目的:探讨3D Innova CT在经皮椎体后凸成形术治疗椎体转移瘤中的应用价值。材料与方法:分析2009年8月~2013年8月我院行经皮椎体后凸成形术治疗的伴有不同程度胸、腰背部疼痛的椎体转移瘤患者69例,年龄15~81岁,平均59.0岁。所有患者术前均行3D Innova CT检查观察椎体骨质破坏情况,制定椎体穿刺计划,共治疗病变椎体154个;术中联合使用DSA透视及3D Innova CT引导进针行椎体穿刺;50例患者术中经工作通道,使用高密度骨钻行椎体肿瘤组织活检;对所有患者术后立即使用3D Innova CT检查评估骨水泥渗漏情况。术后3-5天根据WHO标准疼痛疗效评价及视觉模拟评分(VAS)变化评估经皮椎体后凸成形术镇痛疗效。结果:患者术前3D Innova CT检查均可清晰显示椎体骨质破坏情况,对17个椎体行双侧椎弓根穿刺,137个椎体行单侧椎弓根穿刺,均穿刺成功。单个椎体骨水泥注射量1~12ml,平均3.8ml。术中对50位患者的93个椎体行椎体穿刺活检,34位患者59个椎体获得阳性诊断,椎体活检阳性率63.4%,病人活检阳性率为68.0%。术后3D Innova CT检查共发现67个椎体发生骨水泥渗漏,渗漏发生率为43.5%:椎旁静脉血管内渗漏(14个);椎旁及椎间盘组织内渗漏(41个);椎管内少量渗漏(7个);同时发生椎旁软组织及静脉血管内渗漏(5个);1例发生无症状性骨水泥肺栓塞。据WHO标准疼痛疗效评价有效率为76.8%;术前患者VAS疼痛评分:6.9±1.6分,术后VAS疼痛评分:3.0±2.3分,患者术前、术后疼痛评分有显著统计学差异(p< 0.01)。结论:应用3D Innova CT引导行经皮椎体后凸成形术治疗椎体转移瘤,术前可帮助制定椎体穿刺计划,术中引导准确穿刺及活检,术后及时可靠地评估骨水泥渗漏。
目的:分析肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合奥沙利铂(OXA)/氟尿嘧啶(5-Fu)/亚叶酸钙(CF)方案肝动脉化疗(HAIC)治疗中晚期原发性肝癌(HCC)的疗效和安全性。材料与方法:回顾性分析2008年7月至2010年12月我科经组织病理活检诊断或临床诊断的HCC患者,对其中50例接受TACE联合HAIC治疗(方案:OXA 60-75mg/m2,经动脉第0-4小时泵入;CF 200mg /m2,经动脉第4-6小时泵入;5-Fu 1g-1.5g/m2,经动脉第6-24小时泵入)无远处转移且无法手术切除的HCC患者进行分析。术后据复查的实验室检查,统计记录患者不良反应,根据增强CT或MRI检查评估疗效(mRECIST 1.1标准),计算肿瘤客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR),所有入组患者经电话随访生存状况。采用Kaplan-Meier法统计患者1年、2年累计生存率、中位无进展生存时间(mPFS)及中位总生存期(mOS),对影响患者预后的可能因素进行单因素分析(Log-rank检验)和Cox模型多因素分析。结果:全部50 例患者共进行232次TACE联合OXA/ 5-Fu/CF方案HAIC治疗。疗效评价:CR10例;PR 21例;SD 6例;PD 13例;客观反应率ORR 为62%;疾病控制率DCR为74%。患者中位随访时间为17.1个月(2.6-37.1月),mPFS 为9.3个月,mOS为21.4个月,累计1年、2年生存率为76%、44%。用Log-rank检验行单因素分析:肝功Child-pugh A 级(p=0.006)、无肿瘤血管侵犯(p=0.003)、总胆红素值<34.2umol/L(p=0.023)的患者预后较好。Cox模型多因素分析:肿瘤血管侵犯(p=0.045)是患者独立预后不良因素。患者III-IV度不良反应少见,仅有2例发生III度神经毒性,无留置导管相关并发症。结论:TACE联合OXA/5-Fu/CF方案HAIC治疗无远处转移且不可切除的HCC,安全性好,疗效肯定,应行进一步前瞻性、随机对照临床试验进行研究
随着分子生物学技术的进步,肿瘤在细胞受体与增殖调控分子水平的发病机制得到深入的了解,针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床,人们称其为“分子靶向治疗”(molecular targeted therapy ,MTT)。MTT是目前肿瘤治疗领域发展的新方向,相对于手术、放疗、化疗三大传统肿瘤治疗手段,MTT具有较好的分子选择性,能选择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,广谱有效,不易产生耐药,安全性、耐受性好。随着对原发性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)分子病理学的深入研究,抗血管生成药物、表皮生长因子受体抑制剂、多激酶抑制剂等药物分别针对血管内皮细胞生长因子/受体(vascular endothelial growth factor, VEGF /VEGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)-丝裂原活化蛋白激酶 (MEK)-胞外信号调节激酶(ERK)信号通路(Raf/MAPK/ERIC)、肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor,HGFR)等靶点的MTT开始用于PHC临床治疗,个别药物临床试验取得了突破性进展,本文将对PHC的MTT临床研究进展作一综述,探讨其MTT中存在的问题,展望其将来应用前景。1、抗血管生成制剂 肿瘤的生长代谢、浸润转移和复发均与其组织中的血管生成密切相关。在肿瘤生长的血管前期,仅能依靠肿瘤周围组织弥散的营养物质来满足其需要,肿瘤生长受到抑制;但当肿瘤进入血管期时,肿瘤内及其周围组织出现大量肿瘤相关血管,改善了肿瘤血供,促进其生长。