河南省肿瘤医院核医学科科普号

2017年4月22~23日，中国规模最大的甲状腺及糖尿病多学科交流平台——默克中国论坛迎来十年盛典。本次论坛非常有幸邀请到美国华盛顿医学中心健康研究所核医学研究主任Douglas Van Nostra

关于甲状腺癌病人的定期复查，一般情况是返回碘131治疗的科室，这样便于经治医生进行对照，尽早发现是否复发转移，达到早发现、早诊断、早治疗的目的。若在外地复查，至少选定当地的一家三甲医院进行，复查结果请

一、碘131治疗住院期间的辐射防护1、服药后前两天，患者尽量静卧，不聚堆，充分利用病房的屏蔽进行辐射防护。不随地吐痰，有痰吐到洗手池中，并冲洗干净。2、服药两天后，碘131绝大部分已经排出人体，病友之间保持2-3米距离不会被辐射，可以到病房外的封闭空间活动。3、碘131通过尿液排泄，小便后尽量用纸擦干。4、月经期的女性，请勤换卫生用品，保持清洁。5、出院前不允许外出活动。二、碘131治疗出院后的辐射防护 符合国家出院标准才能出院，此时，可以短时间与所有的人接触，但是长期亲密接触需要避免，特别是婴幼儿和孕妇。 为了让健康人群尽量避免不必要的辐射，只要达到以下要求即可达到辐射防护的目的。1、婴幼儿和孕妇 碘131治疗后一个月内，长时间接触时保持1.5米距离，一个月后一切活动正常。2、婴幼儿、孕妇之外的人 出院首日，亲密接触时间不能大于5个小时，除了不睡在一个房间，一切活动正常（包括为健康人做家务）。 如果自己一间办公室，身体无不适时出院即可上班； 如果上班期间，与同事的间距大于1.5米者，碘131治疗2周后可以上班（确保1.5米距离内无婴幼儿、孕妇）。3、关于住院期间的衣物 被分泌液、尿液或服碘131时污染污染后，作为放射性废物处理，不得带离病区。 未被分泌液、尿液或服碘131时污染污染时，食物自己使用，其它物品密封放置80天后不会有射线。4、出院后的衣物 碘131治疗后一个月内，内衣单独洗。外衣可以与家人的混洗。本文系杨辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1、颈部水肿、疼痛服用碘131后，内照射治疗可引起残留甲状腺组织与相邻组织水肿，从而造成颈部肿胀、肿痛等。常规给予强的松5—10mg一日一次口服一周，可减轻水肿。2、恶心、呕吐服用碘131后，恶心虽较常见，一般会自行消失，严重者才用止吐药。抑制恶心、呕吐的小窍门：深呼吸、做吞咽动作或将桔子皮放于口鼻处等。3、对肝、肾、肠道、膀胱等脏器的辐射损伤服药后要鼓励患者多饮水（日饮水量达到2000ml）、多排尿（及时排空小便）、每日排大便（每日至少一次）。4、口干症服用碘131后，咀嚼微酸食物、口香糖或用舌尖顶上腭可以刺激唾液分泌（请将含碘131的唾液咽下），可减轻对唾液腺的辐射损伤，进一步减少口干症的发生。5、伴有其他疾病的患者①气管切开带管的患者：请定期对套管进行保洁，保持套管通畅，避免内套管堵塞造成窒息；②患有慢性病的患者：碘131治疗前，请把慢性病控制在最佳状态，并且正常服药；③意外外伤者；外伤愈合后方可碘131治疗。本文系杨辉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1、一般情况做一次碘131治疗，再加上门诊碘131扫描的评价（半年时停优甲乐后做）。当评价结果是碘131清甲治疗结束时，复发转移的可能性会降低到3%以下，所以，碘131清甲治疗被称为预防性治疗。2、当需要排除转移时，需要二次碘131治疗。3、当确定转移灶摄取碘131后，需要继续碘131治疗，治疗次数由最后一次碘131治疗的检查结果决定。

怕冷少汗，体温偏低，贫血浮肿，皮肤干粗，毛发脱落，乏力嗜睡，嗓音低租。少言懒语，表情淡漠，反应迟钝，行动迟缓，理解力和记忆力减退，视、听、触、嗅觉均迟钝，伴耳鸣、头晕。严重者发展为猜疑性精神分裂症或抑郁症。心动过缓，血压偏低，心包、胸腔积液。胃酸缺乏，食欲不振，腹胀便秘，少数发生麻痹性肠梗阻。性欲减退，男性患者可出现阳痿，女性患者可出现溢乳，女性月经过多，病久闭经。

