风险低,不需要辅助化疗[26],改良PEPI(modified PEPI,mPEPI)则不考虑PEPI中的ER因素。 ALTERNATE研究发现,在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中,使用氟维司群或氟维司群+阿那曲唑与单用阿那曲唑进行新辅助内分泌治疗,均未显著提升其内分泌治疗的敏感率,即6个月的新辅助内分泌治疗后,达到pCR或mPEPI=0的患者比例并未显著提高,其后期的生存数据仍需继续观察[27]。FELINE研究发现,在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中,单用来曲唑和来曲唑联合ribociclib作为新辅助治疗并没有增加PEPI为0分患者的比例[28],提高新辅助内分泌治疗疗效的用药方案还有待探索。 3.1.2 辅助内分泌治疗 约20%的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者接受标准治疗后,在前10年内会出现复发和远处转移[29],具有临床或病理高危因素的患者复发风险更高,尤其是辅助内分泌治疗中的前几年[30],临床中亟需新的辅助内分泌治疗方案来预防早期复发和远处转移。 monarchE研究发现,在HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者中,与单用内分泌治疗相比,abemaciclib联合内分泌治疗显著改善了IDFS。2020年SABCS会议报道了monarchE研究结果,2年IDFS率绝对获益为3.0%(92.3%∶89.3%),与对照组相比,abemaciclib组患者的无远距离复发生存率更优,分别为93.8%和90.8%,复发风险降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析发现,在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中,与单纯内分泌治疗相比,在辅助内分泌治疗中加入哌柏西利并没有延长IDFS[32]。PENELOPE-B研究纳入了新辅助化疗和肿瘤切除术后未能达到pCR且具有高复发风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者,患者按1∶1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗,结果显示哌柏西利联合内分泌治疗并没有延长IDFS[33]。与哌柏西利在晚期乳腺癌中获益趋势不同,其用于早期乳腺癌辅助治疗并未显著获益,其中有多重潜在因素需要进一步探索。 3.2 晚期乳腺癌 3.2.1 联合CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗[34],对于初始内分泌治疗后进展或耐药的患者,哌柏西利联合氟维司群是标准治疗[35]。PARSIFAL研究旨在探索内分泌治疗敏感的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中,联合哌柏西利的最佳内分泌药物。2020年ASCO会议报道了其研究结果,氟维司群+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利相比,PFS未达到统计学优效性,两组间OS亦无显著差异[36],因此,最终的治疗决策须平衡患者和临床医生的选择以及后续的治疗策略。FLIPPER研究证实氟维司群+哌柏西利相较于氟维司群+安慰剂,可使内分泌治疗敏感的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者有更好的疗效获益,可显著提高患者1年PFS率(83.5%∶71.9%),同时改善患者中位PFS时间(31.8个月∶22.0个月)和ORR(68.3%∶42.2%)[37]。 在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中,对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者,ribociclib+内分泌治疗较安慰剂+内分泌治疗显示出显著的OS获益[38,39]。内脏转移通常提示患者预后不良,生存率低,但在2020年ASCO会议报道的两项研究中,接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移亚组患者OS和PFS获益与总体人群一致[40]。MONARCH 2研究发现,在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中,与安慰剂+氟维司群相比,abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS和OS[41],2020年ASCO会议报道,接受abemaciclib+氟维司群治疗的内脏转移亚组患者中,PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。 nextMONARCH研究探索了abemaciclib单药或与他莫昔芬联合对既往多线治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果,研究初步分析中,PFS和ORR结果显示出abemaciclib稳健的单药活性,而联用他莫昔芬后PFS无显著改善。2020年ESMO会议报道了最终24个月的OS结果,与abemaciclib单药治疗相比,abemaciclib联合他莫昔芬可显著改善患者OS时间(24.2个月∶17.0个月),PFS结果与初步分析结果一致[43],进一步明确了abemaciclib单药的疗效。 3.2.2 联合PI3Kα抑制剂 PIK3CA是乳腺癌中最常见的突变基因之一,约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[44],其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药,与预后不良相关[45]。 alpelisib是α选择性PI3K抑制剂,在SOLAR-1研究中,对芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)治疗中或治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者,alpelisib联合氟维司群展现了临床有效性,显著改善患者PFS[46]。2020年ESMO会议报道了本研究的最终结果,alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比,中位OS时间延长了7.9个月,但并未无统计学意义,亚组分析结果提示,在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者中,alpelisib联合氟维司群可改善患者OS,OS数据显示出alpelisib联合氟维司群的治疗优势,进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果[47]。 BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验,2020年ASCO会议报道了队列A(既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者,接受alpelisib+氟维司群治疗)的结果,其6个月PFS率为50.4%,中位PFS时间为7.3个月[48],2020年SABCS会议报道了队列B(既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者,接受alpelisib+来曲唑治疗)的结果,其6个月PFS率为46.1%,中位PFS时间为5.7个月[49]。BYLieve研究的随访仍在进行,alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。 3.2.3 联合AKT抑制剂为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找治疗策略是至关重要且未被满足的需求,从患者活检和临床前分析得出的结论表明,AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药。 TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性,三种药物组合分别为A组(ipatasertib+AI)、B组(ipatasertib+氟维司群)、C组(ipatasertib+氟维司群+哌柏西利)。2020年ASCO会议报道了C组的中期分析,结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者,AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效,且耐受性良好[50]。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择,TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察。4.免疫治疗 乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤[51],而TNBC作为临床上比较难治的一种亚型,具有免疫治疗的潜在靶点。目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC,其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)的抗体,随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批,对乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大进展。 4.1 新辅助治疗 Ⅰ~Ⅲ期TNBC在新诊断的早期乳腺癌中占10%~20%[52],IMpassion130研究显示,阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可为PD-L1阳性转移性TNBC患者带来PFS及OS获益[53]。IMpassion031研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性,结果显示,阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比,ITT人群pCR率增加16.5%(57.6%∶41.1%),且不论PD-L1状态如何,均可观察到临床获益[54],阿替利珠单抗联合新辅助化疗治疗早期TNBC患者,取得了具有临床意义的pCR获益,安全性可耐受,这种新的组合疗法有望为早期TNBC患者提供一种更合适的治疗选择。 4.2 一线治疗 IMpassion130研究是第一个证实免疫治疗在晚期TNBC一线治疗有效的Ⅲ期临床研究,研究发现,对初治不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者,PD-L1阳性人群存在PFS和OS获益[53],2020年ESMO会议报道了最终的OS分析,在PD-L1阳性人群中,阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇组患者的中位OS时间长达25.4个月,较安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇组患者中位OS时间延长7.5个月[55],进一步支持了阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇作为PD-L1阳性转移性TNBC患者一线治疗的有效性。IMpassion131研究评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC的疗效,但IMpassion131研究没有达到首要研究终点,与安慰剂+紫杉醇相比,阿替利珠单抗+紫杉醇并未显著延长PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS[56],与获益的IMpassion130研究相比,IMpassion131研究失败的潜在原因需要进一步探索。 KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于初治的局部复发且不可手术或转移性TNBC的临床疗效,在PD-L1阳性(联合阳性评分≥10)转移性TNBC的一线治疗中,帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比,显著提高了患者PFS时间,绝对获益达到4.1个月(9.7个月∶5.6个月),降低了35.0%的复发风险[57]。2020年SABCS会议公布了其他疗效终点数据,不同化疗方案患者的PFS结果显示,帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇(9.9个月∶5.5 个月)、紫杉醇(9.6个月∶3.6个月)、吉西他滨和卡铂(8.0个月∶7.2个月)均可获益[58]。KEYNOTE-355研究提示在转移性TNBC的一线治疗中,标准化疗基础上增加帕博利珠单抗可带来显著获益,期待后续OS的随访结果。 4.3 多线治疗 KEYNOTE-119研究发现帕博利珠单抗对比化疗用于经治的转移性TNBC,并未显著改善患者OS。2020年ASCO会议报道了该研究中接受帕博利珠单抗治疗患者肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和临床结局的相关性。在转移性TNBC患者中,TMB与帕博利珠单抗治疗临床获益呈正相关,而与化疗无关。ORR和OS结果显示,与化疗相比,帕博利珠单抗治疗TMB≥10 mut/Mb的患者有获益趋势[59]。 ENHANCE 1研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究,根据既往系统抗肿瘤治疗线数进行分层,艾立布林+帕博利珠单抗在接受过0~2线系统抗肿瘤治疗的患者中具有抗肿瘤活性,整体ORR为23.4%,中位PFS时间为4.1个月,中位OS时间为16.1个月,初治患者中,与PD-L1阴性患者相比,PD-L1阳性患者的疗效更好[60]。研究结果表明,艾立布林联合帕博利珠单抗有望成为转移性TNBC患者的一种潜在治疗选择。5.挑战与展望 中国乳腺癌患者5年生存率高达83.2%,在过去10年间提高了7.3%[1],近年来个体化治疗策略对乳腺癌患者越发重要,针对不同患者,选择不同的治疗药物和治疗方式,为患者带来最大的获益和最佳的预后,需要医药和临床工作者的共同努力。 在化疗方面,蒽环类、紫杉类药物问世20余年,研究人员仍致力于探索新作用机制的化疗药物,以期在有效延长OS时间的同时减少药物毒性,提高生活质量,如艾立布林、优替德隆等。而传统的标准化疗药也在探索新的治疗方式,节拍化疗便是新的治疗理念在临床实践应用中的真实体现,卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂节拍化疗的疗效和安全性均已得到验证。 此外,越来越多的药物从用于晚期解救治疗,到早期辅助治疗,再到新辅助治疗,随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现,其治疗模式也从单一的新辅助化疗,转变为当前基于不同分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等。其优势在于可评估病理缓解程度,进行危险度分层,在辅助治疗中实现个体化治疗[61,62]。新辅助治疗是值得探索和研究的方向,同时也需要更多的研究去寻找评价治疗疗效的指标和最佳的药物组合。 在靶向治疗方面,ADC是抗肿瘤治疗的新兴药物,具有独特的作用机制,是极具潜力的治疗方式,T-DM1已经在乳腺癌治疗中显示出良好疗效,新开发的ADC药物DS-8201和SG都展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性。 在内分泌治疗中,耐药问题仍是治疗的困境和亟待解决的主要难点之一,CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳搭档,然而为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略是至关重要的且未被满足的需求,PI3Kα抑制剂及AKT抑制剂或许可成为此类患者的选择。免疫治疗药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的阳性结果为TNBC患者的治疗带来了曙光,但优势人群的选择标准尚未成熟,缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物,最佳的药物配伍方案仍待探索。 乳腺癌治疗药物在不断开发,越来越多的临床试验在陆续开展,期待有更多的阳性结果为乳腺癌患者带来获益,以精准医学为基础,指导后续治疗,为乳腺癌患者带来疗效及生活质量的双重改善!