PHC血供丰富,癌组织中VEGF和微血管密度均显著升高,血管生成前的因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子 (bFGF) 、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素、基质金属蛋白酶在肝癌组织中均呈过度表达,而这些因素均与肝癌的组织学分级、门脉癌栓、肿瘤包膜侵犯等密切相关[1],预示患者预后较差。因此,使用抗血管生成制剂减少组织中的血管生成被认为是PHC 的MTT的理想途径之一。1.1贝伐单抗 (Bevacizumab, Avastin) :VEGF是体内作用最强的一种血管生成因子,Bevacizumab为一种重组人源化IgG1型单克隆抗体,它能抑制人类VEGF的生物学活性,达到减少肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤的生长。Schwartz等[2-3]报道了Bevacizumab治疗PHC临床研究结果:25例患者肝癌均无门静脉侵犯及远处转移, Bevacizumab(5或10mg/Kg iv q2w)单药治疗,2例部分缓解(PR),18例病灶稳定(SD)维持时间超过4个月,另外5例在16周内出现疾病进展(PD),肿瘤控制率(CR+PR+SD)为80%,肿瘤中位进展时问(TTP)6.5个月。Bevacizumab不良反应较少,主要是增加出血的风险,在Schwartz的研究中,2例患者出现了食管静脉曲张破裂出血,因PHC患者多合并肝硬化,门静脉高压,存在食管胃底静脉曲张比例较高,所以在使用Bevacizumab治疗PHC时进行仔细的出血风险评估是非常必要的[4]。1.2沙利度胺(Thalidomide):是一谷氨酸衍生物,作为TNF-a抑制剂,可以抑制肿瘤血管生成,同时刺激T细胞和IL-12增殖,抑制中性粒细胞趋化作用,降低单核细胞的吞噬作用,具有抗血管生成和免疫调节双重作用。Hsu等[5]进行了Thalidomide治疗68例PHC的临床研究,在63个可评价患者中,1例CR,3例PR,肿瘤有效率(CR+PR)6.3%(95% CI 0%-12.5%),肿瘤控制率38%,10个患者AFP水平显著下降,但中位总生存期(OS)仅4.3个月。Chiou等[6]使用较小剂量的Thalidomide 50-200mg/d单药治疗42例PHC患者,虽然肿瘤控制率26%低于Hsu的38%,但其中位OS明显延长,达到10.6个月。Chiou的临床研究还认为:Thalidomide可能对早期、肿块直径较小、特别是合并肝硬化基础病变的PHC治疗有较好的疗效,推荐200mg/d的剂量长期维持治疗,该药耐受性较好,主要不良反应是疲乏和嗜睡。1.3 TSU-68:是一口服的抗血管生成制剂,是针对VEGFR-2、PDGFR、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的分子靶向新药。2006年ASCO会议上报道的应用TSU-68治疗PHC的Ⅰ、Ⅱ期临床试验研究[7],试验准许TSU-68治疗前曾行外科手术、射频消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)或放射治疗的患者入组,并依据肝功能状况将其分为3组:无肝硬化的为1组,肝硬化肝功能 Child-Pugh分级A、B为第2、3组;口服TSU-68 800mg/d,分别评价TSU-68的安全性、耐受性、药代动力学以及疗效。试验结果显示:15例患者入组,肝硬化背景12例,1例PR,7例SD,7例PD,但中位TTP>12个月;8例患者中可观察到明显的肿瘤坏死。3组患者的TSU-68药代动力学无显著性差异,口服 400 mg/d 的剂量即可达到有效的MTT药物浓度。初步的结果表明TSU-68 具有较好的治疗肝癌的疗效,安全性、耐受性好,应进一步研究,主要的药物相关性反应为腹泻、腹痛、发热、转氨酶升高。2、表皮生长因子受体抑制剂EGFR在PHC中存在过表达,其与肿瘤浸润性生长、早期复发有关,是预后不良因素之一。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、转化生长因子(α-transfoaning growth factor,TGF-α)及胰岛素样生长因子(insulin lie growth factor,IGF)等均可激活EGFR。Hopfner[8]的细胞学实验发现,酪氨酸激酶抑制剂可在体外抑制肝癌细胞的生长、诱导肝癌细胞的凋亡,这一生物学效应可能与阻断EGF/EGFR的下游信号通路相关。因此,EGFR在理论上可以成为肝癌治疗的重要靶点。2.1吉非替尼(Gefitinib,Iressa):是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂,属小分子化合物,其可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。2005年ASCO会议上Vergot等[9]报道了Gefitinib 500mg/d治疗193例化疗失败、EGFR受体阳性实体瘤的多中心Ⅱ期临床试验中期结果:其中17例肝癌患者,无1例CR、PR,仅5例SD,肿瘤控制率30%。2006年另一项应用Gefitinib治疗不能手术的进展期PHC的Ⅱ期临床研究[10]:共入选31例患者,仅1例PR,7例SD,提示Gefitinib对PHC的疗效较差,因未能达到预期目标,该临床试验未能进一步进行,Gefitinib的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹。2.2厄罗替尼(Erlotinb,Tarceva):是一种EGFR-TK/HER-1拮抗剂,通过与三磷酸腺苷竞争性结合,抑制EGFR自磷酸化作用并阻断下游信号,使肿瘤细胞周期停滞于G1/S期交界处,继而发生凋亡。