一、对于甲状腺单发癌患者1.肿瘤直径＜2cm单发结节，肉眼没有周围组织侵犯、没有淋巴结转移或远处转移的患者不需要进行清甲治疗。2.肿瘤直径≥2cm单发结节，肉眼没有明显周围组织侵犯、没有淋巴结转移或远处转移的患者的患者，如果已经进行了甲状腺全切或近全切，为了便于临床随诊观察的患者可以进行清甲治疗。3.肿瘤直径≥2cm单发结节，肉眼可见明显周围组织侵犯、没有淋巴结转移或远处转移的患者需要清甲治疗。4.肿瘤直径≥2cm单发结节，有淋巴结转移或远处转移的患者需要清甲治疗。二、对于甲状腺多发双叶癌患者1.任何大小的肿瘤多发双叶病灶，肉眼没有周围组织侵犯、没有淋巴结转移或远处转移的患者，如果考虑便于临床随诊观察，可以进行清甲治疗。2.任何大小的肿瘤多发双叶病灶，有明显周围组织侵犯、没有淋巴结转移或远处转移的患者建议进行清甲治疗。3.任何大小的肿瘤多发双叶病灶，有淋巴结转移或远处转移的患者需要进行清甲治疗。摘自《美国ATA甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指南（第3版）》

引言甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌腺恶性肿瘤，近几年发病率显著上升。在发达国家，年龄标准化甲状腺癌(TC)发病率为每十万个女性中有9.1个患TC，每十万个男性中有2.9个患TC。TC病理分型包括：甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状腺癌（FTC）、甲状腺未分化癌（ATC）及甲状腺髓样癌（MTC）。PTC和FTC属于分化的甲状腺癌（DTCs），占总甲状腺癌的90%。诊断上，细针穿刺细胞学检查（FNA）是当今评估甲状腺结节最可靠的手段。然而FNA无法明确诊断20%-30%的甲状腺结节，此种案例被报道为良恶性不确定。由于对此类结节缺乏可靠的诊断手段，大部分患者接受诊断性手术来确定结节的病理。如果术中甲状腺叶切除术标本显示癌灶大于1cm，需要二次手术完成甲状腺全切术。因此，术前获得一种准确的诊断手段，就可以避免不必要的手术和二次手术。这就需要一种新的基于分子生物标记的诊断方法。在治疗上，大部分案例放射性碘131治疗后施行手术切除是一种典型的治疗方法并可以获得很好的预后。但是，对于手术不能治愈及放射性碘131抵抗的分化型癌（DTCs）、髓样癌（MTC）和未分化的甲状腺癌（ATC）并没有标准化的治疗方法，由此是成为导致TC死亡最主要的病因。实际上，在过去的几年一直有报道甲状腺癌与体细胞突变、基因表达、微小RNA表达及基因启动子甲基化相关。基于当前正致力于研究更有效解决甲状腺癌的治疗方法，遗传学改变正好为甲状腺癌在新的诊断、预后分子标记以及治疗靶点的研究方向上提供了一个前所未有的机会。此篇综述的目的是：从临床视野总结现今甲状腺癌的医疗水平，重点阐述分子诊断及靶向治疗的最新进展。分子诊断甲状腺癌（TC）的发生是一系列遗传和表观上的改变，包括：体细胞突变的激活及失活、基因表达模式的改变、微小RNA调节异常和基因异常甲基化。大部分都为体细胞突变，其中包括：点突变和染色体改变。在此部分，涉及到了常见的基因变异及对其对TC处理上的影响，也提及了相关分子诊断技术。1、遗传学改变有文献报道了，甲状腺癌的遗传学改变包括：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT信号通路。在这些非重叠的遗传学改变中，70%的甲状腺乳头状癌（PTCs）证实发现了BRAF、RAS、RET/PTC癌基因；70%的甲状腺滤泡癌（FTC）证实发现了RAS及PAX8/PPARc癌基因；低度分化及未分化癌中可见TP53及CTNNB1癌基因。无论是家族性还是分散性的甲状腺髓样癌（MTC）在RET基因或者RAS基因上常发生点突变。这些突变基因的标记、基因表达的改变及微小RNA谱已经在甲状腺结节的诊断中探讨了其作用，其中一些已在临床上得到应用。BRAF是研究最多的癌基因之一，也是甲状腺癌遗传学改变最常见的突变基因。2、BRAF基因点突变BRAF编码的蛋白是丝氨酸-苏氨酸激酶，其由RAS蛋白激活并转运结合到质膜后可以改变细胞的位置。甲状腺癌BRAF基因通过点突变而被激活。最常见的是第1799位单个碱基错义突变（T1799A）导致翻译蛋白质第600位密码子的缬氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate）替换，成为活化蛋白质激酶（BRAFV600E)。其中甲状腺癌BRAF突变有99%为BRAFV600E突变。乳头状癌遗传学改变中最常见的类型就是BRAFV600E氨基酸置换且40%-45%的肿瘤已被确认会发生BRAFV600E突变。