你敢让血小板跌到多低?对血小板减少症的患者来说,天天看着颤颤巍巍、可怜的血小板数,心情是相当郁闷的!其实广大医生甚至是血液科医生,也常为此纠结,因为总有一些患者,对所有药物都无效,反倒是每个药的副作用都没落下~这让医生陷入两难:不用药吧,患者的出血风险谁承担?用药呢,没什么效果,反倒患者满月脸、血糖高、牙龈增生等等都冒出来了,还间或有皮肤瘀斑。那么我们怎么看待这个问题呢,血小板跌到多低还安全?
中国骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高,多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此,中国医师协会血液科医师分会召集全国部分专家制定了此指南。一、定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。二、临床表现 多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有:1.骨骼症状:骨痛,局部肿块,病理性骨折,可合并截瘫。2.免疫力下降:反复细菌性肺炎和/或尿路感染,败血症;病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血:正细胞正色素性贫血;少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症:有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。5.肾功能损害:轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征:可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣,可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外,部分患者的M成分为冷球蛋白,引起微循环障碍,出现雷诺现象。7.其他:有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大,腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等;晚期患者还可有出血倾向。表1 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染(≥2次/年)三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断(一)、诊断1、诊断标准主要标准:①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查:浆细胞>30%,常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白(M蛋白):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgM>15g/L,IgD>2g/L,IgE>2g/L,尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时,并排除淀粉样变。 次要标准:①骨髓检查:浆细胞10%~30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在,但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低:IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为MM: 主要标准第1项+第2项;或第1项主要标准+次要标准② ③ ④中之一;或第2项主要标准+次要标准① ③ ④中之一;或次要标准① ②+次要标准 ③ ④中之一。2、最低诊断标准(符合下列二项)①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白;如未检测出M蛋白,则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项,详见表1)[其他类型的终末器官损害也偶可发生,并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断] 3、有症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②出现任何ROTI。4、无症状MM诊断标准: ①符合MM的诊断标准。②没有任何ROTI的症状与体征。(二)、分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。(三)、分期Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期(月)Iβ2-MG<3.5mg/L,白蛋白≥35g/L; 62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期体系 分期Durie-Salmon分期标准I血红蛋白>l00g/L血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X线:骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG<50g/L IgA<30g/L本周氏蛋白<4g/24h瘤细胞数 <0.6x1012/m2体表面积II不符合I和III期的所有患者瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积III血红蛋白<85g/L血清钙>3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高IgG>70g/LIgA>50g/L本周氏蛋白>12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数 >1.2x1012/m2体表面积亚型标准A肾功能正常(血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL])B肾功能异常(血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL])(四)、鉴别诊断与下列病症鉴别:反应性浆细胞增多(RP), 原发性巨球蛋白血症(WM)及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。1、反应性浆细胞增多症(reactive plasmacytosis):①存在原发病:如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等;②浆细胞≤30%且无形态异常;③免疫表型:反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-,而MM则为CD38+CD56+;④M蛋白鉴定:无单克隆免疫球蛋白或其片段;⑤细胞化学染色:浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性,MM患者均为阳性;⑥IgH基因克隆性重排阴性。2、原发性巨球蛋白血症(Waldenstrm\"s macroglobulinemia,WM):①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高,同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。②影像学:X线摄片较少见骨质疏松,溶骨性病变极为罕见。③浆细胞形态:骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。④免疫表型 :多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。3、转移性癌的溶骨性病变:①骨痛以静止及夜间明显;②血清碱性磷酸酶常升高;③多伴有成骨表现,在溶骨缺损周围有骨密度增加;④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞;⑤多数患者可查见原发灶,但部分患者可找不到原发灶。4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)诊断标准(符合下列三项)①血中M蛋白<30g/L;②骨髓克隆性浆细胞<10%;③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)诊断标准(符合下列三项)①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤,X线、MRI和/或FDG PET检查证实除原发灶外无阳性结果,血清和/或尿M蛋白水平较低;②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常,标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据;③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。三、疗效评判标准:详见附件一。四、治疗(一)、治疗原则1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察,每3月复查1次。2、 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3、 年龄≤65岁,适合自体干细胞移植者,避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者,应考虑进入临床试验。(二)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗(化疗方案详见附件二)1、诱导治疗:诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺(若临床需要,可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重,则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT)。一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价,疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC,需更换治疗方案)可用原方案继续治疗,直至疾病转入平台期。年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者:可选以下方案之一诱导治疗4疗程,或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者,可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) TD(沙利度胺+地塞米松) BD(硼替佐米+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植,同时血Cr≥176mmol/L者:可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱) TD(沙利度胺+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者,血Cr≤176mmol/L者:除以上方案之外,还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 MP(马法兰+强的松) M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松) MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)2、原发耐药MM的治疗①换用未用过的新的方案,如能获得PR及以上疗效者,条件合适者尽快行自体干细胞移植;②符合临床试验者,进入临床试验;3、MM复发的治疗化疗后复发①缓解后半年以内复发,换用以前未用过的新方案;②缓解后半年以上复发,可以试用原诱导缓解的方案;无效者,换用以前未用过的新方案;③条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因);移植后复发①异基因移植后复发:供体淋巴细胞输注,使用以前未使用的、含新药的方案;②自体干细胞移植后复发:使用以前未使用的、含新药的方案,可考虑异基因造血干细胞移植;4、维持治疗维持治疗的意义不明确,维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行;行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50~200mg/d ,QN,联合强的松50mg/d,QOD;干扰素3MU, QOD。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标,第二年每6个月复查以上指标。5、自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。②第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。③第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以上疗效的患者,可以进行观察或维持治疗,也可以试验进行二次自体干细胞移植,但病人不一定获益。6、异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植;降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行,常用于难治复发患者。7、支持治疗:在化疗基础上进行骨病的治疗①使用口服或静脉的双膦酸盐药物:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间,使用前后注意监测肾功能,总使用时间不要超过2年,如在2年以后仍有活动性骨损害,可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能;②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;③剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。高钙血症①水化、利尿:日补液2000~3000ml;保持尿量>1500ml/天;②使用双膦酸盐;③糖皮质激素和/或降钙素。贫血:可考虑促红细胞生成素治疗。肾功能不全①水化利尿;减少尿酸形成和促进尿酸排泄;②有肾功能衰竭者,应积极透析;③慎用非甾类消炎镇痛药;④避免静脉肾盂造影。感染:积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症:血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。五、预后MM自然病程具有高度异质性,中数生存期约3-4年,有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有:年龄、C-反应蛋白(CRP)水平、骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期(包括肾功能)、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素,荧光原位杂交(fluorescent in-situ hybridization,FISH)检测的高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、del(17p),间期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一。另外,浆细胞分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平对于MM生存期的预测也均为彼此独立的预后因素;体能状态(performance status, PS)对MM生存期极可能具有很强的预测能力。中国多发性骨髓瘤工作组:黄晓军(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所),侯健(上海长征医院),李娟(中山大学附属第一医院),陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医院),陈协群(第四军医大学西京医院),沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院),刘霆(四川大学华西医院),赵永强(中国医学科学院北京协和医院),马军(哈尔滨血液病肿瘤研究所)邹萍(华中科技大学同济医学院附属协和医院),吴德沛(苏州大学附属第一医院),邱录贵(中国医学科学院天津血液病研究所),于力(中国人民解放军总医院),金洁(浙江大学医学院附属第一医院),路瑾(北京大学人民医院北京大学血液病研究所),游苏宁(中华医学会杂志社)
格列卫处方信息举例,请详细看下面来自欧洲对该产品的总结。请注意这些信息或许与你所处国家的规定不同。关于详细的信息,请与你所在当地诺华公司代表联系。 格列卫的商品包装为100毫克/粒1、医用产品名称GLIVEC(格列卫)100毫克/硬胶囊 2、产品的性状及成分组成每粒胶囊中含有100毫克甲磺酸伊马替尼对于赋形剂,请见6.13、药品规格硬胶囊白色及黄色的药物粉末装入一个橙色或浅灰色不透明的胶囊中,上标有“NVR SI”的标志。4、临床特点4.1治疗的适应症格列卫适于治疗费城染色体(Bcr-Abl)阳性的、慢性期,α-干扰素治疗失败的慢性期或处于急变期、加速期的慢性?性白血病(CML)。格列卫的有效性体现在完全血液学和细胞遗传学缓解率方面,没有对照试验说明临床的益处或者生存期的延长。4.2给药方法和剂量建议由一位治疗CML患者经验丰富的医生进行治疗。处方应为一天一次口服给药,吃饭时服用并饮大量的水。对于慢性期慢性粒细胞白血病的患者推荐剂量为400毫克/天。慢性期慢性粒细胞白血病是指符合以下所有标准:在血液和骨髓中,原始细胞比例<15%。外周血中嗜碱性细胞所占比例<20%,血小板计数>100×109/l.格列卫治疗加速期CML患者推荐的使用剂量为600毫克/天。加速期是指存在以下的任何一条标准:在血液和骨髓中原始细胞所占比例>15%但<30%;原始细胞加早幼粒细胞所占比例>30%(原始细胞<30%);外周血中嗜碱性细胞比例>20%,血小板计数<100×109/l,但是与治疗无关。格列卫治疗急变期的CML患者的推荐剂量为600毫克/天。急变期的CML是指在血液和骨髓中原始细胞的比例>30%,或发生除肝脏、脾脏肿大外的?外病变。治疗的持续时间:临床研究已经表明应用格列卫治疗CML可持续到疾病进展;目前尚未研究停药对获得完全细胞遗传学缓解患者所带来的影响。治疗慢性期CML患者时,格列卫的剂量可从400毫克增加至600毫克,在治疗加速期或急变期CML患者时剂量可从600毫克增加到800毫克,但首先须考虑到没有发生严重的药物不良反应和严重的非白血病相关性中性粒细胞或血小板减少症,而且出现以下治疗情况:疾病进展(发生在任何时间);在治疗至少3个月后没有获得一个满意的血液学方面的缓解;以前获得的血液学方面的缓解情况丧失。考虑到增加剂量后发生不良反应的潜力增加,因此患者须在严密监控的条件下增加用药剂量。非血液学方面的不良反应如果在应用格列卫治疗期间出现严重的非血液学方面的不良反应,应中断治疗直到该事件获得缓解。所以治疗再次重新开始的合适剂量应根据初始事件发生的严重程度而定。如果在用药期间患者的胆红素水平增长是规定的正常范围上限(IULN)的3倍以上或者肝脏转氨酶水平增高IULN5倍以上,则应停用格列卫,直到患者胆红素的水平降至IULN的1.5倍以下或者转氨酶水平降至IULN的2.5倍以下,随后应用格列卫继续治疗则应减少每天药物的使用剂量(例如400毫克减少为300毫克每天或者为600毫克减少到400毫克).血液学方面的不良反应在应用格列卫治疗中如果出现下表中所提到的严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症则建议减少给药剂量或者停药。