Phlip等[11]进行了一项Erlotinb治疗晚期PHC的Ⅱ期临床试验(Erlotinb 150mg/d po qd):入组无法手术切除或转移性晚期PHC患者34例,其中63%患者ECOG体力状况为1分,57%曾接受过化疗,88%检测出EGFR/HER1的表达,治疗结果显示3例(9%)获得PR,59%的患者肿瘤得到了控制,12例(32%,95% CI 18%-49%) 中位PFS为6个月,中位OS为13个月。26%的患者因毒性减少剂量,Ⅲ- Ⅳ级毒性为皮肤毒性(5例)和腹泻(3例)。Thomas等[12]报道口服Erlotinb治疗25例晚期肝癌的临床研究(Erlotinb 150mg/d ,po ,qd),其中8例(32%)中位PFS 达到4个月,根据对Erlotinb对晚期肝癌的临床观察,研究者认为Erlotinb阻断EGFR有助控制PHC进展,结果令人鼓舞,值得进一步研究。2.3拉帕替尼(Lapatinib):是可逆的酪氨酸激酶抑制剂,其可抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点,阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR和HER2的同质和异质二聚体阻断下调信号来抑制肿瘤细胞生长。Ramanathan等[13]报道口服Lapatinib1500mg/d治疗晚期PHC17例,2例PR(11.7%),肿瘤控制率58.7%,但中位PFS仅1.8个月。2.4西妥昔单抗(Cetuxinalb, MC-C 225):是一种人鼠嵌合单抗,与EGFR竞争结合,阻断肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞生长。Zhu等[14]其在治疗晚期PHC患者的Ⅱ期临床研究中,30例患者病人对Cetuxinalb的耐受性较好,但无CR及PR,仅5例患者SD,中位PFS仅为41天,中位OS 9.6个月; Gruenwald V[15]等Cetuxinalb 治疗PHC Ⅱ期临床研究纳入32例患者,在27例可评价疗效的患者中,没有CR、PR患者,12例(44.4%)患者SD>8周,SD患者及PD患者的TTP分别为22.5周、6.5周。该试验还发现P21、P27(两种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白)的增加与中位TTP延长有关,进一步的研究将可能明确P21及P27是否可作为肿瘤反应的早期分子标记,用来指导选择合适的治疗人群。综合以上临床试验结果,Erlotinb的单药治疗PHC效果好于Gefitinib、、Lapatinib 、Cetuxinalb,原因有待于进一步研究。因研究者初步认为Cetuxinalb、Gefitinib单药治疗PHC效果不佳,限制了对其治疗PHC的临床试验探索。3、多激酶抑制剂3.1索拉非尼(Sorafenib):Raf/MAPK/ERIC信号通路是调节肿瘤细胞和血管生成的重要组成部分,能被活化的癌基因Ras、B-Ral或上调的生长因子受体等激活。Sorafenib是一种新型多靶点的抗肿瘤药物、能相应地抑制Raf-1及其相关的激酶、野生型和V599E突变的B-Raf的活性来阻断上述信号传导通路,同时还能显著抑制干细胞因子受体(KIT ) 、Fms样酪氨酸激酶(FLT-3)、VEGFR-2,3、血小板衍生生长因子受体-β( PDGFR-β)等酪氨酸激酶受体的活性,具有直接抑制肿瘤生长、阻断肿瘤新生血管形成的双重抗肿瘤作用。在Strumberg等[16]进行的Sorafenib治疗晚期PHC的Ⅰ期临床试验研究中,观察到1例确认的PR患者。Abou-Alfa等[17] Sorafenib II期临床试验,137例初治PHC患者入组,Child-Pugh评分均为A或B级,接受4周Sorafenib推荐剂量的治疗,每2个周期后评价一次疗效,同时对33例患者治疗前的活检组织进行免疫组化检查,测定其磷酸化ERK水平,以了解是否与Sorafenib的疗效有一定的关系,试验结果显示:3例患者(2.2 %)PR,轻微缓解(MR)5例(5.8%), 59例(43.1 %)SD>4个月,肿瘤控制率35.8%,中位TTP为4.2个月,中位OS 9.2个月,Child-Pugh评分A级者与B级者的药代动力学无显著性差异。3-4度药物相关性不良反应包括手足综合征及皮疹 (5.1%)、疲乏(9.5%)、腹泻(8.0%),试验中同时还发现磷酸化ERK水平和Sorafenib疗效之间有一定的关系,ERK成为有潜在价值的生物标志物,ERK在93%的肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态,且在基线期时如pERK水平升高,则患者对Sorafenib的敏感性或应答更好,pERK强表达者TTP时问更长。SHARP试验是一项随机、双盲、以安慰剂为对照的国际多中心SorafenibⅢ期临床试验研究,共纳入602例晚期PHC患者,ECOG PS评分0-2,肝功能分级Child-Pugh A级。随机给予入组患者安慰剂或Sorafenib治疗,结果显示:7例(2.3 %)PR,与对照组无明显差别,123例(41.2 %)患者SD。Sorafenib治疗组患者的中位OS为10.7个月,而安慰剂者为7.9个月,中位TTP分别为5.5个月、2.8个月;肿瘤控制率分别为43.5%、31.7%。比较两组患者,Sorafenib可显著延长OS 44%(2.8个月,10.7个月vs 7.9个月,p=0.00058);显著的延长TTP近1倍(24周vs12.3周,p=0.000007),同时对于Child-Pugh分级A或B的患者,Sorafenib均显示良好的安全性和相同的疗效[18]。SHARP试验证实:Sorafenib是第一个可以显著延长PHC总生存期的分子靶向药物,有望成为晚期肝癌一线的标准治疗药物。