在典型的乳头状及高细胞甲状腺癌、1/3的髓样癌和未分化癌中都被证实有BRAF基因突变。去分化型拥有分化型甲状腺癌的特点（如两者都包括BARF基因突变），这说明分化型可以进展为去分化型。一项多学科的研究表明，BRAF与淋巴结转移，甲状腺外扩散，疾病晚期（III期和IV期）及癌复发密切相关。之前还认为，BRAF基因突变与PTC复发后与放射碘亲和力的缺失密切相关，致使放射性碘131治疗抵抗。此项发现也被其他研究所证实。普遍认为，BRAF基因突变会导致很多肿瘤促进分子的过度表达，比如血管内皮生长因子（VEGF）及肝细胞生长因子（MET）。在国际多中心学科中，研究结果也说明了BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌死亡率密切关系。一项基于前瞻性研究的Meta分析报道了超过5000份甲状腺细针穿刺标本的最终病理及BRAFV600E蛋白检测的结果，最终显示BRAF基因突变将导致99.3%患癌风险。鉴于BRAF基因突变与PTC的易转移性及癌症复发后放射碘亲和力缺失密切相关，因此手术根治切除突变阳性的癌灶很重要。在本文中，比如对于微小乳头状癌（小于或者等于 1mm）术式的选择上，美国甲状腺协会推荐应该施行甲状腺腺叶切除，但是如果术前检测BRAF显示阳性，推荐甲状腺全切才安全。另外，大于5mm的微小型甲状腺乳头状癌也推荐全切，因为大于5mm比小于5mm的甲状腺癌复发率将明显提高。因为基于多种敏感性和特异性的PCR扩增技术，术前细针抽吸细胞学样本检测BRAF的方法（比如比色法检测突变试验）简单可行。鉴于BRAF基因突变与PTC复发（甚至是低危癌复发）之间的密切关系，因此术前检测对于常规显示低危但BRAF基因突变阳性的患者判断复发更具有意义。因此，建议临床医生处理这些患者时可通过放射碘消融正常的甲状腺组织以提高甲状腺球蛋白（TG）检测的可靠性。此外，检测BRAFV600E是预测中央区淋巴结转移的一项相当可靠的方法。因此术前检测BRAFV600E结果显示阳性的甲状腺乳头状癌患者比首次广泛切除更有益处。随机化临床试验一直在研究是否预防性施行PTC中央区淋巴结清扫会提高患者预后，但是术前检测BRAF将会对扩大切除甲状腺及淋巴结的范围做出指导。另外，BRAFV600E通过基因调控肿瘤基础微环境以触发肿瘤的浸润及转移，从而对PTC进展到ATC中起重要的作用。此外，甲状腺癌患者检测BRAFV600E可以为潜在肿瘤的进展及将来是否使用选择BRAFV600E靶向治疗阻滞剂提供重要的信息。总之，以上的研究表明，放射碘131抵抗及手术不能够治愈的甲状腺癌患者可适用于抗BRAFV600E疗法。已经有文献报道，对于早期甲状腺癌与微小癌中BRAFV600E和疾病高侵袭性特点之间存在关联。已运用BRAF基因变异联合其他导致不利预后的因素（如年龄、特殊病理类型）对甲状腺微小癌及癌症大者进行危险分级。这将对甲状腺癌患者将来个体化手术治疗及术后管理带来益处。3、RET/PTC基因重排尽管甲状腺乳头状癌可能在第10号染色体上隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排，但是RET基因被认为在髓样癌中与种系或者体细胞突变最为密切相关。平均20%的相关文献表明此种基因重排具有高度变异性。异质性可能归因于检测敏感性的变异度及细胞克隆的差异。在临床上，RET/PTC基因变异与因年轻或者辐射暴露而患癌相关。组织学诊断上来讲，RET/PTC1在典型的甲状腺乳头状癌中常见；而RET/PTC3在罕见的实性亚型中常见，这是一种有争议但具有高度侵袭性的由不同基质包围的实性层状细胞组成的组织亚型。从预后方面来讲，RET/PTC1与淋巴结转移相关；但是，变异与肿瘤演化为低分化或者未分化不相关。已经在细胞学样本中通过单项测试及更大型的分子面板证实了RET对诊断的作用 --RET的使用对形态学不确定的标本提供益处。对于一个细胞学不确定的标本，如果RET显示阳性就需要甲状腺全切（如同BRAF阳性）。由于RET与典型变异PTC的区域淋巴结转移相关，故RET阳性对判断预后提供益处（如同BRAF阳性）。在一个多机构研究中，97例PTC患者比较了遗传学改变(BRAF, RET, RAS）、组织形态学、临床表现及预后特点。作者发现，RET基因重排与区域淋巴结转移高发呈正相关，BRAF与高肿瘤分期相关，RAS与低危的滤泡型乳头状癌相关。