【科普】乳腺癌内分泌治疗,卵巢抑制剂的使用:1、哪些人需要卵巢抑制剂?a.年龄小于35岁,b.淋巴结转移超过4枚,还有必须是ER和PR表达阳性的。对于有生育要求的女性,化疗前想保护卵子,也可以使用。因为有部分患者化疗后就不来月经了。2、有哪些药?有戈舍瑞林(诺雷得)、亮丙瑞林(抑那通)、曲普瑞林三种,只有抑那通有3个月剂型的,其它的都必须是每28天打。3、打多久?2-5年,一般推荐为5年。保护卵子在化疗前打,每月一次,化疗结束就不用了。4、搭配药物:可以跟依西美坦、阿那曲唑、来曲唑联用,也可以跟三苯氧胺一起用。前者似乎优于后者,但前者必须保证激素指标达标。5、副作用哪些?可能会有绝经后的不适症状,但一般能耐受。可以增加运动和补充钙剂。同时也可能寻求中医药减轻药物副反应,比如耳穴治疗可以减轻一些不适。
发布时间:01-19-2011点击数:15579 次字体:小大新辅助化疗,又称术前化疗、诱导化疗、初始化疗等,是指在手术前给予全身的化疗药物治疗。新辅助化疗并不是一种新的治疗方法,而是指在全身治疗的时间点上与辅助化疗不同[1]。乳腺癌的新辅助化疗始于20世纪70年代。随着辅助化疗在乳腺癌治疗中地位的确立,新辅助化疗就开始用于不可手术的局部晚期乳腺癌,通过化疗缩小肿瘤,从而使不可手术的患者获得手术治疗的机会,大大提高了这些患者的生活质量,新辅助化疗在这部分患者中的应用获得了广泛的认同[2]。之后新辅助化疗在临床试验中也被证实可使肿瘤缩小从而达到保乳目的。我院从80年代开始在不可手术的局部晚期乳腺癌中应用新辅助化疗,取得了很好的疗效[3]。在不可手术的局部晚期乳腺癌以及提高保乳率方面的成功,再加上有动物试验报道似乎新辅助化疗有更好的全身治疗作用,于是,逐渐有人提出是否可以将新辅助化疗的适应证进一步扩大到可手术的早期乳腺癌[1]?为了在循证医学水平证实这个问题,从80年代中期开始,陆续进行了一系列的前瞻性随机对照研究,其中规模最大的试验为NSABP B-18和B-27试验[4]。NSABP B-18试验的研究目标有3个:①多柔比星+环磷酰胺(doxorubicin + cyclophosphamide,AC)术前新辅助化疗与术后辅助化疗相比,能否提高患者的无病生存率(disease-free survival,DFS)和总体生存率(overall survival,OS);②肿瘤对新辅助化疗的反应是否与预后相关;③新辅助化疗能否提高保乳率。在B-18试验中,751例患者接受AC新辅助化疗,742例患者接受AC术后辅助化疗。目前最新公布的数据为中位随访时间16年的研究结果:新辅助化疗与辅助化疗的DFS和OS没有显著性差异,但是新辅助化疗中获得病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)患者的预后优于非pCR患者;对于随机前就准备进行保乳手术的患者,新辅助化疗能提高这部分患者的保乳率[4]。B-27试验共入组2 411例患者,随机分成3组:AC新辅助化疗后手术(AC→手术),AC序贯多西紫杉醇(docetaxel,T)新辅助化疗后手术(AC→T→手术),AC新辅助化疗后手术并继续T辅助化疗(AC→手术→T)。B-27的研究目标为评价新辅助化疗在AC的基础上加用T能否提高可手术乳腺癌的DFS和OS。最新公布的数据为中位随访8.5年的研究结果:新辅助化疗方案在AC的基础上加用T能使患者的pCR率从13%提高到26%,但并不能改善患者的DFS和OS[4]。对11项临床试验共3 946例患者进行的荟萃分析结果也表明:新辅助化疗与辅助化疗相比,并不能提高患者的DFS、OS、无远处转移生存率,反而增加了局部复发的风险[5]。当然,新辅助化疗局部复发风险的增加可能与保乳率的提高以及部分临床完全缓解(complete response,CR)的患者只进行了放疗而未行手术治疗有关。总而言之,虽然有假说认为,新辅助化疗能使患者尽早接受全身治疗,从而可能改善预后,但是,至今仍然没有大型随机对照试验能证实这个假说,所以目前认为,新辅助化疗和辅助化疗在DFS和OS方面是没有差异的[6]。对于新辅助化疗的优点和缺点目前还有很多争议,国际上已经基本达成共识的优点主要是能缩小肿瘤便于手术,提高不可手术局部晚期乳腺癌的切除率,增加部分肿瘤体积较大患者的保乳成功率;缺点则包括延长体内带瘤时间,无效者延误了手术时机,取材有限而造成的诊断误差,预后较好的肿瘤可能造成过度治疗,而且影响预后判断和方案的选择。新辅助化疗是乳腺癌治疗领域研究的热点和焦点,每次会议只要涉及新辅助化疗,都能引起激烈的讨论。下面是国内会议上经常讨论的10个有关新辅助化疗的热点问题。1B-18和B-27已经证实新辅助化疗达到pCR就可以提高生存,所以pCR是我们追求的目标?B-18和B-27试验都发现新辅助化疗中获得pCR者预后明显优于非pCR者,因此有些学者认为达到pCR的患者可以提高生存率,在新辅助化疗中应该将pCR作为追求的目标,只要患者有可能达到pCR,就不要停止新辅助化疗。对于这个问题的理解首先要明确一点,参与比较的pCR和非pCR患者都接受了新辅助化疗,也就是说,是新辅助化疗中2个亚组之间的比较,而不是新辅助化疗与辅助化疗之间的比较,因此,不能通过pCR与非pCR的比较得出新辅助化疗与辅助化疗孰优孰劣的结论。B-18和B-27试验同时也证实,新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差异。对于pCR患者是否通过新辅助化疗而提高了生存率可以通过两种可能性进行理解。一种可能的情况是,达到pCR的患者确实通过新辅助化疗提高了生存率,但是,患者的总体生存率并没有改变,那么,结果只能是非pCR的患者由于新辅助化疗使之的生存率降低了。如果有人获益,那么肯定有人受损,才能保证总体没有变化。如果上述推论成立,那么pCR患者的获益则是建立在损害大多数非pCR患者利益的基础之上的。另一种可能的情况是,对新辅助化疗中获pCR的患者自身而言,术后化疗效果也一样是好的,自身的生存率并没有改变。从这种意义上说,新辅助化疗仅是一个筛选试验,把对化疗敏感的、预后好的患者挑选了出来,而这部分患者通过辅助化疗同样也能获益,新辅助化疗并没有增加生存人群的数量。从伦理上来说,更希望是第2种情况,因为“不伤害”是行医的最首要原则。而且,临床试验也提示:获pCR的患者从辅助化疗中同样可以获益,提高pCR率并不能提高总生存率。在B-27试验中,第二组为AC→T→手术,第三组为AC→手术→T。第二组由于新辅助化疗方案中加入了T,pCR率为26%,第三组将T用于辅助化疗,而新辅助化疗中仅用AC,pCR率为13%,虽然第二组比第三组的pCR率升高了1倍,但是两组的8年DFS都为62%,OS都为75%,这表明第二组pCR率的提高是因为加入了更加有效的T,将T用于辅助化疗患者同样也能获益,pCR并不能提高患者的总生存率。乳腺癌治疗的目标是提高患者的生活质量和生存率。患者能否获得pCR是由肿瘤对药物的内在特性决定的,并非所有pCR的患者都不会复发,也并非所有非pCR的患者都会复发,pCR不能代表DFS和OS,所以,乳腺癌治疗的终极目标并非pCR,pCR“不需要追求”!2只要适合辅助化疗的乳腺癌都可以行新辅助化疗?“所有适合辅助化疗的乳腺癌都可以行新辅助化疗”的说法最早源于国际专家委员会(International Expert Panel)2006年共识[7]。国际专家委员会会议每2年举行1次,与会专家主要来自欧美等发达国家,会议制定的共识主要基于专家观点。首先,辅助化疗的指征和新辅助化疗的指征是否一致?根据NCCN最新指南,辅助化疗的指征为肿瘤>1cm或者存在淋巴结转移或者肿瘤大小为0.6~1cm的高危患者。St Gallen共识认为辅助化疗的指征为中危或高危患者。根据最新的NCCN指南和St Gallen共识,新辅助化疗的适应证为不可手术的局部晚期或者有保乳期望但因肿瘤太大无法保乳的患者。由此可见,辅助化疗和新辅助化疗的适应证是完全不一样的。其次,术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的。术前无法准确判断淋巴结转移状况,粗针穿刺结果可能没有代表性,也无法判断脉管瘤栓情况,有些体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗。事实上,2008年的国际专家委员会共识对此已经进行了修改,认为新辅助化疗的适应证为不可手术或者有保乳期望但因肿瘤太大无法保乳的患者,与目前的NCCN指南和St Gallen共识保持了一致[8]。3 三阴性乳腺癌应行新辅助化疗?三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)中由于大部分为基底样乳腺癌(basal-like breast cancer),预后较差,化疗是目前主要的治疗手段,而且TNBC新辅助化疗pCR率高[9],因此有些学者认为TNBC都应该进行新辅助化疗。目前还没有TNBC新辅助化疗与辅助化疗比较的前瞻性研究。但是,一些研究已经表明,虽然TNBC中pCR的患者预后较好,但是,大部分非pCR的患者会因肿瘤进展更快而失去手术机会[9]。如果TNBC中的pCR患者通过新辅助化疗“获益”了,那么他们的“获益”是以部分患者的无效或者快速进展为代价的!事实上,TNBC只是影响pCR率的一个因素,TNBC中获pCR的患者对化疗敏感,行术后辅助化疗的效果也很好。而且,TNBC并非都能获得pCR,同样存在很大比例的非pCR,甚至无效的患者,而且这部分患者比其他类型肿瘤的非pCR患者进展更快,因此,TNBC不能作为新辅助化疗的指征。有些学者认为,人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性乳腺癌患者的预后差,pCR率高也应进行新辅助化疗,同样存在与TNBC一样的认识误区。预后差、pCR率高并不是新辅助化疗的指证。4新辅助化疗是乳腺癌的最新治疗理念与旧的治疗模式的碰撞?虽然新辅助化疗有个“新”字,但并不代表是一种“最新的治疗理念”。随着20世纪70年代环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil,CMF)化疗方案在乳腺癌辅助化疗中地位的确立,就已经在不可手术的局部晚期乳腺癌患者中应用新辅助化疗了。新辅助化疗的方案也随着辅助化疗中蒽环类药物、紫杉类药物以及曲妥珠单抗等靶向药物的不断涌现而不断更新。新辅助化疗和辅助化疗都是乳腺癌综合治疗的重要内容,新辅助化疗不是“最新的治疗理念”,辅助化疗也不是“旧的治疗模式”。5新辅助化疗对患者尽早地进行了全身治疗,所以它比辅助化疗效果更好?Fisher等[10]在动物模型中发现,切除乳腺癌原发病灶会导致“肿瘤生长因子”的释放,从而促进远处“转移灶”的生长,而原发灶切除前给予局部放疗或者全身化疗或者内分泌治疗则可以抑制这种“肿瘤生长因子”的释放,抑制“转移灶”的生长。因此,有人认为新辅助化疗比辅助化疗更早地针对全身微转移灶进行了治疗,从而判定新辅助化疗的治疗效果会更好,甚至有人认为新辅助化疗能“降危”,复发转移的高危人群都应该接受新辅助化疗。那么,这个在试验动物中获得的结论适用于临床吗?新辅助化疗能比辅助化疗更好的降低患者复发转移风险吗?其实,在Fisher动物模型中,通过分别在裸鼠的左腿和右腿种植数量不同的肿瘤细胞,使右腿形成5~7mm大小的移植瘤,左腿形成3~5mm大小的移植瘤,将位于右腿上的较大移植瘤定义为“原发灶”,而将左腿较小移植瘤定义为“转移灶”或者“残留病灶”,然后将右腿切除来观察左腿上移植瘤的增殖情况[10]。因此,所谓的“转移灶”并非由“原发灶”转移而形成的,与临床中患者的实际情况并不相符。事实上,新辅助化疗的全身治疗时间并没有比辅助化疗提前多少。新辅助化疗前获得病理学证据(核心针穿刺活检或者麦默通活检及肿瘤组织石蜡切片苏木精-伊红染色及免疫组化分析)通常需要1周,如果进行了前哨淋巴结活检,需要的时间可能会更长。而采用术后辅助化疗,术后恢复、伤口拆线需要2周,两者最多仅相差1周时间。然而,新辅助化疗却推迟了局部治疗的时间。新辅助化疗通常需要几个月,甚至半年或者更长的时间,明显延长了机体带瘤时间,同样也增加了肿瘤细胞从原发灶释放入血的机会。而且,新辅助化疗无效患者可能永远失去手术和治愈的机会。更重要的是,大规模的随机对照临床试验B-18、B-27以及荟萃分析结果都明确证实:新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差异,新辅助化疗并不能“降危”[4]。因此,新辅助化疗比辅助化疗更好的说法是不合适的。6新辅助化疗是最好的体内药敏试验手段,患者可以从中获益,尤其是第一种方案失败的患者,更可以从中获益?与辅助化疗相比,新辅助化疗存在可评估疗效的病灶,因此可以进行体内药敏试验,这种说法听起来非常迷人,也正是一部分学者选择新辅助化疗的重要原因。然而,目前的临床试验都表明新辅助化疗的“体内药敏试验”在实践中是不可行的。在德国进行的一项前瞻性研究GeparTrio试验中,受试者达2 090人,所有受试者先进行2个疗程的多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(docetaxel + doxorubicin + cyclophosphamide,TAC)新辅助化疗,然后进行疗效评估,对TAC无效的患者随机分成2组,一组继续4个疗程的TAC,另一组换成没有交叉耐药的长春瑞滨+卡培他滨(vinorelbine+capecitabine,NX)[11]。结果表明:对2个疗程TAC无效的患者,继续TAC原方案,采用最佳手段(超声或查体)评估的总体有效率(CR +部分缓解[partial response, PR])仍可达到69.5%,pCR率为5.3%;而换药为NX后总体有效率为62.5%,pCR率为6%,两者没有统计学差异。在保乳率方面两者也没有差异。这个结果表明:对于初始治疗无效的患者,如果继续原方案仍有有效的可能,但是,即使换成没有交叉耐药的方案,仍然很有可能无效。