史清明医生的科普号

肺癌主要包括小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC)，其中SCLC约占所有肺癌的15%～20%，其余绝大部分属于NSCLC。NSCLC又可进一步划分为不同类型，包括肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌及其他少见类型，同时随着近年来基因检测技术的不断发展，肺癌中有许多基因突变靶点被发现，针对这些基因突变，很多能特异性靶向突变基因的药物被研发出来，这种药物被称为靶向药物，使用靶向药物的治疗被称为靶向治疗。靶向治疗开启了肺癌精准治疗时代，因其具备的高精准优势，已成为治疗晚期NSCLC不可缺少的重要手段。近十几年来，新靶点的不断被发现，以及新的靶向药物的不断涌现，显著延长了晚期NSCLC的生存，部分患者生存期已经超过7年甚至更长时间。那么NSCLC常见基因突变及靶向药物有哪些？就已经发现的基因突变靶点和可及的靶向药物，本文来做一个简单介绍。1、EGFR突变阳性。首先最常见的驱动基因是EGFR，在合并腺癌成分以及亚裔、女性、不吸烟或者较少吸烟患者中更常见。EGFR突变实际上是一个大家族，当中又分为很多细小分支，主要突变类型是19号外显子缺失突变（19-Del）和21号外显子点突变（21-L858R)，这两种被称为EGFR经典突变，非经典突变为除经典突变外的其他EGFR突变，其中较为常见的是G719X、S768I、L861Q、T790M以及EGFR外显子20插入突变（20ins）。突变位点不同，有不同的治疗方式。因此在做靶向治疗之前，一定要先做基因检测，根据基因检测的不同结果，选择不同的药物治疗。另外如果存在两个以上基因突变的EGFR复合突变，或者是发生耐药突变，则治疗方式又有不同。总之目前针对EGFR突变的EGFR-TKI靶向药物已经发展到三代了，包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达可替尼，三代奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。这些靶向药物的到来，带来了被称为“去化疗”的治疗手段，正是因为靶向治疗的出现，改善了因为要做化疗而造成的生活质量下降，更多的是给患者带来了显著的生存获益。那么EGFR-TKI靶向药那么多，如何选择？先用谁，后用谁？其实这不是一个简单的问题，而是需要根据病情的不同来个体化选择。比如已经有脑转移的患者，不建议选择一代药物，二代比如达可替尼可以选择，它在脑转移的治疗中效果非常好，但具体到突变位点不同，比如19外显子突变，则不支持选择达可替尼，而是选择第三代药物奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼更为合适。所以针对不同病情、不同的转移部位和不同的基因突变，需要选择不同的药物。当然也有一部分患者，一代、二代、三代药物都可以选择，这些药物目前也都已经进入医保，在一定条件下是可以报销的，所以患者只需积极配合治疗，医生会为之选择最合适的药物，使患者获益最大化。2、ALK突变阳性ALK突变主要表现为基因融合，这种融合造成了肿瘤的生长转移，常见于少吸烟或者不吸烟的肺腺癌患者，在很少一部分肺鳞癌患者中也有发生，因此肺鳞癌治疗效果不好的时候，可以考虑一下ALK突变的存在。ALK突变被称为“钻石突变”，这是因为ALK突变相对稀少，同时靶向治疗效果好，患者生存时间非常长，在晚期肺腺癌ALK突变阳性患者中，临床上生存超过5年、8年甚至10年的患者比比皆是。当然在ALK突变中也有不同的基因型，不同的位点也有不同的生存时间。同样的，不同的位点突变也要选择不同的ALK-TKI靶向药物，每一种药物所覆盖的突变位点不同，因此治疗时基于基因检测结果，可能选择一代，也可能选择二代，甚至选择第三代，而且随着耐药出现，回过头再去用第一代的可能性也是经常存在的，所以作为ALK-TKI的治疗，虽然治疗效果一代更比一代强，但更重要的是针对不同的位点选用不同的药物。ALK-TKI目前也有三代药物，包括一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼，好消息是洛拉替尼已经被纳入新版国家医保目录，为患者提供了更有效的一种选择，也大大降低了患者长期用药的经济负担。3、ROS1突变阳性ROS1阳性被称为“黄金突变”，和ALK融合一样也属于融合基因。ROS1-TKI目前治疗药物相对较少，包括克唑替尼和恩曲替尼，疗效都非常好，总生存时间超过19个月，有效率可达86%。4、RET突变阳性RET突变也是原癌基因编码的一个改变，也属于融合改变，针对RET融合，目前也有相应的药物上市，即普拉替尼、赛普替尼，给许多患者带来了生存获益。5、MET基因突变阳性与MET相关的异常，常见的包括三类：MET过表达、MET扩增和MET14外显子跳跃突变。这些异常作为原发致癌因素时在NSCLC中占比并不高，大约只有2%～4%左右，但这类异常经常会继发于其他突变患者经靶向治疗耐药之后，两者综合起来，MET异常的NSCLC患者的数量非常庞大。整体来说，化疗、免疫等多类治疗方案，对于这部分患者的疗效都比较有限。但MET抑制剂的问世，有力地扭转了这种治疗困境。目前MET抑制剂有两个药物，包括赛沃替尼、克唑替尼。克唑替尼对于原发MET14跳跃突变有效，但对于耐药后产生的MET扩增，治疗有效期比较短。另外还有两款药物卡马替尼和特泊替尼目前在国内还没有上市。6、BRAFV600E突变阳性BRAFV600E基因突变在黑色素瘤、肠癌当中也会出现，在肺癌当中相对少见，靶向药物达拉非尼联合曲美替尼。当然，除上述突变靶点以外，目前肺癌突变靶点被发现的越来越多了，包括针对KRASG12C突变的Sotorasib和Adagrasib，只是这两款药物目前还未在国内上市；还有针对NTRK突变的拉罗替尼和恩曲替尼，治疗效果也很好。总之，非小细胞肺癌的靶点有很多，针对这些靶点也有很多专门的靶向药物，能够为患者带来显著的生存获益。但需要强调的是，在治疗之前一定要先做基因检测，治疗的过程当中也要重复去做基因检测，因为治疗过程中会发生基因突变位点改变，届时选择的药物也会有所不同。

安徽省胸科医院，肿瘤科，史清明主任为您讲解：ALK基因突变为什么被称为“钻石突变”？（上）

安徽省胸科医院，肿瘤科，史清明主任为您讲解：ALK基因突变为什么被称为“钻石突变”？（下）

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