除SHARP试验外,目前正在亚洲进行Sorafenib的Ⅲ期临床试验(ORIENTAL研究),这项以亚洲患者为主的临床试验,纳入患者222位。试验的主要目的为分析亚洲晚期PHC患者Sorafenib治疗的疗效、安全性。现已知道获得了与SHARP研究一致的结果,数据尚未发表。3.2 舒尼替尼(Sunitinib,Sutent):是一类能够选择性地针对VEGFR/PDGF/C-Kit/RET/FLT3等多种受体酪氨酸激酶的多靶点分子靶向药物。它通过对VEGF受体阻滞、对PDGF活性的激活来抗血管生成,减少肿瘤生长所需的血液和营养物质供给,同时直接作用C-Kit、RET、FLT3等其他的靶点达到抗肿瘤作用。 FARIVE等[19]Ⅱ期临床试验结果显示,37例口服Sunitinib治疗PHC患者(50mg Qd po For 4Weeks,Q6W),其中1例PR,13例SD达到3个月以上,肿瘤控制率(PR+SD>3个月)37.8%,通过腹部CT扫描评价,患者肿瘤的灌注量平均降低39%,初步观察到Sunitinib抗PHC的活性证据,值得开展进一步临床研究。Sunitinib的主要的副作用是乏力、食欲减退、腹泻、恶心,致命的出血罕见。4、其他分子靶向药物治疗肝癌的临床研究 4.1甲磺酸伊马替尼(Imatinib,Glivec):Imatinib 是Bcr-Abl融合蛋白、干细胞因子跨膜酪氨酸激酶受体(c-kit)、PDGFR抑制剂,临床主要用于慢性髓细胞样白血病及胃肠间质瘤的分子靶向治疗。有关Imatinib 治疗PHC的临床试验[20]显示:口服Imatinib400-600mg/d,总共15例患者中,无CR、PR患者,SD5例,肿瘤控制率33%,TTP1.8个月,结果提示:Imatinib单药治疗PHC疗效不佳。4.2 雷帕霉素(Rapamycin)是新型大环内酯的抗排斥药物,临床上常用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。Rapamycin通过抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)活性发挥抗肿瘤作用,2006年1 项关于Rapamycin治疗11例PHC 患者的临床试验显示[21]:1例患者PR(9.1%),4例患者SD,肿瘤控制率45.5%,中位OS为7个月。4.3 保特佐米 (Bortezomib ,Velcade)是一种选择性蛋白酶体抑制剂,能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性,对细胞一系列信号转导通路产生影响,最终诱导肿瘤细胞死亡。Hegewisch等[22]2004年ASCO会议上报道Bortezomib治疗晚期PHC(Bortezomib 1.5 mg/m2,iv,D1-14,q3w)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究结果:15例患者中无CR及PR,SD 7例,肿瘤控制率46.7%。4.4 洛拉曲克(Nolatrexed)为非经典型结构叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,能够干扰肿瘤细胞DNA合成,通过阻止细胞分裂增殖而发挥抗癌作用。Mok T等的临床试验表明[23]:48名PHC患者给药Nolatrexed或阿霉素,两个治疗组都没有出现CR、PR。但Nolatrexed组9名患者SD,中位PFS为147天;而阿霉素组只有2名患者SD,中位PFS为104天。一项随机III期临床试验(ETHECC试验)比较Nolatrexed和阿霉素的疗效差异,结果未获满意结果。5 MTT联合治疗的临床研究5.1不同分子靶向药物联合治疗的临床研究 SHARP实验研究的结果表明:多靶点MTT有良好的效果,联合不同用途和机制的药物多靶点阻断信号传导,抑制肿瘤生长是今后肿瘤学的重要研究方向。2007年ASCO会议上,Thomas等[24]报道了Bevacizumab 联合Erlotinb治疗肝癌的Ⅱ期临床研究结果:29例入组患者,其中27例可评估患者中,1例经治疗确认CR,5例PR,9例患者SD16周以上,该研究显示了显著的MTT联合治疗效果。5.2MTT联合化疗的临床研究Zhu等[25]采用健择+草酸铂(GEMOX-B)联合Bevacizumab治疗晚期PHC的临床试验结果(健择1000mg/m2 ,iv, q2w;草酸铂85mg/m2, iv, q2w;联合Bevacizumab10mg/kg, iv ,q2w)显示:33例患者入组,可评价PHC患者30例,有效率为20%,患者中位OS为9.6个月,中位PFS 5.3个月,在3个月和6个月的无进展生存患者比例分别为70%和48%。不良反应为治疗相关的3-4级的白细胞中性粒细胞减少、短暂性转氨酶升高、高血压、疲乏等。研究者认为GEUIOX-B联合Bevacizumab对晚期PHC显示出一定的抗肿瘤活性,6个月的PFS率鼓舞人心,毒副作用可以耐受,值得进一步深入研究。Sun等[26]采用Xelox方案联合Bevacizumab治疗(草酸铂130mg/m2 iv q3w;卡陪他滨825mg/m2 ,po ,bid ,q1-14d, q3w;联合Bevacizumab 5mg/kg ,iv, q3w)27例进展期肝癌患者,平均治疗8周期,3例患者PR(11%),肿瘤控制率89%,中位PFS 5.3个月。HSU等[27] 同样采用Xelox方案联合Bevacizumab治疗,卡培他滨825mg/m2 ,po, bid, q1-14d,将Bevacizumab的剂量提高到7.5mg/kg,结果显示:25例可评价晚期肝癌患者,最少随访6个月,4例PR (16%,95% C.I. 4.5–36.1%),肿瘤控制率60%,中位PFS4.1个月,中位OS可达10.7个月,3-4级的毒性发生率低于10%,主要包括手足皮肤反应、指甲改变、腹泻、恶心、呕吐、呃逆以及胃溃疡出血等。