中性粒细胞和血小板减少时剂量的调整慢性期CML(初始剂量为400毫克)ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l1、 停止应用格列卫直到ANC≥1.5×109/l和血小板≥7.5×109/l2、 重新应用格列卫剂量为400毫克3、 如果再次出现ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l,再次重复步骤1,再次继续应用格列卫应该减少剂量为300毫克加速期或者急变期CML患者的治疗(初始剂量为600毫克)1ANC<0.5×109/l和/或者血小板计数<10×109/l1、 确认细胞减少症的出现是否与白血病有关(行骨髓穿刺或者活检检查)2、 如果细胞减少与白血病无关,则将格列卫用药的剂量减为400毫克3、 如果细胞减少症持续时间达到2周,应该进一步减少用药剂量到300毫克4、 如果细胞减少症持续的时间达到4周而且其与白血病无关,应该停用格列卫直到ANC≥1×109/l和血小板计数≥20×109/l,随后以300毫克的剂量再次给药治疗格列卫应该在进餐时服用,同时饮用大量的水以减少胃肠道的刺激反应。格列卫主要通过肝脏代谢,只有13%通过肾脏排泄。目前缺乏关于格列卫在肝脏功能损害或者肾脏功能损害患者中应用的临床研究。除特殊必要情况外,格列卫不应在严重肝功能损害的患者中应用。在这些患者中,应严密监测外周血细胞计数以及肝转氨酶(见4.2和4.8)。在服用格列卫的患者中大约有1-2%的患者出现严重的液体潴留(胸腔积液、水肿、肺水肿、腹水)。所以,高度建议服药的患者定期称量体重。应仔细分析快速意外的体重增加,且应采取必要适当的支持和治疗措施。在临床研究中发现,这一事件在老年患者和既往有心脏病史的患者中发生率更高。实验室检查在应用格列卫治疗期间,必须定期进行全血细胞计数检查。格列卫在CML患者中应用可能发生治疗相关中性粒细胞减少症或者血小板减少症。然而,这些细胞减少症的发生很有可能与患者的疾病分期有关,而且相比之下,在加速期或急变期患者中,细胞减少症的发生较慢性期CML更常见。格列卫治疗在4.2部分(给药调整和剂量学)所示的情况下应该停药或者减少用药剂量。接受格列卫治疗的患者应该定期检查肝脏功能(如转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)格列卫及其代谢产物通过肾脏代谢部分较少,仅有13%。虽然我们现在知道肌酐清除率随着年龄的增加而降低,但是年龄并不显著影响格列卫的药代动力学。4.5格列卫与其它药物的相互作用及作用的其它模式影响伊马替尼血药浓度的药物提高伊马替尼血药浓度的药物能够抑制细胞色素p450同工酶CYP3A4的药物(如:酮康唑, 伊曲康唑,红霉素,克拉霉素)能够减少格列卫的代谢,从而提高伊马替尼的血药浓度。当在健康人群中将伊马替尼和单一剂量的酮康唑(CYP3A4抑制剂)共同应用时,伊马替尼血药浓度显著提高(伊马替尼的平均Cmax和AUC分别提高了26%和40%)。因此在将格列卫和CYP3A4抑制性药物共同应用时应该谨慎。降低伊马替尼血药浓度的药物能够诱导CYP3A4酶活性的物质可以增加伊马替尼的代谢从而使其血药浓度下降。如果应用诱导CYP3A4酶的物质(如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或藤黄科植物贯叶连翘,又名圣约翰草)与格列卫共同使用或许能减少格列卫的暴露。尚未进行特定研究证实以上情况,但是应用苯妥英(CYP3A4的诱导剂)进行长期治疗的患者在应用格列卫350毫克/天时,后者的AUC0-24大约为典型未用苯妥英20μg.h/ml的1/5。这或许反应了苯妥英诱导CYP3A4的结果。因此二者共同应用时应该谨慎。能被格列卫改变血药浓度的药物伊马替尼能够分别提高辛伐他汀(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC 至正常的2倍和3-5倍,显示伊马替尼对CYP3A4酶具有抑制作用。所以,当格列卫和治疗窗口狭窄的CYP3A4底物(如:环孢素、匹莫齐特)共同应用时应该慎重,而且应警告患者注意避免或限制使用超过处方剂量的含有扑热息痛的药物。格列卫或许可以提高其它CYP3A4酶代谢药物(如:苯(并)二氮、二氢吡啶钙通道拮抗剂、某些HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类药物等)的血药浓度。由于华法令经CYP2C9代谢,需要抗凝治疗的患者应该接受低分子或标准的肝素治疗。在同样浓度的条件下,格列卫在体外抑制CYP3A4酶活性可以抑制细胞色素P450同工酶CYP2D6的活性。所以当CYP2D6的底物同格列卫共同应用时其血药浓度可以潜在性增加。然而没有特定的研究进行,因此应该慎重使用。4.6 妊娠及哺乳期妊娠没有足够的资料证实伊马替尼可以应用于妊娠妇女。然而动物研究表明其具有对生殖系统的毒性(见5.3),且其对胎儿潜在的危险目前仍未确定。除非必须应用的特殊情况,否则格列卫不应用于妊娠期妇女。如果在妊娠期间使用,患者必须被告知该药可能具有对胎儿的潜在危险。建议有生育能力的妇女在治疗期间必须进行有效的避孕。哺乳期目前尚不清楚伊马替尼是否在人乳汁中分泌。在动物中,伊马替尼和/或其代谢产物在乳汁中可以大量分泌。因此服用格列卫的妇女应该停止哺乳。4.7格列卫治疗对驾驶及操纵机器的影响虽然目前尚缺乏特定的报道,但是接受治疗的患者必须被告知:在接受伊马替尼治疗的期间可能会受到一些负面影响,如眩晕或视力模糊。所以应该建议患者在驾驶或操作机器时尤为慎重。4.8 令人不适的作用加速期CML患者或可能存在大量易混淆的反应,给评价伊马替尼所致的不良反应带来困难,主要因为这些症状与基础疾病、疾病的进展以及同时应用其他大量药物的处理有关。临床研究表明:在接受治疗的慢性期CML患者中只有约1%的患者因药物相关不良反应而中断治疗,而在加速期和急变期的患者中分别为2%和5%。最常见报道的关于药物相关不良反应主要包括:轻微恶心(56%),呕吐(33%),腹泻(24%),肌痛(11%),肌肉抽筋(33%)及皮疹(25%)。表皮水肿是最常见的不良反应,在所有的研究中均可观察到,而且主要为眼眶周围(30%)或者下肢水肿(17%)。然而,发生非常严重的水肿是很罕见的,或许可以应用利尿剂处理,也可以通过给予支持治疗或减少格列卫剂量。诸如胸腔积液、腹水、肺水肿和快速体重增加等多种不良反应——无论是否伴有表皮水肿——均统称为液体潴留。这些不良反应通常能够在停用格列卫后使用利尿剂,或采取其它适当的支持治疗措施后改善。然而,这些反应中仅有极少数是严重的或许是威胁生命的。一例处于急变期的患者死于胸腔积液、充血性心力衰竭和肾脏衰竭的多器官功能衰竭。不良反应已有数种不良反应的报道,具体见下表,主要根据器官系统及发生频率进行分类。发生频率定义如下:很常见(>1/10),常见(>1/100,<=1/10),罕见(>1/1,000,《=1/100》 感染和侵袭性疾病 罕见 败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染 血液和淋巴系统疾病 很常见 中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血 常见 中性粒细胞缺乏性发热、全血细胞减少症 代谢和营养疾患 常见 食欲减退 罕见 脱水、高尿酸血症、低甲血症、高甲血症、低钠血症、食欲增加 精神病学疾患 罕见 抑郁 神经系统疾患 很常见 头痛 常见 头晕、味觉异常、感觉异常、失眠 罕见 出血性脑卒中、昏厥、外周神经病、感觉减退、嗜睡、偏头痛 眼部疾患 常见 结膜炎、流泪增加 罕见 眼睛刺激、视觉模糊、结膜出血、眼睛干燥、眼眶水肿 耳部及迷路的疾患 罕见 眩晕 心血管疾患 罕见 心力衰竭、肺水肿、心动过速 血管疾患 罕见 血肿、高血压、低血压、面色潮红、外周冰冷 上呼吸道、胸廓、纵隔疾患 常见 胸腔积液、鼻出血 罕见 呼吸困难、咳嗽 胃肠道疾患 很常见 恶心、呕吐、腹泻、消化不良 常见 腹部疼痛、腹胀、肠胃胀气、便秘、口唇干燥 罕见 胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃-食管反流、口唇溃疡 肝脏-胆道疾患 罕见 黄疸、肝脏酶学升高、高胆红素血症 皮肤和皮下组织疾患 很常见 眼眶周围水肿、皮炎/湿疹/皮疹 常见 面部水肿、眼睑水肿、搔痒症、红斑、皮肤干燥、秃头症、盗汗 罕见 淤点、出汗增加、风疹、甲真菌病、光过敏反应、紫癜、血管水肿 骨骼肌、结缔组织、骨疾患 很常见 肌肉痉挛和抽筋、骨骼肌疼痛、关节肿胀 罕见 坐骨神经疼痛 肾脏和泌尿系统疾患 罕见 肾脏功能衰竭 生殖系统和乳腺疾患 罕见 男子女性型乳房、乳房增大、阴囊水肿 常见疾患和处理部位的情况 很常见 液体潴留和水肿 常见 发热、疲劳、虚弱、寒战 罕见 感觉不适、出血 检查 常见 体重增加 罕见 血清碱性磷酸酶增高、血肌酐增高、体重下降实验室检查异常细胞减少症,特别是中性细胞减少症和血小板减少症几乎在所有的研究中获得的结果均一致,而且研究表明在高剂量的条件下≥750mg时,细胞减少发生率增高(临床I期研究)。然而,细胞减少症的发生也与疾病的发展分期有关,3或4度中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/l)和血小板计数减少(血小板计数<50×109/l)在疾病加速期和急变期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为58-62%和42-58%)是慢性期CML(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为33%和17%)的2到3倍。在慢性期CML患者中出现4度中性粒细胞减少(ANC<0.5×109/l)和4度血小板减少(血小板计数<10×109/l)发生率分别为8%和<1%。中性粒细胞减少和血小板减少中位持续时间通常分别为2-3周和3-4周。这些事件通常可以通过减少用药剂量或停用格列卫所改善,但是在一些罕见的情况下,高剂量扑热息痛带来的药物间的相互作用也不能被除外。(见4.5)4.9药物过量使用剂量超过800毫克的用药经验有限。对于药物过量的患者应予以严密观察及给予适当的支持治疗。一例急变期慢性?性白血病患者偶然连续6天每日服用格列卫1200毫克,而后出现1度血肌酐的升高,2度腹水和肝脏转氨酶的升高以及3度的胆红素升高。治疗被短暂中断,在停药一周内所有的异常情况完全恢复。治疗以400毫克的剂量重新开始并且上述问题不再出现。5.药理学特性5.1药代动力学特性药理治疗组:蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ATC编码:(尚待决定)伊马替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制剂,在体外、细胞内和体内均能强效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。它可以选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞株的增生并且诱导其凋亡,这一点与其在费城染色体阳性的白血病和急性淋巴母细胞白血病(ALL)患者中的作用相一致。在体内研究发现,该化合物作为单一制剂在Bcr-Abl阳性动物模型肿瘤细胞的中体现出抗肿瘤的活性。此外,伊马替尼还是酪氨酸激酶受体的强效抑制剂,主要针对血小板源性生长因子(PDGF-R)和干细胞因子(SCF),c-kit起作用。临床研究格列卫治疗的有效性主要体现为总的血液学和细胞遗传学的缓解率。没有对照研究来说明其临床益处,如疾病相关症状的改善或者生存期的延长。三组大型、国际性、开放、无对照的II期临床研究在费城染色体阳性的(Ph+),处于加速期,加速期或急变期的慢性粒细胞白血病(CML)患者中,以及其它费城染色体阳性的(Ph+)的白血病或慢性期CML且干扰素治疗失败的患者中进行。在所有的临床研究中,超过40%的患者年龄大于60岁,10-12%的患者年龄大于70岁。干扰素治疗失败的慢性期患者组:532例患者接受初始剂量为400毫克/天的格列卫治疗,患者被分成三组——血液学缓解失败组(29%),细胞遗传学缓解失败组(35%)或干扰素治疗耐药组(36%)。几乎所有患者都处于慢性晚期,其诊断慢性期CML后的中位时间为32个月。患者的中位治疗时间为14个月,在此之前应用干扰素≥25×106IU/周。研究观察的有效变量主要为主要细胞遗传学缓解率(完全缓解加部分缓解,骨髓中费城染色体阳性(Ph+)的中期细胞比例为0-35%)。本研究中49%的患者获得了主要细胞遗传学缓解,其中30%为完全缓解(16%得到确认)(表格1)。患者的完全血液学缓解率为88%。加速期患者组:235例加速期患者注册入组,第一批77例患者起始接受格列卫的剂量为40毫克/天,而后开始提高剂量,其余的158例患者以600毫克/天的起始剂量进行治疗。血液学缓解率为主要有效变量的观察标准,主要报道为无白血病证据的完全血液学缓解,(例如:血液和骨髓中的原始细胞清除,但是完全缓解并不是外周血的完全恢复);或者为患者退回到慢性期CML。63%的患者获得已证实的血液学缓解(见表格1)。重要的是,有21%的患者获得主要细胞遗传学缓解,其中14%的患者获得完全缓解(4%的患者获得证实)。对于接受600毫克格列卫治疗的患者,估计9个月的无病进展存活率和总生存率分别为68%和83%。?性白血病急变期患者组:260例慢性粒细胞白血病急变期患者入组。其中95例(37%)患者在此前的加速期或急变期曾接受化学治疗,而另外165例患者之前未接受过治疗。最初的37例患者接受格列卫的剂量为400毫克,而后允许提高给药剂量,余下的223例患者应用格列卫的剂量为600毫克/天。血液学缓解率为观察的主要有效的变量,与加速期患者的标准相同,即为无白血病的证据获得完全血液学缓解;或退回到慢性期CML。在该组研究中26%的患者获得了血液学缓解(30%的患者未曾接受治疗,19%的患者曾接受治疗)。格列卫600毫克/天治疗组的缓解率(29%)高于400毫克/天组的缓解率(11%,p=0.0220)。目前估计未曾接受治疗患者组和曾接受治疗患者组的中位生存期分别为7.1和5.2个月。淋巴细胞白血病急变期患者组:少数患者入组I期临床研究(N=10)。血液学缓解率为70%,可持续2-3个月。表格1. CML患者在本临床研究中的缓解情况0110研究,干扰素治疗失败的慢性期患者(n=532)0109研究 加速期CML患者(n=235)0102研究 ?性急变期CML患者(n=260)患者比例 %(95%可信区间)血液学缓解率188%(84.9-90.6)63%(56.5-69.2) 26%(20.9-31.9)完全血液学缓解率(CHR)88%28%4%无白血病证据(NEL)无可用资料11%3%退回慢性期CML(RTC)无可用资料24%19%主要细胞遗传学缓解率249%(45.1-53.8)21%(16.2-27.1)13.5(9.6-18.2)完全缓解30%14%5%(确认3)[95%可信区间](16%)[11.8-18.0](4%)[2.1-7.7](1%)[0.2-3.3]部分缓解19%7%8.5%1 血液学缓解标准(在所有缓解≥4周后证实):CHR:0110研究[白细胞<10×109/l,血小板<450×109/l,血液中幼粒细胞和晚幼粒细胞所占比例之和小于5%,外周血中无原始细胞和早幼粒细胞,嗜碱性粒细胞比例小于20%,无?外侵犯],而在0102和0109研究中[ANC超过1.5×109/l,血小板超过300×109/l,外周血中没有原始细胞,骨髓中原始细胞比例<5%且无?外侵犯]。NEL:与CHR的标准相同,但ANC超过1×109/l而且血小板超过20×109/l(仅适用于0102和0109研究)RTC:外周血和骨髓中原始细胞比例<15%,外周血和骨髓中原始细胞和早幼粒细胞比例之和<30%,外周血嗜碱性粒细胞比例<20%,除脾脏和肝脏肿大外无其它?外侵犯(仅适用于0102和0109研究)。BM:骨髓,PB:外周血2 细胞遗传学缓解标准:主要细胞遗传学缓解包括完全缓解(0%Ph+的细胞处于分裂期)和部分缓解(1-35%Ph+的细胞处于分裂期)。3 完全细胞遗传学缓解的确认依靠第一次骨髓穿刺至少一个月后进行第二次骨髓检查进行细胞基因学评价而完成。 5.2药代动力学特性格列卫的药代动力学 格列卫的药代动力学已经在25-1000毫克的剂量范围内进行了评价。血浆药代动力学在第1天和第7或第28天进行分析,结果表明到7或28天时血浆内的浓度已经达到稳态。吸收胶囊剂型格列卫的平均绝对生物利用度为98%。在口服格列卫治疗之后伊马替尼的血浆AUC水平在不同患者之间有较高的差异。当进食高脂肪肉类之后,伊马替尼的吸收率轻度减少(Cmax降低11%,而Tmax延长1.5小时),同禁食状态相比其AUC也相应少量减少(7.4%)。分布在临床上伊马替尼浓度相关方面,体外实验的资料表明伊马替尼的血浆蛋白结合率约为95%,其中与白蛋白和α-酸-糖蛋白最多,与脂蛋白结合的极少。代谢在人体循环系统中主要以N-去甲基哌嗪形式存在,其体内活性与前本相当。此代谢产物的血浆AUC仅为伊马替尼的16%。伊马替尼和N-去甲基哌嗪二者共占循环血液中放射活性的65%(AUC(0-48h))。剩余的循环放射活性主要表现于微量代谢产物。体外实验结果表明,伊马替尼生物转化的催化酶主要为人类的P450酶——CYP3A4。在联合用药治疗时(如:对乙酰氨基酚,阿昔洛韦,别嘌呤醇,两性霉素,阿糖胞苷,红霉素,氟康唑, 羟基脲, 诺氟沙星、青霉素),只有红霉素(IC50 50mM)和氟康唑(IC50 118mM)显示与临床相关的伊马替尼代谢抑制作用。伊马替尼在体外表现为CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4/5标志底物的竞争性抑制剂。其在人类肝脏的Ki值分别为:27、7.5和7.9mmol/l。伊马替尼在患者体内的最大血浆浓度为2-4mmol/l,因此在联合用药时可以对由CYP2D6和/或CYP3A4/5酶介导代谢的药物起抑制作用。伊马替尼不影响5-氟尿嘧啶的代谢,但是对紫杉醇有抑制作用,这是由于CYP2C8酶(Ki=34.7mM)的竞争性抑制作用。由于其Ki值远远高于预计伊马替尼在患者中的血浆浓度水平,所以在伊马替尼与5-氟尿嘧啶或紫杉醇联合应用时没有发生预计的相互作用。清除口服14C标记的伊马替尼后,药物恢复情况表明大约81%的剂量在7天内由粪便(68%的剂量)和尿液(13%的剂量)中排出。伊马替尼以原型形式排出大约占总剂量的25%(5%经尿液,20%经粪便),剩余的以代谢产物的形式排出。血浆药代动力学在健康志愿者口服伊马替尼的研究表明其半衰期约为18h,适于每天一次给药。在按照剂量比例口服伊马替尼25-1000毫克时,平均AUC呈线性关系增加。在一天多次给药时伊马替尼的动力学没有变化,且每天给药一次时血浆浓度稳定于1.5-2.5等级。人群药代动力学依据人群动力学分析,伊马替尼的药物容积分布受人群年龄的轻微影响(在>65岁的人群中药物容积分布增加12%),这种变化并没有显著的临床意义。体重对伊马替尼的清除率影响如下:体重50Kg患者的平均清除率为8.5 l/h,而100kg患者的清除率升高为11.8 l/h。这些体重的变化不足以被考虑作为用药剂量调整的标准。性别对伊马替尼的药代动力学没有影响。脏器功能的损害伊马替尼及其代谢产物通过肾脏排除的情况并不明显。在肝脏功能受损时伊马替尼的暴露时间有所增加。格列卫在肝脏功能损害的患者中应慎重使用(见4.2给药方法学和剂量学及4.4预防用药)。
1.什么是万珂?万珂(通用名:硼替佐米)-------第一个蛋白酶体靶向的抗肿瘤药物,具有全新的治疗模式,是10年来首个被批准治疗多发性骨髓瘤的药物,目前在全球87个国家获得批准应用,拥有超过55000例患者中安全应用的记录。2.万珂如何发挥抗肿瘤作用蛋白酶体是体内多种酶的复合物,它负责多种与细胞功能相关的蛋白质分解。万珂能够抑制蛋白酶体的功能,从而破坏肿瘤细胞赖以生存的蛋白质,进而杀死肿瘤细胞。3.万珂治疗多发性骨髓的的疗效如何?在已经结束的临床试验中,万珂治疗复发或难治性多发性骨髓瘤取得了良好的疗效,单药治疗的缓解率就在30%~40%之间,可显著延长至疾病进展时间,提高生存率。除此之外。 所有接受万珂治疗的患者都表现出总体生活质量的提高,这些患者原有的疾病相关症状,包括疼痛、乏力等也有所改善。治疗有效者在获得病情缓解的同时,伴有血红蛋白水平提高、血小板计数提高、输血需求减少,肾功能稳定和正常血清免疫球蛋白水平提高。4.万珂如何给药 万珂标准起始用量是1.3mg/m2体表面积,在3~5秒内完成静脉注射。 万珂的用药时间是每周2次,连续用药2周,然后休息10天,21天为一个周期(也叫疗程)。5.万珂治疗获得最佳疗效的关键因素 早期应用:万珂Ⅲ期临床试验APEX的亚组分析表明,第一次复发的患者应用万珂获得的缓解率和至疾病进展时间均优于多次复发的患者,所以建议在疾病早期阶段应用万珂,已获得更多的临床获益。 剂量充足:在一项临床试验中,比较万珂单药1.3mg/m2与1.0 mg/m2的疗效,采用1.0 mg/m2的患者中位总生存期为2年多,而1.3mg/m2的患者达到5年,所以建议,万珂治疗从标准剂量1.3mg/m2开始,如果出现耐受再考率减量。 足疗程:大规模的临床试验证明:较长疗程的充足治疗有利于获得更长的疗效持续时间和更好的生存预后,所以建议,采用万珂治疗的患者至少达到4疗程再评估,获益的患者可持续8疗程,然后暂停,待以后疾病进展再次采用万珂治疗。6.万珂的不良反应 在临床试验中,最常见的与万珂有关的不良反应是虚弱状态(疲劳,不适,乏力),胃肠道不适(恶心,腹泻,食欲下降,便秘)血小板计数减少,周围神经病变(皮肤感觉过敏,麻木,麻刺感,烧灼感,手或足部疼痛),发热,呕吐及贫血。 虚弱状态:可在治疗早期出现,大多数出现疲劳的患者可以继续接受治疗。 胃肠道不适:一般为轻到中度,在适当用药后可缓解。 低血小板计数:可短暂出现,在10天的休息期内,血小板能恢复到治疗的开始水平。 周围神经病变:在全程都可能发生,通常为皮肤感觉过敏,麻木,麻刺感,烧灼感,手或足部疼痛,万珂剂量可能需要降低或考虑暂时和永久停药,也可给与其他药物来改善周围神经病变的症状。
