福建省肿瘤医院胃肠肿瘤外科科普号

转载：2017版NCCN结直肠癌指南的更新陈功教授中山大学肿瘤防治中心结直肠外科2016年11月23日，NCCN在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016年V2版对比，还是出现了很多能改变临床实践的更新，尤其关于左右半的问题，由于以指南的形式第一次推荐将原发瘤部位纳入mCRC一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。目录（内容比较多，大家抽时间慢慢看）1、更新1：早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为“癌症二级预防”措施2、更新2：可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物3、更新3：RAS野生型mCRC的一线靶向治疗，EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者4、更新4：首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗更新1：早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为“癌症二级预防”措施 2017版NCCN结直肠癌指南在"结肠癌长期随访保健计划"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章节的"生活方式和健康咨询"栏目里更新了推荐，"考虑低剂量阿司匹林"。并在指南最后的"讨论"文字稿部分专门增加了一个章节，"结直肠癌术后生存患者的二级化学预防"，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。 关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往主要研究集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：减少健康人群中CRC的发生率(一级预防)；减少罹患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；而阿司匹林在结直肠癌二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总院（MGH）著名学者陈志辉（Andrew CHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表在当年的新英格兰医学杂志（Liao, X等，NEJM 2012），引发了全球对此的研究热潮。 2015年荷兰莱登大学（Leiden University）医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公开报到的最新研究结果显示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是结直肠癌患者的生存情况。这项研究纳入1998-2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者共13715例，分析了仅在4确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9538例患者，主要为结直肠癌（占67.7%），还包括胃—食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年OS分别为75%和42%，生存提高了几乎一倍；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。 基于这个研究的发现，目前荷兰已经于2015年1月启动了一个随机对照研究，对比阿司匹林在II/III期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是该领域中最受关注的RCT之一，该研究针对接受了起码四个月FU为基础的辅助化疗（放疗不限）的II/III期结直肠癌，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200mg/天或安慰剂治疗，一共3年。该研究拟入组超过1000例患者，目前已经入组超过2/3，中国有多家中心参与ASCOLT研究，包括笔者所在中心。期待这个研究能进一步回答阿司匹林在结直肠癌防治中的价值问题。如果真能得到证实，那将会是里程碑式的进展。12陈功教授说： 而在前瞻性RCT的结果尚未出来以前，NCCN就在指南里推荐，这也是很不寻常的，也说明业界对这个问题比较一致的看法。小小的百年神药阿司匹林，能否在结直肠癌防治中发挥大大的作用？我们拭目以待。 更新2：可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物 mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除，可以有两种治疗策略：新辅助治疗，然后手术切除，然后术后辅助化疗；或者直接手术切除，然后术后辅助化疗。 关于术前新辅助治疗的方案推荐， NCCN指南一直以来都是推荐"化疗+靶向治疗"的，2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，到了2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年NCCN也推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗。从此直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。 直到我们有了第一个前瞻性RCT的证据，EPOC （EORTC40983）研究。该研究表明在初始可切除的CRCLM（结直肠癌肝转移），术前3个月的FOLFOX新辅助化疗然后再手术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN还是ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南，均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗策略，一来缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；二来，也检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，第三，更重要的是利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术（EPOC研究里，新辅助化疗组和直接手术组的无效手术比例分别为4.4%对10.6%）。 基于EPOC的结果，业界开始了能否锦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新辅助治疗中探索联合靶向治疗的价值。在EGFR靶向治疗领域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是来自欧洲EORTC组织，术前三个月的FOLFOX +西妥昔单抗（Cet）对比FOLFOX新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待西妥昔单抗能更加进一步提高疗效，然而，事与愿违，Cet组根本没带来生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，Cet组的PFS已经呈现出显著缩短（14.8对24.2个月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（Primrose J等， Lancet Oncol 2014），因此，NCCN指南在2015年起就在相关部分指南增加了一条警示说明，"对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议"。可以说，Cet在初始可切除mCRC唯一一个研究是阴性的。 而另一个靶向药物Bev在该领域则至今尚未进行过一个前瞻性随机对照临床研究，唯一的都是一些小型、单臂的II期研究，显示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI联合Bev能取得很好的客观缓解率。 从上可以看出，事实上该领域一直没有很好的前瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的"化疗±靶向"的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做"晚期疾病"中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为"FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）"，删除了靶向药物的推荐，从表面上看，这是向循证医学回归，但事实上这是合理的吗？ 关于"初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物"这个热门话题，2016年是个戏剧性的一年，国际两大主流指南ESMO和NCCN，一个向左，一个向右，分歧再起：ESMO指南刚刚在2016年7月7日发布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中对靶向药物松开了一个口子，没想到时隔几个月，NCCN指南却做出了相反的决定。 也许是由于循证医学证据的缺乏，既往的ESMO指南一直没有推荐靶向药物用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上，指南做了比较大的更改，明确提出要从"手术技术标准"和"肿瘤学预后因素"两个维度进行考量（图1）。 其中手术技术分为"容易切除"和"困难切除"两个标准，肿瘤学预后信息则分为"极好""好"和"差"三个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管指南认为尚没有明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA（癌胚抗原）水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗，比如CRS 0-1分患者，对于CRS 2分左右的中度复发风险患者，属于预后"好"组别，比如EPOC研究里的主要群体，指南推荐FOLFOX术前新辅助化疗；而对于CRS 3分以上的高度复发风险患者，预后属于"差"组别，此时ESMO指南不但推荐要新辅助化疗，方案也不仅仅局限于FOLFOX单纯化疗了，2016版ESMO指南指出"技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC，对于如何才是最佳的术前治疗方案仍然不确定，但由于这些患者‘治愈’的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物，或FOLFOXIRI三药化疗单独或联合Bev"，对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为V级，属于最低等级的"未设对照的研究、病例报告或专家观点"，但专家组对此的共识度却是最高级别的（>75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成业界共识。 因此，在ESMO 2015/2016指南发布以后，我曾经在指南解读中和国内同事说过一句话"这个指南给肿瘤内科医师在为初始可切除mCRC术前新辅助治疗中应用靶向药物去掉了一直以来套在头上的紧箍咒"，当我们都以为ESMO和NCCN逐渐趋于一致的时候，2017NCCN指南却给出如此相反的更新，那我们应该如何来看这个问题呢？ 我个人是更加支持ESMO指南的观点，对于NCCN的这个更新，我觉得是要谨慎对待的，理由如下：核心就是"可切除"的标准问题。如果从"循证医学证据"的角度出发，要仔细剖析"初始可切除mCRC"新辅助治疗领域的证据标准。关于"可切除"的标准，临床研究和临床实践使用的标准从来都不是统一的，迄今为止，所有的以"手术切除"为主要目标的临床随机对照研究，也许是为了研究设计、开展的方便，均把"可切除肝转移"定语为"数目<5个"，比如EPOC研究里全部病例都是转移瘤数目<4个的，NEW EPOC研究里75%的病例也是<4个的，因此，这样的研究结果，当要应用到临床实践时，也要看看适用的"可切除"病例是不是类似的？事实上，在临床实践中，或者NCCN指南中，讨论的"可切除"往往是指单纯技术上的可切除，也就是说，没有考虑肿瘤学的因素，比如那些数目5个或更多的病例（ESMO指南中的‘预后差’组别），只要技术上可切除，临床实践中也被视为"可切除"，而这些病例要是放在临床研究中，却属于"不可切除"病例，因此，将EPOC、NEW EPOC的结果完全套用于这些‘预后差’的可切除病例，显然是不合理的。 事实上，国际上非常有名的欧洲结直肠癌肝转移专家Adam教授及其团队就在近期的综述里将"肠癌肝转移手术禁忌症"分为"技术禁忌症（有绝对和相对之分）"和"肿瘤学禁忌症（都是相对）"两大类别，肿瘤学禁忌症的其中一条就是"转移瘤数目≧5个"，在2016版ESMO指南里就采纳了这个观点。12陈功教授说 总之，关于"初始可切除mCRC围手术期治疗策略"这个话题，我个人不赞同NCCN对于在新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新，我强烈建议采信ESMO指南的观点来看待这一问题，一定要从"技术标准"和"预后信息"两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上"可切除"mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。