另一项在英国进行的有关新辅助化疗药敏试验的前瞻性研究Aberdeen试验中,所有的受试者先接受4个疗程的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松(cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + prednisone,CVAP)后,无效者换成多西紫杉醇,有效者随机分成多西紫杉醇或者继续CVAP化疗4个疗程,然后进行手术[12]。结果表明:对于初始治疗有效的患者,换成多西紫杉醇后pCR率从15%增加到31%,也就是说,原方案有效的患者,换成其他方案后可能更有效;而CVAP失败的患者,即使换成多西紫杉醇,pCR率仍只有2%,这与Gepartrio的结果也是一致的。而且,Aberdeen试验还发现,CVAP初始治疗有效的患者,如果继续原方案进行新辅助化疗,总体有效率仅64%,而且有3.5%的患者甚至疾病进展(progression disease,PD),也就是说,1/3初始治疗有效的患者,如果继续原方案治疗将会变成无效,甚至出现PD。上述两个前瞻性研究用确凿的数据证实:新辅助化疗的体内药敏试验听起来很美好,但在临床实践中却是行不通的[13]。7新辅助化疗可以避免过度化疗,避免无效化疗?辅助化疗的劣势在于不存在靶病灶,疗效评估困难,而这正是新辅助化疗的优势。但是之前的分析已经表明:新辅助化疗的“药敏试验”并不能指导临床从而避免低效或者无效的化疗方案。事实上,新辅助化疗比辅助化疗更具有盲目性。首先,术前取材可能不具有代表性,且淋巴结状态和脉管瘤栓情况不明,从而导致术前诊断误差;其次,为了追求有效率,新辅助化疗通常都采用蒽环类药物+紫杉类药物联合方案,对于部分预后较好的患者以及以导管内癌为主的肿瘤造成过度治疗;再次,新辅助化疗改变了肿瘤的原始信息,影响预后判断和后续治疗方案的选择。而辅助化疗能获得更准确的病理分期及肿瘤生物学特征,制定更加个体化的治疗策略。8新辅助化疗需要用足疗程,才能达到目的?对于新辅助化疗的疗程,目前还有许多争议,有些学者认为新辅助化疗需要6~8个疗程,甚至更长,才能达到目的。乳腺癌治疗的目的应该是提高生存率和改善生活质量。之前提到的GeparTrio试验对这个问题也进行了研究[11]。在GeparTrio试验中对2个疗程TAC有效者随机分成2组,分别继续4个疗程的TAC或者延长至6个疗程,来确定用更多的疗程能否提高pCR率或者保乳率。研究结果表明:延长新辅助化疗的疗程并没有提高pCR率和保乳率,反而增加了化疗毒副作用,影响患者的手术及术后恢复。对于新辅助化疗能获得pCR的患者,即使术前的疗程不足而没有达到pCR,在术后的辅助化疗中,同样也能从化疗中获得相同的疗效。然而,不必要的延长疗程,可能导致一部分开始对化疗敏感的肿瘤细胞出现继发耐药,使本来已经缩小的肿瘤再次长大,甚至失去手术机会。新辅助化疗的“目的”不是pCR,而是为了提高手术切除率,提高保乳率。所以,一旦肿瘤缩小到可以手术或者保乳的程度,就应该停止新辅助化疗进行手术,在术后的辅助化疗中继续完成疗程。9新辅助化疗的效果与辅助化疗没有差别,所以可以选择新辅助化疗?虽然新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差别,但是对于患者个体来说,一旦新辅助化疗后肿瘤进展,就会失去保乳或者手术机会,早期乳腺癌就会变成局部晚期,甚至出现转移,而且不必要的新辅助化疗增加了病理分期及后续治疗的复杂性。“不伤害(do no harm)”是《希波克拉底誓言》中最首要和最基本的原则,既然跟术后化疗相比,患者不可能获益,为何还要承担失去保乳或手术机会、延误治疗的风险?而且,目前医患关系紧张,“举证倒置”,对于早期可手术乳腺癌,一旦新辅助化疗过程中肿瘤进展,甚至出现转移,如何“举证”?尤其对于基层医院,盲目地进行新辅助化疗可能带来的法律问题,也需要引起高度重视。10新辅助化疗是比较两种不同治疗方案的最好手段?乳腺癌治疗的终极目标应该是提高OS,但是OS的随访需要十几年甚至几十年的时间,耗时太长,成本太大。在辅助化疗中可以用DFS作为OS的替代指标,但DFS的数据也需要数年的随访。在新辅助化疗中,pCR可作为OS的替代指标,而pCR数据几个月即可获得,大大提高了效率,节约了成本。这些优势条件使新辅助化疗成为筛选治疗手段的最佳试验场。但是,仍有一些问题需要引起重视。首先,作为临床试验,必须通过伦理委员会的同意,进行风险告知,并获得患者的知情同意书。其次,并非所有获得pCR的患者都不会复发,也并非所有没有pCR的都会复发,所以,pCR不能取代OS,新辅助化疗筛选出来的治疗方案还需长期随访的OS结果来确认。综上所述,新辅助化疗的适应证应该是:①不可手术的局部晚期乳腺癌,用于提高切除率;②可手术的早期乳腺癌,患者有强烈的保乳意愿,除了肿瘤大小外,其他条件均符合保乳标准,用于提高保乳的成功率;③设计严谨,符合正规程序的临床试验。这也是目前最新的NCCN指南和St Gallen共识中关于新辅助化疗的原则。对于新辅助化疗,人们必须保持清醒的头脑,严格遵循原则,不要滥用,不要让能手术的失去手术机会,不要让能保乳的失去保乳机会。
【摘要】目的 探讨美兰在乳腺导管内乳头状瘤手术中的应用价值。 方法 回顾性分析我院乳腺导管内乳头状瘤伴乳头血性溢液患者28例手术治疗的临床资料,并结合文献分析。 结果 28例均行手术治疗,19例经美兰染色后整个区段染色,9例因肿瘤阻塞管腔仅能使区段部分染色,按美兰染色标示完整切除该区段,病理检查结果显示切除边缘无肿瘤残留。随访三年,一例于乳头部复发,经再次手术治愈。 结论 美兰染色可清楚显示肿瘤区段,便于完成切除肿瘤区段,简便易行,值得推广。【关键词】 乳管内乳头状瘤 乳腺区段切除 美兰Methylene blue in the management of breast papilloma operationHuangQing-xiong MaDe-kui Zhang-qin(Department of general surgery, the first people’s hospitalof Zhaoqing city, GuangDong Zhaoqing 526021,China)【Abstract】Object To explore the value of methylene blue in the management of the breast papilloma operation. Methods 28 patients with breast papilloma were preformed segmental mastectomy, their clinical data were analyzed. Results 28 cases were preformed operation. Methylene blue made the segment of breast tumor blue in 19 cases and made the part of segment blue in other 9cases. The segments of blue were dissected. The pathological examination showed no tumor issues were retained. All cases were followed-up three years. The results showed that 1 case recurred in breast pap. Conclusion Methylene blue can blue the segment of breast tumor clearly. It can help to perform the tumor segmental mastectomy. This method is safe, simple and easy to publicize.【Keywords】Breast papilloma ;Segmental mastectomy; Methylene blue. 乳头溢液的诊治是临床上的难点,主要在于难以确诊和手术方式的选择。随着乳管镜的广泛使用,诊断也日趋简便。乳头溢液病例中导管乳头状瘤较为常见,手术切除为主要的治疗方法,但切除后肿瘤容易复发。复发原因在于肿瘤未能完全切除或手术切除范围不足[1]。为了解决这一问题,我们自1998年1月开始用美兰对肿瘤区段进行染色,再行肿瘤区段完整切除,收到良好效果。至今已完成手术28例,现报道如下。1 临床资料1.1 一般资料 本组28例女性病人,年龄32~45岁,均为非哺乳期女性,有生育哺乳史。均有乳头单乳管血性溢液。12例乳腺体检可扪及肿物,4例体检不能扪肿物及但B超可以显示,8例通过乳管镜检查确诊,4例经钼靶片显示有少许钙化点,区段切除后病理检查证实。1.2 手术方法 患者平卧体位,分四区段分别轻挤压乳腺,观察挤压后溢出血性溢液的乳管,并观察溢液溢出以挤压哪个区段为主,以确定病灶所在的区段,使用带塑料套的5号小头皮针头,沿着该乳管注入10%美兰1~2ml ,注入量以染色剂轻微溢出为准,注入后轻压乳头,防止染色剂进一步溢出。然后沿乳头呈放射状切口直达染色区段边缘,切开皮肤后即观察到蓝色的染色区段,如果观察到蓝染区域离开乳头后突然中止,则可能由于肿瘤组织阻塞导管所致。沿乳头分离切除染色的区段或乳管所支配的相应区段,切除标本送病理检查。术后病理显示为恶性肿瘤的,则按恶性肿瘤原则处理。因切除范围较大,给予局部整形及乳头成形,尽量保证整个乳房的外形美观,皮肤给予美容线皮内缝合,原则上无须放置引流。2 结果 全组病例均能在手术标本找到肿瘤,最小直径0.3~0.5cm,均经病理检查确诊,同时显示切除标本边缘无肿瘤细胞残留。所有病例复查及随访显示术后美容效果满意,1例于术后2年6个月局部肿物于乳头部复发,仍用本方法再次行手术治疗,至今已再随访一年,未再复发。3 讨论3.1 乳腺导管内乳头状瘤的临床特点乳腺导管内乳头状是指发生于乳腺导管上皮的良性乳头状瘤,可发生于青春期后任何年龄的女性,其发病率约占乳房良性肿瘤的20%,经产妇多见,尤多发于40-50岁妇女,本病恶变率达 5-10%,被称之为癌前病变,临床上应予足够重视,彻底切除是必需的。绝大多数为单侧乳房发病,约占90%。一般认为本病与雌激素的过度刺激有关。乳头溢液:间歇性、自主性乳头溢出血性、浆液血性液体,20%的病例可触及乳晕结节或条索状肿块,体积一般较小,多在0、5-1CM之间,偶可在2CM以上,多数病例不伴有疼痛,少数病例体积较大堵塞导管时可有疼痛,溢液后有所减轻。一般来讲单发的大导管内乳头状瘤较易发生溢液,而多发的中小导管内乳头状溢液的 机会相对较少。手术切除后可因部分病变导管的残留而复发。3.2 美兰的生物学特性染料法在国外是以淋巴蓝作为示踪剂,但在国内,一方面是无法获得淋巴蓝,另一方面因为淋巴蓝价格太高,因此一般均采用美兰作为示踪剂。美兰是一种常用的染色剂,广泛应用于许多器官的染色,副作用小,价格便宜,剂量范围大,标识率高等优点,适合推广应用;与其他染料不同的是,美兰染色淋巴管较细,但美兰染色的SLN蓝色更显著,美兰相对分子量较小,排泻速度更快,所以在操作时要求更熟练,更快[2]。文献证实人体美兰过量仍有组织毒害作用,可引起组织坏死。本法由于染色后即时切除,所以此种副作用影响甚小。本组病例使用美兰作染料,同时还可以行前哨淋巴结活检,标识率为94.8%,适用用恶性倾向明显的患者而有行保乳根治术指征者。综合分析认为,美兰作为一种价廉、易购、实用、副作用小的染色料,且可标识乳腺癌前哨淋巴结,且更适合基层应用,便于推广。3.3美兰使用时应注意的问题美兰总用量控制在2ml左右,最多不超过4ml。对乳管扩张明显,估计2ml不够用时,可用同等量生理盐水稀释,尽量减少不必要的对正常组织的毒害。美兰在人体代谢快,特别是同时行前哨淋巴结活检时,要抓紧时间,时间尽量控制在10~15分钟。手术不宜采用局部浸润麻醉,以免导致美兰扩散或局部肿胀,不易手术准确切取。再者对术中蓝染部位的切除要充分。切除病变乳管及区段时要避免损伤正常乳管,否则容易出现术乳管瘘。不完全的区段切除则可能遗留肿瘤组织,也可以出现乳管瘘或继续乳头血性溢液。区段充分切除后,腺体缺损较多,一般缝合则使乳腺外形影响较大。在充分游离皮下脂肪层,腺体难以缝合时可不予缝合,仅缝合皮下脂肪和皮肤,残腔则靠凝血块机化后充填。残腔不放引流。对于导管内乳头状瘤恶性变的患者,可一并在美兰染色下行前哨淋巴结(SLN)的活检。SLN阳性的,则行腋窝淋巴结清扫,阴性的,则可免于腋窝淋巴结清扫。3.4 美兰在导管内乳头状瘤手术切除中的应用价值乳腺导管内乳头状瘤是常见的良性乳腺肿瘤,临床上分为三类:①孤立性导管内乳头状瘤。②多发性导管内乳头状瘤。③导管内乳头状瘤病[3]。后两者均容易手术后残留,正是术后复发的主要原因,究其本质就是切除范围不够,难以使肿瘤组织彻底切除。特别是肿瘤易复发于乳头部位,说明乳头部大导管有更多的机会肿瘤组织的残留。凭肉眼难以精确判断单一乳管与其相应区段,而通过美兰蓝染组织则可以明确乳管及其区段,特别是乳管,这样就使切除完全彻底。在临床上有的医生由于无法直接进行精确手术切除,或者为保证能够切除干净,盲目扩大手术切除范围,最终直接影响到术后乳房的外观,造成患者极大不满;另外有部分医生因病变较小,担心切除不彻底,采取让患者随访的态度,这种做法是造成乳腺早期癌漏诊的一个重要原因,最终造成一部分早期癌进一步发展,以至扩散和转移。美兰染色则解决了切除的准确性问题。本组中有一例乳头部肿瘤复发,可能手术中时间过长、组织淡染而被遗漏有关。美兰染色还可以在钼靶下定位行乳腺病灶切除活检,也可提高早期乳腺肿瘤切除的准确性以及早期乳腺肿瘤的诊断准确率。本组资料显示美兰的使用可明显降低导管内乳头状瘤复发的机会。美兰使用成本低,操作简便,副作用少,可列为乳腺导管内乳头状瘤手术的操作规范进行推广。参考文献[1] 李宏江,汪静,吕青,等.乳腺导管内乳头状瘤的外科治疗[J].中国普通外科杂志, 2004, 13(5): 331-333.[2] 张保宁,白月奎,陈国际,等. 乳腺癌前哨淋巴结活检的临床意义[J].中华肿瘤杂志,2000,22(5):395[3] 阚秀.乳腺癌临床病理学[M].北京:北京医科大学\中国协和医科大学联合出版社, 1993, 178.