4、RAS点突变FNAB细胞学未明确的标本常是因为RAS基因发生了突变。RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密码子核苷酸置换。RAS在细胞膜上编码G蛋白从而G蛋白在激活酪氨酸激酶/MAPK通路。在大部分人类肿瘤中都隐匿着RAS基因中KRAS基因第12/13位密码子的点突变，而甲状腺肿瘤通常存在NRAS第61位密码子点突变或者HRAS第61位密码子点突变。由于RAS在甲状腺良恶性肿瘤都存在，因此限制了其在诊断中的运用。45%的滤泡型乳头状癌和26%的滤泡性癌都存在RAS基因突变。在滤泡状腺癌中，囊性肿瘤RAS常阳性，浸润性肿瘤RAS常阴性。这表示RAS与肿瘤惰性相关。另外在低分化及未分化癌甚至是髓样癌中均发现了RAS，这显示了RAS与这些肿瘤的侵袭性临床病程相关。RAS可作为癌细胞亚型的一个标记，可以显示形态学分化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。在连续检测甲状腺FNA样本中，RAS突变是第二大常见的变异类型并具有重大的诊断意义。在少数前瞻性研究中显示，RAS突变对诊断恶性具有74%-88 %阳性预测值。在甲状腺结节中检测RAS基因突变虽不能确定恶性诊断，但可以为诊断肿瘤提供了有利凭证。检测RAS基因作为一种标记滤泡型乳头状癌癌细胞，它的重要性在于其他方式难于判断结节性质，尤其是FNA细胞学难于诊断时。但有些RAS阳性的结节最终诊断为良性滤泡状肿瘤，这就导致了假阳性率。5、PAX8/PPARc基因重排PAX8/PPARc基因重排是第2号染色体q13与第3号染色体p25发生了异位。PAX8/PPARc基因重排是FTC中继于RAS后第二大常见的遗传学改变，大概占FTCs的30%-40%，占甲状腺Hu¨rthle癌的5%。在临床上，FTCs中PAX8PPARc阳性多发生在年轻患者。此种变异与滤泡状原位/浸润前癌的关系尚未清楚。只检测PAX8PPARc重组阳性不能诊断为恶性。在组织学或者细胞学样本中检测PAX8PPARc对进一步的诊断分析提供了暗示。6、分子诊断技术临床实验室里有很多方法允许在几种样本中检测分子的变异。样本包括但不局限于血液、口腔试子样本、新鲜速冻组织、FNA活组织样本及福尔马林固定石蜡包埋组织。临床实验室中常用的分析技术包括：DNA测序、免疫细胞化学(ICC)、荧光原位杂交、PCR和许多相关PCR技术的延伸包括逆转录PCR、实时PCR、聚合酶链反应单链构象多态性分析。分析候选蛋白标记物的ICC技术虽然在技术上的变化会引起结果解释的差异，但是因价格便宜成为是一种受欢迎的诊断手段。半乳糖凝集素3（GAL3）是最多研究的标记物，它与细胞粘附、细胞周期调控、细胞凋亡及肿瘤进展相关。一项Meta分析显示，最常用于检测单一标记物额ICC技术检测GAL3时显示出了最高的敏感性（85%）及特异性（90%）。每种检测方法必须调整以适应满足诸如病理学、内科内分泌学及外科学等临床服务的需要。靶向治疗在最近大多数临床试验和Meta分析中均表明，新的分子靶向药物对放射碘131治疗抵抗及手术不能治愈的甲状腺癌的疗效显示前景广阔。在史无前例的分子甲状腺癌医学时代中，这些新颖的基于分子的处理甲状腺结节和TC的疗法是最令人兴奋的进展。分化型甲状腺癌靶向治疗的研究包括：靶向VEGF通路、新靶向MAPK通路及新靶向PI3K通路。在此文中讨论了研究最多的靶向药物。1、索拉菲尼索拉菲尼是一种同时靶向于VEGFRs、RET/PTCs及BRAF的口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2013年12月22号美国食品及药物管理局（FDA）批准索拉菲尼为治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期DTC（400mg，一日两次）。此次批准是基于一项受试对象一共417名的多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验的最终结果。独立评估肿瘤组织学类型，其中57%的为PTC，25%为FTC及10%为低分化癌。治疗组与对照对无进展中位生存期分别是10.8个月VS5.8个月（HR：0.59）；没有一例完全缓解、但部分缓解有12例占0.5%、次稳定有42例占33%。