更新3：RAS野生型mRNA的一线靶向治疗：EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者 2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）在一线治疗中的使用"仅限于原发瘤位于左侧结肠者"，并在指南最后面的"讨论"部分专门增加了一个章节"原发肿瘤部位的价值"来阐述此事（详见本文末）。可以说，这是今年来一个很重大的更新，我个人甚至认为是里程碑式的，它的到来，既是情理之中，又是出乎意料，也必将引起业界的轩然大波。 我们先来说说为何是情理之中？ 关于原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，也就是业界统称的"左右半之争"是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。首先明确了的一个观点就是肿瘤部位是III/IV期结直肠癌独立的的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标。这一点才是NCCN指南2017版更新的主要原因。 事实上，左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的，很早以前就有学者提出"结肠"并不是同一个器官，大意如此。而这些起源的不同，导致了更重要的分子生物学特征的差异，恐怕这才是左右半结肠癌差异的主要"元凶"。目前的研究结论显示，这两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关。 左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。 结直肠癌分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，占大约70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那么，这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生影响呢？近年来越来越多的回顾性分析显示，mCRC靶向治疗中，部位也许是个疗效预测因素。表（1）：所列为转移性结直肠癌接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）或抗VEGF单抗（贝伐单抗）治疗的患者中，回顾性分析原发瘤部位与疗效的数据。 从这些数据可以看出，抗血管生成制剂贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系，在Loupakis的研究中15发现肿瘤部位和是否使用贝伐单抗这两个因素均为OS的独立预后因素，分别做了这两个因素与OS、PFS和ORR的交互检验，发现贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系（P均>0.29）；另外在几个抗EGFR和抗VEGF头对头比较研究中，还可以看到，正如表（1）中所示，贝伐单抗在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。 但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位就存在很明显的关系，在左半结肠中，不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗，与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；贝伐单抗在右半的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。 这些现象提示即使RAS野生型的右半结肠癌，也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关，前面的阐述已经知道，右半结肠癌中富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，都是代表着对EGFR单抗耐药的，但就排除这些目前已知的分子事件以后，还是不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，我们可以假设，是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子同道呢？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。 事实上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述发现及假说，认为即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益，或生存获益很微弱。在近2年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上，原发瘤部位的问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会，更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说，已经向业界传递除了足够的信息：是时候根据原发瘤部位来选择mCRC靶向治疗了。所以，这个时候NCCN指南首次以指南的形式来回应这个问题，就是情理之中的事，即"左右半之争"终于写进指南了。 那么，为何又说这次的NCCN指南更新又是"意料之外"的呢？ 这主要是是指本次更新的具体内容，即仅仅针对右侧mCRC来限定了抗EGFR靶向药物的使用，却没对左侧mCRC的靶向选择给出倾向性建议。我相信这也将是最有争议的地方。 对于这个更新，核心是两个信息： 第一，是不是EGFR单抗不能用于右侧mCRC的治疗了？ NCCN指南的原文是在EGFR单抗的地方加了后置定语"仅限于左侧结肠肿瘤"（left-sided tumors only），从字面上理解，似乎是指EGFR单抗不能在RAS野生型右侧mCRC中应用了。我的理解，虽然本意上NCCN也许是想做此推荐的，因为从表（1）结果、笔者的分析以及NCCN指南最后的讨论部分专门增加的文字阐述可以看出，指南初步认为"右侧原发瘤部位也许是EGFR单抗的另外一个负性疗效预测替代标志物"，如果这一点未来能被证实，那么，"原发瘤位于右侧"将会被当做另一个标准来排除EGFR的单抗治疗。 但起码在2017版NCCN指南中，我个人认为还不完全是这个意思，首先，这个"仅限于右侧肿瘤"的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的，也就是说，根据NCCN指南，RAS野生型右半mCRC在二线以后还是可以使用EGFR单抗的，这在文字讨论部分已经说得很清楚。其次，我们不应该忘记的背景常识是：NCCN指南对于mCRC的一线推荐，其基本常识就是化疗+靶向是mCRC的标准治疗模式，或者说，这种推荐基于将"化疗+Bev"来作为基准对照后给出的，对于和单纯化疗相比的情况，也是数据很不充分的。 第二，没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。 从表（1）中的数据可以看出，在左侧mCRC中，不管是和单纯化疗相比，还是和Bev相比，EGFR单抗都显示出显著的生存获益，那么，NCCN指南在强调右侧肿瘤中EGFR单抗可能没效的情况下，为何对于左侧肿瘤，不倾向性优先推荐EGFR单抗呢？我想这个想法是绝大多数人都会有的，包括我，这也是为何我说2017版NCCN指南将会是继2010年错误删除FOLFOX+Cet组合后的又一次会引起轩然大波的更新事件的原因。 事实上，回想起在2016年ASCO年会上我与Venook教授（CALGB/SWOG80405研究的PI，NCCN结直肠癌指南专家组主席）的对话，对于NCCN指南的这个更新，我也就不觉得奇怪了，当时我问了他一个问题就是NCCN指南会不会基于原发瘤部位来改变mCRC的治疗选择，他回答说一定会改，我问会怎么改，他当时就说右半不推荐使用EGFR单抗，当时我就追问那基于现有数据，左边是不是优先推荐EGFR单抗，他当时回答是也许不会这样写，因为这些数据表明右侧肿瘤对于EGFR单抗很可能是"无效"，而在左边，数据表明两个单抗都是有效的，只是EGFR单抗的疗效要好于Bev，但是，差别不是那么的大，而且，一个具体方案的选择，除了疗效，还看其他很多方面的东西。 联想Venook教授的这些话，基本也就是现在NCCN指南讨论部分的文字稿的意思，也许这是美国医生的普遍想法，毕竟，在美国，Bev是国家医保覆盖的mCRC一线标准治疗药物，美国医学界对此深信不疑。从另外一个角度来看，他们提出的Cet与Bev的疗效差异，在右半的差异要大于左半的差异，这个是事实，如果来看头对头研究结果，FIRE-3研究中，左侧mCRC中Cet对比Bev的OS获益占优，HR是0.63，右侧HR是1.44，Bev占优，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果转化为Bev 对比Cet， HR将是0.56，小于左侧的0.63。CALGB/SWOG80405研究的结果也是一样，Cet对比Bev，OS的HR，左侧是0.77，右侧是1.36，后者转换为bev对cet的HR是0.64，也小于左侧（Lenz. 2016 ESMO）。说明在右侧肿瘤中Bev对于Cet的相对获益要大于左侧肿瘤中Cet对于Bev的相对获益。 也就是说，基于这些数据，Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet，如果再考虑到bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素，NCCN指南在左侧mCRC治疗中将这两个靶向药物做同等级别来推荐，也就不奇怪了。 对于中国的临床医生，是否会完全采信NCCN的这一策略，相比肯定会存有很大争议。我个人的观点是首先应该承认在左侧mCRC中cet疗效优于Bev这一不争的事实，然后再结合毒性、患者意愿、治疗花费等其他元素来综合考虑，总体来说，还是会优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗。12陈功教授说 总之，近几年内，该话题会持久成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点，相信也必将对我们的临床实践产生影响。对于2017版NCCN指南的更新，尽管仍有不尽人意之处，但它仍然是具有划时代的意义，应该欢迎。我好奇的是，现在就等着看ESMO指南会怎样来看部位的问题，何时会纳入指南？会如何推荐，会不会更含蓄一些：右半说得没那么绝对，左半也有些对EGFR的倾向性？拭目以待。 更新4：首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗 2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗。 2015年6月的ASCO年会，是mCRC免疫治疗迎来突破性进展的时候。会议公布了一项抗PD-1（程序性死亡受体）免疫治疗的研究结果——NCT01876511（Dung. 2015 ASCO LBA100）。该研究旨在探索MMR（错配修复）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他肿瘤，给予抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存期（irPFS）。结果显示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他肿瘤3组的20周irORR分别为40%、0、71%；20周irPFS分别为78%、11%、67%；dMMR组的中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）均尚未达到，而pMMR CRC组的PFS期和OS期则分别为2.2个月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR 0.216，P=0.02）。 ASCO大会公布结果的当天，全球最顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》就在线发表了这项研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足见其里程碑式的价值。2016年ASCO年会该研究（Dung. 2016 ASCO ab103）扩大了dMMR CRC组样本数（从11例扩大到28例），结果仍然维持，ORR高达57%， 中位PFS和OS均未达到。该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC。 NCCN 正式基于此做出指南更新，对于这个推荐，我倒觉得是来得迟了一些，我曾经以为在2016年版的NCCN指南里就应该更新这个推荐，但遗憾的是2016版NCCN指南仅仅在"讨论"部分涉及这个话题，在指南的流程图治疗推荐中并没有出现PD-1单抗的身影。好在2017年，它终于来了！ 该研究的重要性不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还在于它开启了免疫治疗的另一个新思路——基于基因/标志物富集的"精准"免疫治疗。我们已经知道，不是所有癌症、某一癌症的所有患者均对免疫治疗有效，如何富集有效人群，是接下来我们所面临的问题。尽管dMMR CRC免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR肿瘤的比例是极少的，在mCRC中仅占5-8%左右，对于占绝大多数比例的pMMR患者，如何提高疗效啊，寻找其他的疗效预测标志物，仍然是个艰巨的任务。12陈功教授说 以上这四大块内容，就是我个人认为2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改变现有临床实践的。