(一)、甲状腺乳头状癌;概述;乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见的一种。占50%-70%。在乳头状癌灶中,1/3-1/2的病人有淋巴细胞浸润。病灶以外的正常甲状腺组织中,通常没有淋巴细胞浸润。乳头状癌的切除标本中常可见距原发灶相当远,甚至对侧腺叶内有微播散灶,有文献报到在仔细检查时可见于90%的标本中,难以区别是腺内淋巴道播散的结果还是多中心灶肿瘤。乳头状癌有明显的区域淋巴结浸润倾向。手术时大约50%以上的病例有明显的区域淋巴结转移。切除的标本仔细检查颈部淋巴结转移率可高达90%。乳头状癌的远处转移通常发生在肺、颅骨和软组织。不管乳头状癌的结构如何远处转移灶常常是乳头状和滤泡状混合或以滤泡形式为主。诊断;乳头状癌在临床上常有甲状腺区的孤立性结节,直径多在1cm以上。肿块质较硬、边界不清,随吞咽功动作上下活动度小,不易被推动,基底活动差。在B超下多呈实性肿块,少数为囊性或囊实性。核素检查多为冷结节,少数为凉或冷结节。隐匿性乳头状癌也不少见,近年来国内外均有不少病例报道。但在20年前。还主要局限于尸检。隐匿癌是指直径《1cm、未能通过体检或其他检查发现的癌;它常常是在其他疾病手术切除的标本中经病理检查才得以诊断的;或隐匿癌已有颈淋巴结转移,通过颈淋巴结活检才能诊断。颈淋巴结肿大常常是已有淋巴结转移隐匿性乳头状癌的唯一临床表现。有报道隐匿癌伴颈淋巴结转移者高达57%,且其术后10年生存率远低于因其他甲状腺疾病手术发现者。因此,对颈部淋巴结肿大,尤其是颈内静脉淋巴结肿大者。要警惕甲状腺隐匿癌的可能性。也偶有这样的病人,一开始即表现为肺或骨转移。后证实是不典型的乳头状、滤泡状甲状腺织织,才表明转移癌是来自甲状腺。甲状腺内有一隐匿性原发灶存在。那些通过体检或其他铺助检查(不包括病理检查)发现的甲状腺癌,即使肿瘤直经在1cm左右,也不能称之为隐匿癌。把这种癌称为微小癌较为合适。治疗;乳头状癌以手术治疗为主,辅以术后甲状腺激素和I131治疗。手术方式应按肿瘤分期而定,但存在不少争议。主要争议有两方面:1、甲状腺腺体的切除范围应是多少;2、是否行颈淋巴廓清术。欧美文献强调手术治疗不必行颈部淋巴廓清术,以甲状腺全切除为治疗原则。其理由为;1、乳头状癌多中心性发生率高;2术后复发主要是初次手术放过了腺内转移;3、做与不做颈淋巴廓清,病人术后l0年生存率无大差别;4、可避免腺体内残留癌转化为未分化癌;5、利于术后I131检测和治疗。但我国和日本多数学者主张行甲状腺次全或近全切除和颈淋巴廓清术。这样做可以减少并发症(甲状腺功能减迟和喉返神经损伤)的发生及避免颈淋巴结复发再手术。因此。甲状腺癌发展过程中,甲状腺内转移和淋巴结转移都应引起重视,在选样手术方式时,应根据肿瘤的病理情况,即肿瘤的分期酌情而定。术中的冰冻切片一般对于术选择有指导意义。临床分期与治疗;I期癌(隐匿或微小癌):甲状腺内的小结节、尤其是青少年患者,或发现不久的孤立结节、都必须立即予以切除。如肉眼观察无癌肿可疑,颈淋巴结亦无触及者,一般仅需作同侧甲状腺的次全切除.保留后面的包膜或仅保留少许甲状腺组织。一旦术后石蜡切片证实为癌也可不必再次手术,但如临床怀疑或针吸活检证实为甲状腺癌者一般应作病侧甲状腺叶的全切除。食管气管旁沟沟内的淋巴结也应当情除。这较甲状腺次全切除效果更好。尽管隐匿癌和微小癌的颈部淋巴结转移比较常见,但若不伴有颈部淋区结肿大,或术中冰冻切片证实肿大淋巴结并非有癌转移者。一般认为无需做预防性颈淋巴结清除术。II期癌:此期宜做患侧甲状腺叶除。对侧腺叶大部切除或近全叶切除,加保留胸锁乳突肌、颈内静脉和副神经的简化颈清扫术。但若肿瘤为包膜内型.不伴有颈淋巴结肿大者,也可不做预防性颈清扫、术后给予甲状腺制剂.以抑制TSH分泌,减少其对甲状腺的刺激,可降低复发率。III期癌(原发灶或颈淋巴结巴粘连固定):手术切除除应更彻底。切除范围应包括患侧甲状腺叶和对侧腺叶的次全除术。加同侧经典颈清扫(连同颈内静脉和胸锁乳突肌的整块切除),对侧颈淋巴结肿大时。应同时行简化颈清扫或 II期颈清扫。实践证明,III期癌经彻底切除后,10午生存率仍可达80%以上。四期癌(已有远处转移):目前的观点更趋于积极手术。切除全部甲状腺和双侧颈淋结清扫。对远处转移灶,尽量切除除,不能切除转移灶,术后行I131扫描。若肿瘤有摄碘功能,则以I131治疗。若无摄碘功能、服甲状腺制剂(以不引起医源甲状状腺功能亢进为度)。以抑制TSH分泌.使转移灶缩小。至少使其生长速度减慢。对不摄腆的转移灶.有人主张试用TSH来刺激共摄碘能力,经I131扫描证实其有摄碘能力后,再用I131治疗。总之,对于乳头状甲状腺癌,虽有些病人的病期已晚,仍应持积极的态度行手术治疗,切除病变后,不少病例仍望获得较好的疗效。预后;甲状腺乳头状癌与其他病理类型的甲状腺癌相比预后是最好的。多数研究者指出乳头状癌总的术后10年生存率为90%左右。但也有认为乳头状癌预后不佳者也不少见 。该类癌的预后主要与以下因素有关;1、病人的年龄和性别,年龄在45岁以上的男性预后较差。2、肿瘤组织分级,一般将分化型甲状腺癌分为3级:1级,高分化;II级,中分化;III级,低分化。高分化者预后最好,低分化者预后最差。3、病期的早晚,包括病灶的大小、浸润及转移程度.I、II期者预后较好,三、四期者预后较差。预后的好坏似与肿瘤的结构成分关系不大,—些文献报道预后也不受手术方式的影响。(二)、甲状腺滤泡状癌;概述;甲状腺滤泡状癌占所有甲状腺癌的5%一20%。在流行性甲状腺肿地区,滤泡状癌所占的比例大一些。病人就诊时的平均年龄为45—50岁,较乳头状癌的平均年龄稍大一些。但也有不少文献技明,滤泡状癌病人就诊时年龄在35—40岁之间。女性患者是男性患者的3倍。70%的滤泡状癌分化较好,有完整包膜者不易与滤泡状腺瘤鉴别。细胞内DNA含量测定可能有助于鉴别诊断,低分化型约占15%,癌块常较大(超过3cM),多见于40岁以上的女性。由嗜酸性细胞构成的嗜酸性细胞癌在滤泡状癌中占3%一9%,预后不佳。由透明细胞构成的透明细胞癌,比较少见.恶性程度较高。滤泡状癌侵犯淋巴系统较少,就诊时的淋巴结转移率约在10%以下;但侵犯血管较多,就诊时远处转移率(血道转移)达15%一20%;也有极少数病例可在腺体内播散形成卫星结节。滤泡性癌是甲状腺恶性肿瘤中摄碘最多者,癌组织中TsH受体量约为正常甲状腺组织的70%,这2个特点应用于治疗。诊断;滤泡状癌的临床表现与乳头状癌类似.但癌块一般较大,较少局部淋巴结转移而较多远处转移(转移至肺、骨、肝等处),而且有远处转移灶较原发灶的发现为早。滤泡状癌的诊断主要靠病理诊断.但病理学诊断有时也相当困难。甲状腺穿刺细胞学检查常难以区分良性滤泡性腺瘤和滤泡状腺癌,其假阴性率在20%以上,快速冰陈切片时误诊为良性腺瘤者亦可达20%。包膜、血管(包括癌块内微血管)、淋巴管浸润是恶性的指标,但并非所有的标本中都能见到,因此,对所有呈滤泡性结构的肿瘤,即使细胞学或组织学检查结果为良性。仍需提高要警惕,血清Tg水平对诊断有—定帮助,肿瘤细胞DNA含量及其倍体测定也可作为辅助指标,CEA 阳性率约35%.雌、孕激素受体测定有时也试用于鉴别诊断.但阳性率不高。治疗;滤泡状癌的手术治疗原则与乳头状癌一致.似也有其特殊方面。一般而言,对滤泡状癌甲状腺切除应力求彻底。已确诊者行患则腺叶加峡部切除,对侧腺叶至少大部分切除,最好作全切或近全切除;不能肯定为恶性时,也以患侧腺叶加峡部全切除为好。可减少再次手术的难度。颈淋巴结巴已有转移时应清扫颈中区淋巴结。颈中区以外淋巴结肿大时予以摘除;但滤泡状癌的局部淋巴结转移较少见,实际上需要清扫须淋巴结者在10%以下。滤泡状癌的生物学特性(摄碘、肿瘤细胞富有TsH受体)决定了手术后的I131治疗和TSH抑制治疗(给于甲状腺素)是其治疗的重要组成部分、I131治疗不仅对可能残留的原发癌有效.对局部复发和转移也有良好作用,但其前提是最小甲状腺残留量(残留量为零最理想),有效多量腺组织残留时,必须先作残留腺体的杀灭治疗,然后I131才能作用于肿瘤组织。必要时.加用“Co或高能X线对无法彻底切除肿瘤作外照射也有一定的帮助。监测;甲状腺滤泡状癌和乳头状癌术后均需要严密随访观察和监测,经过细致的体检和有关的辅助检查,可以及时发现复发和转移的病灶,进行相应的治疗,近几年来把血清Tg的测定作为分化型甲状腺癌的重要监测指标,一般术后2年内每6个月复查血清Tg一次,以后每1—2年复查一次。滤泡状癌病人,如果已行甲状腺全切除或术后用I131杀灭了残留甲状腺组织,血清Tg水平应该为o。如大于0,提示有癌转移灶或残留。乳头状癌病人若血清Tg含量大于10 ug/L,提示有癌复发或转移的可能,应严密检查,寻找病灶。预后; 滤泡状癌的预后较乳头状癌差,但总体而言还属甲状腺癌中预后较佳者。文献报道10年生存率为30%一60%。影响预后的因素是;1、有无完整包膜;2、癌组织分化程度;3、是否侵犯癌块以外的血管;4、有无远处转移。如4项均有利于预后,10年生存率可达80%以上。(三)、儿童和青少年分化型甲状腺癌概述;甲状腺癌占全身恶性肿瘤的比例高于成人,目前对甲状腺癌的诸多方面如在病理学、治疗、随防和预后因素等存有争议,在手术的类型、范围、I131治疗的作用、甲状腺激素抑制疗法和外照射治疗上,观点颇不—致。尤其对儿童和青少年甲状腺癌的治疗方面更有异议。病因;甲状腺癌的病因仍然不清。自身免疫性疾病可伴发甲状腺癌据研究儿童滤泡状甲状腺癌同时存有有桥本甲状腺炎和Graves病。此后也有认为乳头状癌易发生于桥本病者及甲状腺癌易发生于有放疗史的人。1949年Quimby和Werner报道甲亢的放射治疗后可能会发生甲状腺癌,1950年这一看法已基本确定.并提出外放射剂量超过3Gy即构成危险,这个危险剂量范围达到15Gy,在外照射后到癌发生,其潜伏期长短不一。有人认为,放射线导致基因组发生损伤,使得某些细胞更易于受致癌物的激发。在这预先DNA损伤的背景条件下,这些细胞就发生恶性转化。儿童和青少年患者显示出对低剂量放射线更有敏感性。TsH刺激导致甲状腺癌的确切机制尚不清楚,然而,甲状腺在人体幼年时生长迅速,受TsH的影响非常大。基于此,用甲状腺素抑制TsH刺激,就作为儿童期受外照射后可能发生甲状腺肿癌的预防措施。总之,放射线的外照射和TsH刺激是现代认为导致或促发儿童甲状腺癌的最大可能性因素。癌的发生必须有DNA发生改变,在婴幼儿和学龄前儿童.甲状腺细胞有丝分裂率高,外照射导致基因组损伤,在这一背景下、TSH对细胞活性的影响、若再加其他因素的作用就可能进—步使细胞发生突变。病理;儿童期甲状腺癌70%—80%的病例是单纯乳头型或乳头成分占优势的癌。近代研究发现乳头状与滤泡状混合癌占病例的73%,并认为滤泡状成分是由乳头成分变异而来.因而此类应归乳头状癌.