急性淋巴细胞白血病常见于儿童及40岁以上成人,发病高峰年龄4岁及>40岁。在我国部分地区统计资料急性淋巴白血病的发病率约为0.69/10万人口。按细胞来源可分为T细胞急淋和B细胞急淋,其中T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)占成人急淋的20%。由于对常规化疗反应差,容易早期发生脑白,出现难治复发状态,T-ALL一直被划分为高危急淋。近年来随着儿童急淋化疗方案的改进包括化疗药物剂量的加大、化疗药物的合理组合、支持治疗的加强,尤其是强调了缓解后巩固强化治疗,儿童ALL的治疗效果已得到明显改善,5年无事件生存达83-85%;但在成人疗效仍不尽人意,仅为35-40%。(一)预后因素:传统上高龄、高白细胞、Pro-B及T细胞表型、Ph染色体和低二倍体均是高危急淋的表现,但随着大剂量强化治疗的使用和方案优化白细胞数已不再是影响预后的因素,急淋也达到80%以上的长期生存。T-ALL常见染色体异常多涉及TCR重排,在接受强化方案治疗的儿童患者中对预后无明显影响(1);但在接受成人方案治疗的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表达提示预后不良(12)。ETS转录因子ERG高表达也是成人急淋预后不良的因素(24)。CpG岛甲基化是各种血液肿瘤常见的表观遗传学异常,88%T-ALL患者具有至少一个基因甲基化,研究发现0-2个基因甲基化的T-ALL患者12年无病生存率100%,而>2个基因甲基化的患者仅20%(25)。耐药是一重要预后因素。多药耐药相关蛋白-3(MDP3)高表达提示ALL预后不良(15)。Wiliiems等研究也显示化疗一程后ALL微小残留病(MRD)低表达或阴性者5年无复发生存100%,而高表达者仅14±8%;至化疗3月连续两次MRD均阳性者5年无复发生存为0%(16)。BFM-90和95化疗一程不缓解者判定为高危ALL,其5年无病生存仅47%(11)。治疗方案的选择决定预后,儿童急淋方案有较高的长期无病生存率。DFCI采用儿童急淋方案治疗,近80%患者长期无病生存;而成人方案则不足40%(1)。(二)化疗:单纯化疗儿童患者5年无病生存>80%(1)。尽管成人急性淋巴细胞白血病在接受常规VP方案+ 蒽环、左旋门冬酰胺酶、或环磷酰胺等药物组成的联合化疗方案诱导治疗后,完全缓解(CR)率可达75~93% ,但长期生存率仅35~40%,大多数病人在随后的维持治疗过程中复发。如何提高成人急淋的长期生存率,是目前临床上的难点。急淋的化疗分为诱导治疗和缓解后治疗,缓解后治疗通常由强化治疗和维持治疗组成。早期对治疗反应是判定患者是否能够长期生存的重要指标。Sebban等前瞻性比较诱导治疗第15天骨髓象的变化对预后的影响,原幼淋<5%的患者5年DFS 34%,而>5%者5年DFS仅19%,尽管所有患者4周时均达到CR。同样,意大利GIMEMA ALL 0288研究显示day7对激素的反应也影响预后。 毫无疑问尽可能在诱导化疗阶段早期达到完全缓解是目前ALL最重要的治疗目标之一。诱导缓解方案最常见的药物包括强地松.长春碱,蒽环类药物(多为柔红霉素)及左旋门冬酰胺酶;同时还联合环磷酰胺,阿糖胞苷(常规剂量或大剂量),6-巯基嘌呤或其他药物行早期强化治疗。地塞米松在脑脊液中浓度高,抗白血病作用强,因而在许多方案中代替强地松,MRC ALL97/99结果显示地塞米松与强地松龙相比中枢神经系统白血病复发率明显减低,3年DFS分别为87%vs.79%。左旋门冬酰胺酶是儿童急淋方案最常用的药物,通过水解耗竭血清门冬氨酸,影响肿瘤蛋白合成;持续门冬氨酸耗竭是治疗成功的关键,除药物浓度和持续时间外,白血病细胞合成门冬氨酸的能力也是影响L-ASP的因素。与B-ALL相比,T-ALL细胞门冬氨酸合成酶的表达更高,此外患者间充质细胞门冬氨酸合成酶的表达是白血病细胞的20倍,可以保护白血病细胞免受杀伤,必须持续足量L-ASP且达到PK/PD要求(9)。临床试验显示大肠杆菌来源L-ASP疗效明显优于同等剂量埃文氏杆菌来源L-ASP,长效(PEG-ASP)剂型优于常规剂型。大剂量左旋门冬酰胺酶能显著改善儿童急淋预后,在多个大规模临床试验中,缓解后治疗方案加入大剂量L-ASP反复强化巩固者优于无L-ASP方案(表1)(1),随机临床试验结果多因素分析显示标危儿童急淋无L-ASP强化是一重要不良预后因素(4)。表1、不同化疗方案的疗效方案 缓解后L-ASP 对象 EFS% OS%DFCI 91-01* 有 儿童 85±5(5y) 85±5(5y)ALL-BMF90 有 儿童 78±1(6y) —DFCI 00-01※ 有 成人 72.5(2y) 77.1(2y)FRALLE2000※ 有 成人 90±6(4y) 83±9(4y)Hyper-CVAD 无 成人 38(5y) 38(5y)LALA94* 无 成人 40%(4y) 44%(4y)*仅T-ALL※Pilot/ phaseII study大剂量甲氨喋呤是治疗急淋常用的方法,但在T-ALL需要剂量更大(>3-4g/m2)方能显示疗效。体外研究显示T-ALL细胞叶酰多聚谷氨酸盐合成酶(FPGS)低表达,从而使MTX活性代谢产物MTXPG(甲氨喋呤多聚谷氨酸盐)减少,必须高剂量MTX(3)。研究显示缓解后治疗的强度和持续时间是长期生存的关键。Dana Farber肿瘤中心首先在儿童急淋将大剂量左旋门冬酰胺酶应用于缓解后强化治疗,显著提高儿童急淋疗效(5年EFS 78%,10年EFS 75%),DANA-FARBER肿瘤中心系列方案研究囊括共1255例儿童急淋,其中125例儿童T-ALL 5年和10年EFS分别为75±4%和75±4%,91-01方案5年无病生存达79±8%;95-01方案5年EFS85±5%(17、18)。德国GMALL也重复出相似结果;UCSF87-07采用VDLP诱导+短程高强度缓解后强化治疗,使成人急淋缓解率达93%,5年无病生存达到52%(表2)。回顾性研究显示缓解后强化治疗<25周的患者5年无病生存显著低于26-30周的患者。表2、临床方案 DFCI95-01 BFM90 UCSF87-07诱导 4 wk 诱导 诱导1AVCR 1.5mg/m2/W,d0,7,14,21 方案I:Phase A DNR60mg/m2,d1-3,15Pred40mg/m2/d,d0-28 Pred60mg/m2/d,d1-28 (如D14骨髓仍有白血DOX30mg/m2,d0,1 VCR1.5mg/m2,d8,15,22,29 病残留)MTX4g/m2(DOX后8-24 DNR30mg/m2,d8-15-22-29 VCR1.4mg/m2,1,8,15,小时)并四氢叶酸解救 L-ASP10000IU/m2,d12,15,18 22L-ASP25000IU/m2,d4 21,24,27.30,33 Pred60mg/m2,d1-28IT Ara-C×1,d0 IT MTX12mg,d1,15,29 L-ASP6000U/m2,d17-28TIT(MTX/ara-C/Dex)×1,d 16 Phase B(d33达CR患者) CTX1000mg/m2,d36,64 强化 1B,2BCNS 预防,3wk Ara-C75mg/m2,d38-41, Ara-C 2g/m2,d1-418Gy颅脑照射 45-48,52-55,59-62 VP-16 500mg/m2,d1-4IT MTX/Ara-C 2/wk×2wk 6-MP60mg/m2,d36-64然后每18周一次 IT MTX12mg,45,59 强化 2A DNR60mg/m2,d1-3强化 30wk 强化 VCR 1.4mg/m2,1,8,15DOX 30mg/m2, d1 6-MP 25mg/m2/d,1-56 Pred 60mg/m2,d1-21VCR 2mg,d1 MTX 5g/m2,d8,22,36,50 L-ASP12000U/m2,Pred 120mg/m2,d1-5 IT MTX 12mg,8,22,36,50 tiw×2wk6-MP 50mg/m2,d1-15 L-ASP25000Iu/m2,10,24,38,52以上各药每3周一次 再诱导 强化 1C,2C,3CL-ASP25000Iu/m2/wk×20次 方案 II MTX220mg/m2,iv, Dex 10mg/m2,d1-21 随后60mg/m2/h×36h维持治疗至CCR24个月 VCR1.5mg/m2,8,15,22,29 四氢叶酸50mg/m2,VCR 2mg,d1 DOX 30mg/m2,8,15,22,29 q6h×4,然后口服直Pred 120mg/m2,d1-5 L-ASP10000Iu/M2,8,11,15,18 至MTX<0.05μmol/LMTX30mg/m2,d1,8,15 CTX1000mg/m2,d36 6-MP 75mg/m2,d1-286-MP50mg/m2,d1-15 ara-C75mg/m2,38-41,45-48每3周一疗程 6-TG60mg/m2,d36-49 治疗顺序1A,1B,1C,2A, IT MTX12mg,38,45 2B,2C,3C 高危(d33未CR)强化 CNS预防 HR-1 MTX12mg(IT),d1(1A), Dex 20mg/m2,d1-5 1,8,15,22,29(1B) 6-MP 100mg/m2,d1-5 VCR 1.5mg/m2,d1,5 维持治疗(至CCR30月) MTX5g/m2,d1 6-MP75mg/m2,qd Ara-C 2g/m2,q12h,d5 MTX20mg/m2,qw L-ASP25000Iu/m2,d6 MTX/Ara-C/PSL(IT),d1 HR-2 Dex20mg/m2,d1-5 6-TG100mg/m2,d1-5 VDS3mg/m2,d1 MTX5g/m2,d1 Ifo400mg/m2,d1-5 DNR50mg/m2,d5 L-ASP25000Iu/m2,d6 MTX/Ara-C/Psl(IT),d1 HR-3 Dex20mg/m2,d1-5 Ara-C2g/m2/,q12h,d1,2 VP-16 150mg/m2,d3-5 L-ASP25000Iu/m2,d6 MTX/Ara-C/Psl(IT),d5 维持治疗(再诱导2周后或9次HR方案后)至24月 6-MP50mg/m2,qd MTX20mg/m2,qw注:VCR(长春新碱)单次最大剂量2mg。 15-21岁ALL患者应接受儿童方案化疗。DFCI儿童方案治疗15岁以上年轻患者5年无白血病生存达78%(5),Stock(6)及Boissel(7)分别对接受儿童方案和成人方案患者进行比较,结果儿童方案CR率和生存率显著高于成人方案。成年人ALL是否采用儿童方案优于成人方案目前尚不肯定,主要的问题是成人是否能够耐受儿童方案的剂量强度。小规模临床试验显示<55岁成人患者接受儿童急淋方案无病生存率明显优于成人方案,少有严重不良反应(8,9)。中枢神经系统白血病预防是ALL治疗重要组成部分,常用方法是头颅照射12-18cGy,联合鞘内注射阿糖胞苷或阿糖胞苷加甲氨喋呤。单纯鞘内注射预防T-ALL中枢神经系统白血病仅在白细胞不增高的患者与合并头颅照射疗效相当,而在白细胞>100×109/L患者,3年EFS仅17.9%(有头颅照射者为81.9%)(10)。完成强化治疗后病人转入维持治疗,直至持续完全缓解2年停药。常用药物6-MP联合MTX或长春碱类、蒽环类。(三)造血干细胞移植:异基因造血干细胞移植对于常规化疗失败的病人仍是主要治疗手段。第一次缓解后行造血干细胞移植在标危患者中并未显示出优势,但对高危患者疗效优于单纯化疗, ALL-BMF90和95试验结果显示在高危ALL(联合化疗一程未缓解)第一次缓解后有HLA供者的病人行AlloBMT,与单纯化疗相比生存率提高(5年DFS 67±8% vs. 42±5%)(11)。LALA94第二次缓解病人Allo-SCT后4年OS44%(12)。非清髓性造血干细胞移植用于由于高龄或其他原因无法接受常规移植的患者, 但复发率相对较高,EBMT报告2年无病生存21±4%,但在CR1患者2年无病生存可达42±10%(13)。对于无HLA相合家庭成员的患者,非血缘供者是另一选择。ALL-BFM90和LALA94回顾分析MUD或半相合家庭成员供者BMT治疗成人ALL,与全相合家庭成员供者移植相比生存期无差别。自体造血干细胞移植治疗T-ALL效果不优于化疗。GOELAM结果显示自体干细胞移植和单纯化疗7年无病生存分别为63%和64%(14); MRC UKALL XII/ECOG E2993(19)随机试验则显示自体造血干细胞移植治疗标危ALL5年OS仅37%,而化疗5yOS为46%,明显优于自体造血干细胞移植(P=0.03)。(四)靶向治疗:1、酪氨酸激酶抑制剂:伊马替尼选择性抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性,单药治疗Ph+ ALL有效率70%,尤其是那些经造血干细胞移植后复发的患者,但缓解时间较短(20);与化疗联合应用可增加疗效,并有可能减少MRD,Thomas(21)等应用伊马替尼联合hyperCVAD治疗26例初诊Ph+ALL病人,CR 96%,5例分子学缓解,2年DFS 87%,而化疗组仅12-18%。NUP214-ABL1阳性T-ALL也具有酪氨酸激酶活性,对伊马替尼治疗有效。伊马替尼耐药患者可考虑二代TKI达沙替尼或尼洛替尼。2、Notch1突变Gamma分泌酶抑制剂:Gamma-分泌酶(secretase)是一多种蛋白酶复合物,刺激细胞内蛋白裂解释放,包括Notch1受体。Gamma-分泌酶抑制剂体外实验证实能抑制Notch1信号传导,临床试验正在进行。3、Nelarabin:Nelarabin是ara-G的前体,通过嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)转化为ara-G抑制DNA合成。PNP途径主要存在于T-ALL,因此Nelarabin具有高度选择性。CALGB19801研究对复发难治成人T-ALL患者采用Nelarabin单药1.5g/m2/d,d1、3、5三次,每22天一周期,总有效率41%,CR31%,1年生存率28%(22)。儿童由于中枢神经系统毒性Nelarabin剂量由1200mg/m2降至650mg/m2,79例儿童ALL患者CR35%,但第一次复发者CR49%(23)。与目前一线化疗药物联合使用正在探索中。4、单克隆抗体:在CD20表达的ALL患者,利妥昔单抗可提高缓解率减少耐药,并可能延长无病生存期。(五)总结:缓解后治疗的强度和方案选择是长生存的重要因素。儿童急淋方案是ALL一线推荐方案,尤其是在青少年患者。部分成人患者需要根据实际情况作剂量调整。异基因造血干细胞移植仍然是化疗失败的首选,不提倡自体造血干细胞移植作为ALL的一线治疗。我国患者的方案优化有待进一步探讨。参考文献1、 Pui CH,Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354:166-1782、 Iwamoto S, Mihara K, Downing JR, et al: Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase. J Clin Invest 2007;117:1049-10573、 Kager L, Cheok M, Yang W, et al: Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics.J Clin Invest 2005;115:110-1174、 Pession A, Valsecchi MG, Masera G,et al: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:7161-71675、 Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, et al: Favorable outcome for adolescnts with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium protocol. J Clin Oncol 2007;25:813-8196、 Stock W, Sather H, Dodge RK, et al: Outcome of adolescents and young adults with ALL: a comparison of children’s Cancer Group(CCG) and Cancer and Leukemia Group B(CALGB) regimens. Blood 2000;96:467a7、 Boissel N, Anclere MF, Lheritier V,et al: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children oryoung adults? Comparison of the Franch FRALLE-93 and LALA-94 trial. J Clin Oncol 2003:21:774-7808、 DeAngelo DJ,Dahlberg S,Silverman LB,et al: A multicenter phase II study using a dose intensified pediatric regimen in adults with untreated acute lymphoblastic leukemia.Blood 2007;110:587a9、 Haiat S,Vekhoff A,Marzac C,et al: Improved outcome of acute lymphoblastic leukemia treated with a pediatric protocol: results of a pilot study.Blood 2007;110:2822a10、 Conter V, Schrappe M, Arico M,et al: Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and Berlin-Frankfurt-Munster group.J Clin Oncol 1997;15:2786-279111、 Schrauder A, Reiter A,Gadner H,et al: Superiority of allogeneic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM90 and 95. J Clin Oncol 2006;24:5742-574912、 Asnafi V,Buzyn A,Thomas X,et al: Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study. Blood 2005;105:3072-307813、 Mohty M,Labopin M,Tabrizzi R,et al: Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008;93:303-30614、 Hunault M,Truchan-Graczyk M,Caillot D,et al: Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment: a GOELAMS trial. Haematologica 2007;92:1623-163015、 Sleinbach D, Wittig S, Cario G, et al: The multidrug resistance-associated protein 3 (MRP3) is associated with a poor outcome in childhood ALL and may account for the worse prognosis in male patients and T-cell immunophenotype. Blood 2003;102:4493-449816、 Wiliems MJ,Seriu T,Hettinger K,et al: Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood 2002;99:4386-439317、 Goldberg M,Silverman