作者：杜楠 中国人民解放军总医院第一附属医院肿瘤二科来源：中国癌症防治杂志. 2017；9（5）近年来结直肠癌领域的研究取得较大进展，给临床工作带来了新的启示。如何将精准医疗和临床实践所获取的数据转化应用于临床是目前关注的热点。本文对近年来结直肠癌治疗的研究进展作一述评。结直肠癌的概况结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，每年全球约有 120 万例患者被确诊为结直肠癌，而有超过 60 万例患者直接或间接死于结直肠癌。在我国，结直肠癌发病率、死亡率在恶性肿瘤中均位居前 5 位，其中每年新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万，已成为严重危害我国人民健康的疾病。结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素，在美国，近几年不同分期的结直肠癌患者 5 年生存率分别为I期 90.1%、II期和III期 69.2%、IV期 11.7%。2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告肿瘤部位是III/ IV期结直肠癌独立的预后因素。在IV期结直肠癌中，右半、左半和直肠3个部位的患者，3年生存率分别为 16%、26%和 27%。而相对于抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗，抗 EGFR 靶向治疗的疗效和部位存在明显关系，这对结直肠癌现有治疗方案选择产生深远的影响。当前，对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UJCC/ AICC TNM 分期为I~III期），根治性手术切除是主要的治疗手段。此外，内镜治疗技术的引入、全直肠系膜切除手术方式的确立、新型化疗、靶向治疗、免疫治疗以及新辅助治疗理念的发展，促进了结直肠癌诊治领域的发展。结直肠癌的外科手术治疗CSCO结直肠癌指南 2017 版指出：中低位直肠癌应行全直肠系膜切除术（TME），高位直肠癌行广泛系膜切除术（切除肿瘤下缘至少 5cm的直肠系膜），不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结，除非临床怀疑有转移。在结肠癌手术中，根治性手术方式是结肠切除加区II淋巴结整块清扫。肿瘤血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结， 也应切除或活检。只有完全切除的手术才能认为是根治性手术。一些专家提出在结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，但会导致更多的结肠系膜和淋巴结被清扫，其风险和获益需要进一步研究证实。腹腔镜结肠癌根治术已经作为一个标准的手术方式被广泛接受，但在直肠癌方面的应用，腹腔镜手术却进展不大。2015年初，COLORII研究在NEJM杂志发表，支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。COLORII研究显示，在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，某些方面甚至还有优势。然而，2015年10月类似研究在 JAMA杂志报道了完全相反的结果，ALaCaRT研究未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性。一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌切除术，但仍需进一步数据支持。结直肠癌的新辅助治疗新辅助治疗是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括术前化疗或术前化疗加放疗。其作用主要为了减小原发肿瘤，以获得手术成功或相对缩小手术范围并使不可切除的病灶可切除。NCCN 指南 2011 版指出，晚期结肠癌伴单纯肝或者肺转移才考虑行新辅助治疗，并推荐使用 FOLFIRI /FOLFOX/Capeox±贝伐单抗或使用 FOLFIRI/FOLFOX 方案±西妥昔单抗或帕尼单抗。而任何 T、N1-2 及 T3、N0 及 T4 期和（或） 局部不可切除直肠癌均需行新辅助放化疗，并推荐使用5-FU 持续注射联合放疗（首选）或 5-FU、甲酰四氢叶酸钙（LV）联合放疗或卡培他滨联合放疗，但不推荐联合化疗或单独放疗。新辅助放疗在国际上尚没有统一的标准方案。在美国多使用长程放疗方案：总剂量 45.0-50.4 Gy，25-28 次分割，共进行 5 周。在部分欧洲国家使用短程放疗方案：总剂量25Gy，5次分割，放疗后1周内手术。对于术前分期为cT3N0期的直肠癌患者，2016.V2NCCN 指南和 2017.V1 NCCN 指南均推荐 3 种新辅助治疗选择：术前放化疗、术前放疗、术前化疗。在临床工作中，局部晚期直肠癌术前放疗/放化疗也被越来越多的外科医师所接受，但患者选择多数为局部难以切除（cT4N+）者。对于直肠癌患者，I期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，其局部复发率低（约3%），进行新辅助治疗获益小。III期患者可以从新辅助治疗中获益，而II期患者是否获益尚不清楚。目前被普遍接受的观点是 T4期和晚期 T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜） 患者可以从新辅助治疗中获益。相对定时放疗，新辅助治疗的效果优于辅助治疗，能同时降低局部复发率和毒副作用。对于要减小肿瘤的 T4或 T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者，长程放疗联合化疗是首选方案。在一项随机试验中，长程放疗对于环周切缘的实现率明显低于短程放疗（4% vs13%）。T3期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗 T3期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤其是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统计学意义。其他数据也同样表明，对于病灶在远端直肠的 T3期患者，长程放疗联合化疗可能是首选。但对于病灶在近端直肠的 T3期患者，如果肿瘤没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用数据仍不充足。一项包含 150例局部晚期结直肠癌接受放疗的研究显示，术前化疗的毒性和围手术期并发症可耐受，而患者的 R0切除率却显著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的随机试验数据。因考虑术前放疗可能导致的不良反应，已有学者探索用新辅助化疗+靶向药物代替新辅助放疗。在北美，MSKCC率先开展了一项单中心单臂的前瞻性临床试验，共纳入32例II~III期直肠癌患者，所有患者均进行 6个周期的 FOLFOX联合贝伐单抗靶向治疗，随后进行 TME手术。若患者化疗期间出现疾病稳定或疾病进展，则进行新辅助放疗。结果显示，32例患者均达到 R0切除，其中 2例患者因心脏毒性未能完成新辅助化疗而转行新辅助放化疗，完成新辅助化疗的30 例患者肿瘤均出现退缩。术后病理提示 8 例达到pCR（25%），4年LR为0，DFS为84%。在 2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，不推荐在可切除转移性疾病的新辅助治疗及辅助治疗中使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗。2014年由 Primrose等发表在 TheLancetOncology的 NewEPOC研究是截至目前EGFR靶向治疗领II唯一的前瞻性III期 RCT。其结果显示，在 KRAS野生型初始可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗靶向治疗能明显缩短患者的无进展生存期［14.1个月 vs20.5个月，HR=1.48，95%CI（1.04-2.12），P=0.030）］。因此，《NCCN 结直肠癌诊治指南》2015 年起在相关部分中增加了一条警示说明：“对于在潜在可切除的患者中使用 FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议”。另一个靶向药物贝伐单抗至今尚无前瞻性 RCT 研究。因此，2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》将该部分的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A 类证据，首选）或FOLFIR（I2B类证据）”，删除了靶向药物的推荐。2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”的更新项目与国际另一大主流指南《ESMO 结直肠癌诊治指南》截然相反。2016 版《ESMO结直肠癌诊治指南》在初始可切除结直肠癌围术期治疗模式的选择上，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”2个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”2个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”、“好”和“差”3个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为。尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的 5个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区II淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016版《ESMO结直肠癌诊治指南》指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的结直肠癌，最佳的术前治疗方案仍不确定，但由于这些患者“治愈”的机会较小，因此，除了选择 EPOC研究中的 FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物或FOLFOXIRI 三药化疗单独或联合贝伐单抗。对于这条推荐内容，《ESMO 结直肠癌诊治指南》专家组给出的证据级别为 V 级，但专家组对此的共识度却是最高级别（＞75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性证据，但在临床实践中已经达成共识。结直肠癌的辅助治疗及精准治疗III期结直肠癌患者有 15%~50%的复发风险。所以，III期结直肠癌患者进行根治性手术后，若无明显禁忌，都推荐行辅助化疗。目前结直肠癌辅助化疗推荐使用的标准方案有以下几个：（1）5-FU/LV 双周输注方案（sLV5FU2），又称为deGramont双周方案，即mFOLFOX6或 FOLFIRI 方案去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注5-FU疗效不劣于推注的5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。因此，在结直肠癌化疗领II，氟尿嘧啶静脉输注已经全面取代了推注用法；（2）卡培他滨。X-ACT 研究已经证实对于III期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注5-FU/LV，DFS和OS有延长趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案；（3）mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）。MOSAIC 临床研究显示 FOLFOX 方案有显著的 DFS 和 OS 获益。根据这项结果，FOLFOX方案成为了III期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南 1 级证据、优先推荐）。鉴于静脉推注5-FU毒性较大，2010年NCCN指南建议用 mFOLFOX6 全面取代 FOLFOX4 方案，对此目前全球已经达成共识；尤XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）。XELOXA研究也证实 XELOX较推注 5-FU/LV可显著延长DFS和OS，因此，XELOX也成为III期结直肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南 1级证据、优先推荐）。基于美国的NSABPC-07研究结果，FLOX方案（推注 5-FU/LV/奥沙利铂）也被 NCCN指南推荐用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎未使用该类型的推注5-FU/LV，且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用 FLOX方案。在 2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的辅助治疗部分，对术前评估为 cT1-2N0M0 期，而术后分期为 ypT3-4N0M0期的直肠癌患者，在推荐“术后放化疗”的基础上，新增了两种治疗推荐， 即观察随访和辅助化疗。这一更新被认为是弱化了放疗在II期直肠癌术后辅助治疗中的作用。指南讨论部分未对这一更新内容作出解释。许多研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切，由此，很多靶向治疗药物应运而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但需要10年以上才能发展成结直肠癌，70%以上的腺瘤形成都伴有 APC基因突变，这似乎预示着APC基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，腺瘤-癌的进展通常还伴随着 KRAS基因的激活以及 p53 基因的表达异常。