78例需要剂量的调整，19%的受试对象不得不中止治疗。最近一项关于研究索拉菲尼对DTC、MTC及ATC疗效的系统回顾表明，部分缓解率、次稳定率及次进展率分别是21%、60%及20 %。另外，占16%的患者因药物毒性及患者不耐受中止治疗，剂量也进一步降低了56%。与次进展无关的死亡率大概为4%。我们也成功完成了低剂量（200mg，一天两次）索拉菲尼治疗甲状腺癌肺和脑转移的两项研究，结果尤其显示有助于治疗对药物耐受性差及放射碘131治疗抵抗的DTC。我们的研究吸引人的地方不仅在于缓解经济负担而且还降低不良反应的发生率及严重性。2、帕唑帕尼帕唑帕尼也是一种酪氨酸酶抑制剂（TKI）。该药经过了美国国家癌症机构赞助的受试对象一共是37位分化型甲状腺癌患者的无对照多中心II期临床试验。反应率在滤泡癌及Hurthle细胞癌中显示较高，分别是73%、45%；在乳头状癌中显示较低，为45%。一年无进展生存期和总生存率分别是为47%及81%。但是，最近一项关于帕唑帕尼单药治疗ATC的多中心II期临床试验的最终结果令人失望。该试验一共15名受试对象，结果没有一名显示有确切的疗效。因此作者得出结论：单独使用帕唑帕尼几乎没有疗效，可能在联合药物疗法中起一定的作用。紫杉醇和帕唑帕尼联合与安慰剂对照的进一步的研究正在进行，用来补充多中心II期临床试验结果的不足。同时，有一项研究报道了帕唑帕尼联合微管抑制剂如紫杉醇通过加强抑制有丝分裂对未分化型甲状腺癌细胞和异种移植能够提高及协同抗癌的疗效。此研究表明，帕唑帕尼联合紫杉醇疗法治疗未分化型甲状腺癌（ATC）是一种有希望的候补疗法，同时极光激酶A对ATC也具有潜在可行的靶向分子治疗疗效。在此基础上，一项放射治疗肿瘤组（RTOG）随机临床试验已设计出并施行，在调强颈部放射疗法的基础上旨在比较紫杉醇单独疗法与紫杉醇联合帕唑帕尼疗法的疗效(ClinicalTrials.gov identifier NCT01236547)。3、凡德他尼凡德他尼是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1、VEGFR-2和RET。2011年4月，凡德他尼成为第一个被FDA批准的治疗症状性或者进展性甲状腺髓样癌。此次批准是基于一项国际的随机化、双盲、安慰剂对照III期临床试验的最终结果。在此III期随机临床研究中，331名受试对象按2:1随机化分为两组，其中大组接受凡德他尼，另一组接受安慰剂治疗。此研究的首要观察终点是比较两组延长的无进展生存期。次要观察终点包括客观反应率、总死亡率、生化反应(CT and CEA降低)及疼痛加剧的时间。主要的结果和不良反应见表1中。最近的一项研究凡德他尼治疗癌症患者的Meta分析表明，non-TC组QT间期延长的发生率与重度级别分别是16.4 %和3.7 %：TC组QT间期延长的发率生与重度级别分别是18.0 %及12.0 %。4、Cabozantinib (XL184)Cabozantinib是一种口服的小分子多靶向治疗药物，可同时作用VEGFR-1及VEGFR-2、MET还有RET，其半数最大抑制浓度分别是5.2±4.3, 0.035±0.01,和1.3±1.2 nmol/L。2012年12月Cabozantinib被FDA批准为治疗进展期转移性甲状腺髓样癌的药物。2013年1月Exelixis公司宣布了，欧洲药物管理局（EMA）已经通过了对Cabozantinib治疗进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌的营销批准的申请。批准Cabozantinib是基于一项随机化、双盲、安慰剂对照III期国际临床试验。Cabozantinib对甲状腺高级别髓样癌的疗效在一项队列研究及延长的I期临床试验中因显著抗肿瘤活性所被证实。因为研究纳入了330名按照实体瘤疗效评价标准经14个月的筛选证实为进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌受试对象，因此此项I期临床试验中又包括了一项队列研究。5、LenvatinibLenvatinib是一种口服的选择性受体酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1及VEGFR-3、FGFR1–4、PDGFR-b、KIT和RET，从而影响血管生成及肿瘤增殖。