LB,Levy DE,et al: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: The Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 2003;21:3616-362218、 Moghrabi A,Levy DE,Asselin B,et al: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children acute lymphoblastic leukemia. Blood2007;109:896-90419、 Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation / maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008; 111:1827-183320、 Druker BJ, Sawyer CL, Kantarjian H, et al: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-104221、 Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al: Update of the hyper-CVAD and imatinib mesylate regimen in Philadelphia (Ph) positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2004; 104:2738a22、 DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabin induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B Study 19801. Blood 2007;109:5136-514223、 Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al: Phase II study of nelarabin (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignances: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:3376-338224、 Baldus CD, Burmeister T, Martus P, et al: High expression of ETS transcription factor ERG predicts adverse outcome in acute T-lymphoblastic leukemia in adults. J Clin Oncol 2006; 24:4714-472025、 Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Agirre X, et al: Lack of CpG island methylator phenotype defines a clinical subtype of T-cell acute lymphoblastic leukemia associated with good prognosis. J Clin Oncol 2005;23:7043-7049
摘要:滤泡淋巴瘤占非霍杰金淋巴瘤发病率第二位,临床上疾病发展呈惰性,主要表现为无痛性淋巴结肿大。预后因素包括滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)、肿瘤组织免疫微环境。免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗,滤泡淋巴瘤一经诊断即应开始治疗,观察等待策略仅限于少数选择病例。造血干细胞移植适用于复发难治病例。主题词:滤泡淋巴瘤 临床表现 预后 治疗The clinical manifestation , prognosis and treatment of follicular lymphomaChang Naibai, Department of Hematology, Beijing Hospital, Beijing 100730, P.R.ChinaCorresponding author: Chang Naibai, E-mail: changnaibai@sohu.comAbstract:Follicular lymphoma accounts for 22.1% of non-Hodgkin’ lymphoma. It is an indolent lymphoma. The clinical feature is lymphadenopathy with/without marrow involvement. The prognostic factors include FLIPI and tumor infiltrating immune cells. The first-line therapy is immunechemotherapy with rituximab. In patients with refractory/relaps disease, stem cell transplantation is the choice.Subject words: follicular lymphoma clinical feature prognosis treatment 滤泡淋巴瘤(FL)发病率在非何淋巴瘤占第二位,WHO统计滤泡淋巴瘤占非何淋巴瘤22.1%,我国FL较欧美国家略低。t(14;18)(q32;q21)是FL特征,形成IgH-BCL2基因重排。确诊时多数病人为Ⅲ-Ⅳ期,临床上常常表现惰性,对常规化疗反应敏感,但易复发,为不可治愈性疾病,随疾病进展复发间隔越来越短。部分病人可出现组织学转化,表现为在疾病复发后淋巴结活检可见弥漫大细胞浸润,临床表现侵袭淋巴瘤特征,常常预后较差。CD20单克隆抗体的出现改善了滤泡淋巴瘤的预后,目前免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗。1 临床特点:1.1淋巴结肿大:是滤泡淋巴瘤最常见初发表现,并且往往是仅有的表现。常表现为颈部、腋下、腹股沟无痛性淋巴结肿大,可单发或成串,质地较硬,活动性差。此外辅助检查可以发现纵隔、腹膜后、腹腔淋巴结肿大。颈部、纵隔巨大淋巴结可压迫血管、气管导致呼吸困难,面部颈部肿胀。一般原发纵隔FL或单一累及脾脏肿大FL少见。1.2 B症状:多见于进展期、瘤负荷较大患者。表现为体重下降、发热、夜间盗汗及皮肤搔痒。作者单位:100730 北京 卫生部北京医院血液科通讯作者:常乃柏 E-mail:changnaibai@sohu.com1.3 相应终末器官受累表现:原发结外受累少见。依淋巴瘤累及部位的不同,可出现上腔静脉阻塞综合征、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、吞咽困难、肠梗阻及下肢水肿等。50-60%患者有骨髓受累。1.4 其他表现:大细胞转化进展患者肿瘤可迅速增大,出现局部疼痛,血清乳酸脱氢酶升高,可伴有贫血和低蛋白血症。1.5少见临床类型:1.5.1 原发胃肠道滤泡淋巴瘤:主要发生在十二指肠和小肠,常见表现为腹部发作性绞痛及腹部包块,严重者可有肠梗阻表现。部分病人还可出现消化不良和体重下降。基因研究发现除IgH/BCL2重排外,还发现部分病人具有粘膜相关淋巴瘤的特征性基因VH4,临床过程也相似,提示十二指肠滤泡淋巴瘤与粘膜相关淋巴瘤可能具有相同的病因(1)。1.5.2 原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤:男性多见,发病中位年龄60岁。病变仅局限于皮肤,表现为局限性丘疹、结节或肿块。虽然形态学、生长方式类似滤泡淋巴瘤,但与继发性皮肤滤泡淋巴瘤相比BCL2表达仅57%,而继发者为100%;t(14;18)在原发者仅31%,而继发者77%(2);预后相对良好。1.5.3 原位局限性滤泡淋巴瘤:Cong等(3)对900例诊断滤泡反应增生的淋巴结进行免疫组化分析,发现23例局灶性滤泡BCL-2强阳性,而周围其他滤泡则多为阴性;与同一淋巴结中BCL-2(-)滤泡相比,受累滤泡表达CD10以及低增生率(MIB1),选择受累滤泡检测发现有IgH/BCL-2基因重排。临床随访13例(2-96月,中位15.5月)有3例分别于3月、13月、72月后确诊FL。Roulland(4)在健康人外周血单个核细胞也发现少量BCL-2(+)细胞,对于这些无症状异常改变的意义及治疗选择尚待进一步研究。2 预后影响因素 2.1滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)(5):根据5项单一独立危险因子:Hb<12g/dl,LDH>正常上限,Ann Arbor临床分期Ⅲ-Ⅳ期,受累淋巴结区>4个以及年龄>60岁,将FL分为低危、中危和高危(表1)。表1、根据滤泡淋巴瘤国际预后指数评价1795例FL预后分级 危险因子数 患者比例% 5年生存率% 10年生存率%低危 0-1 36 90.6 70.7中危 2 37 77.6 50.9高危 ≥3 27 35.5 35.52.2肿瘤免疫反应特征:2.2.1淋巴瘤相关巨噬细胞数量:肿瘤组织巨噬细胞增多提示FL患者预后不良。正常人巨噬细胞除参与正常免疫功能外,还介导组织修复并通过上皮迁移、塑型及血管生成在愈合过程起关键作用,而这一正常功能可能被肿瘤组织利用而促使肿瘤进展和转移。Farinha等(6)对一组接受联合化疗(BP-VACOP)FL患者治疗前病理进行分析,肿瘤组织CD68+细胞<15/高倍视野具有较长生存期(PFS 7.06m; OS16.3m),CD68+细胞>15/高倍视野生存期短(PFS1.69m;OS5.0m)。基因表达谱研究也发现与巨噬细胞相关的基因表达增高是滤泡淋巴瘤预后不良的标志(7、8)。2.2.2淋巴瘤相关T淋巴细胞数量:T细胞增加的患者常预后良好。肿瘤组织中T细胞数量对限制疾病进展有影响,尤其是调节性T细胞,<5%患者更容易发生难治耐药,而向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的患者T细胞含量最低(8,9)。2.2.3肥大细胞数量:Taskinen(10)等发现在接受CD20单抗联合化疗的患者,肿瘤组织中肥大细胞数增加者预后不良,肥大细胞数多的患者4年无病生存仅34%,而肥大细胞数量低的患者为74%(P=0.002)。肿瘤相关巨噬细胞数量仅对低肥大细胞组预后有影响。3 滤泡淋巴瘤的治疗3.1 治疗的指征:由于滤泡淋巴瘤生长缓慢呈惰性,自然病程较长,单纯化疗无法治愈,在早期研究中对于非进展期患者放化疗未能延长病人生存期,故何种病人应给予治疗、何时开始治疗一直是临床上争论的问题。NCI随机临床试验比较了联合化疗和观察等待对生存期的影响,结果两组间无统计学差异(11);GELF研究随机比较了化疗、观察等待和干扰素的疗效,结果未发现显著生存差异(12)。 英国BCLI研究也得到相似的结果。这些临床研究均完成于利妥昔单抗(CD20单克隆抗体)进入临床以前,随着利妥昔单抗的大量临床应用,越来越多的病人达到临床和分子学完全缓解(临床治愈)(13),挑战传统的观察等待观念。目前对于滤泡淋巴瘤倾向于确诊后即给予免疫化疗±局部照射,争取早期达到临床治愈。3.2早期滤泡淋巴瘤:对于Ⅰ、Ⅱ期患者采用局部放疗一直是公认的首选治疗方案。目前尚无随机临床试验比较局部放疗和放疗联合化疗或单纯化疗的差别。对于有条件的病人可以采用单纯免疫化疗或同时联合局部放疗。3.3晚期滤泡淋巴瘤:对于伴有巨大肿块或腹腔病变的Ⅱ期患者和Ⅲ期、Ⅳ期患者首选一线治疗是免疫化疗。多项随机临床试验证实利妥昔单抗(CD20单抗)联合化疗明显延长滤泡淋巴瘤患者无病生存期和总生存期(表2)。Schulz等(14)荟萃分析包括1480例FL,结果显示接受免疫化疗患者无论是总有效率、完全缓解率、无事件生存、无病生存及总生存均优于单纯化疗。常用方案R-CHOP 6-8周期,也可采用去除蒽环类药物方案(R-CVP)或福达拉宾为基础的方案(R-FC/FND)。表2 免疫化疗和单纯化疗随机对照研究作者 方案 随访时间(月) CR% 中位PFS(月)OS(%)P值Hiddemann(28) R-CHOP 18 20 尚未达到 95 0.001 CHOP 17 29 90Marcus(29) R-CVP 53 41 34 83 0.0009 CVP 10 15 77Herold(30) R-MCP 47 50 尚未达到 87 <0.0001 MCP 25 26 74Salles(31) R-CHVP+I 60 79 尚未达到 91 0.001 CHVP+I 63 35 84免疫放疗(RIT)是在CD20单抗上接合放射性核素131I(Bexxar)或90Y(Zevalin),选择性杀伤CD20阳性淋巴瘤细胞。FIT(15)研究探讨滤泡淋巴瘤接受6程CHOP方案治疗后一线给与RIT的疗效,共入组414例,中位随访2.9年,中位无进展生存Zevalin组为37月,对照组仅13.5月(P<0.0001);其中化疗后PR患者应用Zevalin的PFS29.7月,对照组6.3月(P<0.0001),CR者Zevalin组54.6月,对照组29.9月(P=0.01)。提示免疫化疗对于清除残留病变、增加治愈率具有重要意义。此外免疫放疗还可作为造血干细胞移植前的预处理,增强对肿瘤细胞的定向清除。3.4 缓解后维持治疗:由于滤泡淋巴瘤缓解后具有较高的复发率,缓解后维持治疗一直是临床上探讨的问题。早期研究显示维持化疗或干扰素维持治疗可延长缓解时间或无病生存期,但均未延长总生存期,且不良反应增加,维持化疗还可能增加继发肿瘤的危险(21-23)。SAKK35/98研究探讨了利妥昔单抗单药诱导治疗4程后继续给与利妥昔单抗维持对生存期的影响,其无事件生存(23.2月vs 11.8月)、持续缓解时间(初治:未达中位时间 vs 20.4月;复治:24.7月 vs 12.7月)均获明显改善,但尚未见到对总生存期的影响(24)。利妥昔单抗维持治疗与无维持治疗复发后再次接受利妥昔单抗治疗的患者相比,虽然PFS延长(31.7月vs 7.4月),但OS无差别(25)。以上结果提示单纯化疗、单纯利妥昔单抗维持治疗仅延缓了复发,并未达到清除疾病的目的。为探讨增加治疗强度或化疗与免疫治疗联合应用后维持治疗是否能增加治愈率,EORTC20891研究(26)探讨了复发滤泡淋巴瘤患者R-CHOP6程诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗对生存率的影响,结果不仅无病生存增加,总生存率也明显改善(3yOS 85.1% vs 77.1%,P=0.0111),提示免疫化疗后利妥昔单抗维持治疗能延长难治复发滤泡淋巴瘤患者生存期。对985例可评价病人荟萃分析(27)显示利妥昔单抗维持治疗与对照相比可明显延长总体生存率,其中主要复发难治病例受益,而初治患者受益不显著。3.5 造血干细胞移植:自体造血干细胞移植已广泛应用于临床,但对于滤泡淋巴瘤未显示出优势。GELF-94研究(16)显示CHOP化疗后自体造血干细胞移植与单纯化疗加干扰素相比无进展生存和总生存率无差别。EBMT(17)回顾性分析693例滤泡淋巴瘤自体造血干细胞移植长期随访结果,在移植后中位时间1.5年有54%患者复发,5年、10年无进展生存分别为44%、31%。因此自体造血干细胞移植不推荐作为滤泡淋巴瘤一线治疗,仅限于复发难治病例。清髓性异基因造血干细胞移植具有移植物抗淋巴瘤效应,使复发率明显降低,但这一作用对生存期的影响被移植相关死亡增加所抵消,Besien等(20)比较了异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植治疗滤泡淋巴瘤的结果发现虽然异基因造血干细胞移植5年DFS达45%,而自体造血干细胞移植仅31%,但异基因干细胞移植的移植相关死亡达30%,而自体干细胞移植仅为8%,其低复发率并未转化成高生存率(Allo-SCT 51%,Auto-SCT 55%)。故异基因造血干细胞移植不适用于滤泡淋巴瘤常规一线治疗,仅可作为临床试验治疗难治耐药病例。减低强度预处理方案异基因造血干细胞移植在滤泡淋巴瘤显示较好疗效,Khouri等最初采用非清髓方案治疗20例FL患者,2年生存率80%,从而引发了对RIC-Allo-SCT治疗FL研究的兴趣,此后8年共完成47例非清髓移植,5年PFS83%,OS85%(18)。Vigouroux等(19)报告73例RIC-AlloSCT治疗低度恶性淋巴瘤,3年EFS51%,OS56%。不同预处理方案及强度的选择、病人的选择、以及RIC-AlloSCT在滤泡淋巴瘤治疗中的地位尚需进一步大规模临床研究。4 结论滤泡淋巴瘤特征性改变是t(14;18)(q32;q21), 形成IgH/BCL2基因重排,临床表现呈惰性。临床上判定预后除滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)外,病理肿瘤组织免疫环境特征对预后判定有重要价值,巨噬细胞和肥大细胞浸润常是预后不良的标志;而辅助性T细胞增多则反映预后良好。CD20单克隆抗体的出现改变了滤泡淋巴瘤治疗的面貌,免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗,从而滤泡淋巴瘤也不再是不可治愈性疾病。鉴于此滤泡淋巴瘤一经诊断即应开始治疗,观察等待策略仅限于少数选择病例。复发患者免疫化疗诱导后利妥昔单抗375mg/m2,每2-3个月一次,或每周一次连用4周,每半年一程,连续2年维持治疗能显著延长病人生存期,并有可能提高临床治愈机会。CD20单抗接合放射性核素(免疫放疗)增加了滤泡淋巴瘤治愈的机会,其与化疗或干细胞移植联合应用将使更多的病人获益。造血干细胞移植不适用于滤泡淋巴瘤的一线治疗,仅用于复发难治病例解救治疗,非清髓性异基因造血干细胞移植是进一步研究的热点,其在滤泡淋巴瘤治疗中的地位尚待进一步研究。