然而，在散发性结直肠癌中，15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生，如锯齿状病变，这种典型的癌前病变往往表现为 CpG 位点的甲基化和 BRAF基因的突变。大部分老年人， 特别是老年女性广基锯齿状腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（MSI-H）。3%~5%的结直肠癌具有遗传因素，遗传性结直肠癌值得进一步研究其分子机制。肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（Lynch综合征）和家族性腺瘤性结肠息肉病，这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。错配修复缺陷和 MSI-H错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误，MSI-H肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠，患者年龄小于 50岁（遗传型）或为老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤，局部病灶较大，且很少发生器官转移。MSI-H的组织病理学特点为较差或混合性分化和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。90%的 MSI-H型肿瘤至少有一种 DNA错配修复蛋白的异常表达。虽然 DNA错配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA 错配修复启动的确切时间仍未可知。结直肠癌的预后和治疗分子机制也有进展，如微卫星不稳定，微卫星不稳定检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。一个集合了 32 个研究的大数据系统评显示，有 MSI-H 的患者预后比微卫星稳定（MSS）的患者好（总生存期的危险比为0.65），此外，MSI患者似乎不能从 5-FU 化疗方案中获益，故伊立替康是其基础化疗药物，但这个结果还存在争议，提示接受辅助化疗的结直肠癌患者是否应进行肿瘤分子学分析。其次，免疫系统细胞浸润 MSI-H 表型与相关的高密度肿瘤浸润淋巴细胞关系密切，这种联系可能来源于一种自身的抗肿瘤免疫应答，而这种免疫应答有助于改善MSI-H结直肠癌的预后，局部免疫细胞浸润已被证明是一种有效的预后因素。结直肠癌患者病灶中心若显示 CD45 R0 阳性及 CD3 阳性淋巴细胞密集浸润，则预后良好。KRA S 和其他作为预后指标的基因突变转化为临床应用，分子标记中最突出的例子是已进入临床常规检测的对转移性结直肠癌患者行 KRA S 基因检测，KRAS基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗效果较差，单药治疗的有效率从20%降至0，而BRAF基因突变与 EGFR 的关系尚需进一步研究。这种基于复杂的基因突变和表达模式的新型分类系统可用于区分患者以制定个体化治疗方案。所有II期结肠癌患者均应行错配修复基因（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）检测，MSI-H的II期肿瘤，可能预后良好，不能从 5-FU单药辅助化疗中获益；具有 MSI-H肿瘤的低危II期结肠癌患者不应接受辅助化疗。应该注意的是，对于该类患者，3/4级分化（低分化）不再认为是高危因素。无高危因素者，建议随访观察或者单药氟尿嘧啶类药物化疗，时间为半年。有高危因素者，建议行辅助化疗。化疗方案推荐5-FU/LV、 卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或 CapeOx 方案，时间为半年。如组织标本为dMMR（错配修复蛋白缺失）或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。2017 年结直肠癌研究进展有引人关注的亮点。从 2004 年起，III期结肠癌的辅助化疗领II未有重大进展，尽管之后有 XELOX 方案的加盟、有在 70 岁以上老年人群是否需要奥沙利铂的讨论、有各种基因分型用于辅助化疗人群筛选/疗效预测的探索（如 OncotypeDx，ColoPrint，MMR基因状态）等方面的微小进展。肠癌辅助化疗也许会有一些变化，IDEA（internationalduration evaluation of adjuvantchemotherapy）研旨在比较III期结肠癌术后辅助化疗，含奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX），3个月疗程对比目前的金标准6个月疗程，主要终点为DFS 的非劣效性。2007 年 6 月至 2015 年12 月，一共入组了 12 个国家 12 834 例患者，分别参加了 6 个独立的随机对照III期研究。IDEA 的研究背景具有很强的临床实用性，即 6 个月含奥沙利铂标准辅助化疗在临床实践中完成度不高（MOSAIC 研究为 74%）、奥沙利铂的神经毒性（部分甚至是不可逆的）、辅助化疗总体获益始终偏低等。近年来针对晚期结直肠癌的靶向治疗取得了巨大进展。针对表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗和帕尼单抗、针对血管内皮生长因子受体的单克隆抗体贝伐单抗、阿柏西普和蛋白激酶抑制剂瑞戈非尼等的出现，给晚期结直肠癌患者带来了明显的生存获益，显著提高了临床疗效。其中西妥昔单抗和帕尼单抗一般作为联合治疗的一部分用于 RAS无突变（野生型）的患者。在应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的研究中缓解率为 28.85%。贝伐单抗联合 IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗进展期结直肠癌的有效率可达40%。在 VanCutsem等使用西妥昔单抗联合伊立替康的随机对照试验中，手术可切除率较传统方案提高两倍以上。NCCN指南 2011 版中明确指出贝伐单抗和西妥昔单抗可用于晚期及转移性结肠癌的一线化疗。在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“进展期或晚期疾病的全身治疗”部分，更新了 RAS 野生型结直肠癌一线靶向治疗的推荐，将抗 EGFR 靶向治疗（Cetuximab，西妥昔单抗；Panitumumab，帕尼单抗）在一线治疗中的使用限制为“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”，这是 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》一个重大更新。大量数据表明，对结直肠癌而言，原发肿瘤的部位会影响 EGFR 抑制剂在结直肠癌中的疗效，左半结直肠癌预后显著优于右半结直肠癌。在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，首次将免疫检查点抑制剂 PD-1 单抗 Pembrolizumab 和 Nivolumab 推荐用于具有 dMMR/MSI-H 分子表型的结直肠癌的末线治疗。2015年 6月 ASCO公布了一项抗 PD-1免疫治疗的研究结果NCT01876511，迎来结直肠癌免疫治疗的突破性进展。该研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症中的价值。该II期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期患者，根据 MMR状态将患者分为3组：dMMR的结直肠癌组、MMR正常（pMMR）的结直肠癌组以及 dMMR 的其他肿瘤组，给予抗 PD-1 免疫治疗药物 Pembrolizumab 治疗，主要研究终点是 20 周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存期。结果显示，dMMR的结直肠癌组、pMMR 的结直肠癌组和 dMMR 的其他肿瘤组20周时的irORR分别为40%、0、71%，20周时的无疾病进展生存率分别为 78%、11%、67%；dMMR 组的中位无进展生存期和总生存期均无法获得，而 pMMR 的结直肠癌组的无进展生存期和总生存期分别为2.2个月（HR=0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR=0.216，P=0.02）。2016年ASCO进一步扩大了 dMMR 的结直肠癌组样本量，得出了相同的结果。该研究第一次通过 MMR 基因状态筛选富集了对 PD-1 免疫治疗有效的结直肠癌，不但为正陷于治疗困境中的结直肠癌带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。众所周知，免疫治疗不是对所有癌症、某一癌症的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下来临床所面临的问题。尽管 dMMR 的结直肠癌免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR患者在晚期结直肠癌中所占比例极小，仅为5%~8%，对于占较大比例的 pMMR 患者，提高疗效以及寻找其他的疗效预测标志物，仍然是一项艰巨的任务。综上所述，随着研究的广泛和深入、结直肠癌手术经验的积累、新辅助治疗理念的发展、分子靶向药物的开发及应用和免疫治疗的发展，为结直肠癌提供了更有效的治疗手段及方案，综合治疗方法会更加合理和规范。在精准治疗和个体化治疗日益发展的形势下，如何确立最适合的适应证人群、治疗效果地准确评估、合理的手术方式选择以及术后辅助化疗人群地确立等仍需前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究获得高级别的循证医学证据。

腹膜转移是结直肠癌常见转移部位之一，传统观念认为其预后差，没有手术治疗的价值。近年来，随着外科技术、精确控温的腹腔热灌注化疗以及多学科综合治疗的进步，对结直肠癌腹膜转移的认识和治疗策略发生很大的变化，拟就这一问题进行综述。在预后方面，如果仅行姑息性化疗，结直肠癌腹膜转移的预后差于肝、肺等非腹膜部位的转移；但对于一部分合适的患者施行完全性腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗，则可能使部分患者获得长期生存；腹膜转移癌的预后因素包括腹膜播散癌指数、减瘤术完全性程度、是否合并腹膜外转移(肝脏等)、腹膜表面疾病严重程度评分和日本腹膜分期等。在治疗方面，完全性腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗以及全身治疗(化疗+靶向治疗)，可能是最佳的多学科综合治疗策略。

我国是胃肿瘤的高发区，死亡率占所有恶性肿瘤的23%，为各类肿瘤死亡的第一位。胃肿瘤的发病原因除幽门螺杆菌（Hp）被世界卫生组织确定为肯定的致肿瘤源外，亚硝胺也是可能的导致胃肿瘤物质。因此，胃肿瘤的不良饮食因素有喜食腌熏鱼肉、高盐饮食、霉变食物等，另外，情绪紧张或悲伤、性格内向抑郁，也可能导致胃肿瘤。由此可见，预防胃肿瘤，还得从吃上入手。首先要纠正不良的生活习惯，应避免进食粗糙食物，不吃烫食，不过快进食，不吃过咸食物；少吃或不吃盐腌食物，不吃霉变食物，少吃烟熏、油炸和烘烤食物；保持乐观开朗的情绪，不抽烟。提倡多吃新鲜蔬菜如大蒜、洋葱、香菇、肉类、水果等，多饮牛奶，经常饮茶特别是绿茶，这些均有助于预防胃肿瘤的发生。

什么是乳腺增生 乳腺增生是女性最常见的乳房疾病，其发病率占乳腺疾病的首位。近些年来该病发病率呈逐年上升的趋势，年龄也越来越低龄化。据调查约有70％～80％的女性都有不同程度的乳腺增生，多见于25～45岁的女性。 乳腺增生是乳腺增生是指乳腺上皮和纤维组织增生，乳腺组织导管和乳小叶在结构上的退行性病变及进行性结缔组织的生长，其发病原因主要是由于内分泌激素失调。那么又是哪些原因导致内分泌激素紊乱呢？中医认为：情怀不畅，肝气不得正常疏泻而气滞血淤疾凝，冲任不调者，常有月经紊乱，面部色斑。现代医学认为：婚育、膳食、人生存的外环境和遗传因素是乳腺发病的主要原因。 乳腺增生疾病的症状主要以乳房周期性疼痛为特征。起初为游漫性胀痛，触痛为乳房外上侧及中上部为明显，每月月经前疼痛加剧，行经后疼痛减退或消失。严重者经前经后均呈持续性疼痛。有时疼痛向腋部、肩背部、上肢等处放射。患者往往自述乳房内有肿块，而临床检查时却仅触及增厚的乳腺腺体。有极少数青春期单纯乳腺小叶增生2年左右可自愈，大多数患者则需治疗，千万别忍着。 乳腺增生，传统好中医在线专家认为它是由于郁怒伤肝、思虑伤脾、气滞血淤、痰凝成核所致，中医学称之为"乳癖"。 现代医学则认为，它的发生，发展和转归，完全是由于妇女体内的激素周期性变化所导致。当卵巢分泌的雌激素水平过高，黄体孕激素过少，或者这两者分泌不协调，就可以引起乳房中的乳腺导管上皮细胞和纤维组织增生。正常情况下，每一个进入青春期的妇女的乳房的腺泡、腺管和纤维组织，在每一个月经周期里，都要经历增生和复原的组织改变过程。由于这种改变，每一个妇女在每一次月经前，都有可能出现一侧或两侧乳房或轻或重的胀痛，月经过后胀痛又自然消失，这完全不妨碍生活，学习和工作，是正常的生理现象。但是，当机体在某些应激因素的作用下（如工作过于紧张，情绪过于激动，高龄未婚，产后不哺乳及患某些慢性疾病等），就有可能导致乳房本来应该复原的乳腺增生组织得不到复原或复原不全，久而久之，便形成乳腺增生，表现为增厚的乳叶和结节性颗粒，乳房胀痛及乳头溢乳等三大症状和体征。 乳腺增生有很多类型，有的完全是生理性的，不需特殊处理也可自行消退，如单纯性乳腺增生症，有的则是病理性的，需积极治疗，尤其是囊性增生类型，由于存在癌变的可能，不能掉以轻心，下面就按照乳腺增生不同的类型分别讲述其治疗。 1）乳痛症，也叫单纯性乳腺增生症。