2014年2月2日卫材(Eisai)公司公布了实验性抗癌药物lenvatinibⅢ期SELECT研究达到主要终点的数据。与安慰剂组相比，lenvatinib在治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌的疗效上显示有高度显著的统计学意义。基于这些临床结果，卫材(Eisai)将会向美国、日本及欧洲卫生当局呈交批准营销lenvatinib的申请。其他VEGF-靶向药物包括舒尼替尼、莫特塞尼及阿西替尼，仅经过了II期临床试验。结果的数据见表1.关于甲状腺癌靶向治疗还有很多问题尚未清楚。比如什么时间使用这些靶向药物，是否提高了总体生存率，什么时候顺序给药，什么时候联合给药，是否这些靶向药物可够恢复放射碘治疗的敏感性？在适合使用靶向药物的患者中生物标记和分子诊断的作用尚不清楚。由于现在没有充足的直接研究比较，因此是否其中一种比其他所有的靶向药物作用显著也尚未可知。结论运用新兴的分子标记技术有望显著提高甲状腺结节诊断的准确性，同时对个体化手术及术后管理提供益处。研究现状表明甲状腺癌新颖的靶向治疗是一种有前途的方向，由此倡导进一步的研究和调查。分子诊断指导的靶向治疗的启蒙研究应该被批准。http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/libochen_2356205405.htm

http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/shifeng3028_382193018.htm 肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一。随着现代医学进一步发展，对肿瘤的治疗理念由传统的手术、化疗、放疗逐步向肿瘤的综合治疗发展，其最终目的是为了提高肿瘤的治疗效果，减少毒副作用以达到延缓患者生存期或治愈的效果。放射性核素肿瘤治疗是一种系统特异性的靶向治疗，其主要是利用载体或采取介入措施，将用于治疗的放射性药物定向运送到病变组织和细胞，通过该处组织与细胞主动摄取放射性药物，使放射性核素的照射剂量主要聚集于肿瘤组织内，通过放射性核素衰变时释放出的短射程的α、β射线、俄歇电子、内转换电子产生的生物电离作用，导致受照范围内局部组织细胞繁殖能力丧失、代谢紊乱、细胞衰老或凋(死)亡，从而达到治疗目的，而对周围组织的损伤很小。这一方法综合了放射治疗和靶向治疗的优势，对肿瘤细胞起到选择性杀伤的特点使得肿瘤放射性核素治疗越来越引起人们的重视，在肿瘤综合治疗中起到了举足轻重的地位。现就肿瘤放射性核素治疗的现状及其进展做一简要的介绍。1、131I治疗分化型甲状腺癌 131I用于甲状腺肿瘤治疗在我国已有五十多年的历史，因其方法简便、疗效肯定、实用价值高等优点，已受到国内外临床工作者的一致认可，并被广泛的应用于临床。131I主要用于分化型甲状腺癌术后残留组织及转移灶的治疗，其疗效直接受甲状腺癌残留组织及转移灶的病变组织范围及摄碘能力等多因素的影响，就软组织颈淋巴结-肺-骨转移灶而言，其疗效依次减低。具有较强摄碘能力的小转移灶的治疗效果最好，据文献报道10年存活率达90%。故目前临床上，131I治疗分化型甲状腺癌已成为此类患者术后后续治疗的首选或经典治疗方法。2、转移性骨痛的治疗 中国每年有200万癌症新发患者，其中有100万发生骨转移。且在肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者中，约有70%~80%的患者有骨转移。70%以上的骨转移患者有骨痛症状。发生广泛的骨转移后，由于骨内膜和骨外膜受到肿瘤生长产生的张力或压力以及肿瘤直接累及骨膜，临床上常常会出现明显的难以控制的顽固性骨痛，因其严重的影响患者的生活质量和预后，故能有效的缓解和控制骨痛成为了临床中最亟待解决的问题。近年来由于放射性核素治疗骨转移癌和缓解转移性骨痛的飞速发展已经逐渐替代了传统的麻醉药品对骨痛的治疗。目前用于治疗骨转移肿癌的放射性药物主要有89SrCL2、153Sm-EDTMP、186Re-HEDP、188Re-HEDP等。这些药物均具有趋骨性、静脉注射后骨转移肿瘤病灶呈明显的浓聚，利用这些趋骨性放射性药物发射的β射线对肿瘤进行内照射，达到止痛、抑制或破坏骨转移肿瘤病灶。