纯乳头状痛占11%.纯滤泡状癌占9%,髓样癌占7%.没有发现未分化癌的病例。Kodama等人从一组儿童甲状腺癌中观察到,多数儿童甲状腺癌呈多灶性生长。这些病灶为多原发灶还是腺体内的转移灶,目前还不能区别.但有人认为原发灶更趋向于纤维化。诊断;儿童甲状腺癌的表现通常是以甲状腺肿块或颈部淋巴结肿大(或二者均存在)为先躯,女性多见,男女之比为l:2.9。诊断时颈部淋巴结转移和远处血行转移更为常见。儿童和青少年病人出现孤立性甲状腺结节者,多可能是癌,其癌发生率为20%一80%。细针抽吸细胞学检查有高达90%的诊断率。血清T3、T4、TSH、抗甲状腺球蛋白抗体(ATAS)和抗微粒体抗体(AMAS)对诊断甲状腺癌价值很小,当然.在怀疑有甲状腺炎时有价值。碘和锝扫描有一定意义,TC99m和I131是极好的显像剂。对所有病人应行胸部拍片检查,以确定有否明显肺转移和气管受压椎移情况根据可选则CT检杏,以进一步了解气管、食管受侵情况,软组织受侵与否、颈部和纵隔的肿瘤范围。治疗;儿童和青少年甲状腺痛的手术治疗必须考虑到甲状腺内呈多灶性可能及颈淋巴结和远处转移率高等因素。目前对手术切除他范围仍有争议,多数学者主张甲状腺手术以做近全切除为妥,不做甲状腺全切除术。其理由主要是甲状腺全切除术后甲状旁腺功能低下的危险性大,处理永久性甲状旁腺功能低下困难更大,由于需要大剂量的钙和维生素D。常常使血清钙升不到2.2mmonl/L以上,病人长期处于慢性低钙状态。做次全甲状腺切除时,甲状腺床处残留甲状腺组织,若癌复发或出现转移灶,则可用的放射碘放射治疗。以便根除残留甲状腺和治疗转移复发灶。故儿童甲状腺癌以近全切除甲状腺为好。这样永久性甲状旁腺功能低下可明显降低。颈淋巴结行改良颈清扫术,即原发病灶侧、气管前、气管旁、上中下颈静脉鞘和副神经区域均清扫之,保留胸锁乳突肌、颈内静脉和副神经。术中要探查对侧情况,气管前和气管旁淋巴结应予清除。术后6周不用甲状腺素替代治疗,而可行I131全身扫描,若扫描发现有残留病变,应给予I131内照射治疗,以后按6个月复诊检查一次。在扫描或用放射碘治疗后6周时间.再给病人甲状腺激素治疗。外放射不常用,化疗效果也不好。预后;儿童甲状腺癌预后较成人差。主要问题是颈部复发、区域淋巴结转移和远处转移病人用I131治疗复发有良好效果。总之,对儿童乳头状和滤泡状癌,即使它有广泛转移,其预后也是较好的,关键在于第1次手术的彻底性。近全甲状腺切除,既能保留甲状旁腺,防止水久性低血钙,又能较彻底切除病灶。并包括切除区域淋巴结;因此,近全甲状腺切除术是治疗儿童甲状腺癌的较佳术式。有局部复发者可放射治疗。关于甲状腺癌的再手术问题;与其他恶性肿瘤相比、甲状腺癌的再手术率较高、在30%一40%之间。再手术的病人,首次手术多在他院实施。再手术的原因主要有2个方面;一是甲状腺癌复发;二是第1次术式选择个当不当而造成癌灶残留或可疑残留。甲状腺癌的再次于术难度较大,并发症发生率高。因此,对甲状腺癌再手术的适应证、术式选择等问题专门提出探讨很有必要。(一)、再手术的适应证1.原发癌残留 首次手术方式不当或切除范围不够时可导致原发灶残留。首次手术行肿块切除、腺叶部分切除腺叶次全切除者残癌率高于全切患者。因此,根据首次手术时肿瘤的病理情况,考虑是否再行手术,即有选择地行再次手术。首次手术时肿瘤直径大于4cm、侵犯了甲状腺包膜或肿瘤为多原发灶的病例应再手术.否则不宜急于再手术,可严密随访观察。2.颈淋巴结转移灶残留 据统计分化型甲状腺癌的颈淋巴结转移率为60%左右。如首次手术时颈淋巴结清扫不彻底(如有的仅行肿大淋巴结摘除术)或首次误按良性疾病手术时,就有可能导致颈淋巴结残留。致颈淋巴结转移灶残留。再次手术补充淋巴结清扫的指征为:1、首次手术时仅摘除了肿大的淋巴结,术后病理证实摘除的淋巴结转移度为100%者。2、首次手术时肿瘤直径大于 4cm,侵及甲状腺包膜或包膜外组织,以及肿瘤分化程度较差又未行颈淋巴结清扫者。因为多数文献报道甲状腺癌颈淋巴结转移的高危因素是:肿瘤直径大、分化程度差、侵犯甲状腺包膜或包膜外、临床症状明显、男性以及病人年龄大于40岁。二、再手术的术式选择;1.颈淋巴结阴性,原发灶局部切除后再手术的方式临床上甲状腺一叶癌,选择全甲状腺切除,或包括肿瘤在内的腺叶切除目前仍有分歧,但均认为任何局部切除手术都是不彻底的手术;因此,对于颈淋巴结阴性、原发灶局部切除的患者,应再次手术,至少切除残余腺叶及狭部。若首次手术时肿瘤直径大于4cm,已侵犯甲状腺包膜或肿瘤是多灶,还应切除对侧腺叶的大部及患侧的颈部带状肌,但是否包括颈淋巴结清扫,意见也不一致。虽然国内外学者多不主张作预防性颈淋巴结清扫术,但再次手术时属特殊情况,因首次手术的创伤性炎症会导致颈淋巴结肿大,这些肿大的淋巴结临床上不一定能发现,术中探查发现时又不能确定其是否为淋巴结转移。在这种情况下,有人主张行颈清扫术。目前认为、取几个较大的淋巴结作快速冰冻切片检查,若为癌转移淋巴结,行功能性颈清扫术;若为炎症反应性淋巴结;则终止手术,如此做则较为妥当。2.颈淋巴结阳性,原发灶局部切除后再手术的方式;原发灶局部切除后就有再次手术的指征。但若术后颈淋巴结进行性增大(炎性淋巴结多在炎症消除后自行缩小),则再手术的指征更明确。冉次手术包括原发灶的补充性切除和颈淋巴结清扫术。甲状腺的切除范围与上述第1种情况相同。颈淋巴结清扫术式的选择依转移淋巴结的情况而定。如果肿大淋巴结不多,未累及淋巴结包膜以外,可以作功能性颈清扫术;如果转移灶累及颈内静脉和周围重要器管,应行经典的颈清扫术。3.术后癌复发的再手术方式; 甲状腺癌术后复发病例屡见不鲜,复发的原因是医源性癌种植和隐匿癌灶的残留。复发的部位通常是甲状腺内(包括对侧腺叶)、患侧颈区和切口。发现癌复发时,只要没有手术禁忌证.应及时再次手术、再次手术以切除复发灶为主。喉返神经受癌肿侵犯时,可予以切除,保护好对侧的喉返神经。如双侧喉返神经切除时、应作永久性气管切开。也有人将喉返神经人入喉处的断端与部分迷走神经来吻合、但疗效不肯定。4.对侧颈淋巴结转移的再手术方式; 术后对侧颈淋巴结转移时应行对侧颈淋巴结清扫术。一般主张行功能性颈清扫术,如需行经典颈清扫术时,应尽量保留颈内静脉(在患侧颈清扫时切除了患侧颈内静脉的情况下),至少应保留颈外静脉,应该静脉与颈内静脉在腮腺内有交通支,通过此交通支静脉回流可以代偿。在做对侧颈清扫时.若发现对侧甲状腺叶内有癌灶或可疑癌灶,应切除对侧腺叶大部或全部。即使作全部腺叶切除时.也应保留后被膜,以免切除甲状旁腺而导致术后严重的低钙症状。恶件肿瘤治疗原则是发现肿瘤应尽早手术,甲状腺癌患者有明确的再手术指征时,也应遵循上述述原则。2次手术间隔时间越短,癌灶增长和近处转移的机会就越少。但有2种情况应值得重视:一是首次手术后,无论是甲状腺局部切除术还是不规则的颈清扫术。都有不同程度的创伤性炎症反应、创面及其周围组织水肿粘连,组织间界线不清,正常组织也不易辨认.组织的炎症和水肿在术后2周内最明显。二是大多数甲状腺癌分化较好,恶性程度较低,在短期内不会有明显的病情进展。鉴于上述原因,再次手术的时间最好在1第1次手术后1周之内。三、再手术疗效评价;大多数甲状腺癌恶性程度较低,病情进展较慢。不少患者首次处理不当,常常还有再次于术的机会.不能轻易放弃。有资料表明:因对侧颈淋巴结转移而再次手术的甲状腺癌 患者,其5、10、15年生存率分别为95%、85.6%、81.7%。说明甲状腺癌的再手术仍可以取得良好的效果。甲状腺癌淋巴转移和远处转移;甲状腺的淋巴引流主要是颈中部和颈深下颈静脉淋巴链.纵隔淋巴结也是甲状腺的主要淋巴引流之一,当然,前上纵隔喉返神经周围淋巴结也容易发生转移。颏下和颌下与甲状腺间无典型的淋巴引流道,一般认为扪查无异常者,不必清扫该区域。该处若有淋巴转移,均属远处扩散。颈淋巴结转移发生于年轻患者较年老者多见。颈淋巴结转移与甲状腺肿瘤大小无相关性。滤泡状癌颈淋巴结转移少见,预后差。未分化癌颈淋巴结转移较常见,它更易侵犯颈部的软组织,这时要切除颈部淋巴结较困难。相对来说,分化型甲状腺癌颈部转移的淋巴结可以活动,而未分化癌转移到颈部的淋巴结团固定。分化型甲状腺癌颈部淋巴结转移生物学意义不十分清楚,有认为出现颈淋巴结转移者病情严重,有的则认为有利,然而难以拿出全面而有力的证据去解决这些争议。因为 一般临床医师对发现淋巴结有转移征象者.常采用更广范围的切除,这当中又很难把甲状腺外已有侵犯并有淋出结转移的病例但独分离出来。,故评价标准难取一致。临床上确实发现分化型甲状腮癌有淋巴结转移,这些淋巴结是分离状的,可活动的.一直持续许多年不向其包膜外膜,散.有时经过长达30年的“休眠”状态,才发生肿大,据Attie的经验、气管周围的癌性淋巴结比颈静脉鞘淋巴结有更大的浸润其做为组织倾向。近代研究发现病人有无淋巴结转移2组的生存率等方面无区别,仅转移淋巴结有包膜外侵犯者,预后明显差。即使分化型甲状腺癌已侵出甲状腺包膜,术后也不大影响生存率,甚至不能作彻底切除也有长期生存的可能。分化型甲状腺癌的远处转移率为10%一50%,—般来说,分化型甲状腺癌发生远处转移者依据其肿瘤范围、组织学类型而不同。乳头状癌少,滤泡状癌和嗜酸性细胞癌较活常见。总计乳头状甲状腺癌在作出临床诊断时.远处转移率为1%,而滤泡状癌在作出诊断时,其远处转移率为 3一5%;以后再发发生远处转移者,全部分化癌是4%一20%。转移主要是发生在肺、骨骼、肝脏。肺转移的治疗主要是用放射性碘,肺部转移年轻人治疗效果远比年老者好。胸片正常的病人,实际已有l/3病人已有转移,肺CT较胸片在发现肺部转移灶方面更为敏感。肺转移有2种形式.即细点状形和局限型肺浸润,前存较后者易于治疗。前者较后者常伴肺门成纵隔淋巴结肿大,胸膜有渗出。一般肺部转移灶对放射碘的摄取阳性率约为50%,研究者认为乳头状甲状腺癌肺转移的患者.放射碘摄取阳性率为60%。而滤泡状癌肺转移灶碘摄取阳性率为64%。转移灶对放射碘的摄取率并不一致,—般情况下.年轻患者.组织学分化好的肿瘤及免疫组化检查肿癌组织内存在有T4及T3患者均摄碘量大,扫描图相显示强。有些病人初作放射碘检查显示强的摄碘能力,而后摄碘变弱或不摄碘,这表示该病恶化。—般分化型甲状腺癌肺转移能够用放射碘根治。如果转移癌能够浓集碘,其预后比不能摄碘者好。研究指出该类癌的生存率与根治这种癌所需的放射碘量相关。如果肿瘤不能很好地浓集放射碘,即使症状在治疗后方有暂时缓解,生存时间也不会长。肺部转移癌不作治疗者、很少能长期生存。许多报告表明分化型甲状腺癌肺转移早期治疗能改善其生存率。尤其是胸部平片为阴性,而能摄取放射碘者,预后是比较好的。有些肺转移的病人用放射碘治疗后能够生存20年之久。颅骨转移者,用放射碘检查不摄取碘性有时需手术切除.以获姑息性疗效,这样可缓解剧痛和预防病理件颅骨骨折。关于I131治疗;I131的治疗剂量取决于肿瘤组织的吸收量,此外,应在力求达到治疗目的的同时尽可能减少其副作用。