在少女和年轻患者中最为常见，其原因是由于性腺激素分泌旺盛及变化波动较大的缘故，以明显周期性乳房胀痛为待征，月经后疼痛自行消失。疼痛以乳房局部为主，但有时疼痛可放射至同侧腋窝，胸壁，有时甚至放射至户背部，常影响睡眠，工作与学习，由此而引起焦虑不安，情绪激动的患者还不少。这类增生属于正常的生理现象，患者首先不必过度焦虑和着急，只要调整情绪，保持平衡，一般升高的内分泌激素都可以慢慢地得到纠正，各种症状都可以自行消失。如果疼痛较明显，也可采用具有疏肝理气功能的中药服用，如"竭蛭胶囊"等，服用1-2个疗程，一般都 可以收到良好的效果。 2）乳腺腺病。本类型的病变基础是乳房内的乳腺小叶和乳腺管均有扩张及腺体周围组织增生。对这类增生病的治疗，应以软坚散结为主，辅疏肝理气的中成药。 3）囊性增生病。有人称本类型的增生病才是真正的病理性增生症。它以乳管上皮细胞增生为主要病变，乳房内出现的肿块多为弥漫性增厚，有部分患者呈局限性表现，且呈椭圆形的囊状物居多，很容易与纤维混淆。此类增生可能发展为癌变，常常引起患者的担心和恐慌。因此一旦确诊，就要提高警惕，积极进行系统治疗。 对于囊性增生病的治疗，其方法有三： 一是定期检查。一旦被诊断为囊性增生病，患者应定期（如一年2-3次）到专科医院去诊查，以便早期发现是否有异常团块（癌块）。这种异常团块，有时单凭医生用手触摸也难诊断，因此，还必须借助于一些特殊的器械检查，甚至还需要病理活检才能确诊。 二是坚持服药。囊性增生病是慢性病，内分泌失调严重，病变组织对药物的敏感性差，囊状肿块消失慢，治疗时间长，有时需要内服药物半年到一年才起效。因此，患者必须保持平衡心态，并有"持久战"的信心。用药建议采用具有疏肝理气，活血化淤和软坚散结之功效为一体的中药。"竭蛭胶囊"具有调节机体激素平衡，抑制乳腺上皮增生，促进增生细胞向正常转化，使增生的组织恢复正常，并有良好的止痛效果。连服30天为一疗程。月经期停用。 三是手术全切除。这是只有局部变者最好的治疗方法，即只要将局部大块病灶切除，多能收到肯定性治疗效果。如果已有明显的癌变趋势，或经活检确诊为癌前病变，应行单纯乳切除术，以策安全。 除此以外，当患者出现溢乳时，还要注意与高催乳素血症或闭经溢乳综合征区别开来，以防误诊。 乳腺增生的发病原因 目前医学界比较公认的乳腺增生的发病原因是内分泌失调。黄体素分泌减少，雌激素相对增多是乳腺增生发病的重要原因。正常情况下，在每一个月经周期里，进入青春期的女性的乳房腺泡、腺管和纤维组织，都要经历增生和复原的组织改变过程。由于这种改变，在这之前，都可能出现一侧或两侧乳房或轻或重的胀痛，月经过后胀痛又自然消失，这完全不妨碍生活，学习和工作，是正常的生理现象。 乳腺增生的发病原因也包括精神因素。精神刺激可改变人体内环境，从而影响内分泌系统功能，导致某一种或几种激素的分泌出现异常。精神过于紧张、情绪过于激动等不良精神因素，都可能使本来应该复原的乳腺增生组织得不到复原或复原不全，久而久之，便形成乳腺增生，而且这些不良的精神刺激还会加重已有的乳腺增生症状。 另外饮食结构不合理，如脂肪摄入过多，可影响卵巢的内分泌，强化雌激素对乳腺上皮细胞的刺激从而导致乳腺增生。 还有许多人为因素和生活方式因素，人流，不生育或30岁以上生育，不哺乳，夫妻不和，含激素的保健品等等，佩戴过紧的胸罩，过紧的胸罩易压迫淋巴和血液循环，有碍乳腺健康。 多次人流易发乳腺增生 多次人工流产很容易导致生殖系统的后遗症,其实多次做人流(三次以上者)还对妇女乳腺有潜在的危害。 因为人工流产不同于自然分娩,前者是强行中止妊娠,后者是自然的生理过程,或曰"瓜熟蒂落".随着妊娠后激素水平的升高,乳腺开始发生变化,乳房会逐渐发胀、饱满、增大,周围乳晕色素也会增加。 所以,育龄夫妇尤其是年轻夫妇应加强避孕措施,不做或尽量少做人工流产,从预防乳腺疾病角度来说,这也是非常必要的。. 乳腺增生的临床表现 乳房疼痛和肿块为本病主要的临床表现。 (1）乳房疼痛：常为胀痛或刺痛，可累及一侧或两侧乳房，以一侧偏重多见，疼痛严重者不可触碰，甚至影响日常生活及工作。疼痛以乳房肿块处为主，亦可向患侧腋窝、胸胁或肩背部放射；有些则表现为乳头疼痛或痒。乳房疼痛常于月经前数天出现或加重，行经后疼痛明显减轻或消失；疼痛亦可随情绪变化而波动。这种与月经周期及情绪变化有关的疼痛是乳腺增生病临床表现的主要特点。 (2）乳房肿块：肿块可发于单侧或双侧乳房内，单个或多个，好发于乳房外上象限，亦可见于其他象限。肿块形状有片块状、结节状、条索状、颗粒状等，其中以片块状为多见。肿块边界不明显，质地中等或稍硬韧，活动好，与周围组织无粘连，常有触痛。肿块大小不一，小者如粟粒般大，大者可逾3～4cm。乳房肿块也有随月经周期而变化的特点，月经前肿块增大变硬，月经来潮后肿块缩小变软。 (3）乳头溢液：少数患者可出现乳头溢液，为自发溢液，草黄色或棕色浆液性溢液。 (4）月经失调：本病患者可兼见月经前后不定期，量少或色淡，可伴痛经。 (5）情志改变：患者常感情志不畅或心烦易怒，每遇生气、精神紧张或劳累后加重。 乳腺增生的程度分期 有很多患者患乳腺增生后不知道是严重还是不严重，医生检查后也只是说乳腺增生。患乳腺增生的女性朋友可能对乳腺增生并不十分了解，更不知道自己乳腺增生的程度如何。大多患者在医院检查后医生就告诉说是乳腺增生，要么开点药，要么不了了之，为什么？因为，目前医生对乳腺增生是束手无策，不然也就没有这么多乳腺增生患者了。下面把乳腺增生的程度分期介绍给患者朋友，以便自我诊断其严重程度： 一、乳腺小叶增生（Ⅰ期乳腺增生）：是乳腺的初期增生，多发生在25-35岁，症状表现较轻，属于乳腺增生Ⅰ期。在乳腺增生患病率中占70%以上，往往不被引起重视，不积极治疗任其发展。 二、乳腺腺病（乳腺导管扩张症，Ⅱ期乳腺增生）：是乳腺初期增生的进一步发展，从小叶增生发展到乳腺导管扩张，称为乳腺腺病，多发于30-45岁，症状表现严重，属于乳腺增生Ⅱ期。容易引起重视，往往治愈比较困难，久治不愈造成精神压抑，导致症状加重。严重导致内分泌紊乱，身体则出现一系列疾病症状，如月经不调、失眠多梦、肤色嗨暗等系列反应。 三、囊性增生（乳腺导管扩张合并上皮细胞增生症，Ⅲ期乳腺增生）：是乳腺二期增生的进一步发展，多发生在40-55岁，症状表现非常严重，属于乳腺增生Ⅲ期。三期增生的恶变率在70%以上，积极治疗和定期检查是非常必要地，三期乳腺增生往往会给患者带来精神压抑及恐惧心理。 四、乳腺囊肿病（Ⅳ期乳腺增生）：乳腺导管细胞及上皮细胞大量堆积死亡，形成囊肿性肿块，癌变率90%以上。 五、乳腺癌（Ⅴ期乳腺增生）：多由囊性增生和囊肿进一步发展而来，乳腺癌的早期治疗只有手术，保乳与否是手术的选择。Ⅰ期和Ⅱ期乳腺增生发展成乳腺癌的机率1-3%，患上乳腺增生都必须及时治疗，不能任期发展。 乳腺增生的预防 保持心情的舒畅、情绪的乐观是乳腺增生的最好防御武器。 1、心理上的治疗非常重要，乳腺增生对人体的危害莫过于心理的损害，因缺乏对此病的正确认识，不良的心理因素过度紧张刺激忧虑悲伤，造成神经衰弱，会加重内分泌失调，促使增生症的加重，故应解除各种不良的心理刺激。对心理承受差的人更应注意，少生气，保持情绪稳定，活泼开朗心情即有利增生早康复。 2、改变饮食，防止肥胖少吃油炸食品，动物脂肪，甜食及过多进补食品，要多吃蔬菜和水果类，多吃粗粮。黑黄豆最好，多吃核桃，黑芝麻、黑木耳、蘑菇。 3、生活要有规律、劳逸结合，保持性生活和谐。可调节内分泌失调，保持大便通畅会减轻乳腺胀痛，可以对乳腺增生的预防起到一定作用。 4、多运动，防止肥胖提高免疫力。 5、禁止滥用避孕药及含雌激素美容用品、不吃用雌激素喂养的鸡、牛肉。 6、乳腺增生的预防还要注意避免人流，产妇多喂奶，能防患于未然。 7、自我检查和定期复查。 8、明确诊断，根据病情制定合理的治疗方案。目前专科采用中药综合治疗，有了突破性进展，效果更为显著。如乳腺囊肿不论大小时间长短，用药后均在2周左右消失。对乳腺增生及时纠正内分泌，肿块、胀痛、面部神经可消除，对急性乳腺炎用药后即可缓解疼痛。 内分泌失调对乳腺增生的影响 近年来乳腺增生已成为城市女性主要杀手。一旦患乳腺增生症，除了疼痛、肿块外，患者在情绪上必有烦躁，易怒，恐惧等，生理上有功能下降，如性欲淡漠，月经紊乱，体力下降，尿频等，在病理上多伴有妇科(相关咨询 相关内容)病，子宫内膜异位症等。 乳腺增生症的实质是由于女性内分泌失调——也就是雌激素绝对或相对增高，孕激素绝对或相对降低所造成的乳腺结构紊乱，但它既不是肿瘤，也不是炎症。 由于人体内激素平衡最重要。女性在30～50岁时，是体内分泌雌激素的高峰期，许多妇科疾病，如乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，有相当部分是内分泌失调、雌激素水平过高、代谢废物淤积体内所导致。人的身体各个系统讲究协调平衡，一枝独秀时往往会出现好多的问题。 乳房的呵护很重要，特别是现在的白领女性，生活、工作压力大，心情的不畅是乳腺疾病发生的一个重要因素，做好半年一次的定期检查，是将乳腺恶性疾病拒之门外的好办法。目前，最好的乳腺检查技术是钼靶X线，这种无创性的乳腺检查手段，能够较全面准确地反应出整个乳房的结构，分辨率高，不受年龄、体形的限制。钼靶X线可以观察各种生理因素(如月经周期、妊娠、哺乳、经产情况及内分泌改变等)对乳腺结构的影响，并可靠地鉴别出乳腺的良性病变和恶性肿瘤。这样可以早期发现乳腺癌，甚至能够检查出临床上未能触到的隐匿性乳癌。 对于产后的女性朋友们应该科学、规律的对乳房按摩保健能使乳房内维持良好的血液循环状态，既能保证宝宝充足营养的奶水，最主要的是对于产后各个方面的恢复是最好的。按摩可以从怀孕满5个月起至授乳期间，天天都可以做，促进血液的循环，防止乳腺疾病的侵害。 乳腺增生的检查方法 一：自我检查 自我检查时间应在月经之后的一周进行，轻度乳腺增生虽然在月经前会出现症状，但检查不应在月经前。因月经乳房组织充血，整个乳房肿胀，自我检查容易判断错误。检查中尤其要注意那些同一位置已持续一两个月周期的所有肿块。 乳腺增生自我检查步骤： 通过自我检查对乳腺疾病的发现起着决定作用，女性朋友了解一些乳房自我检查的知识尤为重要。以下四个简单的步骤方便广大女性朋友们进行自我检测。乳腺增生自我检查方法如下： 视：面对镜子双手下垂，仔细观察乳房两边是否大小对称，有无不正常突起，皮肤及乳头是否有凹陷或湿疹。 触：左手上提至头部后侧，用右手检查左乳，以手指之指腹轻压乳房，感觉是否有硬块，由乳头开始做环状顺时针方向检查，逐渐向外约三四圈，至全部乳房检查完为止，用同样方法检查右乳房。 卧：平躺下来，右肩下放一个枕头，将右手弯曲至头下，重复“触”的方法，检查右边乳房。 拧：除了乳房，亦须检查腋下有无淋巴肿大，最后再以大拇指和食指压拧乳头，注意有无异常分泌物。 特别提示：如果女性出现经常性乳房疼痛，有肿块、有异常分泌物等症状，一定要及时到正规医院做专业检查。 二：医生触诊 这是专业乳腺检查的第一步，30岁后的女性应每年定期做一次检查。检查内容包括:乳头有无凹陷、上抬、溢液;乳房有无肿块和酒窝症;双乳位置是否一致，颜色有没有改变。 三：红外线扫描 该检查主要是利用正常组织和病变组织对红外线吸收率的不同，而显示透光、暗亮等不同的灰度影像来诊断乳腺疾病。由于这项检查速度快、无放射性因而在体检中常作为乳腺疾病的初筛检查。另外，红外线扫描尤其适合妊娠期和哺乳期的女性进行筛检。 四：B超检查 这是一种初步筛检乳房硬块的检查手段，能用来判断肿块性质和位置。但它对直径在1厘米以下的肿块识别能力较差，如果单做这项检查的话，可能会错过较小的肿块。当怀疑乳腺有肿块，B超检查是必须做的。 五：钼靶检查 该检查通过将乳房夹在钼靶机的托板上，以便固定乳房得到清晰的图像，可检查出一些手摸不出来的细小肿瘤萌芽。如果能坚持每年进行此类检查，可以将患者的死亡率降低到30%～40%。女性在40岁以后，每年都该做钼靶检查。 乳腺增生应该怎么办？ 如果确诊是乳腺增生，首先不要慌，一定要根据具体的情况做判断应该如何治疗，进行多方面的咨询。随着乳腺疾病早期诊断方法的出现，保乳治疗技术及术后综合治疗的日趋成熟，一般乳腺疾病不易做手术，建议保守治疗，进行食疗。 现代治疗乳腺癌的方法 日前，国内外对乳腺增生的治疗多采用手术，扎针、中药等，但大多难以治愈，病程短，发展快，因此大部分患者手术后仍然会再复发。 中医治疗乳腺增生 乳腺增生治疗应当以附子理中汤为主，对于重型患者可以先服用四逆汤或者麻黄附子细辛汤，培补中焦正气正可克制肝木邪气，取五行木土乘侮之法，土建则肝气亦舒，邪火自去，其伴随症状也可随主证一同消退。 好中医在线专家——穴位刺激针挑法：利用经络学说，根据乳房经脉走向适时适当选择穴位刺激或针挑放血可迅速止痛缓解红、肿、热。该法安全无副作用，针对初发患者疼痛较重，来病较急的特点适用。 神、气、心养调法：据好中医在线专家辩证理论乳房疾病随情绪喜怒而消长，特别是一些病人自身调节差，该法可使人心安气消，神爽气定，肝疏脾运，是一种较好的心理疗法。 祖国医学辨证专人专病针对法：利用中医望、闻、问、切四诊合参，乳腺病病理复杂多样，病情不一的特点，每个病人每种病情，单人单药单药方的原则：对症下药，对病组方，对人调剂的方法，使患者达到服药有效，治疗痊愈的目的。 内病外医，表里相辅法：该法明确了病人病情除辨证服药外，还需调节乳房下垂，乳房发育偏小，乳房不对称，乳头内陷等外形不良的，联合整体外用内服，病好形好一次治疗不在反复。避免不必要的额外治疗。 食疗法治疗乳腺增生 今天我们治疗此类疾病所采取的方法为什么没有真正的治愈，减轻患者的痛苦呢，人们最终没有得到康复的真正原因就是体液是酸化的，酸性体液不改变病变细胞也就不会死亡，这就是因为做了手术和其它治疗后还是会复发的原因。要治疗乳腺增生还得从改善自身的体质开始，从源头上解决问题。多吃碱性食品，改善自身的酸性体质，同时补充人体必须的有机营养物质，这样才能恢复自身的免疫力。 常见的酸性食物与碱性食物 1.强酸性食品：蛋黄、奶酪、白糖做的西点或柿子、乌鱼子、柴鱼等。 2.中酸性食品：火腿、培根、鸡肉、鲔鱼、猪肉、鳗鱼、牛肉、面包、小麦、奶油、马肉 等。 3.弱酸性食品：白米、落花生、啤酒、酒、油炸豆腐、海苔、文蛤、章鱼,泥鳅。 4.弱碱性食品：红豆、萝卜、苹果、甘蓝菜、 洋葱、豆腐等。 5.中碱性食品：萝卜干、大豆、红萝卜、蕃茄、 香蕉、橘子、番瓜、草莓、蛋白、梅干、柠檬、菠菜等。 6.强碱性食品：恰玛古、葡萄、茶叶、海带芽、海带，柠檬等。 如何治疗乳腺增生 由于对乳腺增生发生的机理和病因尚无确切了解，目前治疗上基本为对症治疗。部分病人发病后数月至1～2年后常可自行缓解，多不需治疗。症状较明显，病变范围较广泛的病人，可以胸罩托起乳房；口服中药小金丹或消遥散，或5％碘化钾均可缓解症状。