另一项使用Talidomide和卡培他滨临床试验 [28](卡培他滨750mg/m2 po bid q1-14d,q3w;联合Talidomide 400mg, po, qd)中,19例患者,CR、PR 5例,有效率26.3%,肿瘤控制率47.4%。以上2个试验的卡培他滨剂量均较常规化疗降低,患者治疗耐受性好,试验结果提示抗血管生成的分子靶向药物与化疗存在协同作用。Cetuxinalb单药治疗PHC效果不佳,限制了Cetuxinalb治疗PHC的临床试验的开展,Cetuxinalb在结直肠癌的治疗中的成功经验提示:只有在于化疗药物联合使用时,Cetuxinalb的效果才较好,因此,有必要开展Cetuxinalb联合新型细胞毒性药物治疗晚期PHC的临床研究,来观察其联合治疗的疗效。Sorafenib单药治疗PHC的作用机制和较小的毒性支持其与其他抗癌药物联用来进一步提高疗效,在临床前动物试验中,Sorafenib与紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加;与阿霉素联合应用时,由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量[29]。现在正在进行的有比较Sorafenib联合多柔比星与多柔比星单药治疗晚期PHC的前瞻性随机对照研究(global study 11546)。5.3MTT与TACE联合治疗的临床研究经肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)被认为是不能手术肝癌的首选治疗方法之一,Suzuki等[30]研究发现,接受TACE治疗后的PHC患者血清VEGF含量明显升高。而VEGF升高可能是部分患者在接受TACE治疗后较旱发生扩散、转移的原因之一。Kim等[31]证实,TACE术后残余肿瘤中肿瘤细胞、内皮细胞的活性增强,这种效应以邻近血管狭窄处最为明显。以上研究结果提示:PHC的TACE治疗有必要与抗血管生成剂联用,以获得最佳疗效。刘秀芳等[32]研究显示,经TACE联合Thalidomide口服能获得57.5%(23/40)的近期有效率,明显高于单纯TACE组的34.5%( 20/58, p<0.05)。TACE联合Thalidomide组1年局部控制率为65%,而单纯TACE组为43.1%,两组有显著性差异(p< 0.05)。该联合治疗的不良反应以腹胀、便秘、头晕为主,不需特殊处理,治疗耐受性好、经济、方便。虽然诸多研究显示抗EGFR治疗对PHC病人无显著疗效,但古巴学者正在开展的尼妥珠单抗 (人源化抗EGFR单抗) 400mg联合联合阿霉素和超液化碘油行TACE治疗晚期PHC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,初步结果却显示接受治疗的病人可获得较好的生存受益:此项计划入组人数15~24人,目前已有5例患者入组,其中2例已死亡,其生存期分别为12个月和18个月;3例患者目前仍存活,其中1例已存活13个月,正准备接受肝移植手术,另2例患者存活11个月,其生活质量(quality of life,QOL)均有明显提高。目前正在进行的MTT联合TACE研究还有:日本进行的比较TACE后加Sorafenib与TACE后加安慰剂的Ⅲ期临床研究。5.4 MTT为基础的放射免疫靶向治疗放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIT)是利用特异性抗体作为靶向载体,耦联到放射性核素而形成放射免疫耦联物,注入体内对肿瘤进行的内照射治疗的肿瘤治疗手段。当单克隆抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后,一方面通过ADCC和CDC的细胞溶解效应杀伤肿瘤细胞,另一方面所携带的放射性核素对肿瘤细胞进行内照射杀伤。蔡红兵等[33]应用131Ⅰ标记的抗肝癌铁蛋白单抗T9,在B超引导下行肝内肿瘤局部穿刺给药治疗116例病人,有效率(CR+PR) 为29.3%(34/116)例,总有效率(CR+PR+MR)为53.4%(62/116)。治疗后8 周复查肿块缩小>50%者40例,占34.5%;缩小0~49%者34例,占29.3%;肿瘤增大者42例,占36.2%。长期随访患者102例,1年生存率为38.2%(39/102),中位OS 34.7周,中位TTP为12周。131Ⅰ-美妥昔单抗注射液(利卡汀)是应用抗人肝癌片段单抗(美妥昔单抗)交联放射性核素131Ⅰ形成放射免疫耦联物,具有定向到肝癌部位的靶向作用及靶抗原的封闭作用,可用于治疗不能手术切除或术后复发的PHC。该药Ⅰ期临床试验显示:放射性核素在体内的半衰期为63.93-90.56小时,安全的131Ⅰ-美妥昔单抗治疗剂量为27.75MBQ/kg。其多中心Ⅱ期临床试验[34]显示:127例PHC患者入组接受131Ⅰ-美妥昔单抗治疗(27.75MBQ/kg,D1,Q4W),73例完成2周期131Ⅰ-美妥昔单抗治疗患者中,6例PR(8.2%),14例轻微缓解MR(19.18%),43例SD(58.9%),其临床有效率为8.2%,肿瘤控制率为86.3%;患者21个月生存率为44.54%,整个试验未观察到严重的并发症,但该药尚缺乏大规模的随机对照临床研究安全性数据,该药的Ⅲ期临床试验正在进行中。放免靶向治疗还可与其它多种治疗方法联合应用,取得协同治疗效果。谢伟敏等[35]经肝动脉灌注125Ⅰ-抗AFP抗体,联合TACE 治疗PHC患者36人,和单纯TACE治疗的34例患者比较,联合治疗的患者总有效率(CR+PR+MR)高(55.6% vs.41.2%,p>0.05)、AFP下降更显著(77.8% vs.52.9%,p<0.05),中位PFS长(8.5个月vs5.6个月,p<0.05);两组的毒性反应相似。