有关I131治疗剂量仍有分歧,有人主张小量多次。也有主张采用冲击量治疗的。理由是:用I131治疗后,肿瘤组织的摄I131率下降,再次治疗相当困难。由于I131治疗时癌肿组织通常很少,无法计算其体积,癌组织吸收的量也就难以肯定,所以治疗剂量的选择很大程度上还要根据病人的全身情况、手术时癌肿的分期、癌肿的组织学分型和医帅的经验来定。第1次I131性治疗在手术后2—4周给予,此期间内源件TsH分泌已有明显增加。首次治疗通常是预防性,以后仅在监护和追踪过程中发现复发、转移时进行。治疗后扫描中发现的复发及颈、锁骨上和纵隔内的孤立转移灶应力求切除、I131治疗一般不作为甲状腺癌的单一或姑息性治疗措施。由于正常甲状腺组织的摄碘能力高于癌组织,I131在正常甲状腺组织缺如或仅有极少量(双侧甲状腺近全切除)时才能充分发挥其作用;如果治疗时有较多正常甲状腺组织存在.需再次切除或事先用I131杀灭之。为增加癌组织内I131的吸收量,治疗前应停用甲状腺激素治疗至少2周,刺激内源性TSH分泌和释放.如能在治疗前测定皿清TSH水平(正常时TSH<10mU/L)更好。内源性TSH不足时可酌情用牛TSH。最后对大多数肿瘤的非于术治疗都适用的“最小残留量(minimalrest)”。即尽可能事先切除原发灶缩小肿块的原则也适用于I131治疗.内分泌治疗;甲状腺激素可抑制脑垂体前叶TsH的分泌.从而减少其对甲状腺组织的刺激作用,使甲状腺组织的生长或癌灶处于抑制状态。因此临床上采用甲状腺激来预防和治疗甲状腺癌术后复发和肪转移。一般认为甲状腺激素对来源于甲状腺滤泡的分化型癌有一定疗效,而对非来源于甲状腺滤泡的其他恶性肿瘤(髓样痛、恶性淋巴瘤、肉瘤等)和未分化型癌疗效较差。也有用甲状腺激素治疗后肺转移灶消失的报道。目前经观察甲状腺激素治疗分化型甲状腺癌的复发灶或转移灶的效果是肯定的。但在较满意的根治术后意在预防复发所采用的治疗,疗效尚难肯定。常用的甲状腺激素制剂有L-T4(左旋甲状腺素),初始剂量为0.24ug/(kg·d).以后根据情况调整。其效能较肯定.无副作用;干燥甲状腺片剂80一120mg/d可分2—3次服用,剂量可因机体耐受情况而异,以不产生临床甲状腺功能亢进症状为宜,可终生服用。应用的甲状腺片量,以病人血清FT4和FT3达正常值的上限,TSH在0-1mU/L为临床最佳状态、这时所用的甲状腺片量为最佳剂量;因为这个剂量下,使病人处丁亚临床甲亢状态,该状态下.对甲状腺癌的治疗能达到较理想的效果。近年来,试验及临床研究证明雌激素也影响甲状腺的生长。有些研究发现,正常甲状腺组织中和甲状腺肿瘤组织中可查到不同含量的雌激素受体.雌激素通过受体直接作用于甲状腺,影响其生长。甲状腺乳头状癌雌激素受休阳性率高达44%。因此,有人认为甲状腺乳头状腺是雌激素依赖性肿瘤。对于一些晚期或转移癌可试用药物与雌二酵竞争结合肿瘤的雌激素受体,从而抑制肿瘤生长。目前常用的药物是三苯氧胺(tamoxifen);每日口腹两次,每次20 mg。用药时间根据病情需要而定。主要用于雌激素受体阳性仟者。三苯氧胺副作用很小,偶尔可出现轻度胃肠道反应。由于三苯氧胺用于治疗甲状腺癌的时间不久,其疗效如何尚需进一步观察。Crile开始(1955年)应用甲状腺激素正规地治疗转移性甲状腺癌,获得成功,与其他报告相比较,肯定抑制疗法对甲状腺癌的某些类型有治疗作用。当今,对甲状腺激素缺乏症行替代疗法业已确立,抑制疗法对最常见的甲状腺癌的治行已为临床常识,抑制疗法也广泛用于非恶性甲状腺疾病的诊断与处理。甲状腺激素的抑制疗法TSH调节甲状腺激素的合成、分泌并维持甲状腺的形态大小。过多的TSH分泌会导致甲状腺肿大。它是由甲状腺的增生和肥大,并且也可由致甲状腺肿的病理学因素所致。当TSH分泌受到抑制时.甲状腺就停儿分泌T4和T3,时间长了.甲状腺就会萎缩。TsH分泌反过来也可由血游离T4和T3浓度来调节,若FT4利FT3达到生理值上限时,TSH分泌就被抑制.当然,FT4、FT3下降时就不再抑制1TsH的分泌了。以上现象称为负反馈抑制现象,垂体内分泌TSH的细胞,其分泌TSH受抑制是T4与该细胞核受体结合所致、在甲状腺疾病的处理中,给予外源性甲状腺激素抑制TSH分泌可以达到诊断和治疗的目的、不过,该方法用于诊断是有限的.主要是用于治疗甲状腺肿、良性甲状腺结节和甲状腺癌。长期抑制治疗最主要的适应证是甲状腺癌。1955年crile指出,转移性乳头状甲状腺癌应用抑制疗法后可以消退。这一辅助治打已获得医家的广泛接受、现已正规应用于临床。不仅用于治疗有明显转移的乳头状癌和滤泡状癌,而且也用于防治肿瘤的复发和出现隐性转移灶。该疗法的有效性是在于甲状腺癌固有TSH受休,而其转移灶亦是依赖TsH的,抑制TSH就产生不利于肿瘤生存和生长的环境;当然,不是所有转移性甲状腺癌都适宜抑制治疗。而部分转移性滤泡状癌可能是有功能的和自主性的.如果肿大到一定程度时,它可以产生甲亢,该类肿瘤主要分泌T3、用外源性甲状腺激素抑制有功能的转移灶难以奏效,因患者的内源性TSH已被他所患肿瘤分泌的T3抑制了,故再行抑制治疗无效。这些病例的病变是危险的、因为给以外源性甲状腺激素后,循环中的甲状腺激素浓度增加,会加重甲亢。未分化甲状腺癌、髓样癌和甲状腺淋匹瘤是非依赖TSH的.尽管对这些类型的甲状腺癌用抑制治疗不可能成功,但若用抑制治疗也是安全的.无明显毒副反应。况且对这些无功能的甲状腺恶性肿瘤采用抑制疗法无发生甲状腺危象的危险.偶然也会显示出有益性。对甲状腺癌应用抑制疗法最主要的是抑制肿瘤发展,术后常规应用抑制治疗,据对许多甲状腺癌病例的观察,明显有利于患者长期生存。并能防止或抑制该病的复发和转移。作为替代疗法.是用甲状腺激素抑制TSH分泌而达到欲求的水平.同时又能避免发生甲状腺毒症,做到达—点可能有难度。以前也介绍过高敏性TSH测定法,认为TSH完全受到抑汾的标志是静脉注射TRH,而TsH无反应,从TRH试验的经验看,显然有些病人所需用的甲状腺激素量应超过通常用的替代剂量方能达到TSH分泌的完全抑制。当应用高敏性TsH测定时.如果确定TSH已达到完全抑制,TRH试验则可能诱发反应(而原来的检测办法是不能的)。TSH分泌有24小时的节律性.早晨和晚间其数值较一天中其他时间为高。如果是不完全抑制,早晨抽血检查则能发现TSH。若TSH在早晨抽血检测时不能发现,则TSHI的“夜潮”也不会看到,这时作TRH试验也无TsH分泌反应,以此敏感性TSH测定可指导制定能充分抑制治疗甲状腺癌的方案。如果完全达到抑制TsH的分泌。也会有不同程度的甲状腺毒症,这是要付出的代价。然而,只要维持在亚临床型甲亢表现,就会产生一个不利于转移癌细胞生长的环境。这样在价值上.它已超出长期亚临床型甲状腺毒症给病人带来的不利因素。如果T4或T3数值或二者值超过正常范田,而TSH充分被抑制再测定游离T3、T4、(用平衡分析法测定),也确实高时.应根据患者具体病情确定减少或不减少甲状腺激素的用量。对用全身扫描或示踪技术检查没有发现有甲状腺癌转移征象的病例,所用抑制剂量已表现出明显的甲状腺毒症者,再继续应用该剂量即无根据,也不必要。在另 一方面,对已有明显转移的病例,稍有甲状腺毒症反应是可以接受的。因为该病的严重性,用这样的辅佐治疗是重要的。并需连续治疗,必要时可用B-肾上腺素能受体阻滞剂控制甲状腺毒症。替代疗法的维持在治疗原发性或中枢性甲减方面,若使用的维持剂量恰当.在实验监测中甲减和甲亢及其临床症状均不应存在。不过,不典型甲亢的症状之一是失眠,胃肠道反应、体重增加亦可能有.尤应注意病人有温热感,脉博在90次/min以上。若有反射性加速者,表明有轻度甲亢存在。而有顽固性眼睑下垂、深肌腱反应轻度延迟者表明替代疗法不完全。在替代疗法中、对以下的病人可能检查T3是不必要的。在T4与T3间偶有出现矛盾的结果,这些病例中,T4值趋于轻度升高,T3值可在正常范围。对这些病人,为维持正常T3有必要使T4轻度升高。后者由病人的代谢状态和TsH值来决定。不过,替代疗法的恰当性并不单从血T4、T3值来判定.测定TsH是相当重要的。对原发性甲减用甲状腺素替代治疗时应检测TsH,并使其恢复正常,要避免其受抑制。老的TsH测定方法并不能区分TSH是生理性低或是受到了抑制而低。高敏性的TsH放免测定法,它能区分TSH是生理性低或其受到了抑制,以检测治疗使TsH维持正常水平。以肯定过多的甲状腺素不是循环中固有的而是病人接受了替代疗法所致.重要的是,长期不能被认识且对人体有危险的亚临床型甲亢(导致骨质疏松、心脏异常收缩间期和许多肝脏的酶及蛋白质异常)现在可以发现了。然而,高敏性TsH测定的经验至今还有限,不过,这些测定在将来监测甲状腺素治疗上有重要意义。在甲状腺素替代治疗中,可据TsH受抑制情况来减少所用甲状腺素的维持剂量。在大多数病例中。T4和TsH值是一致的。当T4升高、TSH下降时,就要减少替代用量。在新的平衡确立后,再检查病人的临床表现和血生化指标。若游离T4、游离T3正常,似乎可精心地观察应用这一维持剂星作治疗。不过在以后的时间内还要作TSH测定。TRH实验是不可能获得更多资料的。在检测中,如果TsH仍受抑制,应采用更低的试用维持剂量。另一方面,对甲减病人替代疗法一般用一持续不变的甲状腺素用量。应当注意、冬季人体TsH分泌可显示增高,如果TSH检测较前增高.其原来所用替代疗法的剂量不需要改变。即使偶然可以发现抗甲状腺的自体抗体,也不需要改变所用替代治疗中的甲状腺素剂量。长期抑制疗程中的诊断性扫描问题;对于甲状腺癌。长期行抑制治疗期间,应定期作全身性核素扫描.以寻找转移癌灶的情况,因这些癌的大多数依赖TsH,要检出摄碘癌灶必得使TSH出现再分泌,要达到这样的目的与检查要求,需短时间中断抑制治疗,这当中,TSH出现于全身.当然就会促使转移灶生长。不过.要把这一增长限制到尽可能低的程度。几年前,对内源性TSH己达到抑制的病例,为使其复发灶或转移灶摄取核素碘,作全身扫描前,用牛TSH做1-3次注射,然而,牛TSH的注射不能使转移灶或夏发灶达到最大程度的兴奋以摄取放射碘,并且多数病人还会引起过敏反应。再加上牛TSH在人体内很快就转化而失效,并作为抗体影响其效果,因此牛TSH仅限于少数的重复检查时应用。用TRH口服可有效地增加放射碘的摄取,但TRH口服量大,费用太高,应用受限。所以,多数研究中心都是采用中断外源性抑制治疗—段时间,允许内源性TSH分泌,以刺激放射碘的摄取量,长期应用抑制治疗,停服外源性干燥甲状腺制剂后,甲状腺功能的恢复需要1—3个月:尽管某些人TRH分泌可出现长期的抑制、但垂体TSH分泌通常重新恢复是在2—3周之内。当用干燥甲状腺制剂或甲状腺激素治疗达到抑制后.再停服该药达6周,有功能的甲状腺肿瘤或转移灶方能摄碘、另—方面.在用T3做抑制治疗时,停药后不超过10天.TSH分泌就恢复。