近年来类似的药物产品较多，如乳块消、乳癖消、天冬素片、平消片、囊癖灵、三苯氧胺等等，治疗效果不一。 此外，尚有激素疗法，有人采用雄激素治疗本病，藉以抑制雌激素效应，软化结节，减轻症状；但这种治疗有可能加剧人体激素间失衡，不宜常规应用。仅在症状严重，影响正常工作和生活时，才考虑采用。 对患者的随访观察中，一但发现有短期内迅速生长或质地变硬的肿块，应高度怀疑其癌变可能，必要时行活检或患乳单纯切除，术中冰冻切片查到癌细胞者，应按乳癌处理。 乳腺增生按摩法 专家指出：出现乳腺增生后是可以进行按摩的，但要注意按摩的方位、力度、顺序、次数等。提供以下几种乳腺增生按摩法供您参考： 乳腺增生按摩法（一）推抚法：患者取坐位或侧卧位，充分暴露胸部。先在患侧乳房上撒些滑石粉或涂上少许石蜡油，然后双手全掌由乳房四周沿乳腺管轻轻向乳头方向推抚50～100次。 乳腺增生按摩法（二）揉压法：以手掌上的小鱼际或大鱼际着力于患部，在红肿胀痛处施以轻揉手法，有硬块的地方反复揉压数次，直至肿块柔软为止。 乳腺增生按摩法（三）揉、捏、拿法：以右手五指着力，抓起患侧乳房部，施以揉捏手法，一抓一松，反复施术10～15次。左手轻轻将乳头揪动数次，以扩张乳头部的输乳管。 乳腺增生按摩法（四）振荡法：以右手小鱼际部着力，从乳房肿结处，沿乳根向乳头方向作高速振荡推赶，反复3～5遍。局部出现有微热感时，效果更佳。 足部按摩治疗乳腺增生病 乳腺增生病是由于人体内分泌功能紊乱而引起乳腺结构异常的一种疾病。临床表现为乳房肿痛，具有周期性，常发生或加重于月经前期或月经期。乳房肿块，常为多发性，扁平或呈串珠状结节，大小不一，质韧不硬，周界不清，推之可动，经前增大，经后缩小，病程长，发展缓慢，此病多发于20～40岁妇女。 按摩部位 1．足底部反射区：头部（大脑）、脑垂体、小脑及脑干、颈项、斜方肌、肺及支气管、甲状旁腺、肝、胆囊、心、脾、肾上腺、肾、输尿管、膀胱、生殖腺。 2．足内侧反射区：颈椎、胸椎、腰椎、骶骨、尿道及阴道、子宫。 3．足外侧反射区：肩胛骨、生殖腺。 4．足背部反射区：上身淋巴结、下身淋巴结、肋骨、膈、胸（乳房）、胸部淋巴腺（胸腺）。 常用手法 1．足底部反射区：拇指指端点法、食指指间关节点法、拇指关节刮法、钳法、按法、食指关节刮法、拇指推法、擦法、拳面叩击法等。 2．足内侧反射区：食指外侧缘刮法、按法、拇指推法、叩击法等。 3．足外侧反射区：食指外侧缘刮法、按法、拇指推法、叩击法等。 4．足背部反射区：拇指指端点法、食指指间关节点法、分法、食指推法、拇指推法等。 乳腺增生的前期征兆 一些女性常感乳房分外肿胀,并隐隐作痛,因为没有其他不适,她们一般不去就医.有些人竟天真的认为,这样可以增加女性的线条美.殊不知,肿胀、隐痛都可能是乳腺增生的最初表现.有些乳腺增生延误治疗甚至可能引起病变. 此病的临床表现以乳腺肿块,乳腺疼痛为基本表现,大约80%的患者有乳房疼痛的症状,多双侧,也可单侧疼痛,疼痛性质分为胀痛、刺痛、窜痛、隐痛或触痛,乳房疼痛的表现常不稳定,在月经前可加重,也常在情绪变化、劳累、天气变化时加重.乳房肿块是诊断乳腺病的主要依据,多数为多发,肿块大小不等,质地硬或硬韧,肿块不与皮肤粘连,肿块表面常不光滑,触之有颗粒感.除以上症状外,部分患者有乳头发痒,溢液及口苦肋胀、胸闷、厌食、月经紊乱等全身症状. 乳腺增生是一种妇科常见的疾病。好发于29-39岁左右的中年妇女，因为这段时间是女性性机能最旺盛的时期。表现为乳房的不同部位单发或多发地生长一些肿块，质地柔软，边界不清，可活动，常伴有不同程度的疼痛。尤其在月经前、劳累后或是生气(中医称气郁)等情绪波动时，肿块增大，疼痛加重，而在月经后肿块明显缩小，疼痛减轻。疼痛一般是胀痛，很少有刺痛感。而乳腺癌的肿块质地较硬。．边界不清，皮肤常变成桔皮一样，而且与月经没有关系，肿块一般只增大不缩小。做B超及x光片，近红外线扫描等可以早期有效地诊断。应该提醒的是，乳腺增生有转变为乳腺痛的可能，所以如果患乳腺有增生时间较长者则应去医院检查，以便及时诊断和治疗。 一般来说，妇女多愁善感，一不顺心则心肝之火勃然而起，而肝经又通乳循行两胁，导致气郁痰凝于乳。所以，中医一般采用舒肝解郁、行气化痰的方法治疗。另外，还可以配合应用一些鹿角胶之类的“补气药”，可行血中之气，因而治乳疾效果最好。 乳腺增生吃什么好 一、全蝎2只，夹于馒头或糕点中，一日一次，七天为一疗程，应连用2个疗程，疗程间可休息2天，无效者，可改施他法。 二、海带2－3尺许，豆腐1块，煮沸汤饮食之。佐料按常规加入，可加食醋少许。 三、山楂桔饼茶：生山楂10克，桔饼7枚沸水泡之，待茶沸热时，再加入蜂蜜1－2匙，当茶频食之。 四、天合红枣茶，天门冬15克，合欢花8克，红枣五枚，泡茶食之，加蜂蜜少许。 五、仙人掌炒猪肝，常食有效。 六、黑芝麻10－15克，核桃仁5枚，蜂蜜1－2匙冲食之。 七、生侧柏叶30克，桔子核15克，野菊花15克等，煎汤饮用。 八、鳝2－3条，黑木耳3小朵，红枣10枚，生姜三片，添加佐料，如常法红烧食用。 乳腺增生防治注意 近年来，随着生存环境的变化，乳腺增生发病率上升很快，此症已成为城市女性主要杀手。一旦患乳腺增生症，除了疼痛、肿块外，患者在情绪上必有烦躁，易怒，恐惧等，生理上有功能下降，如性欲淡漠，月经紊乱，体力下降，尿频等，在病理上多伴有妇科(相关咨询 相关内容)病，子宫内膜异位症等。 对此未能全身综合标本兼治，久治未果就有转为乳腺癌的危险。 怎样防止患乳腺增生，而患者怎样治愈防止癌变呢？提醒大家： 1、心理上的治疗非常重要，乳腺增生对人体的危害莫过于心理的损害，因缺乏对此病的正确认识，不良的心理因素过度紧张刺激忧虑悲伤，造成神经衰弱，会加重内分泌失调，促使增生症的加重，故应解除各种不良的心理刺激。对心理承受差的人更应注意，少生气，保持情绪稳定，活泼开朗心情即有利增生早康复。 2、改变饮食，防止肥胖少吃油炸食品，动物脂肪，甜食及过多进补食品，要多吃蔬菜和水果类，多吃粗粮。黑黄豆最好，多吃核桃，黑芝麻、黑木耳、蘑菇。 3、生活要有规律、劳逸结合，保持性生活和谐。可调节内分泌失调，保持大便通畅会减轻乳腺胀痛。 4、多运动，防止肥胖提高免疫力。 5、禁止滥用避孕药及含雌激素美容用品、不吃用雌激素喂养的鸡、牛肉。 6、避免人流，产妇多喂奶，能防患于未然。 7、自我检查和定期复查。 8、明确诊断，根据病情制定合理的治疗方案。 乳腺增生的根本原因 乳腺增生病的病因尚不十分明了。目前多认为与内分泌失调及精神因素有关。黄体素分泌减少，雌激素相对增多，本病的重要原因。主要为乳腺间质的良性增生，增生可发生于腺管周围并伴有大小不等的囊肿形成；也可发生在腺管内而表现为上皮的乳头样增生，伴乳管囊性扩张。 此外，尚有一种小叶实质增生的类型。 近年来，许多学者认为，催乳素升高也是引起乳腺增生病的一个重要因素。此外，有研究表明，激素受体在乳腺增生病的发病过程中也起着重要作用。 那么究竟是何种原因导致的内分泌激素紊乱呢？一般认为，神经、免疫及微量元素等多种因素均可造成机体各种内分泌激素的失衡。人生存的外部环境、工作及生活条件、人际关系、各种压力造成的神经精神因素等均可使人体的内环境发生改变，从而影响内分泌系统的功能，进而使某一种或几种激素的分泌出现异常。比如，在长期的紧张焦虑状态下，阿片能张力增高，神经传递介质环境改变，发生雌激素/多巴胺不协调，则导致PRL分泌增加，而可能引起或加重乳腺增生病。 中医认为肝肾两经与乳房关系最密切，其次是冲任两脉。肝郁气滞、情志内伤在乳癖的发病过程中有重要影响。平素情志抑郁，气滞不舒，气血周流失度，蕴结于乳房胃络，乳络经脉阻塞不通，不通则痛而引起乳房疼痛；肝气横逆犯胃，脾失健运，痰浊内生，气滞血瘀挟痰结聚为核，循经留聚乳中，故乳中结块。肝肾不足，冲任失调也是引起乳癖的重要原因。肾为五脏之本，肾气化生天癸，天癸激发冲任，冲任下起胞宫，上连乳房，冲任之气血，上行为乳，下行为经。若肾气不足，冲任失调，气血滞，积瘀聚于乳房、胞宫，或乳房疼痛而结块，或月事紊乱失调。 中医对乳腺增生病因病机的认识 病因 1.情志因素：情志不畅，郁久伤肝，致气机郁滞，蕴结于乳房胃络，经脉阻塞不通，轻则不通则痛，重则肝郁气血周流失度，气滞、痰淤、血瘀结聚成块而形成乳腺增生 2.饮食因素：恣食生冷、肥甘，损伤脾胃，脾运失健则生湿聚痰。痰湿之邪性粘滞，易阻气机，痰气互结，经络阻塞则为乳癖 3.老倦内伤：房劳、劳力过度，耗伤元气；肾为藏精之脏，赖后天脾胃所养，劳伤日久，脾胃乃伤，久则肾益虚，无以灌养冲任，冲任失调而生乳癖 病机 病性属本虚标实，冲任失调为本病之本，肝气郁结、痰凝血瘀为发病之际。病位在肝、脾、肾 多数乳腺小叶增生无需治疗

【大肠癌科普一下】放射性肠炎是盆腹腔肿瘤放疗后常见的一种放射性损伤，也是放疗的常见并发症，当肠道上皮细胞和血管内皮细胞受到射线损伤，肠道黏膜会出现水肿、充血、甚至坏死，分别可累及小肠、结肠和直肠，故又称放射性直肠、结肠、小肠炎。放射性肠炎是一个“多面孔”的隐形杀手，首发症状多种多样，有的表现为腹泻、里急后重和粘液便；有的则因射线损伤，肠道纤维化改变，反而出现便秘的症状。症状多样，这也会让很多患者对其首发症状掉以轻心，往往等到便血才前来就诊，错过了最佳干预时机。值得注意的是，放射性肠炎并不完全是在放射治疗期间出现，很多都是在放射治疗结束后几个月甚至几年后才显现。因此有盆腹腔肿瘤放射治疗的病史，且出现上述消化道症状的患者都需要警惕放射性肠炎的发生。

林奇综合征（Lynch Syndrome）是指由于错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等）的胚系突变（图1）引起的一种遗传性结直肠癌。林奇综合征大部分是由于MLH1和MSH2的胚系突变引起的，两者分别占30%。另外有少量是由MSH6和PMS2的突变引起的，还有大约30%的患者的突变基因不明。图1：基因的胚系突变和体系突变的区别林奇综合征的特点在2010 年之前，林奇综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 。它是一种常染色体显性遗传，即有50%的可能性会遗传给下一代，男女遗传的概率是一样的。林奇综合征容易得多种癌症（图2），包括：结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂癌、神经系统（胶质母细胞瘤）、小肠癌、皮脂腺癌、角化棘皮瘤等。它是最常见的遗传性结直肠癌综合征，大约占所有结直肠癌的3%。图2：林奇综合征患者容易得多种癌症林奇综合征的筛查如果患者符合“阿姆斯特丹I 标准”或者“修订版的贝塞斯达标准”，则建议进一步行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。如果四个蛋白质任何一个为阴性，或者MSI检测为高度微卫星不稳定（MSI-H），则建议抽血行基因的胚系突变检测。但是，由于“阿姆斯特丹I 标准”和“修订版的贝塞斯达标准”的漏诊率很高，所以，现在国际上通用的NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。阿姆斯特丹I 标准（1990）1. 家系中至少有3个人确诊结直肠癌，其中一个为另外两个的一级亲属（图3）；2. 至少累及2代；3. 其中1个发病年龄小于50岁；4. 排除FAP。图3：亲属的分级修订版的贝塞斯达标准（2002）1. 结直肠癌患者发病年龄小于50岁；2. 同时性或异时性的结直肠癌或其它LS相关癌症，无论年龄；3. 60岁以内发病的结直肠癌，伴MSI-H组织学特点（图4，如淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应、粘液腺癌/印戒细胞癌、髓样癌）；4. 结直肠癌患者有一个及以上的一级亲属患LS相关癌，且其中一个发病年龄小于50岁；5. 结直肠癌患者有两个及以上的一级或二级亲属患LS相关癌，不论年龄。图4：MSI-H样组织学特点林奇综合征的警示表现1. 结直肠癌的发病年龄<50岁；2. 同时性或异时性多原发癌；3. 合并其他脏器的癌症；4. 多个亲属、连续几代受累；5. 家族成员有已知的遗传性结直肠癌病史；6. 具有MSI-H样组织学特征的结直肠癌(淋巴细胞肿瘤浸润、Crohn样反应、印戒细胞癌/粘液腺癌、髓样癌)；7. IHC检测结果为提示dMMR；8. 微卫星不稳定性检测结果为MSI-H林奇综合征的防治林奇综合征警示表现者有林奇综合征警示表现者，建议病人本人行胚系基因突变检测1. 如果发现了一个MMR基因的胚系突变，其它的家族成员（1级亲属、2级亲属）都要接受基因突变检测；2. 有同样的致病性突变，按推荐方案进行规范筛查；3. 无致病性突变，按普通人群进行随访；4. 如果家族成员拒绝基因检测，则要按照高危结直肠癌的推荐方案进行随访。林奇综合征患者及胚系突变基因携带者的随访监测1. 结直肠癌：从20-25岁开始，每1-2年复查结肠镜；若家族中结肠癌初发年龄小于25岁，则筛查初始年龄较其提前2-5年。2. 子宫内膜癌与卵巢癌：建议每1-2年行子宫内膜活检、经阴道超声和血清CA125检测；出现可疑症状及时检查；已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术，因为筛查准确性低。3. 胃癌和小肠癌：从30-35岁开始，每1-2年行胃十二指肠镜检查。4. 肾盂癌和输尿管癌：从25-30岁，开始每年行尿常规检查。5. 中枢神经系统肿瘤：从25-30岁开始，每年行常规神经系统检查。6. 胰腺癌：缺乏有效的筛查手段。7. 乳腺癌：常规乳腺癌筛查。林奇综合征的遗传阻断有明确的胚系基因突变的林奇综合征患者，建议行试管婴儿或者产前诊断，以便阻止该疾病遗传给下一代。