该临床试验提示:经肝动脉灌注并联合TACE可显著增强125Ⅰ-抗AFP 抗体在肝癌灶中的导向定位能力及内照射作用,有助提高治疗疗效。6原发性肝癌MTT存在的问题及展望由于PHC的异质性以及患者个体药物代谢酶、受体、转运蛋白等的基因多态性,所以针对某一个单靶点治疗往往不足以遏制PHC的进展,不同作用途径和机制的分子靶向药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后MTT一个重要的研究方向。MTT联合新型细胞毒化疗药物、联合介入治疗等的联合治疗也需通过规范的临床试验,明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程。同时,如何于治疗前检测肿瘤靶点表达和突变,寻找可以预测不同药物疗效以及评价MTT疗效的分子生物学标记,对特定的PHC患者实施个体化治疗,仍需要进一步研究。在SHARP试验中,Sorafenib MTT治疗的有效率(CR、PR)仅2.3%,但TTP及OS明显延长。同时,肿瘤有11例患者在接受Sorafenib治疗后出现肿瘤增大、但肿瘤的中央区域出现坏死[18],尽管肿瘤坏死可能具有重要的临床意义,但目前尚不能确定其是否能作为评价Sorafenib治疗PHC的疗效评价标准,其与PHC患者的临床疾病转归的关系也有待进一步的研究[4]。实体瘤多是以影像学检查大小评价疗效,MTT治疗PHC出现肿瘤的大小可能缩小并不明显的情况,或者在肿瘤大小无变化的情况下,出现肿瘤内部的坏死[36],或者腹部CT灌注扫描,肿瘤灌注血流量的减少等等,如何鉴定这些改变,给传统的实体瘤治疗评价体系提出了新的问题,引入生存质量观念、循证肿瘤学的证据有望更趋客观、全面评价MTT治疗PHC的疗效,指导临床治疗。尽管MTT治疗针对性强,毒性小,较之细胞毒性化疗药物有更高的安全性、耐受性,但晚期PHC患者大多有肝硬化的疾病基础,其肝功能和体力状况较差,目前的Child-Pugh肝功分级不能准确的提示肝脏功能储备状况,MTT仍有可能在肝功较差的PHC患者中表现过多的毒性反应;已有的MTT临床试验主要是针对Child-PughA或B的PHC患者,但是针对较差的身体状况、肝功Child-Pugh分级C的患者,MTT的有效性和安全性仍需更多的临床试验进行评估[4]。总之,MTT已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流,是晚期PHC最有潜力和最有希望的治疗方法之一,在分子靶向药物的最佳使用方法、时机、毒性反应和恰当的评价体系等方面、在如何更好地将MTT和其他治疗手段结合,提高PHC治疗效果和改善生存质量方面,仍需要更多、更科学的临床试验研究进一步探索。
肝癌是一种恶性程度很高的肿瘤,大多数病例发现时已无外科手术指征,能够外科手术切除者仅占28%,不能手术切除的中晚期肝癌患者的平均生存期仅3-6个月。肝动脉灌注化疗栓塞(TACE)是公认的肝癌非手术疗法的首选方法,其治疗不能手术切除的中晚期肝癌取得了良好的效果,但TACE治疗后,患者机体免疫功能和肝功能的下降、肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药以及术后肿瘤侧枝循环的生成等,造成其远期疗效并不理想。由于肝癌特殊的生物学特性及目前对其认识的局限性,任何一种单一治疗模式,包括单纯介入治疗都难以治愈肝癌。提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成共识。综合介入治疗肝癌是指多种介入治疗方法相联合以及介入治疗与肿瘤生物治疗、物理治疗、外科手术治疗等相结合的综合治疗措施。其目的在于发挥各种治疗方法的优势,避免其缺点,协同作用,获得单一治疗方法所无法得到的疗效。现就目前综合介入治疗的临床研究进展作一综述。1 肝癌综合介入治疗方法学研究1.1肝动脉-门静脉联合栓塞术(TACE+PVEC)经导管肝动脉与门脉联合栓塞术指将导管分别插至载瘤肝动脉和门脉叶(段)分支同时进行栓塞治疗的方法。TACE术后门静脉对肿瘤的血供代偿性增加,使经门静脉介入的化疗药较多的进入肿瘤组织。门脉压力小,速度低,药物局部停留时间延长,有利于杀灭癌细胞。多数学者认为经门脉灌注化疗可预防或减少胃肠道肿瘤外科手术后肝转移的发生率,同时亦直接对肝转移灶进行有效治疗[1]。TACE+PVEC主要适用于以门脉供血为主(肝动脉造影发现为少血性)的转移性肝癌,亦可用于原发性肝癌动脉性化疗引起相应肝动脉闭塞致门脉参与供血增多者。肝癌术前行TAPVE可使载瘤区叶(段)萎缩,非载瘤区肥大,增加了肝储备[2],从而减少外科手术后危及生命的并发症,可提高肝癌广泛切除的安全性。国外有研究报道:肝癌经TACE联合PVEC治疗后,手术切除标本证实主瘤、肝内转移灶及门脉瘤栓的坏死率均高于TACE组。1.2 TACE联合PEI治疗由于无水乙醇可以破坏肿瘤细胞,同时破坏肿瘤血管并使其闭塞,使得在TACE治疗中因细小分支及侧支循环的存在或因门脉供血而存活或继续进展的肿瘤组织进一步坏死,减少复发的概率。对较大的肝癌,肿瘤组织多为实质性,且癌组织内常有纤维分隔,阻碍了乙醇在肿瘤内弥散,同时富血管大肝癌的血流冲淡乙醇,降低其毒性作用,导致大肝癌单纯应用PEI效果差。联合应用TACE时肿瘤实质组织坏死,而使乙醇易于扩散,导致瘤灶完全或大部分坏死。国内外多组研究表明:TACE联合PEI治疗肝癌在生存期评价方面明显优于单纯TACE或PEI治疗[3-5]。1.3 TACE联合微波治疗微波治疗(MCT)是利用微波的热效应,使肿瘤组织凝固、变性、坏死、达到原位灭活或局部根治的目的。MCT还可增强机体局部和全身的细胞免疫功能,以进一步消灭肿瘤及残存癌细胞,防止肿瘤复发,这可能是PMCT远期疗效好、复发率低的重要原因[6]。