要做扫描检查在停用T3后2周即可。这样得到的扫描图像与停药4周后一样清晰。由此看来,停用T3超过两周做扫描是不必要的。故有许多研究中心对完成人体的扫描性诊断用以下的方案。在做扫描前,若用甲状腺素需停药6周,而用T3 25ug每天2—3次口服作替代者,扫描前仅停药2周。当T3突然停用时,TsH分泌恢复不超过10 d,这时作检查,TSH水平已达令人满意的水准。病人不用药的第1周,—般无症状。但值得注意的是,这时扫描会有甲减表现。如果经扫描发现了癌转移灶,给予放射碘的治疗剂量后72h,再考虑用抑制疗法。如果全身扫描阴性,抑制治疗应立即进行。所用甲状腺激素的量与检查前所确定的应用量相同。除了扫描和给放射碘治疗外,在甲状腺癌的治疗过程中,不应中断抑制疗法。Tg含量的测定是做为肿瘤的标记,它在抑制治疗中都能监测到甚至在为作全身扫描而中断抑制治疗的任何时间都能检测。用这一检查方法,对有功能的转移癌灶,不管用与不用抑制治疗均可做判定。Tg测定结合全身扫描是发现转移性甲状腺癌最为可靠的方法。应用长期抑制治疗期间中断这一治疗,只有在作全身扫描或给用放射碘治疗时才允许。这些甲状腺癌是最常见的一些类型, 一般预后较好,患者能长期生存。总之.用甲状腺激素替代甲状腺分泌功能不足的方法已近1个世纪,动物的甲状腺制剂尽管有治疗价值,但其含活性甲状腺激素T4、T3量不一,不是最佳治疗药物。合成的L—甲状腺素用适宜剂量,可维持正常的甲状腺外的T3、T4浓度。若为达充足的替代治疗.丁3可与甲状腺素联合应用。为纠正甲状腺功能不足,每天平均所需甲状腺素的量约与正常甲状腺分泌的T4的量相当。以敏感法检测TsH的血清浓度,结合检测血清甲状腺素的浓度,以校准甲状腺素替代治疗时所用剂量的正确性,这样可达到每一病例的用量适当。甲状腺激素也用于抑制TsH的分泌,抑制甲状腺固有的功能和生长。T3因其作用快,故常用于诊断。长期应用甲状腺激素.以达甲状腺功能的完全抑制,以此用于甲状腺肿、良性和恶性甲状腺肿瘤。这—治疗方法可用检测TsH和甲状腺激素的浓度作为监测,并且为达到充分的甲状腺功能抑制而又不出现甲状腺毒症,应视患者具体情况分别对待。在临休上对于原发性田甲亢症状控制、血清学检查甲状腺功能正常后,在酌减抗甲状腺药用量的同时.加用甲状腺片治疗,剂量一般为60一80 mg。这样能缓解部分甲亢性突眼、亦有助于肿大的甲状腺变小,便于药物治愈甲亢。对于甲状腺分化型癌,为预防其术后复发或转移灶的出现、主张常规加用抑制治疗。从临床观察来看,外源性甲状腺激素的用量以基本完全阻断内源性TsH的产个为原则。据TSH在24h分泌的规律看,晨起抽血若TSH不能发现者即为完全阻止。这时的病人常有 不同程度的甲亢表现,部分病人不易耐受。主张以控制TSH值在o—l mU/L为好。用干燥甲状腺制利(甲状腺片).一般用量80-160)mg/d。若抽血查FT4、和FT3均为正常值的高限,而TSH介1mU/L以下者为较佳的治疗状态.这时的甲状腺片量为最适剂量。因为这样的病例其体内已处于潜在性甲亢或亚临床甲亢状态。这一状态能较大限度地控制甲状腺癌的生长和复发。按此原则用于分化型甲状腺癌的术后和复发的病例,可获得较理想的效果。化学药物治疗在甲状腺恶性肿瘤治疗中,化学治疗基本上是一种辅助手段。手术、内分泌治疗和I131治疗对分化型癌的疗效良好。化学治疗无 明显疗效;髓祥癌和末分化癌对化学治疗的反应很差,文献中也没有用化学药物治疗其他类型甲状腺癌肿的成功经验。只有对甲状腺恶性淋巴瘤,化学治疗效果较佳,应用亦较多。甲状腺球蛋白与甲状腺肿瘤甲状腺球蛋白(Tg)相对分了质量为660,000,是—种糖蛋,由甲状腺产生。近几年来,有关Tg的研究有较大的进展.主要是有关其结构、功能、免疫性、生理和病理等情况。许多用敏感性检测人体血清Tg为1—3ug/L,其正常值范围为0-30 ug/L。成人血清Tg值保持一稳定状态。Tg的分泌受多因素调节和控制。研究表明.肌内注射或静脉注射’TSH以及用TRH后,血清Tg值都会升高c。Tg与肝病有关,肝硬化患者其血清Tg浓度升高。良性甲状腺疾病与其血清Tg值几于所有活动性Graves病其血清Tg都升高、而无症状的Graves病,其Tg多正常。甲状腺刺激免疫球造白(TSI)在Graves病病人血清中出现是引起血Tg升高的原因。多个研究发现,用血清Tg浓度的变化.可预测Graves病抗甲状腺药物治疗的结果,一般来说,经用抗甲状腺药物治疗。血清Tg正常者.说明Graves病已缓解(用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治疗者),但若用抗甲状腺药物治疗中,其血清Tg浓度无变化,则这些病人停用抗甲状腺药物后、病情会恶化。或抗甲状腺药物停用后.若血清Tg浓度升高.常示该病会复发。亚急性甲状腺炎和慢性甲状腺炎:亚急性甲状腺炎是因腺体破坏,甲状腺球蛋白和甲状腮激素迅速释放入血液循环为特征,用类固醇激素治疗数周后下降。当然患者临床症状亦随之缓解,甲状腺功能亦恢复正常;慢性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎病人,其血清Tg浓度同样升高,但摄I131率下降。地方性甲状腺肿患者,因为TsH慢性刺激使得其血清Tg值升高。这些地区.因存在有致甲状腺肿因素或缺碘、病人可发生甲状腺肿大,同时其血清Tg浓度亦升高;某些I131率增高或散发型甲状腺肿病人、其Tg值的升向不随碘的摄入而变化。故可说明缺腆不是使Tg浓度升高的唯一因素。甲状腺癌作彻底根治性切除和全甲状腺切除术后及放射碘治疗后.其电清Tg浓度低,甚至测不到。单纯性乳头状癌比乳头状和滤泡状混合癌血清Tg浓度低,比单纯性滤泡状癌更低。多组研究认为、Tg浓度监测可作为评估甲状腺癌复发的指标。血清Tg浓度的检测结合全身核素I131扫描.q可用做乳头状甲状腺癌术后的随访。多项研究表明,血清Tg浓度<10ug/L的病人,用T4做抑制治疗有可能消退肿痛。相反,若病者的Tg浓度>10ug/L者,对其复发灶用或不用抑制疗法,都是有疑虑的。对于这些病人可用10mCI131作全身扫描。如果全身扫描是阴性.就应再加用其他检查,如颈部B超、CT或MRI作颈胸部检查、TI扫描等。当然.作全身扫描者必须将甲状腺全切除或用放射性碘将甲状腺残留部分去除、才有可能进行全身扫描。Tg浓度升高并不能区分是残留甲状腺组织或甲状腺癌转移灶,况且Tg浓度又与内源性TSH、蛋白廓清率和肿瘤的组织类型有关。身体其他部位积液或囊肿的内容,如胸膜腔积液、唾液腺和甲状腺的囊肿等均可发现Tg,若胸腔积液内Tg含量高时.多为分化型甲状腺癌转移所致;尤其在原发肿瘤不明现,临床检查尚未发现前,意义更大。它表明甲状腺癌发生了胸腔转移,故为诊断提供重要线索。有转移的甲状腺癌患者,其唾液的Tg升高;在甲状腺囊肿内缺乏Tg或Tg值低者,说明该囊肿是非甲状腺实质发生的,而可能是甲状旁腺囊肿或腮裂囊肿.故亦为这类疾病的鉴别提供依据。当然这些囊性病变的囊内液Tg值升高者,多示为甲状腺乳头状癌的转移灶囊变;甲状腺癌发生骨、肺转移者其血清Tg浓度升高。另外,基于多种甲状腺疾病其血清Tg浓度都升高,故对颈部有外照射史的患者、行定期血清学Tg检测。当其血清Tg浓度升高时,其发生甲状腺肿瘤的危险性非常高。有研究资料指出,临床表现出甲状腺恶性肿瘤前数年,患者血清Tg 已出现明显升高。这样看来.用Tg检查对高危组病人进行监测可发现早期甲状腺肿瘤.为早期诊断、早期治疗、提高疗效提供了有效手段。注意,患者出现Tg自身抗体时,Tg值可能无明显升高。不过,在癌肿发展的过程中,有时Tg抗体会有变动、也可能会消失,这些病人仍可用Tg检测,甲状腺癌术后随访中测定血清Tg可了解有无复发及转移情况。甲状腺癌术后有淋巴结及远处转移的病人血清Tg水平明显高于完全缓解病人、甲状腺癌术后停用T4后有转移患者Tg显著升高。
第十一届西江乳腺疾病高峰论坛于2023-6-17下午、2023-6-18上午分别在广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科、丽港酒店2楼大会议室完美落幕。会议由肇庆市第一人民医院乳腺中心主任马德奎教授及广西壮族自治区桂东人民医院陈坤教授主持。时间:2023-6-17下午15:00-17:302023-6-18上午08:30-12:00地点:广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科 丽港酒店2楼大会议室会议规模:80人。邀请专家:1、广西医科大学附属肿瘤医院杨华伟教授。2、广东医科大学附属第二医院陈曹臻教授。3、梧州市中医院韦炜教授。4、岑溪市妇幼保健院莫峰光教授。2023-6-17下午15:00-17:30主要内容1. 肇庆市第一人民医院乳腺中心主任马德奎教授及广西壮族自治区桂东人民医院陈坤教授共同致幕西江论坛开始及部署、会议目的、流程还有参会人员等。2. 广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科李狄航教授向在场得教授介绍了科室简介,科室运营情况,科室甲状腺乳腺手术、科室文化、淋巴水肿、病患之间的联系、同伴教育。3. 查房环节(1) 广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科黄志强教授简单明了讲述了一个合并有重度贫血的Lumianl B型Her-2阴性局部晚期乳腺癌的病人,究竟是新辅助化疗还是新辅助内分泌治疗的选择上出现了分歧,以黄恒教授为代表的一派认为应以新辅助化疗,因为局部晚期,需要快速缩瘤,达到新辅助的目的;另李狄航教授为代表的一派认为应以新辅助内分泌治疗,因为目前已经有足够的循证医学支持新辅助内分泌的效果,而且KI-67并不是很高,肿物生长速度没有那么快且对化疗不一定敏感,同时患者合并重度贫血,建议行新辅助内分泌治疗。(2) 广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科刘厚产教授简单明了讲述了一个初诊右侧乳腺浸润性导管癌的中年女性,因免疫组化病理未出,讨论了手术方式选择的问题。手术方式各抒己见,有建议直接保乳;有人认为直接保乳外形欠佳,应该行背阔肌带蒂重建;亦有人觉得背阔肌带为功能肌肉,不应该随便破坏,可以考虑假体植入;部分人坚持背阔肌周围的脂肪量足够,可行脂肪瓣重建;百花绽放,百家争鸣的场面。4.参观广西壮族自治区桂东人民医院乳腺甲状腺外科的环境及部署情况。2023-6-18上午08:30-12:00主要内容马德奎教授希望西江论坛继续充分发挥桥梁和纽带作用,积极开展学术交流与研讨,不断提高专业化诊疗水平,进一步规范乳腺系统疾病的诊治,为病患提供全方位全周期的健康服务。广西医科大学附属肿瘤医院杨华伟教授乳腺癌术后乳房重建术式选择,从乳房术会的体积到不同带蒂皮瓣重建再到游离血管皮瓣的重建,从患者个体化到解剖学然后再到术式的选择,让参会人员回味无从,收获丰富,在以后的手术方式又有新的天地。广东医科大学附属第二医院陈曹臻教授讲述《腔镜下保留乳头腺体切除+前哨淋巴结活检+胸肌后假体重建术(免补片)》,入路的选择,胸大肌间的处理,假体放置的注意点及手术技巧,娓娓道来,时不时获得参会人员的热烈掌声。前有梧州市中医院韦炜教授的乳腺疾病中药外治,后有岑溪市妇幼保健院莫峰光教授的基层医院建设,再到广西桂东人民医院黄淑君主治医师及贺州市人民医院何中南主治医师精彩的病例分享。参会人员:马德奎教授(肇庆市第一人民医院)、陈华锋教授(肇庆市第二人民医院)、陈曹臻教授(广东医科大学附属第二医院)、史文婷教授(湛江市妇幼保健院)、黄恒教授(廉江市人民医院)、余文洁教授(清远市妇幼保健院),郑高平教授(云浮市人民医院)、郑金芳护长(肇庆市第一人民医院)、韶关粤北人民医院罗智辉教授、江门市人民医院关健华教授、韶关市人民医院陈卓荣教授、陈坤教授(广西壮族自治区桂东人民医院)、李狄航教授(广西壮族自治区桂东人民医院)、黄淑君秘书(广西壮族自治区桂东人民医院)、杨启华经理(瀚晖制药有限公司)。