本文刊于：2018年第1期作者：中国结直肠癌诊疗规范(2017版)专家组结直肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一,在2012年诊断的全球136万例结直肠癌中,中国结直肠癌的新发病例数达到25.3万例,占全球结直肠癌新发病例的18.6%,中国是全球结直肠癌每年新发病例数最多的国家,已经成为严重影响和威胁我国居民身体健康状况的一大难题2013年,国家卫计委委托中华医学会肿瘤学分会组织结直肠癌领域的专家撰写了《中国结直肠癌临床诊疗规范》(简称《规范》)并公开发布《规范》发布之后对我国结直肠癌诊疗意义重大,影响深远近些年,随着对该《规范》不断地深入理解和应用,国家卫生和计划生育委员会曾先后组织专家对《规范》进行了3次修订:2013年版推荐是当时国家卫计委组织的第一个恶性肿瘤单病种的诊疗规范;2015年进行了第2次修订;2017年进行了第3次修订内容涉及结直肠癌的影像学检查病理评估外科内科和放疗等多学科综合治疗手段等方面2017年版《规范》既参考了国际的指南的内容,更结合了中国的具体国情和临床实践,同时囊括了近些年来我国结直肠领域的重要进展和许多自己的循证学临床数据本刊在刊登2017版《规范》的同时,为使各位从事结直肠癌诊疗的临床医生对新版《规范》的更新有更全面和立体的认识,现将新版《规范》的主要修订内容按照其在《规范》中出现的先后顺序进行进一步说明一影像学检查《规范》2017版较前版做了较大幅度的修改及补充,不再局限于影像学检查方法层面,而是涉及到结直肠癌检查及诊断治疗评价中的各个环节同时,由于结肠癌直肠癌发病部位及生物学行为的内在差异,将前版指南中结直肠癌拆分为结肠癌和直肠癌,分别陈述各自的首选影像学检查方法和关键的影像学评价内容具体更新内容:(1)影像方法的选择:分别推荐了针对结肠癌原发灶直肠癌原发灶的最佳影像学检查方法;同时也针对不同部位转移瘤,推荐了最佳的影像学检查方法;(2)直肠癌:补充了影像学检查方法的扫描细节,以便获取清晰的影像学资料,利于影像医生及临床医生综合评价;(3)结肠癌和直肠癌评价问题:分别补充了影像学方面需要评价的关键信息,这些信息是与结肠癌或直肠癌患者治疗及预后(局部复发远处转移)密切相关的影响因素,需要影像医生据此给出明确的评价,如结直肠癌的TNM分期直肠癌的直肠系膜筋膜状态以及壁外脉管癌栓等;由于直肠癌影像学需评价的关键信息较多且复杂,为便于临床可行,推荐使用直肠癌MRI结构式报告,并附上报告模板供参考二病理组织学检查过去两年间,结直肠癌临床诊疗有了很大的变化,与病理相关的较大改变有:术前新辅助治疗的病例愈发增多,靶向药物的应用愈发深入和广泛与之相应,病理评估方面也需适应临床的需要针对新辅助治疗的标本,本次修订增加了新辅助治疗后直肠癌标本的处理取材原则以及将肿瘤退缩分级的评估进一步标准化明确化由于靶向药物的应用中靶标检测的细化以及新药的不断应用,临床医师对一些基因检测提出了更高的要求病理检测顺应这些需求,本次修订对活检及手术标本推荐检测错配修复蛋白表达情况,在手术标本推荐检测K-rasN-ras和BRAF基因,对于复发及转移肿瘤建议检测K-rasN-ras和BRAF等基因状态病理检测自身方面,本次修订在多个方面评估细致化,增加可操作性内镜切除标本的处理手术标本浆膜受累的检测早期结直肠癌报告时黏膜下浸润深度的测量,都从前版的简单描述修订为本版的具体操作规范对于因活检取材的限制活检病理不能确定浸润深度和诊断为高级别上皮内瘤变的病例,除建议临床医师综合其他临床信息确定治疗方案外,在低位直肠癌,牵涉到影响肛门切除决策时,增加了建议病理医师在报告中备注说明活检组织有无达到“癌变”程度,以便临床医师决策此外,一些标准化的内容也进行了更新,包括组织学分型淋巴结外肿瘤结节检测和肿瘤分期都采用了最新的概念,如分期应用了AJCC第8版分期三外科治疗2017版《规范》外科部分经过4轮闭门会议深入讨论和多轮次函审广泛征求意见,在2015版《规范》基础上作出了如下更新:(1)概述部分:2017版《规范》对我国结直肠癌的发病情况使用了最新的统计数据,并对结直肠的解剖学范围作出了明确规定;(2)体格检查方面:细化了腹部触诊叩诊和肛门指诊的内容,强调了锁骨上腹股沟浅表淋巴结的检查意义;(3)辅助检查部分:删除了2015版妇女妊娠期和月经期不能进行肠镜检查的禁忌;(4)外科治疗部分:由2015版不接触手术原则改为无瘤手术原则,无疑在不接触的基础上增加了更多的内涵;(5)对于结直肠新生肿物:临床诊断高度怀疑恶性肿瘤及活检报告为高级别上皮内瘤变,如患者可耐受手术,建议行手术探查,这一点是第一次作出明确规定:即在病理上无明确恶性诊断依据而临床倾向恶性时,可以考虑手术探查;(6)对于家族性息肉病的手术术式:2017版《规范》较灵活规定为,可以根据病情,在全结直肠切除和结直肠节段性切除之间作出选择;⑺腹腔镜结直肠手术的指征:2017版《规范》同样灵活地的建议,由具有丰富腹腔镜手术经验的外科医生来决定是否采用腹腔镜手术,对病期等未作出明确规定另外,2017版《规范》外科部分删除了关于结直肠癌的鉴别诊断,关于结直肠癌肝或肺转移的外科治疗原则移到专门章节,对临床和病理分期作出更加准确的描述四内科治疗针对2015版《规范》,内科组专家经激烈的讨论后,对2017版《规范》形成了13点主要更新意见:(1)考虑到部分患者腹膜转移时CA125也会升高,故在肿瘤标记物检测部分增加了怀疑卵巢和腹膜转移时,均建议检测CA125;(2)经与病理科专家组沟通,统一了RAS基因的命名,并推荐活检和组织标本均行RAS基因和错配修复蛋白的免疫组化检测;(3)肺转移部分,对围手术期化疗和局部治疗部分的措辞进行了修改以保持严谨性;(4)对于结直肠癌新辅助治疗部分,进行了更细化的分层,包括对于T4b结肠癌推荐进行术前辅助治疗,并强调了多学科讨论在术前新辅助治疗中的重要地位和意义;(5)对于局部进展期直肠癌,除了推荐标准的术前新辅助放化疗以外,还增加了对于特殊情况患者,行单纯的术前新辅助化疗的内容;(6)对于术后结肠癌辅助化疗时限,经过激烈讨论,结合近期IDEA研究结果,将辅助化疗时间改为3 ~ 6月同时强调了根据患者情况术后分期以及药物不良反应,相应调整治疗时间和药物剂量;(7)区分了Ⅱ期结肠癌和直肠癌的术后辅助化疗适应证;(8)晚期治疗部分,增加了区别左右半结肠对靶向治疗药物的疗效,尽管没有像NCCN指南一样武断,但也给临床医生如何根据原发灶部位进行药物选择提供了参考意见;(9)在三线药物治疗中,增加瑞戈非尼的治疗选择,由于TAS102和福奎替尼尚未上市,故此次未写入诊疗规范中;(10)晚期治疗中,增加维持治疗的理念,目的在于在提高疗效的同时也关注生活治疗;(11)在推广规范治疗同时,对特殊类型的BRAF突变结直肠癌也增加了强力三药加靶向治疗的理念,以期改善这类预后极差患者的生存时间;(12)免疫治疗,是目前内科治疗的一个热点,尽管PD-1或PD-L1类抗体在国内没有上市,但是基于国外研究结果,也推荐错配修复蛋白缺失的患者积极参加相关临床研究;(13)肝转移内科治疗部分,进一步区分可切除肝转移新辅助化疗和不可切除肝转移转化治疗的定义和治疗策略五放射治疗2017版《规范》放射治疗修订共得到专家组修改意见71条,经过两次集中讨论,最终形成修改终稿主要包括:(1)放射治疗在直肠癌多学科综合诊疗模式中地位的改变,修改了复发(或转移)结直肠癌的转化性放疗的相关内容;(2)积极与国际结直肠癌放疗规范和新技术发展接轨,细化不同分期肿瘤的不同放射治疗方案,进一步明确了短程/长程放疗的应用原则;(3)增加了关于器官功能保护的超低位直肠癌根治性放疗的内容;(4) 强调了放射治疗中肠道保护的重要性结语2017版《规范》既参考了国际指南的内容,更结合了中国的具体国情和临床实践,同时囊括了近些年来我国结直肠癌领域的重要进展和许多自己的循证学临床数据相信,2017版《规范》将会进一步推动我国结直肠癌的整体诊疗水平,改善患者的生存和预后,造福千万结直肠癌患者及其家庭执笔整理：彭亦凡《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》专家组名单总顾问孙燕顾问 郑树 万德森组长 顾晋汪建平外科组组长 顾晋汪建平张苏展蔡三军组员(按姓氏笔画为序) 于跃明王锡山兰平许剑民邱辉忠宋纯柳建忠张忠涛徐忠法贾宝庆梁小波傅传刚裴海平潘志忠燕锦内科组组长 沈琳 徐瑞华 李进组员(按姓氏笔画为序) 巴一邓艳红白春梅白莉刘云鹏陶敏徐建明袁瑛放疗组组长 李晔雄章真组员(按姓氏笔画为序) 王仁本朱莉李永恒金晶高远红蔡勇病理组组长 梁智勇组员(按姓氏笔画为序) 李挺邱志强金木兰笪冀平盛伟琪薛卫成影像组组长 孙应实组员(按姓氏笔画为序) 王屹周智洋秘书组组长 彭亦凡王晰程组员(按姓氏笔画为序) 刘骞周炜洵张江鹄练磊张晓燕

自1987年Ｍouret开展世界首例LC以来，以腹腔镜为基本技术的微创外科得到了迅猛的发展，成为外科发展史的一个里程碑。随着内镜、腹腔镜及达芬奇机器人等微创外科技术的进步，微创理念逐渐深入外科治疗的各个领域，在某种程度上有替代传统开腹手术的趋势。微创治疗的优势不仅确保了传统外科治疗的效果，而且可将手术创伤最小化及术后生命质量最大化。目前，胃肠外科微创手术完成了从良性疾病向恶性肿瘤的过渡，常用的微创外科治疗方法包括：消化内镜下切除、腹腔镜手术、达芬奇机器人辅助手术、经自然腔道内镜技术等，且已应用到几乎全部胃肠道手术。本文将对常用的微创胃肠肿瘤外科技术的开展现状和进展进行介绍。1.消化内镜下切除术在胃肠外科的应用随着消化内镜设备和操作技术的不断发展，消化内镜已经成为治疗早期胃肠癌的重要方法。早期发现肿瘤病变并通过内镜切除已经成为胃肠道肿瘤治疗的理想目标。应用较多的是早期胃癌的内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜下黏膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)。后者与前者相比，可对病变进行整块切除，提供准确的病理分期。日本最新版的胃癌治疗指南指出：只有对于术前临床分期为T1a，无淋巴结转移，分化型，直径≤2cm，无溃疡的患者才适合进行EMR。超出日本胃癌诊疗指南推荐范围之外的适应证，一些学者仍在探索。Gotoda等提出了扩大的ESD适应证：分化型，淋巴结（-），无论肿瘤大小的T1a／溃疡（-），直径≤3cm的T1a／溃疡(+)，直径≤3cm的T1b（侵犯≤500μm）。Isomoto等研究发现，扩大适应证组的根治性切除率明显低于标准适应证组，但局部复发率、5年总体生存率和无病生存率差异均无统计学意义。大肠癌的内镜下治疗起步晚于胃癌。现有的研究结果显示，目前对局限于黏膜层的早期大肠癌的内镜治疗意见较为一致，对黏膜下层早期大肠癌的内镜治疗尚存在争议，因为黏膜下层有丰富的血管和淋巴管，有研究显示，即使切缘无累及，仍有10％～29％黏膜下层早期大肠癌发生淋巴结转移。因此，在临床实际工作中，对内镜治疗扩大适应证的选择要谨慎，在保证患者安全的前提下，才能进行相关的临床工作。2. 腹腔镜结直肠癌根治术2.1. 传统腹腔镜结直肠癌根治术手术方式主要有全腹腔镜下、腹腔镜辅助及手助腹腔镜结直肠手术。腹腔镜结直肠癌手术目前在全世界范围内得到广泛开展，是腹腔镜消化系肿瘤外科最成熟的手术方式。随着手术者操作技术的不断熟练，腹腔镜结直肠手术的术中、术后并发症与开腹手术无明显差异，而手术时间、术中出血等优于开腹组；手助技术的恰当运用，可降低中转开腹率。有些手术如中、低位直肠癌的直肠全系膜切除在腹腔镜下操作时较开腹手术更具优势：腹腔镜可抵达狭窄的小骨盆并放大局部视野，使对盆腔植物神经丛的识别和保护更确切，减少了术后排尿、排便及性功能的影响；在腹腔镜直视下对Denonviller’s筋膜脏壁两层之间的疏松结缔组织间隙的判断和人路的选择更准确；配合超声刀的锐性分离可以安全地切断直肠“侧韧带”等组织，在直视下将直肠系膜分离到盆底肌肉，能完成真正意义的TME，达到根治目的。对于恶性肿瘤手术而言，术后长期疗效、肿瘤的根治性以及肿瘤学安全性问题始终是备受关注的焦点之一。2004年发表在新英格兰杂志的COST试验共纳入48个中心的872例结肠癌，随访4.4年，结果表明，腹腔镜组较开腹组术后恢复快，住院时间短，而术中、术后并发症及病死率两组间差异无统计学意义，3年的肿瘤复发率及总生存率差异也无统计学意义。Korolija等对35个中心的3935例有清扫淋巴结数目与切缘距离数据的结直肠癌病例进行荟萃分析，结果发现腹腔镜结直肠癌手术清扫淋巴结数目较开腹组多0.3～2.1枚，平均远切端距离为4.6crn，完全符合肿瘤根治的原则。因此，腹腔镜结直肠癌手术不管在肿瘤切除还是在长期生存方面，都与开腹手术相似。由此，美国结直肠外科医师协会于2004年发表了认可声明，认为对于结肠癌根治性切除术，有经验的外科医师进行的腹腔镜手术可以取得与开放手术相同的疗效。2.2. 腹腔镜完整结肠系膜切除术全直肠系膜切除术(TME)目前已经成为直肠癌手术治疗的标准化术式为了将结肠癌切除术进一步标准化,提高手术的质量和疗效,学者们提出了全结肠系膜切除(complete mesocolic excision,CME)的概念这一概念2009年首先由德国外科医师Hohenberger等提出，他指出：与直肠周围存在的解剖平面相似，结肠也存在脏壁层筋膜及两者间的疏松无血管间隙。沿该间隙锐性分离，可获得被脏层筋膜完整包被的整个结肠系膜，并结扎中央供血血管根部。在此理念的基础上，腹腔镜下CME操作也进行大量的尝试，初步研究已经证实其可行性。Bae等将128例腹腔镜右半结肠CME和137例开腹右半结肠CME进行对比研究，发现腹腔镜组的进食时间、术后住院时间及术后30d并发症发生率明显优于开腹组；而在淋巴结清扫数目、手术时间方面两组差异无统计学意义；5年生存率腹腔镜组明显优于开腹组。因此，我们有理由认为，对于掌握熟练的腹腔镜技术和拥有丰富手术经验的结直肠外科医生来说，应用腹腔镜CME治疗I-III期肿瘤是可行的。2.3. 腹腔镜肛提肌外腹会阴联合切除术近年来，欧洲外科医师提出一种新的术式理念—经肛提肌外腹会阴联合切除术(Extra-levatorabdominoperineal excision，ELAPE)。该术式强调沿着肛提肌外侧平面游离，将肛管、肛提肌和低位直肠系膜整块切除的重要性，可有效降低术中穿孔率和标本CRM阳性率，明显改善预后。英国Vaughan-Shaw等报道了13例Lap-ELAPE手术，平均手术时间为5h，失血量为150ml，中转开腹1例，平均住院天数为7.5d，切除标本无肿瘤穿孔，术后病理环周切缘均为阴性。结合相关文献，在保证腹腔镜操作技术精湛及对会阴部局部解剖结构熟悉的前提下，腹腔镜ELAPE手术具有一定的微创优势，但由于腹腔镜与开腹视角的不同，微创专家提出了ELAPE腹腔镜下操作特点和技法，但其肿瘤学效果还有待于大样本的长期随访。3. 腹腔镜胃癌根治术目前腹腔镜外科手术对于早期胃癌的治疗效果已获初步公认，关于进展期胃癌的微创手术治疗，目前尚存争议。早期胃癌的腹腔镜外科手术主要包括腹腔镜胃腔内切除术(Laparoscopic Intragastric surgery，LIGS)和腹腔镜下胃癌根治D1或D1+淋巴结清扫术两种术式，进展期胃癌主要是腹腔镜胃癌根治D2淋巴结清扫术。3.1. 腹腔镜胃腔内切除术当癌灶因大小或位置不宜采用EMR或ESD时。可采用腹腔镜胃内黏膜癌灶切除术等。LIGS将所有穿刺套管经腹直接穿人胃腔内进行病灶切除，与EMR相同，均属于对癌灶的局部切除，并不清除胃周淋巴结。