TACE联合热微波消融治疗肝癌有利于发挥各自的优点,增加治疗效果:①在对肿瘤加热时,瘤内及瘤周的血液循环可起到冷却作用,TACE可以减少肝癌组织的血供,减少或消除这种冷却作用,增加肿瘤热消融的坏死体积;②热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取,延长药物在肿瘤组织的停留时间,增加肿瘤组织对药物的敏感性,提高化疗效果;③某些化疗药物如丝裂霉素C、博来霉素、顺铂等可以阻止肿瘤耐热现象的发生,增强微波抗肿瘤的效应。Seki等[7]报道,18例病灶<3 cm的肝癌患者,经TACE联合微波治疗后,发现有17例肿瘤完全坏死,观察期间无复发。1.4 TACE联合射频治疗由于使用TACE阻断肝动脉血供后影响了血流的热对流,减少组织中热的丢失,并且肿瘤内部的坏死组织和纤维化可能改变了肿瘤组织的热传导性,从而使热量更容易传导[8],因此可使单个电极在单次射频治疗中可产生大于5 cm的凝固性坏死区;对于大于5cm的结节型肝癌TACE联合射频治疗也是很有效的方法;同时,TACE治疗可以减少射频治疗时针道播种转移的风险[8]。直径3.5-8.5 cm的肝癌结节在阻断肿瘤动脉血供后可经1次或2次RFA治疗后获得较彻底的消融。Rossl等[9]对无法切除的62例肝癌患者采用气囊导管或明胶海绵阻断肿瘤动脉血供后再进行射频消融治疗,1年生存率达87%,无严重并发症。Yamasaki等[10,11]用球囊阻断肝动脉后行RFA治疗肝肿瘤获得了比单用RFA更大的凝固性坏死体积。有学者对超过3.5 cm或紧邻肝静脉、门静脉支的肝脏肿瘤进行射频消融治疗时采用球囊暂时阻断肝静脉或节段性门静脉支的方法取得满意疗效[12]。Yamakado等[8]研究显示TACE联合射频治疗一年生存期为98%,肿瘤直径3cm以下者一年生存期为100%,大于3cm者为96.4%。对于较大的非结节型肝癌,两种治疗的联合仍有待于进一步研究。 1.5 TACE联合氩氦刀治疗氩氦刀是近年出现的治疗肿瘤的新技术,通过快速冷冻和热融来破坏肿瘤组织。冷冻同时还可促使机体免疫功能的恢复,增强机体对肿瘤组织的杀伤力。其不足是大于3cm的肿瘤结节边缘,肿瘤细胞难以完全坏死;靠近肝门区的肿块,穿刺及冷冻需避免损伤大动脉、静脉及肝内大胆管;多点冷冻时可引起肝内出血;较大范围的冷冻治疗,可加重肝硬化病人的肝功能损害[13]。有研究表明:TACE联合氩氦刀治疗可以互相弥补各自的不足,由于TACE后肿瘤多处小血管闭塞,冷冻可使肿瘤组织坏死明显提高;而对碘油稀疏、缺损区肿瘤组织的冷冻,可弥补TACE的不足。Clavien PA [14] 等研究认为:在肝癌的介入治疗中,TACE联合氩氦刀的效率优于单纯TACE。1.6 肝癌介入治疗后Ⅱ期手术一般术后TACE多认为有效,然而就可切除性肝癌而言,对于术前TACE是否能延长生存率及其价值的评价褒贬不一,多数学者[15,16]认为,在一定条件下采取两者联合治疗能有效抑制肝肿瘤生长,提高生存率。应严格掌握手术适应证,有以下情况者不宜行Ⅱ期外科手术切除:①肝动脉造影及CT片除显示主瘤灶之外,还有数个子结节且难以切除者;②瘤体直径>5cm,仅能作姑息性手术切除者;③门静脉主干或大分支,或肝静脉大支内有癌栓者;④已有肝外转移者;⑤严重肝硬化者。1.7 介入联合免疫治疗免疫治疗主要包括肿瘤细胞因子免疫疗法(如IL-2/IL-12、TNF、IFN)、肿瘤过继免疫治疗(如LAK、TIL、CTL)、肿瘤主动免疫治疗(如OK-432)。单纯使用免疫制剂的毒副反应较大,限制了临床有效剂量的使用。介入免疫联合治疗,如细胞因子免疫治疗、过继免疫治疗、主动免疫治疗与TACE或瘤体内注射法联合运用,或可直接杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞增长,减轻瘤负荷;或可增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性和某些化疗药物的抗癌效应,产生协同效应;或可在肿瘤局部刺激特异性抗肿瘤免疫应答,提高肝癌患者的免疫功能,并克服化疗栓塞使肿瘤患者免疫力更加低下的副作用,从而提高疗效,延长患者的生存期[17]。于志坚等[18]报道肝动脉灌注IL-2 、IFN联合TACE治疗手术不能切除的中晚期肝癌86例,结果完全缓解1例,部分缓解率达55.8%,优于单纯TACE组的32.1%。1.8 介入联合基因治疗介入放射学技术是一种理想的、微创的、易操作的基因施放方法,采用经皮穿刺注射和血管内介入导管技术可成功地完成重组基因的体内定向施放。用于基因转导的理想导管应能将携带目的基因的载体投放到准确的部位,使基因转染仅限于所关心的组织细胞内,最大限度减少载体随血流流入远端部位,以减轻基因治疗的系统性副作用,被覆水凝胶的双球囊穿刺导管已成功应用于目的基因的施放[19]。在影像学方法引导下,通过经皮穿刺将目的基因直接导入肿瘤局部,具有导向可靠、操作简便和直观的优点,可使全部肿瘤细胞均有被转染的机会;而经肝动脉插管注入目的基因,则可使目的基因在靶器官相对定向地表达,能够增强目的基因的治疗作用及肿瘤细胞对药物的敏感性,并最大限度地减少其副作用[20]。1.9 TACE联合抗血管生成治疗研究结果显示[21],HCC患者血清中VEGF含量明显高于健康人群,介入治疗后HCC患者血清VEGF含量明显高于治疗前,高转移复发倾向组HCC患者血清VEGF含量也明显高于低转移复发倾向组,因而提示介入治疗后HCC患者血清VEGF水平与肿瘤复发转移密切相关。抗肿瘤血管生成治疗具有抑制肿瘤内皮细胞的生长和侧枝循环的生成、所需药量较小、特异性良好、毒副作用少、不易产生耐药等特点[22]。但是抗肿瘤血管生成治疗对已经存在的肿瘤血管无抑制作用,并不能使肿瘤缩小,而与TACE联合应用则具有强大的抗癌优势。一方面能利用化学药物直接抑制和杀死肿瘤细胞,栓塞肿瘤血管,以使肿瘤缺血坏死,肿瘤缩小;另一方面抗血管生成治疗可以减少肿瘤新生血供和抑制肿瘤侧枝循环生成减少肿瘤的复发和转移[23]。 TACE联合高强度聚焦超声(HIFU)TACE联合HIFU治疗能起到协同增效作用,在TACE中断肿瘤中心血供的基础上,HIFU同时作用在肿瘤中心和周边,从而造成全部瘤细胞的死亡。