与此同时153Sm、186Re、188Re衰变时还能发射部分γ射线，有利于通过显像方法观察放射性药物在体内的分布、浓聚情况及治疗效果评价。而且经国内外大量的文献资料显示其有效率达80%~90%，能明显的缓解转移性骨痛，显著地提高患者的生活质量，且相对于止痛药、化疗、放疗和激素治疗产生的毒副作用要小。因此转移性骨痛的放射性核素靶向治疗已经成为临床治疗骨转移癌和缓解骨转移疼痛中最具应用前景的治疗手段之一。3、131I-MIBG治疗嗜铬细胞瘤 131I-MIBG的化学结构与去甲肾上腺素相似，故其吸收和储存机制也相似，能被肾上腺髓质和交感神经分布丰富的组织器官摄取，与肾上腺素能肿瘤有较高的亲和力，131I-MIBG被引入机体后能被具有神经分泌颗粒的所有肿瘤细胞摄取。对于嗜铬细胞瘤的首选治疗方法是手术切除，但嗜铬细胞瘤术后对传统的放疗、化疗均不敏感，而95%以上的嗜铬细胞瘤病灶能高度选择性摄取131I -MIBG（间碘苄胍），然后通过衰变发射β射线，产生电离辐射效应就可杀伤或抑制肿瘤细胞，达到治疗目的，通过多中心研究报道其有效率达70%。并且以131I-MIBG治疗嗜铬细胞瘤，临床上发生严重毒副反应的情况较少见，一般仅需进行对症、支持治疗。131I -MIBG还有个特点就是可以进行多次重复治疗，也可配合钙拮抗剂、血管扩张剂、放射增敏剂等使用，以增加其疗效。故131I-MIBG目前已经成为嗜铬细胞瘤术后的首选治疗方法。4、放射免疫治疗肿瘤 随着杂交瘤技术的发展，肿瘤放射免疫导向治疗因其极强的靶向作用、肿瘤/本底比值高及血本底低的优势，正受到人们的重视。其原理是利用杂交瘤技术制备相关肿瘤的单克隆抗体或DNA重组技术制备“人源化”的基因工程抗体，在体外进行直接放射性核素标记或采用螯合剂标记方法获得符合药典要求的标记抗体，将其经一定途径引入体内，与相关肿瘤细胞表面抗原特异结合，利用各种标记核素放射出的α、β射线、俄歇电子、内转换电子产生的电离辐射生物效应，作用于肿瘤，杀伤肿瘤细胞直至死亡。目前已经在临床上应用的如下。 表1 应用于临床或前临床的放射免疫制剂 肿瘤类别 放射免疫制剂血液系统恶性肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 90Y—Ibritumomab tiuxetanA 131I—TositumomabA 90Y—Epratuzumab anti—CD22 IgGT淋巴细胞瘸，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤 90Y—Anti—Tac IgG白血病 131I—BC8anti—CD45 IgG213Bi—HuMl95anti—CD33 IgG188Re—or 90Y—anti—CD66 IgG实体瘤 结肠癌 90Y—T84．66 anti—CEA IgG131I—and 90Y—labetuzumab(anti—CEA IgG)125I—and131I—A33 IgG131I—CC49一CH2 90Y—Biotin pre—targeted by CC49一StAv fusion protein 卵巢癌 177Lu—and90Y—CC49131I—Anti—CEA IgG90Y—Biotin pre—targeted by biofinylated mAb cocktail90Y—Hu3S193前列腺癌 177Lu -J591 IgG胰腺癌 90Y—PAM4 IgG 肺癌 131I—chTNTA肝细胞癌 131I—Hepama一1 IgG90Y—hAFP IgG肾癌 131I—cG250 IgG乳腺癌 90Y—BrE3神经胶质瘤 131I一81C6 antitenascin神经胶质瘤 211At一81C690Y—BC2 and BC4 antitenascin90Y—Biotin pre-targeted by biotin—BC4125I一425 lgG中枢系统或脑脊膜肿瘤 131I一8H9 lgG髓母细胞瘤 131I一3F8 IgG头颈肿瘤 186Re—Bivatuzumab IgG髓质甲状腺癌 131I—Hapten pre—targeted by anti—CEA bsmAb上标A：被美国FDA(Food and Drug Administration)批准应用于临床的放射免疫制剂 各种放射免疫制剂在临床中用于治疗肿瘤取得的疗效各异，但总体上能达到较为满意的疗效，经研究证明，尤其是 90Y—Ibritumomab tiuxetan、 131I—Tositumomab在治疗非霍奇金淋巴瘤时其反应率能达到60%~80%、完全缓解率可达30%、平均缓解期为5年。