其优点是在保证创伤小、术后恢复快的同时，切除范围较EMR增加，有助于术后充分的病理学检查。腹腔镜下胃癌局部切除术面临的最大挑战是：部分T1N0的患者可能有未检测到的转移淋巴结。3.2. 腹腔镜下胃癌根治D1或D1+淋巴结清扫术早期胃癌的腹腔镜根治性胃切除术技术较成熟，包括：①腹腔镜胃癌D1淋巴结清扫术：清除胃周第1站淋巴结；②腹腔镜胃癌D1+α或D1+β淋巴结清扫术：清除第1站及第7组或第7、8a、9组淋巴结。临床研究结果显示近期疗效优于开腹手术，远期疗效与开腹手术相当。早期胃癌的腹腔镜治疗效果已取得国内外共识。与ESD／EMR相比，腹腔镜胃癌根治术既能达到足够的切缘，又能根据肿瘤侵犯深度采取不同范围的胃周淋巴结清扫。对于早期胃癌，大量临床随机对照试验表明腹腔镜较开腹手术清扫淋巴结效果相似，且术中失血少，术后肠道功能恢复快，进食时间早，术后并发症发生率低，住院时间缩短。Ohtani等在对腹腔镜远端胃癌根治术和开腹手术比较的临床随机对照试验的Meta分析中指出，腹腔镜辅助下远端胃癌根治术（LADG）在淋巴结清扫数目同开腹手术（ODG)相比平均少4.88个，手术时间较开腹手术平均长96.47分钟，LADG比ODG术中失血平均少108.57ml，术后镇痛药的应用频率较开腹组少1.69倍。术后并发症(手术切口感染、吻合口瘘、肺不张、胸腔积液等）较开腹组明显减少（75%）。但两者的住院时间无明显差异。目前日本JCOG0912及韩国KLASS两个著名的大规模多中心前瞻随机对照研究的远期肿瘤学结果仍在随访等待中。新版日本胃癌治疗指南仍将腹腔镜手术治疗早期胃癌定义为研究性治疗选择，但在上述的长期随访结果证实了腹腔镜手术与开腹手术相似的长期肿瘤学疗效后，腹腔镜胃切除术将完全有可能替代传统开腹手术。3.3. 腹腔镜胃癌根治D2淋巴结清扫术治疗进展期胃癌鉴于我国胃癌病人就诊时绝大多数已属进展期胃癌，早期胃癌的比例仅10%左右，且由于对胃癌术前准确分期方面的经验问题, 主张对早期胃癌行内镜或腹腔镜下的局部切除术应限于有丰富经验的内镜及腹腔镜中心。腹腔镜下胃癌根治术原则上仍应以 D2 根治术为基本清扫范围。缩小手术主要适用于早期胃癌无第2站淋巴结转移者以及行姑息性胃切除者。胃癌的腹腔镜D2根治术已有长足的发展，但手术适应证仍存在争议。已被认可的腹腔镜胃恶性肿瘤手术适应证 : ①胃癌肿瘤浸润深度在T2以内; ②胃恶性间质瘤、淋巴瘤等其他恶性肿瘤; ③胃恶性肿瘤的探查及分期; ④晚期胃恶性肿瘤的短路手术; ⑤胃癌术前、术中分期检查为I、Ⅱ、IIa 期。2. 可作为临床探索性研究的适应证:①肿瘤侵及浆膜层, 但浆膜受侵面积<10cm2; ②胃癌伴肝或腹腔转移病人的姑息性胃切除术。来自“中国腹腔镜胃肠外科研究协作组”的1184例进展期胃癌病例接受了腹腔镜D2胃癌根治术的多中心数据显示:腹腔镜D2胃癌根治术的术后并发症发病率为10.2％，病死率为0.1％；中位随访时间为12个月，复发率为16.7％；3年累计总生存率和无病生存率分别为75.3％和69.0％。4. 达芬奇机器人系统在胃肠外科的应用相对于传统腹腔镜手术，达芬奇机器人手术系统具有很多优点：(1)它具有三维高清的手术视野，能将图像放大15倍左右，并对深度有感知。(2)医生手的动作到器械头端的动作都是能看见的，并具有空间感，可以使外科医生手术时感觉自己的手在患者体内。(3)器械末端的内腕具有7个自由度，能模拟人手的动作，更加灵活。(4)术者可以控制3～4个操作臂中的2个，并随时切换。(5)更换器械时，由于系统具有记忆功能，可以自动使更换的器械准确地到达原来的位置。(6)术者坐在操作台旁，心理压力小，不易疲劳。(7)操作臂的运动方向与术者的操作方向一致，手眼协调。(8)通过软件可设定主仆操作器间不同动作的标度因子，使动作更稳，操作更精细。(9)学习曲线短，如果有传统的开腹手术经验和腹腔镜手术经验，可以很快完成复杂手术的学习曲线。目前达芬奇机器人系统已经在胃肠肿瘤手术中进行了探索。其手术的原则与普通腹腔镜胃肠癌根治术完全相同。Song等从2005年7月至2007年10月采用达芬奇机器人手术系统进行了100例胃切除术。所有患者为早期胃癌。其中33例行全胃切除，67例行次全切除，并行D1+β或扩大的D2淋巴结清扫。所有手术顺利完成无中转，效果满意。D2淋巴结清扫是对进展期胃癌进行微创治疗的关键步骤，但淋巴结周围的大血管结构复杂，传统腹腔镜手术解剖困难。该组达芬奇机器人手术系统平均清扫淋巴结36.2枚，与传统开腹手术相近，突破了传统腹腔镜在该方面的瓶颈。在结直肠外科领域，对传统腹腔镜比较难以操作的手术如结肠脾曲的游离切除，狭窄盆腔的解剖、神经丛的辨认等具有无可比拟的优势。Pigazzi等比较了两组低位直肠癌患者行全直肠系膜切除病例，分别采用达芬奇机器人手术系统和普通腹腔镜进行手术，结果表明，两组手术并发症发生情况和住院时间基本相近。由于达芬奇机器人手术系统符合人体工学，可以减少术者对持镜助手的校正，盆腔三维图像可以减轻眼睛的疲劳，因此采用达芬奇机器人手术系统术者的疲乏更小。随着更多本地化、低成本机器人系统的研发，机器人手术将成为未来众多微创治疗的选择之一，但无论何种先进的治疗技术和理念，只有使疾病的治疗更加彻底，才会有发展空间。

结肠癌（NCCN 2017.V1）终于回答左右半结肠癌之争来源：丁香园 作者：赖明军关于原发瘤部位在 mCRC 治疗决策中的作用，也就是业界统称的「左右半之争」是 2015-2016 年度 CRC 领域最热门的话题之一。2017 版 NCCN 指南更新了 RAS 野生型 mCRC 一线靶向治疗的推荐，将抗 EGFR 靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）在一线治疗中的使用「仅限于原发瘤位于左侧结肠者」，并在指南最后面的讨论部分专门增加了一个章节「原发肿瘤部位的价值」来阐述此事。越来越多的证据表明在转移性结直肠癌（mCRC）中，原发瘤的部位可能不但是预后因素，也是 EGFR 抑制剂的疗效预测因素。来自意大利三个中心的 75 例右半 mCRC 患者，一线或后线治疗中接受西妥昔单抗，帕尼单抗或西妥昔单抗 / 伊立替康治疗，根据原发瘤部位分析了疗效。最后结果发现，原发灶在右半的患者没有一例出现客观缓解的，与之相对，原发瘤在左半的患者，客观缓解率为 41%，右半和左半的中位 PFS 分别是 2.3 个月和 6.6 个月。原发瘤部位对 EGFR 单抗疗效预测的最强有力证据来自 CALGB/SWOG 80405 研究。该研究结果显示对于全 RAS 野生型 mCRC 患者，原发瘤位于右侧（回盲部到肝曲）时，一线治疗接受含贝伐单抗 (Bev) 的治疗患者相较西妥昔单抗 (Cet) 治疗者，具有更长的 OS；而当原发瘤位于左侧时（脾曲到直肠），接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的 OS。与贝伐单抗相比，左半患者接受西妥昔单抗治疗后 OS 被延长了（39.3 个月对 32.6 个月），但在右半患者中却缩短了（13.6 月对比 29.2 月）。上述这些以及其他数据提示，原发瘤起源于右侧的 mCRC 患者，如果有任何获益的话，西妥昔单抗和帕尼单抗带来的获益也是微乎其微的。关于整个结肠中各种分子亚型的非随机分布，专家组相信原发瘤部位是反映这个特征的一个替代指标，正在进行的对这些研究中标本组织的进一步分析将有助于了解左右半的生物学特征差异，来更好解释目前我们已经观察到的 EGFR 靶向药物在左右半 mCRC 患者中的疗效差异。附录文献：The Role of Primary Tumor Sidedness （from NCCN Colon 2017 V1 Discussion）A growing body of data has shown that the location of the primary tumor can be both prognostic and predictive of response to EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer.675-682 For example, outcomes of 75 patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab, panitumumab, or cetuximab/irinotecan in first-line or subsequent lines of therapy at 3 Italian centers were analyzed based on sidedness of the primary tumor.676 No responses were seen in the patients with right-sided primary tumors compared with a response rate of 41% in those with leftsided primaries (P = .003). The median PFS was 2.3 and 6.6 months in patients with right-sided and left-sided tumors, respectively (HR, 3.97; 95% CI, 2.09-7.53; P < .0001).The strongest evidence for the predictive value of primary tumor sidedness and response to EGFR inhibitors is in the first-line treatment of patients in the phase III CALGB/SWOG 80405 trial.682,683 The study showed that patients with all RAS wild-type, right-sided primary tumors (cecum to hepatic flexure) had longer OS if treated with bevacizumab than if treated with cetuximab in first line (HR, 1.36; 95% CI, 0.93–1.99; P = .10), whereas patients with all RAS wild-type, left-sided primary tumors (splenic flexure to rectum) had longer OS if treated with cetuximab than if treated with bevacizumab (HR, 0.77; 95% CI, 0.59–0.99; P = 0.04).683 OS was prolonged with cetuximab versus bevacizumab in the left-sided primary group (39.3 months vs. 32.6 months) but shortened in the right-sided primary group (13.6 months vs. 29.2 months).These and other data suggest that cetuximab and panitumumab confer little if any benefit to patients with metastatic colorectal cancer if the primary tumor originated on the right side.675,676,678,679 The panel believes that primary tumor sidedness is a surrogate for the non-random distribution of molecular subtypes across the colon and that the ongoing analysis of tumor specimens from the study will enable a better understanding of the biologic explanation of the observed difference in response to EGFR inhibitors. Until that time, only patients whose primary tumors originated on the left side of the colon (splenic flexure to rectum) should be offered cetuximab or panitumumab in the first-line treatment of metastatic disease. Evidence also suggests that sidedness is predictive of response to EGFR inhibitors in subsequent lines of therapy,675,676,679 but the panel awaits more definitive studies. Until such data are available, all patients with RAS wild-type tumors can be considered for panitumumab or cetuximab in subsequent lines of therapy if neither was previously given.参考文献：675. Brule SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer 2015;51:1405-1414. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25979833.676. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. 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