参考文献1、Sato Y, Ichimura T, Takata K, et al: Duodenal follicular lymphomas share common charateristics with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. J Clin Pathol 2008; 61:377-3812、Kim BK, Surti U, Pandya A, et al: Clinicophenotypic, and molecular cytogenetic fluorescence in situ hybridization analysis of primary and secondary cutaneous follicular lymphoma. Am J Surg Pathol 2005;29:69-823、Cong P, Raffeld M, Teruya-Feldstein J,et al: In situ localization follicular lymphoma: description and analysis by laser capture microdissection. Blood 2002; 99:3376-33824、Roulland S, Navarro J, Grenot P, et al: Follicular lymphoma-like B cells in healthy individuals:a novel intermediate step in early lymphomagenesis. J Exp Med 2006; 203:2425-24315、Solal-Celigni P, Roy P, Colombat P, et al: Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104:1258-12656、Farinha P, Masoudi H, Skinnider BP, et al: Analysis of multiple biomarkers shows that lymphoma-associated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). Blood 2005:106:2169-21747、Dave SS, Wright G, Tan B, et al: Predictor of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Eng J Med 2004;351:2159-21698、Byers R, Sakhinia E, Joseph P, et al:Clinical quantitation of immune signiture in follicular lymphoma by RT-PCR-based gene expression profiling. Blood 2008; 111:4764-47709、Carreras J, Lopez-Guillermo A, Fox BC, et al: High numbers of tumor-infiltrating FOXP3-positive regulatory T cells are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. Blood 2006; 108:2957-296010、 Taskinen M, Karjalainen-Lindsburg M, Leppa S: Prognostic influence of tumor-infiltrating mast cells in patients with follicular lymphoma treated with rituximab and CHOP. Blood 2008; 111:4664-466711、 Young RC, Longo DL, Glatstein E,et al:The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 1988;25:11-1612、 Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al: Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy,prednimustine,or interferon alfa:a randomized study from the Group d’Etude des Lymphomes Folliculaires. J Clin Oncol 1997; 15:1110-111713、 Czucman MS, Weaver R, Alkuzweny B et al:Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma reated with rituximab plus CHOP chemotherapy:9-year follow-up. J Clin Oncol 2004;22:4711-471614、 Schulz H, Bohlius JF, Trelle S,et al: Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systemic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99:706-71415、 Hagenbeek A, Bichof Delaloye A, Radford JA, et al: 90Y-Ibritimomab Tiuxetan (Zevalin) consolidation of first remission in advanced stage follicular non-Hodgkin’s lymphoma: First results of the international randomized phase 3 first-line indolent trial(FIT) in 414 patients. Blood 2007;110:643a16Sebben C, Mounier N, Brousse N, et al : Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Group d’Etude des Lymphomes de I’Adulte (GELA). Blood 2006; 108:2540-254417 Montoto S, Canals C, Rohatina AZS, et al: Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study。Leukemia 2007;21:2324-233118Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide,and rituximab.Blood 2008;111:5530-553619Vigouroux S,Michallet M,Porcher R,et al :Long-term outcomes after reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for low-grade lymphoma:a survey by the Franch Society of bone marrow graft transplantation and cellular therapy(SFGM-TC).Haematologica 2007; 92:627-63420 Besien K,Loberiza FR,Bajorunaite JR,et al:Comparison of autologous and allgeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma.Blood 2003;102:3521-352921Ezdinli EZ,Harrington DP,Kucuk O,et al:The effect of intensive intermittent maintenance therapy in advanced low-grade non-Hodgkin’s lymphoma.Cancer 1987;60:156-16022Steward WP,Crowther D,McWilliam LJ,et al: Maintenance chlorambucil after CVP in the management of advanced-stage,low-grade histologic type non-Hodgkin’s lymphoma:A randomized prospective study with an assessment of prognostic factors.Cancer 1988;61:441-44723Rohatina AZ,Gregory WM,Peterson B,et al:Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma.J Clin Oncol 2005;23:2215-222324Ghielmini M,Schmitz SH,Cogliatti SB,et al:Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly ×4 schedule.Blood 2004;103:4416-442325Hainsworth JD,Litchy S,Shaffer DW,et al:Maximizing therapeutic benefit of rituximab:maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma:a randomaized PhaseⅡ trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 2005;23:1088-109526van Oers MHJ,Klasa R,Marcus RE,et al:Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma,both in patients with and without rituximab during induction:results of a prospective randomized PhaseⅢ intergroup trial.Blood 2006;108:3295-330127、Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L,et al: Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. JNCI 2009 ;101:248-25528、Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al: Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725–373229、Marcus R, Imrie K, Belch A, et al: CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005;105:1417–142330、Herold M, Haas A, Srock S, et al: Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007;25:1986–199231Salles G, MounierN,de Guibert S, et al : Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood2008;112:4824–4831作者简介:常乃柏,男,主任医师。
一、概述:慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是第一个发现的具有特定染色体异常的恶性疾病。1960年在CML患者骨髓细胞发现异常染色体—t(9;22)(q34;q11),命名为Ph1染色体;(1) Ph1染色体可在95%CML患者中检出,(2) 9号和22号染色体长臂的易位形成一个持续异常活化的bcr/abl酪氨酸激酶,导致恶性转化。(3) 90年代以前CML的预后相对较差,除异基因造血干细胞移植可以成功治愈CML外,大部分患者5年生存不足20%。接受常规化疗和α干扰素治疗的患者最终多出现对治疗耐药,表现为染色体克隆演变、嗜碱细胞增多、外周血原粒和早幼粒细胞增多,3-18个月后75%的病人将发生急变,其表现类似于高危或继发性急性白血病,90%将在6个月内死亡。 近年来随着对bcr/abl融合基因的研究,对其酪氨酸激酶的功能有了深入的了解,从而将靶向治疗的概念引入CML的治疗。第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫,酪氨酸激酶抑制剂)的开发不仅改变了疾病的预后,而且还促进了疗效监测方法的进步,在细胞遗传学基础上引入了分子生物学技术,能更好的检测微小残留疾病。二、流行病学:全球CML占所有成人白血病的15-20%,年发病率为1-2例/100000人口。(4)我国80年代调查结果发病率为0.36例/100000人口。 CML患者中位发病年龄为55-60岁,发病率随年龄增长而上升,60岁以上患者占到30%。(4)美国癌症学会测算2005年在美国将有850人因CML死亡,占所有白血病死亡的3.7%。(5)三、分子病理生理学研究: Ph1染色体的发现是CML细胞遗传学研究的里程碑,1982年Heisterkamp(6)等报告在9号染色体上发现来自Abelson小鼠白血病病毒的c-abl癌基因同源序列,提示Ph1染色体不仅是CML的标志,还可能是CML发病的关键因素。近年来的研究结果证明Ph染色体包含bcr/abl融合基因,这一异常基因是由9q34上的abl原癌基因断片移至22q11上的bcr基因断端而成。正常情况下,在大多数细胞Abl基因位于细胞核,参与细胞周期的调控,抑制G1期细胞增殖、G1/S期转化、并可能通过RNA多聚酶II磷酸化增加S期基因转录(7)。Abl基因有非受体型酪氨酸激酶编码,bcr/abl融合基因编码的BCR/ABL嵌合蛋白具有失控的酪氨酸激酶活性,它的表达导致CML细胞转化。abl基因断裂点位于5′端,最多于前两个外显子;bcr/abl mRNA无1号外显子,故bcr直接与abl外显子a2融合。22号染色体的bcr基因断裂点发生在三个区域,95%的CML和1/3的ALL发生在5.8-kb区域称主要断裂点群集区,此区有5个外显子,以往称b1-b5,现在按其在基因的真正位置命名为e12-e16,大多数断裂点发生在e13(b2)或e14(b3),形成e13a2(b2a2)或e14a2(b3a2)融合基因。2/3Ph+ALL和少数CML、AML的bcr断裂点发生在主要断裂点群集区的上游,称次要断裂点群集区,断裂发生在外显子e2′和e2之间。第三个断裂点区域在bcr基因3′端外显子e19和e20之间。bcr/abl转染的小鼠可出现红系、巨噬细胞和淋巴细胞的异常增殖,三种不同类型的bcr/abl基因转染动物均同样能导致CML样骨髓增殖综合征(8)。 BCR/ABL酪氨酸激酶磷酸化,生长信号主要通过Ras和PI3K途径下传,导致癌样过度增殖;Raf和JNK/SAPK也是酪氨酸信号传导途径。此外肿瘤细胞转化还需NF-κB、c-Myc、c-Jun的转录;而转化的肿瘤细胞生长增殖则需STAT5磷酸化(8)。 BCR/ABL嵌合蛋白的分子量依bcr基因断裂点不同而不同,大多数CML病人表达210kDa蛋白,而Ph+急性淋巴细胞白血病既可表达210kDa蛋白也可表达190kDa蛋白。P190BCR-ABL酪氨酸激酶活性较P210BCR-ABL强。另外在部分特殊亚类CML患者中还发现更大分子量的BCR/ABL嵌合蛋白P230BCR-ABL,临床表现为白细胞不增高甚至减少(9)。四、临床表现:半数CML患者在发病时无症状。(4)常见的症状包括乏力、厌食、左上腹不适、腹胀、消瘦和盗汗;虽然白细胞极度增高较少见,但一旦发生病人可能会出现高粘血症、头痛、意识恍惚、耳鸣、阴茎异常勃起等。体格检查50%以上的患者有脾肿大,部分病人可有轻度的肝肿大。 随着疾病的进展患者可出现不明原因发热、骨痛、脾脏进行性肿大,部分病人可有白血病皮肤浸润、出血、其他部位髓外浸润等。实验室检查:白细胞常>10×109/L,分类以中幼粒至成熟粒细胞增多,贫血少见,部分病人可有血小板增多。骨髓可见髓系增生极度活跃,以中、晚幼粒增生为主,伴有嗜酸、嗜碱细胞比例增加。组化碱性磷酸酶积分减低甚至缺如。骨髓活检部分病人可有不同程度纤维化。95%病人能检出Ph染色体,100%病人均能查到bcr/abl融合基因。五、临床分期:CML临床上分慢性期、加速期、急变期三期,部分病人可无明显的加速期而直接进入急变期。随着疾病的进展,临床及实验室表现有所不同,最近WHO提出加速期的诊断标准,临床上尚未普遍采用,其特点及与其它分类标准的差别详见表1、表2及表3(3,4,10)。表1、CML加速期和急变期的诊断标准(WHO)加速期(Accelerated Phase, AP)有以下一项或一项以上1) 外周血或骨髓中原始细胞10-19%;2) 外周血嗜碱粒细胞≥20%;3) 与治疗无关的持续性血小板减少(<100×109/L)或对治疗无效的持续血小板增多(>1000×109/L);4) 进行性脾肿大和白细胞增多,常规治疗无效;5) 细胞遗传学有克隆演变(出现Ph染色体以外的或初诊时没有的新的染色体异常);6) 片状或簇状巨核细胞增殖,伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化,和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑CML加速期,但这些表现尚未经过大系列临床研究分析,因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断指标,但他们常与以上表现同时存在。急变期(Blastic Phase, BP)具备以下一项或一项以上1)外周血或骨髓中原始细胞≥20%;2)髓外原始细胞浸润;3)骨髓活检见原始细胞成片、成簇增殖表2、血液学指标变化项目 慢性期 加速期 急变期WBC(109/L) ≥20 → →原始细胞(%) 1-10 ≥10或15 ≥20或30嗜碱细胞(%) ↑ ≥20 →血小板 ↑或正常 ↓或↑ ↓骨髓 髓系过度增生 → →表3、三种分类方法加速期判定的比较指标 MDACC IBMTR WHO原始细胞(%) ≥15 ≥10 10-19原粒+早幼粒(%) ≥30 ≥20 —嗜碱细胞(%) ≥20 ≥20 ≥20血小板(×109/L) <100 对治疗无反应 <100或>1000 上升或持续下降染色体 克隆演变 克隆演变 克隆演变白细胞(×109/L) — 难以控制或倍增<5天 —贫血 — 对治疗无反应 —脾肿大 — 增大 —其他 — 绿色瘤,骨髓纤维化 巨核增生,纤维化六、诊断:根据临床表现有脾大,外周血白细胞增高、有中晚幼粒细胞,骨髓髓系增生明显→极度活跃、以中晚幼粒细胞为主,细胞遗传学检查有Ph染色体或分子生物学检查发现bcr/abl融合基因,CML诊断即可确立。 以往Ph染色体是诊断CML的金标准,但检查费时不能及时报告,且敏感性不能达到100%,有5%的CML患者用常规方法不能发现Ph染色体。近年来分子生物学方法改进使临床检验更快捷准确,多聚酶链反应(PCR)不仅可以发现bcr/abl融合基因,而且可以确定融合基因确切断裂点,荧光原位杂交(FISH)也有较高的灵敏度,可重复性强,且操作简单,当日即可报告结果。分子生物学手段现已越来越多用于临床诊断和疾病监测。七. 预后因素评估:CML患者临床过程差异很大,有些病人单纯化疗可存活5-10年以上,而有些病人则很快发生急变。有很多临床特征与预后相关,利用这些预后指标建立了一些预后评价模型,目前常用的有Sokal(11)评分系统和欧洲评分系统(12)。Sokal系统是根据单纯口服羟基脲和马利兰患者临床特点建立的,分低、中、高危,低危4年生存率62%,中危43%,高危33%。干扰素的应用极大改善CML的预后,Sokal系统不能满足临床需要,因而Hasford等根据欧洲干扰素治疗CML协作组资料提出新的分期系统(详见表4)。 表4、初诊时危险因素评估 __________________________________________________________________________ 临床特征 Sokal 欧洲分期 __________________________________________________________________________ 年龄 0.0116×(年龄-43.4) 年龄≥50岁为0.6666 脾大(cm) 0.0345×(脾-7.51) 0.042×脾 血小板(×109/L) 0.188〔(血小板/700)2-0.563〕 ≥1500为1.0956 原始粒细胞(%) 0.0887(原粒-2.10) 0.0584×原粒 嗜酸粒细胞(%) — 0.0413×嗜酸细胞 嗜碱粒细胞(%) — ≥3时为0.2039 相对危险度 积分总和<0.8为低危, 积分总和×1000,≤780为低危, >1.2为高危,0.8-1.2 ≥1480为高危,781-1479为 为中危 中危 _________________________________________________________________________ 甲磺酸伊马替尼改变了CML的治疗现状,即使干扰素治疗失败的患者接受伊马替尼治疗后,半数以上仍能获得完全细胞遗传学缓解,以上指标对预后的影响已不再显著。接受伊马替尼治疗的患者,对治疗的反应、有无克隆演变、治疗45-90天有无严重粒缺出现可能对长期生存有一定影响(3),现已建立伊马替尼预后评价模型,由于此药上市时间尚短,其对预后影响的显著性尚无法确定。八、治疗: (一)治疗目标与监测:CML预后近年来得到了很大改善,常规化疗患者的生存期只有35-65个月,α-干扰素的出现使得中位生存期延长到65-90个月,而获得细胞遗传学完全缓解(CCR)的病人10年生存高达78%(3),其中PCR持续阴性为100%,PCR一过性阴性者为76%,而PCR持续阳性仅为46%(P<0.001)。因此CML治疗目标应是细胞遗传学完全缓解甚至分子生物学完全缓解。MD Anderson 肿瘤中心资料显示获细胞遗传学完全缓解者5年生存90%,而部分缓解为88%,次要缓解仅为76%(13);IRIS研究在6个月达到主要细胞遗传学缓解(MCR)患者在2年半有97%持续慢性期,而6个月未达MCR患者只有89%在慢性期(P<0.001),30个月生存率分别为97%和92%(P=0.0162)(14)。基于以上研究结果对CML治疗基本目标应在6个月达到MCR,12个月达到CCR,最好达到BCR/ABL>3log下降(表5)。 一般初期疾病监测间隔为3个月,主要监测细胞遗传学、BCR/ABL融合基因的变化。染色体检查虽然有不足, 如必须中期分裂相、费时间、不能100%敏感、化疗后骨髓抑制使检查失败等,但由于能发现细胞遗传学克隆演变、方法标准化,目前仍是评价疗效金标准。FISH和实时定量PCR具有较高灵敏度(FISH可发现1/200-250细胞,Q-RT-PCR为1/105细胞),且可用外周血标本检测(21,22),但不能发现细胞遗传学克隆演变。