但是它存在人抗鼠抗体(HAIlA)免疫源反应和肿瘤对抗体摄取率低的局限性。目前采用基因工程技术改造鼠类抗体使之“人源化”，这种重构型抗体含鼠蛋白量很低，分子量小，进入肿瘤组织穿透力强，同时具有高特异性及高亲和力，产生HAMA机会少。同时采用双功能螫合剂标记技术，用188Re等短半衰期核素标记抗肿瘤基因工程抗体，其在血循环时间短；对肝、骨髓损伤较少；标记物快速清除，降低血本底，提高靶／非靶比值，以期望为RIA在临床中的应用带来更大的发展空间。5、受体介导靶向治疗肿瘤 肿瘤细胞在变异分化过程中，细胞膜某些受体的表达可明显增高，利用受体与配体(神经递质、激素、药物或毒素等)相互作用的特性，将放射性核素标记的配体即放射性配基引入体内，到达相应高密度的肿瘤受体靶器官，配体与肿瘤细胞受体高特异性、高亲和性结合成放射性受体一配体复合物，发出核射线并产生电离辐射生物效应以及利用受体一配体载上药物进入肿瘤病灶组织发挥药效双向作用，从而达到抑制或杀伤癌细胞的目的。目前研究较多的有生长抑素受体、血管活性肠肽受体、叶酸受体、肿瘤坏死因子受体等介导的放射性核素治疗。主要用于神经内分泌肿瘤；小细胞肺癌：乳腺癌；消化道腺癌。对受体密集的肿瘤，有较好的疗效，尤其对广泛和散在转移瘤的治疗，优于其它方法。6、放射性核素组织间介入治疗 将放射性核素32P或90Y一胶体、一玻璃微球或125I粒子在B超、CT引导下或采用先进的治疗计划系统(TPS)，进行精确的剂量计算和定位，植入放射性核素粒子至实质性肿瘤组织中，并使其长时间滞留，利用放射性核素不断衰变自发地放射Y射线、核衰变中电子俘获的韧致辐射等综合作用下的机制不断地对病变部位进行集中照射，在局部对辐射敏感增殖期的肿瘤细胞产生足够的电离辐射生物效应，通过直接作用即射线直接损伤或破坏活体生物活性大分子(蛋白质，酶，核苷酸等)和间接作用即射线对机体水分子的电离产生自由基(H，OH)和水合电子(e-1aq)与生物大分子相互作用，引起组织细胞的损伤，达到有效抑制或破坏病变组织，表现为局部受到连续照射的细胞繁殖能力丧失、代谢紊乱、细胞衰老或死亡，从而达到治疗目的。主要治疗前列腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、食道及胃癌、支气管癌及支气管肺癌、脑瘤、眼及鼻部肿瘤和颅咽管肿瘤等。7、基因靶向核素治疗 基因治疗是近年来肿瘤治疗研究的热点，目前尚处于实验研究或临床初步应用的基因治疗方法主要包括免疫基因治疗、多耐药基因治疗、反义寡核苷酸治疗(反义治疗)肿瘤细胞内，诱导本身不摄取放射性核素的肿瘤细胞能够特异性地摄取某一放射性核素，形成具有放射性核素与自杀基因对肿瘤细胞的双重杀灭作用，为肿瘤基因治疗开辟了一条崭新的途径。 目前，肿瘤的综合治疗是医学界极为关注的焦点。大量临床资料结果证明，肿瘤核素治疗不失为一种能减轻肿瘤患者痛苦，提高病人生存质量和延长生存时间的有效治疗方法。随着基因工程抗体的研制开发、基因靶向核素治疗的运用和分子核医学迅速发展，可以预测放射性核素治疗的应用研究越来越受到国内外重视。放射性核素治疗作用的进一步开拓和发展潜力是不可小视的。

最初查出来的时候，是在1988年。当时在本医院进行手术治疗，效果挺好，因为当时不太懂这方面，就没有进行后期的复查，与医生进行有效的沟通。2008年，家里发生了一系列的重大变故，身体的操劳过度加上心理的重担，使自己的身体状况一落千丈。2009年被查出旧病复发，并且已经转移到肺上了。当时是杨辉医生主治的自己。看了自己的病例和调出88年的病例，当时杨辉医生就给出了治疗方案，进行核素治疗。先不说杨辉医生高超的医技，先不说医院一流的设备，就光光是杨辉医生崇高的医德就足以使自己感动一生，铭记一生。大家知道，核素治疗的过程是非常封闭的，因为有很强的辐射，但杨辉医生却是每天来一次病房，问慰一下自己，看看有什么不良的反应，有什么需要的。自己很害怕的心因为杨辉医生的关心而充满了与病魔抗争的信心与决心！真的非常感谢杨辉医生，自己的病终于在今年年初治愈了！我和女儿都非常高兴！谢谢杨辉医生，是您给了我第二次生命！自己无以回报，只有更好地过好每一天，来感谢您崇高的医德与医技！谢谢您！