同时,HIFU还能激发碘油产生高温而在局部达到破坏治疗目的[24]。已有研究结果初步显示,TACE联合HIFU治疗肝癌近期临床疗效是明显的[25]。1.11 TACE联合三维适型放射治疗(3-DCRT)由于肝脏的放射耐受性差(全肝照射耐受剂量<35Cy),在既往的肝癌治疗中很少使用放射治疗。近十年来,随着影像学的发展,尤其是3-DCRT的应用,现在多项临床研究已证实了其治疗肝癌是安全而有效的[26]。3DCRT与TACE相结合,能够克服TACE的缺点,利用3-DCRT精确定位、精确摆位、精确治疗的优势,对栓塞效果不理想的和(或)肿瘤边缘实施进一步的治疗,已有文献报导取得了较好的疗效[27,28]。1.12 介入导向疗法导向疗法是利用有一定特异性的载体(包括铁蛋白抗体、甲胎蛋白抗体、抗人肝细胞癌抗体、抗乙型肝炎表面抗原抗体、碘化油和非抗体类如非降解玻璃微球等),把药物(如表阿霉素或生物反应调节剂)或其它杀伤肿瘤的物质(如放射性核素)选择性地运送到肿瘤部位,以提高治疗效果的一种治疗方法。采取介入方法即经肝动脉给药有其巨大优势,既可减少或避免生物导向免疫治疗中存在的三大问题,即稀释、生理屏障和非特导性吸收,又可增加肝癌局部的药物浓度,提高癌/肝比,减少全身的毒副反应。通过多种单克隆抗体混合使用以及利用核素弹头减少抗原表达异质性的影响,并增加局部化疗药物浓度,对清除肝癌亚临床灶,减少肿瘤复发和转移,具有广阔的前景。1.13 TACE联合激光治疗在B超引导下经皮穿刺瘤内插入低功率导光纤维是近年激光治疗肿瘤研究的一大进展,利用激光的热效应、压力效应和电磁场效应,可使受热区中央温度达60℃以上使肝癌凝固坏死。TACE联合激光治疗是姑息治疗大肝癌的有效手段,激光治疗可对栓塞效果不理想的肿瘤边缘实施进一步的治疗,并且可减少治疗次数。Pacella等[29]报道TACE联合经皮激光治疗30例肝癌显示,90%(27/30例)肝癌坏死,93 %(25/27例)CT显示肝癌缩小或稳定,治疗前AFP升高病例术后均降为正常,1年、2年、3年局部复发率为7%。小肝癌组100 %(15/15例)完全坏死,无局部复发,1年、2年、3年累计生存率分别为92%、68 % 、40%。2 肝癌及其合并症的综合介入治疗2.1肝癌合并梗阻性黄疸治疗可先行经皮穿刺肝脏胆道减压引流术(PTCD),或置放胆道内支架于梗阻部位,使胆汁引流通畅,两周后再行选择性动脉灌注化疗或栓塞,称之为“双介入”治疗。2.2肝癌伴脾亢由于肝癌多在肝硬化基础上发生,肝硬化引起的脾大脾功能亢进使患者的免疫机能进一步减弱,且脾亢所致的白细胞减少也常影响化疗药物的使用。对肝癌合并肝硬化脾亢的患者,仅对肝癌本身的治疗是不够的,可在TACE的同时行部分性脾栓塞(PSE)治疗。部分性脾栓塞是对肝癌并脾亢的有效支持治疗,能减轻门静脉高压,减少消化道出血的发生率,使白细胞、血小板升高,提高免疫力。2.3肝癌伴门脉癌栓门脉癌栓是肝癌转移的主要原因,同时还可引起门静脉高压而致急性上消化道大出血。由于门静脉癌栓接受肝动脉供血,也接受胆管周围毛细血管丛动脉供血,当肝动脉被阻断后可由门静脉供血。因此多数患者单纯TACE对门静脉癌栓的治疗效果不佳。肝癌伴门脉癌栓的治疗主要有:门静脉插管化疗;门静脉内支架成形;B超引导下门静脉癌栓无水酒精注射治疗,可使癌栓产生化学性的凝固坏死,经数次治疗后部分患者癌栓明显缩小甚至消失。以上方法与TACE联合使用可提高肝癌伴门脉癌栓患者的预后。2.4肝癌伴肝动脉-肝静脉分流(AHVS)肝癌伴AHVS并不是栓塞治疗的绝对禁忌症,动脉造影后如发现肝动脉肝静脉瘘应采用PEI联合TACE治疗,于瘘口附近注射无水酒精消融,闭塞瘘口后行TACE治疗。也有学者认为明确瘘口者可行超选择至瘘口处,选用适当弹簧圈封堵;无明确瘘口者,以直径12mm的明胶海绵栓塞,然后再进行栓塞治疗。2.5肝癌伴肝动脉-门静脉分流(AHPS)目前认为AHPS是自然通道的异常扩大或交通,是病理生理情况下代偿功能的表现,不应视之为介入禁忌症;更不应视为肿瘤直接侵蚀血管壁形成的动静脉瘘,相反对AHPS栓塞可以在一定程度和时间内闭塞分流,缓解门脉高压,防止肝癌上消化道出血和改善肝功能。发现AHPS应用超选择导管超越瘘口行病灶TACE。TACE完成后再退管至瘘口附近,用带毛钢圈栓塞瘘口[30]。2.6肝癌合并布加综合征布加综合征可由于肝脏淤血加重肝功恶化,进而影响肝癌介入治疗的疗效。目前认为:若血管腔狭窄<50%,则按常规化疗、栓塞。若狭窄>50%,则应于狭窄部位置放金属内支架,保持下腔静脉的畅通,同时行TACE。2.7肝癌伴门静脉高压肝癌由于肝硬化病变,或肿瘤所致肝动脉门静脉瘘、门静脉癌栓堵塞,均可发生门静脉高压,甚至出现消化道大出血。如肝癌病灶不在穿刺道上,可行TIPS或PTPE以减轻门静脉压力,防止静脉曲张破裂出血。行PSE也可减轻门静脉高压。2.8肝癌合并胆汁瘤胆汁瘤系栓塞化疗或PEI引起癌旁胆管壁坏死,胆汁外溢,被包裹形成假性囊肿所致。此囊肿可压迫肝内胆管导致阻塞性黄疸。陈晓明等[31]使用经置管引流后行PEI,取得了较好的临床效果。2.9肝癌伴肺转移对于肝癌伴肺转移者,仍应把治疗重点放在肝脏,同时处理肺部转移灶。若肺部病灶数目﹤3个,多采用一次性支气管动脉或/和肺动脉灌注化疗,亦可用微导管超选择至支气管动脉2-3级分支,谨慎地用碘油乳剂栓塞。若肺部病灶数目>3个,则可经皮穿刺右锁骨下静脉,留置导管于肺总动脉,外接药盒连续灌注化疗。3 肝癌综合介入治疗中存在的问题及展望目前,国内外综合介入治疗肝癌的方式虽然多种多样,但普遍存在着盲目性较大、因各单位研究方法和实验条件不一而致研究结果不一、临床研究大多为回顾性研究而非前瞻性研究等问题。因此,综合介入治疗肝癌方案的优化以及前瞻性的基础实验研究显得尤为重要。综合介入治疗肝癌将是一个长期的方向,随着科技的发展、人们观念的更新、治疗学上的革命,合理而有计划的综合序贯治疗模式终将取代传统的单一治疗模式。