染色体与分子生物学方法结合是目前的趋势(15)。常用监测方法的优缺点比较见(表6)。表5、CML遗传学变化与生存期(IRIS) CCR或BCR/ABL CCR或BCR/ABL 未达CCR >3 log 下降 <3 log 下降30个月PFS 100% 93% 82%(P<0.0001)CCR维持>3个月 100% 5% 6个月达MCR 6个月未达MCR持续慢性期无转化 97% 89% P<0.00130个月生存率 97% 92% P=0.0162表6. CML监测方法的比较 染色体 FISH Q-RT-PCR优点 与疾病预后相关 可用外周血检测 可用外周血检测 观察所有染色体 不需要中期细胞 不需要中期细胞 结果评定标准化 发现微小残留病缺点 需要骨髓标本 假阳性 不能发现其他染色体异常 需要中期细胞 不能发现其他染色体异常 检测尚未标准化(二)CML的传统治疗:1、马利兰和羟基脲:马利兰是烷化剂,而羟基脲则选择性抑制细胞DNA合成,两个口服化疗药过去曾是CML的主要治疗手段。50-80%患者治疗后可达到血液学缓解,但很少有病人能达到细胞遗传学缓解,并且不能延缓疾病进展。目前多用于联合方案中,不再单独作为一线治疗方案。另外由于羟基脲副作用较马利兰少,并具有生存优势,已代替马利兰成为首选。羟基脲一般每次0.5-2.0g,每日2-3次,剂量依白细胞数调整。2、α-干扰素:α-干扰素是第一个报告能使CML患者达到细胞遗传学缓解的药物。在德国CML研究组一项大规模随机试验中,比较了干扰素、马利兰和羟基脲疗效,结果发现干扰素组的生存期明显优于马利兰组(63.2mo. vs 45.4mo., P=0.008), 但与羟基脲相似(63.2mo. vs 56mo.,P=0.44)(16);为了确定干扰素是否对病人有益,随后对世界范围内7个大规模随机临床试验1554例病例进行了荟萃分析(17),干扰素组生存期明显优于羟基脲(P=0.001)及马利兰组(P=0.00007)。 干扰素的剂量各家报告不一,MD Anderson 肿瘤中心治疗CML-CP患者274例,干扰素剂量为500万单位/平方米/天,血液学缓解80%,细胞遗传学缓解58%(完全缓解26%)(18);CALGB同样采用500万U/m2/d,18%细胞遗传学完全缓解,21%细胞遗传学部分缓解(19);Schofield(20)尝试干扰素200万U/m2,每周3次,虽然血液学缓解率达70%,但细胞遗传学完全缓解仅7%,部分缓解22%。因此干扰素剂量推荐500万U/m2。为探讨联合化疗是否增加干扰素的疗效,德国CML-II研究对比了干扰素联合羟基脲与单纯羟基脲治疗,联合治疗组生存期明显优于单药化疗。而法国和意大利协作组(23,24)对比了干扰素联合小剂量阿糖胞苷与单纯干扰素的疗效,在法国721例初治CML患者中,接受干扰素+阿糖胞苷患者在12个月主要细胞遗传学缓解(MCR)35%,单纯干扰素组为21%(P=0.001), 中位生存分别为89个月和77个月(P=0.01); 意大利组538例病人接受干扰素+阿糖胞苷患者24个月MCR为28%,干扰素组18%(P=0.003), 但生存期无明显差别。以上结果证实干扰素联合化疗优于干扰素单药治疗,但意大利协作组生存期结果留下了疑问,是病例数或是观察时间的差别尚需进一步探索。 欧洲干扰素治疗CML协作组(25)报告了317例CML患者,治疗目标是CCR,平均干扰素每周用量300万U~7400万U(中位3700万U),从开始干扰素治疗至达CCR中位时间19个月(17-21个月),获CCR后5年总生存86%,10年生存72%;其中Sokal低危组自获CCR后5年生存93%,10年生存89%,Sokal高危患者5年生存54%,10年则寥寥无几,几乎无人能达到10年。说明干扰素治疗主要使中、低危CML获益,高危患者虽能延长慢性期,但很少能达到10年,应考虑更强烈的治疗。为达到CCR目标,干扰素应足剂量。 长效干扰素(PEG IFN)可每周一次,减少了普通干扰素频繁注射的不便,在PEG IFN α-2b(6μg/kg/w)与IFN α-2b(500万U/m2/d)随机临床试验中,两者安全性及疗效均无明显差别(26)。而在PEG IFN α-2a(450μg/w)与IFN α-2a(900万U/d)的随机临床试验中,PEG IFN α-2a血液学完全缓解率明显高于IFN α-2a(69%与41%,P=0.008),MCR率PEG IFN α-2a也优于IFN α-2a(35%与18%,P=0.0162),随访两年PEG IFN α-2a组死亡10%,IFN α-2a组死亡14%(27)。干扰素治疗CML主要适用于慢性期,以慢性期早期疗效最好,加速期患者虽有疗效,但多为一过性的,对于急变期患者只有20%血液学缓解,无细胞遗传学缓解。 α干扰素的副作用最常见的是流感样症候群,经解热镇痛药对症处理后一般两周后可消失;长期用药还可出现乏力、食欲减退、脱发、体重减轻、抑郁、性欲减低、阳痿;老年人和以往有精神病史的患者还可出现注意力不集中、精神异常;少数病人还可出现免疫学异常,如抗核抗体阳性、甲状腺功能亢进或低下、自身免疫性溶血性贫血等均有报告。 3、造血干细胞移植:异基因造血干细胞移植目前认为是唯一能治愈CML的方法,但符合条件的很少。患者需要有HLA相合的同胞供者、年龄一般小于55岁,最好在诊断CML一年内移植。慢性期患者5年生存率50-90%,加速期、急变期患者随着疾病进展而生存率降低。在一组131例接受移植CML病人,移植后3年无病生存78%,而患病一年以上移植者死亡率增加;尽管60%患者发生了广泛型cGVHD,但中位Kanofski评分95%,仅10%评分<80%(28)。 非亲缘造血干细胞增加了CML移植的机会,相合的非亲缘干细胞移植生存率低于相合的同胞移植。预后也与病人年龄、疾病阶段、开始移植的时间相关。 非清髓性(包括降低强度预处理方案)造血干细胞移植通过抑制患者的免疫系统使供者干细胞植入,而不彻底清除患者的骨髓,通过移植物抗白血病效应(GVL)清除白血病细胞。长期生存率40-85%,II-IV°GVHD20-54%,非复发死亡0-35%(29)。 (三)CML分子靶向治疗: 长期以来人们期望肿瘤治疗药物只针对肿瘤细胞,而对正常细胞作用很小或无作用。随着对CML研究,白血病发生的基础BCR/ABL酪氨酸激酶活性成为最具吸引力的靶点。甲磺酸伊马替尼是第一个分子靶向药,它是ATP模拟物,较ATP有更强的亲和力,竞争性与BCR/ABL酪氨酸激酶ATP结合位点结合,从而阻止ATP结合与水解,阻断BCR/ABL磷酸化使其失活,阻断BCR/ABL活化的信号传导通路下传(30)。 在II期临床试验中,伊马替尼的剂量为400-600mg/d。在干扰素失败的慢性期、加速期、急变期患者血液学完全缓解率(HCR)分别为95%、34%、8%,主要细胞遗传学缓解(MCR)分别60%、24%、16%,完全细胞遗传学缓解(CCR)41%、17%、7%(31)。2000年7月至2001年1月进行了一项大规模临床试验(14),共1106例新诊断CML-CP患者进入干扰素和STI571国际随机对照研究(IRIS)中,患者随机接受伊马替尼400mg或干扰素加小剂量阿糖胞苷。30个月时,伊马替尼组CHR95%,MCR83%,CCR68%,而干扰素加阿糖胞苷组CHR56%,MCR16%,CCR5%;30月无进展生存(PFS)分别为88%和68%(P<0.001),总生存分别为95%和92%。42月时随访伊马替尼组CHR升至98%,91%获MCR,84%达CCR,94%仍在慢性期,仅4.5%细胞遗传学复发,2.4%血液学复发。细胞遗传学缓解(尤其是在疗程早期)是PFS延长的预后因素,同样12个月时分子生物学缓解也是预测PFS改善的指标(32)。 为探讨提高伊马替尼剂量是否能改善CML预后,TIDEL研究(33)对比了伊马替尼600mg与IRIS研究400mg差别,MCR(94%与83%,P=0.0004)和CCR(89%与60%,P<0.0001)均有显著改善;虽然BCR/ABL>3㏒下降差别不大(TIDEL47%,IRIS40%),但在TIDEL研究中更多的患者达到>4㏒下降。MD Anderson 肿瘤中心采用伊马替尼800mg/d治疗CML慢性期,使患者更早达到分子生物学缓解,而除骨髓抑制外其他毒副作用未明显增加(34)。伊马替尼适应症包括:1)新诊断的CML慢性期患者;2)慢性期干扰素治疗失败的患者;3)加速期、急变期。伊马替尼的剂量推荐每天400-800mg,疗效与剂量呈正相关。 伊马替尼的副作用包括水肿、恶心、乏力、腹泻、皮疹、肌肉震颤、呼吸困难、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血等。 部分病人可对伊马替尼产生耐药,表现为治疗无效(原发或内源性耐药)或缓解后复发(继发性耐药),主要见于病情进展患者,加速期有24%治疗无效,51%缓解后复发;急变期患者66%无效,88%复发。对药物抵抗的机制包括BCR/ABL酪氨酸激酶功能区基因突变、BCR/ABL过度表达/扩增、克隆演变、多药耐药蛋白(MRP-1)表达等。基因突变可见于50-90%继发性伊马替尼耐药的患者,导致伊马替尼无法与酪氨酸激酶结合,从而失去疗效;目前已确定20个以上不同氨基酸改变,主要集中在ATP结合区(P-loop),其次是活化区(activation loop)和羧基端(35)。基因突变可发生在未接受伊马替尼治疗前,在一组66例以往从未接受伊马替尼治疗的CML患者中,15例(22.7%)发现基因突变,均为加速、急变期患者,慢性期未发现;经多变量回归分析,细胞遗传学克隆演变、血小板减少、以往接受6-硫鸟嘌呤治疗三项指标与基因突变发生有显著相关性,但由于例数太少,尚需大规模的观察(36)。在德国一项研究中不仅用FISH方法发现BCR/ABL在基因组水平扩增,随后的报告中还发现BCR/ABL mRNA在耐药病例中过度表达,这两种机制均能导致BCR/ABL蛋白表达增加。此外他们还发现半数以上耐药病人有附加染色体核型异常(37)。另外药理学机制也与耐药有关,MRP-1水平是伊马替尼疗效的一个独立预后指标,液相层析检查发现Pgp阳性患者细胞内伊马替尼浓度降低;AGP水平也与伊马替尼有效率有关,但目前尚无证据证实AGP-伊马替尼结合能直接导致耐药(35)。 除伊马替尼外,还有一些新的激酶抑制剂在临床试验中。 AMN107是一新的氨基嘧啶ATP竞争抑制物,对BCR/ABL表达细胞株的作用是伊马替尼的10-50倍。在I期临床试验中有119例伊马替尼耐药CML、Ph+ALL患者接受AMN107治疗,治疗时间1-385天(中位120);BCR/ABL突变CML患者60%获血液学缓解,41%细胞遗传学缓解;而治疗前无BCR/ABL突变者72%血液学缓解,59%细胞遗传学缓解。II期临床试验推荐剂量400mg bid(38)。 达沙替尼(Dasatinib)是多靶点激酶抑制剂,同时作用于BCR/ABL和SRC家族激酶活性,对野生型BCR/ABL转染细胞的作用是伊马替尼的325倍。对伊马替尼耐药CML慢性期患者治疗后88%CHR,40%MCR,33%CCR;加速期50%CHR,急粒变为18%,急淋变/Ph+ALL为50%。剂量70mg(范围50-100mg)bid(39,40)。 (常乃柏) 参考文献:1、 Nowell PC,Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes.J Natl Cancer Inst. 1960;25:85-1092、 Maness LJ, McSweeney PA . Treatment options for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia.Curr Hematol Rap.2004;3:54-613、 Corts J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2004;18:569-5844、 Garcia-Manero G, Faderl S, O’Brien S,et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of therapeutic strategies. Cancer.2003;98:437-4575、 American Cancer Society. Cancer Facts and figures 2005.Vol 2005. Atlanta:American Cancer Society;20056、 Heisterkamp N, Groffen J, Stephenson JR,et al. Chromosomal localization of human cellular homologues of two viral oncogenes.Nature. 1982;299:747-7497、 Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-33338、 Melo JV, Deininger MWN. Biology of chronic myelogenous leukemia—signaling pathways of initiation and transformation. Hematol Oncol Clin N Am.2004;18:545-5689、 Pane F, Frigeri F, Sindona M,et al.Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker(BCR/ABL with C3/A2 junction). Blood.1996;88:2410-241410、 Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization(WHO) classification of the myeloid leukemia.Blood. 2002;100:2292-230211、 Sokal JE, Cox EB, Baccarani M,et al. Prognostic discrimination in“good-risk”chronic granulocytic leukemia. Blood.1984;63:789-79912、 Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R,et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst. 1998;90:850-85813、 Kantarjian HM, O’Brien S, Anderlini P,et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia: current status and investigational options.Blood.1996;87:3069-308114、 O’Brien S, Guilhot F, Larson RA,et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med.2003;348:994-100415、 Faderl S, Hochhaus A, Hughes T. Monitoring of minimal residual disease in chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin N Am.2004;18:657-67016、 Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J,et al. Randomised comparison of interferon-alfa with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood.1994;84:4064-407717、 Chronic Myeloid Leukemia Trialists’ Collaborative Group. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta analysis of seven randomized trial. J Natl Cancer Inst. 1997;89:1616-2018、 Kantarjian HM, Smith TL, O’Brien S,et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia following cytogenetic response to alfa interferon therapy. Ann Intern Med. 1995;122:254-26119、 Ozer H, George S, Schiffer C,et al. Prolonged subcutanous administration of recombinant alfa-2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia:effect on remission duration and survival.Cancer and Leukemia Group B Study 8583. Blood 1993;82:2975-8420、 Schofield JR, Robinson WA, Murphy JR,et al. Low doses of interferon-α are as effective as higher doses in inducing remissions and prolonging survival in chronic myeloid leukemia. Ann Intern Med. 1994;121:736-4421、 Le Gouill S, Talmant P, Milpied N,et al. Fluorescence in situ hybridization on peripheral blood specimens is a reliable method to evaluate cytogenetic response in chronic myeloid leukemia.J Clin Oncol. 2000;18:1533-153822、 Kantarjian HM, Talpaz M,Cortes J,et al. Quantitative polymerase chain reaction monitoring of BCR/ABL during therapy with imatinib mesylate(STI571,Gleevec)in chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res.2003;9:160-16623、 Guilhot F, Chastang C, Michallet M,et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. Franch Chronic Myeloid Leukemia Group. N Engl J Med. 1997;337:223-22924、 Baccarani M, Rosti G, de Vivo A,et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood. 2002;99:1527-153525、 Bonifazi F, de Vivo A,Rosti G,et al. Chronic myeloid leukemia and interferon-α: a study of complete cytogenetic responders. Blood. 