肇庆市医学会乳腺病学分会第五届年会暨省适宜推广项目三才治疗学习班于2021年10月30在肇庆市福澳假日酒店召开。 会议由肇庆市医学会乳腺病学分会、肇庆市第一人民医院主办,肇庆市第二人民医院协办。本届大会围绕“当下和未来,挑战和希望”的主题,设置了三个学术环节,邀请省内乳腺领域著名专家做专题学术报告,力求全方位、多维度展现乳腺肿瘤的外科手术治疗、内科精准治疗、护理领域、专科建设领域的现状和最新进展,为广大与会者提供充分交流展示的平台。 大会主席马德奎教授致辞: 一、名家重器: 1、肇庆市第一人民医院乳腺中心叶金辉教授结合最新年度进展,带来了“激素受体阳性乳腺癌2021 CSCO指南更新解读”,详细解读了最新指南,对HR阳性乳腺癌的规范治疗指明了方向,丰富的治疗方案,深挖各种可能性,让乳腺癌变成一个可控的慢性疾病。 2、肇庆市第二人民医院乳腺外科陈华锋教授分享了“经腋单孔腔镜胸肌后假体联合补片乳房重建体会”,对乳腺癌重建手术谈了自己的经验及看法,乳房重建,不但需要良好的疗效,更需要满意的外观,为病人的心理、生理康复创造了奇迹。 3、大会主席马德奎教授从乳腺癌常规诊疗历史文化普及出发,根据最新的NCCN、CSCO诊疗指南出发,对“乳腺癌基因检测”作了详细讲述,引领了乳腺癌诊疗的进展和未来。 二、交流之声 1、云浮市人民医院乳腺外科郑高平教授团队带来“HR阳性乳腺癌病例讨论”,病例是详细阐述了HR阳性乳腺癌的整个治疗过程,过程规范,疗效满意,制定手术、辅助治疗的方案,并对治疗过程中的疑问提出讨论。 2、肇庆市第二人民医院乳腺外科陈华锋教授团队则带来了“HER2阳性乳腺癌病例讨论”,HER2阳性乳腺癌,转移复发机率高,治疗挑战大,经过规范治疗仍可获得满意的疗效。 三、护理风采 乳腺疾病中护理康复,有举足轻重的作用,未来的乳腺专科,是要充分整合的专科,手术治疗、内科治疗、康复治疗需有效的融合。乳腺良性疾病的治疗,在乳腺专科中所占的比例亦高,除了乳腺实体肿瘤,乳腺良性疾病的治疗往往被忽视,由此肇庆市第一人民医院乳腺中心黎国基教授分享了“三才疗法在乳腺良性疾病中的应用”。 乳腺癌管理,要求全过程、全方位管理,如何康复,如何随访,亦是乳腺癌治疗的一大挑战。肇庆市第一人民医院乳腺中心许丽云教授推广了自己的经验,以“乳腺癌个案管理模式在区域性医疗中的构建与应用”作了报告。 会议内容丰富,得到了名誉主委蔡悦成教授的点评及指导,并对学会的发展提出了要求及建议。 会议的举办,离不开各位委员及兄弟单位的支持,各主持、讨论嘉宾各施其职,为会议的顺利进行保驾护航。 特邀嘉宾 主持人 讨论嘉宾 最后,由大会主席马德奎教授进行了会议总结,提出了未来一年的展望及计划,肇庆庆市医学会乳腺病学分会第五届年会暨省适宜推广项目三才治疗学习班圆满结束。 大会主席 马德奎 大会秘书 陆国芬 2021-10-30
70基因检测有助早期乳腺癌治疗决策2019-09-13 18:55余科达,韦光楠复旦大学附属肿瘤医院 广东省人民医院肿瘤中心1、文献来源Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(8):717-729.2、证据水平1b。3、背景70基因检测(MammaPrint)是来自荷兰癌症研究院的研究者开发的一套乳腺癌多基因检测系统,在5年和10年远处复发风险基础上,根据基因表达与临床结果的相关性,将患者分为预后良好组及预后不良组,并且已有多项回顾研究证实了70基因检测对早期乳腺癌患者结局的预测作用。但目前尚缺乏前瞻评价70基因检测对化疗决策影响的临床研究。4、目的本研究旨在探索70基因检测能否作为临床决定早期乳腺癌患者是否需要接受化疗的指标。5、研究设计研究条件:欧洲癌症研究与治疗联盟等多个机构临床研究注册项目(ClinicalTrials.gov:NCT00433589;EudraCTnumber:2005-002625-31)。研究起止时间:2007~2011年。研究方法:多中心,Ⅲ期,随机对照临床研究。研究对象:淋巴结0~3枚转移的早期浸润性乳腺癌患者6693例。年龄18~70岁,确诊为早期浸润性乳腺癌的患者(T1或T2或可行手术治疗的T3),伴有0~3个淋巴结转移,但无远处转移。干预措施:对临床风险(基于改良的Adjuvant!Online工具)和基因风险(根据70基因检测)不一致的患者(高临床风险、低基因风险的患者或低临床风险、高基因风险的患者)随机进行辅助化疗或不化疗。由于两种检测结果提示高风险的患者应接受辅助化疗。被指定接受辅助化疗的患者可以被随机分配接受含蒽环类药物方案或多西紫杉醇/卡培他滨治疗方案。具有激素受体阳性的乳腺癌患者可以进一步随机分配接受他莫昔芬联合来曲唑方案或单药来曲唑治疗方案。见图1。图1、研究流程图评价指标:5年无远处转移生存率。6、主要结果本研究共入组6693例患者,高临床风险、高基因风险的患者1806例,低临床风险、低基因风险的患者2745例,高临床风险、低基因风险的患者1550例,低临床风险、高基因风险的患者592例,随访时间5年。其中1550例(23.2%)被认为是具有高临床风险、低基因风险的患者中,未接受化疗患者的5年无远处转移生存率为94.7%(95%置信区间:92.5%~96.2%),这些患者的5年无远处转移生存率比接受化疗的患者低1.5%(校正后风险比:0.78,P=0.27)。7、结论根据70基因检测结果选择是否接受辅助化疗不能为临床风险低的患者提供临床获益;临床风险高的患者70基因检测的检测判定低复发风险而不接受化疗降低了1.5%的5年疾病控制获益,提示低基因风险的患者可以免除化疗。8、评论当前,随着乳腺癌基因表达谱工具日趋成熟,一些工具进入前瞻验证研究,其中21基因检测和70基因检测是最引人注目的两款工具。本研究即是以70基因检测为研究主体的MINDACT研究的部分重要结果报道,显示:①基本上所有低临床风险(无所谓基因低风险还是高风险)的乳腺癌都不再需要化疗;②高临床风险、低基因风险乳腺癌中也有将近46%的患者可能不需要化疗。本研究具有重要临床指导价值,凸显了基因检测所带来的重大影响,开辟了一条对约50%所谓临床高风险患者免除化疗的可行道路。临床医生在判断乳腺癌预后时,多将肿瘤大小、淋巴结转移状态、组织学分级、激素状态、HER2状态等因素纳入考量,而70基因检测希望独立于上述肿瘤临床病理因素,从基因组水平判断肿瘤复发转移的可能性,希望最终遴选出化疗不获益的患者,做化疗减法。MINDACT研究结果体现了精准治疗理念。精准治疗时代,追求疗效更高、毒性更低。MINDACT研究整体上设计合理,结论可靠,适合临床借鉴。其意向性治疗人群分析中,高临床风险、低基因风险亚组中,化疗者5年无远处转移生存率为95.9%,仅比观察组患者的94.4%高出1.5%,校正后风险比:0.78,P=0.27,提示“基因工具可逆转高风险临床风险”的补充价值。而低临床风险、高基因风险亚组中,化疗者5年无远处转移生存率为95.8%,略微高于观察组的95.0%,校正后风险比:1.17,P=0.66,也体现出“临床低风险状态具有先决作用”的经典价值。当临床风险和基因风险不一致时,化不化疗对患者的无病生存期和总生存期似乎影响不大。但本研究的一些细节和不足也值得我们斟酌和推敲:第一,本研究入组时无所谓激素受体状态和HER2状态。随着肿瘤分子分型时代的开启,我们越来越关注激素受体阳性和HER2阴性的管腔型患者免除化疗的可能性。本研究入组人群中,激素受体阳性患者高达88%,HER2阴性高达90%,提示本研究结论主要适用于激素受体阳性、HER2阴性患者;而对HER2阳性和三阴性患者亚组,结论推行要慎重。第二,本研究所谓的“临床风险”分层,是基于改良的Adjuvant!Online工具,里面包含激素受体状态、HER2状态、淋巴结状态、肿瘤大小及组织学分级,但并没有纳入癌栓、年龄等因素,因此所谓“低风险”或“高风险”是一种群体性情况,当遇到个体时,一定要个体化分析。例如,按MINDACT设计,“ER阳性、HER2阴性、2cm、Ⅰ级、淋巴结3枚转移”归类为“低风险”(参见研究的附件),但是若再加上年龄30岁、癌栓阳性,相信大多数医生会判定这是一个风险并不低的患者。因此,具体问题、具体分析,不能机械地理解和分类高低风险。第三,在研究阶段,70基因检测采用新鲜液氮冻存组织用于基因mRNA检测,而在实际临床实践中,基本以蜡块为主,想把70基因检测的结论推广应用,首先要解决检测方法优化,处理好蜡块标本与新鲜标本间检测数据的一致性等质控问题。第四,未化疗组生存那么好,似乎也有治疗原因。通过细读研究方案,我们发现,所有入组的激素受体阳性患者,均接受了长达7年的内分泌治疗(2年他莫昔芬加5年来曲唑,或者7年来曲唑,绝经前患者同期卵巢功能抑制),这是非常极端而长期的内分泌治疗方法,即便放在今天,对低风险患者不加区分地采用7年卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂,也会遭人诟病。因此,研究中化疗组与未化疗组相差不大,一个潜在解释是未化疗组的内分泌治疗太强大且长期了。而在现实世界中,我们真的能一律采用7年强化内分泌治疗吗?恐怕未必,那么未化疗组效果可能会因此而打折扣吗?有可能。综上,通过应用70基因检测,可能使高临床风险、低基因风险乳腺癌患者中有将近46%可能不再需要化疗,但同时我们也要慎重对待免于化疗人群,精准评估其肿瘤特性是否很“管腔”,内分泌治疗是否敏感而充分。我们既要改变治疗过度的现实,也要防止治疗不足的风险。