2001;98:3074-308126、 Michallet M, Maloisel F, Delain M,et al. Pegylated recombinent interferon alpha-2b vs recombinant interferon alpha-2b for the initial treatment of cheonic-phase chronic myelogenous leukemia: a phase III study. Leukemia 2004;18:309-31527、 Lipton JH, Khoroshko ND, Golenkov AK,et al. 2-year survival data from a randomized study of peginterferon alfa-2a(40KD) vs interferon alfa-2a in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2003;102(suppl):904a28、 Radich JP, Gooley T, Bensinger W,et al.HLA-matched related hematopoietic cell transplantationfor chronic-phase CML using a targeted busulfan and cyclophosphamide preparative regimen. Blood 2003;102:31-3529、 Qazilbash MH, Giralt SA, Champlin RE,et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin N Am. 2004;18:703-71330、 Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate—a new oral targeted therapy.N Engl J Med. 2002;346:683-69331、 Crossman LC, O’Brien SG.Imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin N Am.2004;18:605-61732、 Guilhot F. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic responses result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) treated with imatinib(IM) therapy: update from the IRIS study. Blood 2004; 104(suppl):10a33、 Hughes T, Branford S, Raynolds J,et al. Higher-dose imatinib(600mg/day) with selective intensification in newly diagnosed CML patients in chronic phase: cytogenetic response rates at 12 months are superior to IRIS. Blood 2004;104(suppl):286a34、 Cortes J, Talpaz M, O’Brien S,et al. High-dose imatinib mesylate treatment in patients with previously untreated early chronic phase(CP) chronic myeoid leukemia(CML). Blood 2004;104(suppl):285a35、 Hochhaus A, Hughes T. Clinical resistance to imatinib: mechanisms and implications. Hematol Oncol Clin N Am. 2004;18:641-65636、 Willis S, Lange T, Demehri S,et al. High-sensitivity detection of BCR/ABL kinase domain mutations in imatinib-nave patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy. Blood 2005;106:2128-213737、 Hochhause A, Kreil S, Corbin AS,et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib(STI 571)therapy. Leukemia 2002;16:2190-219638、 Kantarjian HM, Ottman O, Cortes J,et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has significant activity in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia(CML) or Philadelphia-chromosome positive acute lymphoid leukemia(Ph+ALL). Blood 2005;106(suppl):15a39、 Sawyers C, Kantarjian H, Shah N,et al. Dasatinib (BMS-354825) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) who are resistant or intolerant to imatinib: update of a phase I study. Blood 106(suppl);16a40、 Guilhot F, Apperley J, Shah N,et al. A phase II study of Dasatinib in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia(CML) who are resistant or intolerant toimatinib: first results of the CA180005 “START-A” study. Blood 2005;106(suppl):16a
【摘要】目的:评价自体外周造血干细胞移植(APBSCT)治疗8例多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效;评价环磷酰胺(Cy)联合足叶乙苷(VP-16)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方案干细胞动员效果。方法:8例MM患者给予Cy联合VP-16化疗加G-CSF动员造血干细胞,Cy 1000-1200mg/(m2 .d )× 2天, VP-16 500mg/d × 2天,白细胞(WBC)<1.0×109 /L后给 G-CSF 300μg/d 给6-9 天。当 WBC>4.0×109 /L,血小板(BPC)>50×109 /L 后采集APBSC。采用两种预处理方案,马法兰 (M) 200mg/m2 或 M 140mg/m2 联合VP-16 1000mg及司莫司汀(BCNU) 200mg。结果:动员后采集的单个核细胞(MNC)为6.23(4.27~12.78)×108/kg;CD344细胞为4.75(1.69~23.15)×106/kg;CFU-GM集落为84.5(5.43~300.4)个/104细胞。APBSCT 后中性粒细胞恢复至>0.5×109/L的中位时间 +9.5 天。在8例患者中,6例获得完全缓解(CR), 1例部分缓解(PR),1例未缓解(NR)。中位生存期46(23-54)个月,中位无病生存期12(0-39)个月。结论:CTX联合VP-16加G-CSF作为动员方案,能够采集足够量的APBSC; APBCST治疗MM安全有效。 【关键词】多发性骨髓瘤;自体外周造血干细胞移植;动员;预处理AN ANALYSIS OF AUTOLOGOUS PERIPHERAL STEM CELL TRANSPLANATIONFOR EIGHT CASES OF MULTIPLE MYELOMAbstract Objectives: To evaluate the clinical efficiency of autologous peripheral stem cell transplantation (APBSCT) for treatment of eight cases ofmultiple myeloma (MM). To evaluate the mobilization regimen of cyclophosphamide (Cy)and Etoposide (VP-16) combined with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Methods: Eight patients of MM were mobilized by combined chemotherapy and G-CSF regimen, Cy 1000-1200mg/(m2 .d) for two days and VP-16 500mg/d for two days, G-CSF 300μg/d when white blood cell (WBC)<1.0×109 /L for about 6-9 days. APBSC were collected when WBC>4.0×109 /L and platelate>50×109 /L. The conditioning regimen were melphalan (M) 200mg/m2 or M 140mg/m2 combined with VP-16 1000mg and carmustine (BCNU) 200mg. Results: The amount of mononuclear cells (MNC) in harvest were 6.2(4.27-12.78)×108 /kg. The CD34+ cells in harvest were 4.75(1.69-23.15)×106/kg. CFU-GM colony were 84.5(5.43- 300.4)/104 cells. The mean time of neutrophil recovering to 0.5×109/L after APBSCT was +9.5 days. Of the eight patients six achieved complete response (CR), 0ne patient had partial response(PR), 0ne patient had no response(NR). The mean overall survival (OS) is 46 months, the mean disease free survival (DFS) is 12 months. Conclusions: The mobilizing regimen is effective. APBSCT is an efficient and safe way for MM. Key words multiple myeloma; autologous peripheral stem cell transplantation; mobilization; conditioning MM至今仍被认为是不能治愈的恶性血液病,自然病程6-12个月。经标准剂量的常规化疗后生存期也只有24-50个月,中位生存期仅3年,CR率不超过5%。采用异基因骨髓移植(Allo-BMT)治疗MM存在不少障碍,受年龄、HLA匹配供者等条件所限,符合治疗条件的MM患者约为7%,而且移植相关死亡率高。Gahrton等【1】报道了150例接受Allo-BMT治疗的MM患者,其中55%在移植后1年内死亡,因此,多数学者认为Allo-BMT仅适于预后不良又具有移植条件的患者。APBSCT治疗MM有其独特的优势,并取得了较好的疗效,相关死亡率在5%以下,CR率明显提高,生存期明显延长【2,3】。我科自1996年起对8例多发性骨髓瘤患者进行了APBSCT治疗,现就移植过程中动员方案的动员效果、干细胞采集量、移植后无病生存期和总体生存期、移植相关并发症等情况进行总结,将结果报告如下。1 资料与方法1.1临床资料 8例MM患者均系我院住院病人,均符合国内诊断标准【4】。无严重心、肺、肝、肾等脏器并发症,能耐受超大剂量化疗。其中男4例,女4例。年龄 43-63 岁,中位年龄56岁。其中IgG6例, IgA2 例。临床分期按Durie分期标准:本组病例IIa3例,IIIa 4例, IIIb1 例。1.2疗效标准 本组MM患者对APBSCT治疗的疗效根据欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)制定的疗效标准判断【5】。1.3APBSCT前疾病状态 APBSCT前所有患者均接受过VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)、MP(马法兰+泼尼松)和/或M2(马法兰+卡氮芥+环磷酰胺+泼尼松)方案治疗,4例移植前获得CR,1例PR,1例NR,2例病情进展。1.4 PBSCT动员采集、保存及回输 均采用化疗联合rhG-CSF动员APBSC。方案:Cy 1.0-1.2g/(m2.d)×2天,VP-16 500mg×2天,化疗后当外周血WBC降至1×109/L后开始用rhG-CSF300μg/d,持续6-9天。白细胞>4.0×109/L,血小板>50×109/L时开始采集APBSC,用COBE血细胞分离机持续采集2天,每次采集循环血量8000-12000ml。APBSC悬液加入等量的保护液(由血浆、1640培养液和二甲基亚砜组成),二甲基亚砜终浓度10%,程序降温,-196℃液氮保存,回输时,40℃水浴中迅速解冻,回输APBSCT。1.5预处理 采用两种预处理方案:一组采用马法兰(M)200 mg/m2 即M200组,有4例患者采用该方案;另一组采用马法兰140mg/m2+VP-16 1000mg+BCNU200mg,即M140+VP-16+BCNU组,4例患者采用该方案。0天回输APBSC。移植后4例服用反应停维持治疗,另4例间断用MP化疗。1.6总体生存期(OS)和无病生存期(DFS)计算 OS以确诊时间为起点,死亡时间为终点,仍存活者统计至2005年5月底。DFS:以缓解时间为起点,复发时间为终点,未复发而存活者统计至2005年5月底。2 结果2.1外周血干细胞采集及回输数 患者经动员方案处理后,采集的MNC为6.23(4.27~12.78)×108/kg。流式细胞仪测定CD344细胞为4.75(1.69~23.15)×106/kg。经培养,CFU-GM集落为84.5(5.43~300.4)个/104细胞。回输时活细胞百分率平均>95%。 2.2造血功能重建 8例患者于+6.5(5-9)天外周血白细胞降至最低点,中性粒细胞持续<0.5×109/L的时间平均为3.75天,中性粒细胞恢复至>0.5×109/L的中位时间 +9.5 天。造血恢复时间详见表1。 表1造血功能恢复时间_______________________________________________________________________ 组别 例数 造血恢复中位时间(天) 中性粒细胞>0.5×109/L BPC>20×109/L______________________________________________________________ M200组 4 +8 *M140+VP-16+BCNU组 4 +10.5 +12_______________________________________________________________________注:*所有患者血小板均未降至20×109/L以下。2.3不良反应移植中不良反应主要是胃肠道反应,发热2例,均为上呼吸道感染为主。肝功能异常1例。迄今为止尚无一例移植相关死亡。2.4移植后总生存期及无病生存期 在8例患者中,4例移植前获得CR的患者,移植后3例维持CR,1例在移植后半年复发;移植前PR的患者移植后维持PR,移植后存活43个月后死于骨髓衰竭合并感染;移植前NR的患者,肿瘤负荷较大,移植后仍为NR,APBSCT后带病存活18个月死亡;2例病情进展的患者移植后均获得CR,目前无病存活。移植后半年复发的病人复发后失访。另外7例患者,的OS及DFS见表2。 表2 APBSCT治疗7例 MM的临床疗效_______________________________________________________________________ 病例 预处理方案 OS(月) DFS(月) ______________________________________________________________ 1 M200 46+ 12 + 2 M200 42+ 14 + 3 M200 23+ 12 + 4 M200 51+ 39 + 5 M140+VP-16+BCNU 54 0 (PR) 6 M140+VP-16+BCNU 37 0 (NR) 7 M140+VP-16+BCNU 41+ 35 +_______________________________________________________________________ 注:+病人尚存活,尚处于缓解期。3讨论 影响APBSCT造血重建的关键因素之一是造血干细胞采集的数量。我们采用以中剂量Cy为主的联合化疗加rhG-CSF作为动员方案,白细胞>4.0×109/L,血小板>50×109/L时开始采集APBSC,用COBE血细胞分离机持续采集2天,采集的MNC为6.23(4.27~12.78)×108/kg;CD344细胞为4.75(1.69~23.15)×106/kg;CFU-GM集落为84.5(5.43~300.4)个/104细胞。每例患者均采集足量的MNC和CD344细胞,这一结果说明我们的动员方案效果满意。类似的动员方案用于在急性白血病和淋巴瘤的动员也取得了满意的结果【6】。 影响APBSCT造血重建的另一关键因素是预处理方案的选择。本研究的8例患者采用两种预处理方,第一组4例患者采用马法兰(M)200 mg/m2,第二组4例用马法兰140mg/m2+VP-16 1000mg+BCNU200mg。第一组患者中性粒细胞恢复至>0.5×109/L的中位时间 +8 天,血小板未降至20×109/L以下。第二组患者中性粒细胞恢复至>0.5×109/L的中位时间 +10.5 天,血小板恢复至>20×109/L的中位时间是+12天,所有患者均需血小板输注。由此可见马法兰(M)200 mg/m2作为预处理方案更为安全。 移植相关并发症中以胃肠道反应为主,有2例患者出现发热,均发生在粒细胞缺乏期,其平均发热峰值与粒细胞低谷相平行,一旦出现发热立即进行细菌培养,同时经验性给予三代头孢加氨基糖甙类药物治疗,经上述处理后患者的感染均得到控制。肝功能异常1例经保肝治疗后恢复正常。迄今为止尚无一例移植相关死亡。可见APBSCT治疗MM安全性较好。 在本研究的8例患者中,6例获得CR, 1例PR,1例NR。CR率较高,达到75%,杨玉花等【7】的研究也得出类似结果,明显优于常规化疗。本组患者的中位生存期46个月,中位无病生存期12个月。经回顾性统计与非移植组相比,移植患者OS延长,DFS优势不显著,可能与部分患者观察时间较短有关。Attal M【8】等报道二次移植效果优于单次移植,本组患者中一例(例7)行二次移植,目前无病存活35个月,效果较好,但由于例数少,未作统计学分析。本研究8例患者中有5例仍处于无病生存期,有待进一步扩大病例长期观察。【参考文献】1 Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al.Prognostic factors in allogenetic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol,1995,13:1312-1322.2 Bensinger WI, Rowley SD, Demirer T, et al. High dose therapy followed by autologous hematopoietic stem cell infusion for patients with multiple myeloma. J Clin Oncol,1996,14:1447-1456.3 Harousseau JL, Attal M. High-dose therapy in multiple myeloma. The Hematol J. 2003; 4:163–170.4 张之南,沈悌,主编. 血液病诊断及疗效标准. 第2版. 北京:科学出版社, 1998. 171-193,342-359,373-380.5 Bladé J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998; 102:1115-23.6 魏建平,常乃柏,顾惜春等.中剂量环磷酰胺为主的联合化疗加同一剂量 G-CSF动员恶性血液病患者自体外周造血干细胞 白血病.淋巴瘤 2004,13: 226-228. 7 杨玉花,王良绪,赵昕. 自体外周造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤12例 临床疗效观 察 中华血液杂志,1998,19:590-591.8 Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma.N Engl J Med. 2003;349:2495–2502.
【摘要】目的 观察利妥昔单抗(商品名:美罗华)联合化疗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床疗效及淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分对预后的影响;探讨利妥昔单抗在DLBCL自体造血干细胞移植(APBSCT)中的应用。方法DLBCL 患者21例,IPI评分低危和中低危(0~2分)14例,中高危和高危(3~5分)7例。采用利妥昔单抗联合CHOP[环磷酰胺(CTX),多柔比星(ADM),长春新碱(VCR),泼尼松]方案4~8个疗程,其中有5例接受APBSCT,动员方案为利妥昔单抗联合CTX加依托泊苷(VP16),预处理方案为CBV [CTX ,卡莫司汀(BCNU),VP16]方案。结果 21例患者中CR13例(61.9%),总有效率90.5%(19/21);2年疾病无进展生存率为(69.74±10.43)%,2年总生存率为(84.44±8.35)%。国际预后指数(IPI)评分0~2分患者CR率92.9%,总有效率100%,3~5分患者CR率0,总有效率71.4%,IPI 0~2分患者CR率高于3~5分患者(P﹤0.01);5例接受APBSCT的患者采集的中位单个核细胞(MNC)为7.34(4.6~8.53)×108/kg,中位CD34+细胞为8.82(2.1~10.34)×106/kg,造血回复中性粒细胞﹥0.5×109/L的中位时间+9天,血小板﹥20×109/L的中位时间+12天;主要不良反应是输注相关的不良反应(14.3%)以及化疗相关的血液学毒副反应。结论 利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL疗效满意,IPI0~2分患者的完全缓解率明显高于3~5分患者;利妥昔单抗不影响外周造血干细胞的采集及造血重建;利妥昔单抗应用安全性较好。【关键词】淋巴瘤;B细胞;利妥昔单抗;联合化疗Clinical analysis of rituximab combined with chemotherapy for treatment of diffuse large B-cell lymp [Abstract] Objectives To evaluate the efficacy of rituximab combined with chemotherapy in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).To evaluate the relationship of clinical prognosis with the International Prognstic Index (IPI). To explore the using of rituximab in autologous peripheral stem cell transplantation (APBSCT) for the patients of DLBCL. Methods 21 patients with DLBCL, 11 patients of them were IPI low risk, 3 patients were IPI low intermediate risk, 3 patients were IPI high intermediate risk, 4 patients were IPI high risk. Rituximab combined with CHOP regimen (cyclophosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone) was given for 4-8 courses. 5 patients received APBSCT. The mobilizing regimen was rituximab combined with CTX and VP-16 .The conditioning regimen were CBV(CTX combined with VP-16 and carmustine ), Rituximab was given at +1 day. Results In 21 patients, the complete response rate was 61.9%,overall response rate was 90.5%. 2-year progression free survival was 69.74%±10.43%. 2-year overall survival was 84.44%±8.35%. The complete response rate was 92.9% and overall response rate was 100% in the patients IPI ≦2. The overall response rate was 71.4% in the patients IPI ≧3. The complete response rate was higher in the patients IPI ≦2,P ,近30年来CHOP方案一直是该类型淋巴瘤的标准治疗方案,Fisher等【1】报道的多中心前瞻性随机对照结果表明,增大剂量的第二代和第三代常规化疗方案与CHOP相比生存率相似,确定了CHOP为治疗DLBCL金标准的地位,但是其5年生存率仅在40%左右。随着世界上第一个抗B淋巴细胞单克隆抗体-利妥昔单抗的面世,利妥昔单抗(商品名:美罗华)联合化疗治疗DLBCL的疗效有了明显的改善【2,3,4,5】。为评价利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL的临床疗效,观察淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分对预后的影响,探讨利妥昔单抗在B细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植(APBSCT)中的应用。1 资料与方法1.1 临床资料2003年6月至2007年8月在我院住院治疗的21例DLBCL患者,均符合2001年WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类标准,男性15例,女性6例,年龄20~73岁,中位年龄59岁。IPI评分低危和中低危(0~2分)14例,中高危和高危(3~5分)7例。1.2 方法1.2.1治疗方案患者采用利妥昔单抗联合CHOP(R-CHOP)方案,利妥昔单抗600 mg化疗前1天,环磷酰胺(CTX)750 mg/m2第1天,多柔比星(ADM)或表柔比星50 mg/m2第1天,长春新碱(VCR)1.4 mg/m2第1天,泼尼松100 mg第1天至第5天,化疗4~8个疗程。其中有5例患者在完成化疗后接受自体外周造血干细胞移植(APBSCT),动员方案为利妥昔单抗联合化疗,利妥昔单抗600mg化疗前1天, CTX 1.5g/(m2.d)×2d,VP16 500mg×2d,化疗后当外周血白细胞C降至1×109/L后开始用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)300g/d,持续6~9d。白细胞>4.0×109/L、血小板>50×109/L时开始采集自体外周造血干细胞(APBSC),用COBE血细胞分离机持续采集2d,每次采集循环血量8000~12 000ml。APBSC悬液加入等量的保护液,二甲基亚砜终浓度10%,程序降温,-196℃液氮保存,回输时,40℃水浴中迅速解冻,回输APBSC。预处理方案为CBV方案CTX 60mg/(kg.d)×2d,卡莫司汀(BCNU)250mg/d×1d, VP16 500mg×2d,利妥昔单抗+1天输注。1.2.2 疗效评估根据患者的临床表现、体格检查、影像学(CT或PET-CT)及骨髓检查结果,按照NHL国际疗效评价标准进行疗效评价,不良反应按照WHO不良反应评价标准评价。1.2.3 随访所有患者随访至2008年3月。无进展生存(PFS)指从治疗开始的时间至疾病进展的时间。1.3 统计学处理应用SPSS12.0统计软件包对数据进行分析。治疗后疾病PFS期和总生存期采用Kaplan-Meier曲线估测, 以χ2检验评价IPI评分与临床疗效的关系,2 结 果2.1治疗效果本组21例患者中CR13例(61.9%),总有效率90.5%(19/21);2年PFS率为(69.74±10.43)%,2年总生存率为(84.44±8.35)%。2.2 IPI评分对预后的影响本组21例患者中IPI评分0~2分患者14例,其中有13例获得完全缓解(CR),CR率92.9%,部分缓解(PR)1例,总有效率100%,获得PR的患者经受累野放疗后获得CR,目前14例患者均PFS;3~5分7例,均未获得CR,CR率0,PR5例,总有效率71.4%,2例疾病进展并死亡,在获得PR的患者中2例再次出现疾病进展,1例死亡,1例在治疗中。IPI 0~2分患者CR率高于3~5分患者,(P﹤0.01)。总有效率0~2分患者高于3~5分患者,但差异无统计学意义(P=0.1)。2.3 APBSCT本组5例患者接受APBSCT,患者采集的中位MNC为7.34(4.6~8.53)×108/kg,中位CD34+细胞为8.82(2.1~10.34)×106/kg,所有患者均采集到足够的造血干细胞,中性粒细胞﹥0.5×109/L的中位时间+9天,血小板﹥20×109/L的中位时间+12天,均造血重建。2.4 不良反应与利妥昔单抗输注相关的不良反应为寒战、发热2例,皮疹1例,发生率14.3%,主要发生在利妥昔单抗首次输注时,减慢输注速度并给地塞米松能缓解症状。在非移植的患者中,白细胞减少2例,Ⅰ、Ⅱ度恶心、呕吐3例,经对症处理可以缓解。在移植患者中所有5例患者均出现Ⅳ度骨髓抑制,需要rhG-CSF支持及血小板输注,其中1例患者在粒细胞缺乏期出现发热,经抗生素治疗好转。3 讨论本组结果显示21例DLBCL患者采用R-CHOP方案治疗,CR率61.9%,总有效率90.5%,2年总生存率为(84.44±8.35)%,疗效较满意。Vose等【6】报道R-CHOP方案治疗初治侵袭性非霍奇金淋巴瘤33例,CR率61%,PR33%,总有效率94%,与本组结果相近。在本组21例患者中IPI评分0~2分患者中 CR率明显高于3~5分患者(P﹤0.01),总有效率前者虽然高于后者,但差异无统计学,可能与3~5分患者例数较少有关。以上结果提示利妥昔单抗(利妥昔单抗)联合化疗治疗DLBC疗效满意,IPI评分能较好的预测患者获得CR的机会。本组5例接受APBSCT,动员方案为利妥昔单抗联合化疗,利妥昔单抗600mg化疗前1天应用,所有患者均采集到足够的造血干细胞,利妥昔单抗应用到动员方案中不影响造血干细胞的采集。造血干细胞回输后利妥昔单抗+1天输注,以进一步清除回输物周可能残存的肿瘤细胞,利妥昔单抗的应用未影响造血重建。Kosmas等【8】分析了几个利妥昔单抗内净化研究的结果,认为移植前动员时应用利妥昔单抗不影响干细胞的动员效率,也不损伤干细胞的功能,经利妥昔单抗体内净化处理后的APBSCT患者,移植物可迅速而完全植活。在本组患者中与利妥昔单抗输注相关的不良反应包括寒战、发热、皮疹,主要发生在利妥昔单抗首次输注时。其他不良反应主要为化疗相关毒副反应,包括血液学毒性、胃肠道反应等,经对症处理可以缓解。未发生危及生命的不良反应,所有患者耐受性良好。综上,利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL的缓解率较高,IPI 0~2分患者CR率明显高于3~5分患者;将利妥昔单抗用于动员方案不影响外周造血干细胞的采集,利妥昔单抗+1天输注不影响造血重建;利妥昔单抗应用安全性较好。参考文献[1]Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of standerard regimen(CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med,1993,324:1002-1006.[2]Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: A study by the Group d’Etude des Lymphama de l’Adulte.J Clin Oncol,2005,18(23):4117-4126.[3]Michael P, Lorenz T, Anders T, et al. CHOP-like chemotherapy alone in yong patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol,2006,7(5):379-391.[4]Coffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 2002, 346(4):235-242.[5]Molina A. A decade of rituximab: improving survival outcomes in non- Hodgkin’s lymphoma. Annu Rev Med, 2008, 59: 237-250.[6]Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase Ⅱ study of Rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated,aggressive Non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol,2001, 19(2): 389-397[7]Illidge T, Tolan S. Current treatment approachs for diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2008, 49(4): 663-676.8.Kosmas C, Stamalopoulos K, Stavroyianni N, et al. Anti-CD20-based therapy of B-cell lymphoma: state of art. Leukemia,2002,16:2004-2015.
致常跑医院的患友们其实每个人来到医院都特别想让医生准确地给自己治好病,可惜绝大多数患者都不重视自己的病历资料,来一次买个本,随手一丢,下次接着买...这样对自己特别不利,中间换医生的话就更衔接不上了。 医生记性再好也记不住您的所有资料,您再有心,也不可能把所有病史和重要检查结果都脱口而出,所以记录下来随时整理才是良策。一般来说,资料不太多时有个大的文件口袋最好,如果是慢性疾病长期跑医院,最好用统一的A4纸或条格纸请医生记录,并把那些门诊小本上的记录页按时间顺序粘贴在A4纸上,标好页码,较厚的话装订起来。 这些资料分几部分,第一部分就是看病时医生的记录,按时间顺序而不必分科,之后是血、尿等化验结果,再后面是检查结果如超声、CT等。如果病史中有大事件发生比如住院、手术等,一般会有医院的出院小结、诊断证明书等,仍按时间顺序排列,前面可以装一个目录页,把大事列上。有些有心人还可以定期总结一下放到前面,这样便于医生一目了然,更便于自己回顾分析。 如果医生看到您对自己的资料整理得这么好,也许就能省出时间跟您聊更多疾病相关的信息了,是节省自己时间的好方法噢!