武汉大学人民医院血液内科科普号

伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过12年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件(>10%)为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2%～5%的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。 在Ph+白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在Ph+白血病患者中发生骨髓抑制以及在GIST患者中发生GI和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他GI情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。 根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应，在极少数情况下将必须停止用药。 不良反应按发生率降序排列，采用下述规定： 很常见(≥1/10)； 常见(≥1/100，

化疗是肿瘤治疗的常规手段之一，但很多癌症患者对化疗护理的认知不足，对化疗后的副作用反应不知道如何应对，常常饱受化疗的折磨。来看看专家怎么说。 1. 化疗时感觉恶心、但又吐不出来怎么办? 　 化疗时有的病人会自觉恶心，但又吐不出来，这时可找医生给止吐药物治疗。除药物治疗外还有一些辅助手段可以减轻症状，如喝有味道的水或饮料，吃水果。如果感觉药物有异味时，可以闻一些有味的水果，如桔子、橙子等。同房间病人如果出现恶心、呕吐，应尽量避开，输完液后也可以走出房间，散散步，呼吸新鲜空气。做点自己喜欢的事情，如听音乐等。病人回家后可以适当参加一些文体活动(打麻将)分散一下注意力。 2. 化疗时出现恶心、呕吐怎么办? 　 化疗病人应记录自己呕吐的量、颜色及次数。找医生给止吐药物治疗。出现呕吐时应该采取侧卧位，以免发生呕吐物进入气管引起呛咳。及时漱口，清洁口腔。有假牙要取下后漱口。还可以参考有恶心、无呕吐的其他方法缓解症状。 3. 化疗后大便干燥怎么办? 　　首先应向你的主治医生说明大便干燥的原因，医生会分析这是否与疾病和治疗有关，如肿瘤压迫、治疗手段等。除按医生医嘱给予的药物治疗以外，还可以非药物性干预，如调节饮食，多吃一些粗粮和粗纤维的食物，比如玉米面、小米、芹菜、韭菜等。要多吃一些水果，特别是香蕉、西瓜等，喝蜂蜜水，达到润肠通便的作用。多喝水，适当参加运动。还可以进行腹部按摩，由右向左顺时针按摩，以增加肠蠕动，增加排便次数。 4. 化疗药物可以引起脱发吗?如有脱发现象应该怎么办? 　　有些化疗药物是可以引起脱发的。早些时候使用过冰帽预防脱发，但是效果不明显，现在很少使用此方法。化疗药物所致的脱发对病人并没有不良影响，主要是由于脱发产生自身形象的改变。所以我们在病人化疗前，一般会建议病人剪短头发，减少梳理的次数，延缓脱发时间。一般在停药后1～3个月头发会重新长出来，而且重新长出的头发柔顺，自然弯曲，很漂亮。化疗病人可以在化疗期间戴帽子，化疗结束后佩戴假发，度过脱发期。 5. 化疗后手指、脚趾出现麻木怎么办? 　　化疗病人在使用化疗药物后可出现手指、脚趾麻木和感觉异常现象，如“紫杉醇”可以引起外周神经感觉异常。主要影响痛觉和温度觉。出现此症状后可以使用营养神经的药物。还可以用温水泡手脚以缓解麻木现象。适当做手足按摩、针灸治疗，加快康复过程。日常生活中要注意避免接触过热的物品;如打开水、拿热水杯等，可以蓄留指甲，由指甲先触到。以免因为手指接触物品反应慢而发生烫伤和不良事情。避免接触锐器;如作针线活(十字绣)以免扎伤。 6. 化疗后出现口腔黏膜炎，有什么方法能减轻疼痛? 　　有很多种化疗药物可以引起口腔黏膜炎(口腔溃疡)。保持口腔清洁、润滑和控制疼痛是很重要的。除有效的医疗干预还应采取预防措施，改善化疗病人的生活质量。可以使用以下方法; 　　(1) 在使用化疗药物前5分钟采用口含冰屑(冰屑完全融化前应充满口腔)持续30分钟。 　　(2) 用生理盐水或碳酸氢钠水每日多次漱口(避免使用市场销售的漱口液，因为其酒精含量高，刺激口腔黏膜)。 　　(3) 保持口腔湿润，可以使用加湿器保持房间的湿度。 　　(4) 保持口腔和牙齿清洁;饭后及睡前用软毛牙刷或海绵牙刷(去掉假牙)，最好不使用含氟牙膏。 　　(5) 避免进食粗糙、尖锐、辛辣、酸性食物。 　　(6) 避免过冷、过热的食物(如热咖啡、冰激凌)。　 7. 病人使用化疗药物后白细胞、血小板降低了怎么办?应该注意些什么? 　　使用化疗药物后出现白细胞和血小板下降是化疗后最常见的不良反应，根据骨髓抑制的程度给予升血的药物治疗。白细胞降低时应减少会客和外出，因此时病人的免疫力较低，容易发生感染。不要接触感冒的人，避免交叉感染。白细胞降至1g/L(通常说的1000以下)以下要对病人房间进行消毒，常用方法采用紫外线房间消毒，每天2次、每次30分钟。照射紫外线时病人可以离开房间，不离开房间时用毛巾或被单遮盖露出的皮肤(面部、手足)。早晨要进行房间通风。血小板下降容易发生出血，所以要注意进软食以免造成口腔损伤。保持大便通畅。少活动、慢活动、避免磕碰。随时观察皮肤有无出血点及出血倾向。出现头痛、恶心症状应及时找医生处理。 8. 怎么样使用多瑞吉止痛贴(芬太尼透皮贴剂)? 　　病人是否可以使用多瑞吉止痛贴应遵循医生医嘱。 　　多瑞吉止痛贴使用时应该贴在躯干或上臂平整的无皱褶部位。最好是无毛发或毛发较少、不容易出汗的部位。贴之前要清洗使用的部位，使用清水，不要使用肥皂、沐浴乳等刺激皮肤的清洁用品。因碱性清洁剂可以改变多瑞吉止痛贴的特性。需要贴止痛贴的部位要干燥、没有破溃的皮肤。 　　多瑞吉止痛贴打开包装后应该马上使用。贴好后用手掌按压30秒钟，保证止痛贴的药物与皮肤完全接触。特别是边缘要贴实。避免有卷边出现而影响药物的使用。一贴可以持续贴72小时。更换新的止痛贴是需要更换所贴的部位。72小时后可以重复使用相同的部位。 9. 化疗后出现皮疹、甲沟炎、手脚脱皮、有破溃怎么办? 　　多种化疗药物可以导致多处皮肤反应，如使用爱必妥(C225)可以出现甲沟炎，皮肤可能出现皮疹，多发生在前胸、后背及面部，医学上称为丘疹脓疱症状、口服希罗达(卡培他滨)可以出现手脚脱皮、红肿或破溃等现象，医学上成为手足综合征。 　　如何避免以上症状发生感染。在日常生活中减少手足部的摩擦，避免接触高温物品，穿合脚的鞋，使用能减震的鞋垫，在家里可以穿拖鞋，坐著或躺著的时候将手和脚放在较高的位置。避免双手和双脚的摩擦及受压，减少手脚接触热水的次数。可以涂保湿润肤霜，保持皮肤湿润。有助于预防感染的发生，使病灶早日痊愈。 　　另外还要注意不要抓挠皮肤，避免皮肤感染。如果搔痒厉害可以使用炉甘石洗剂涂抹。洗浴时减少使用洗浴用品，可以使用婴幼儿洗浴用品，减少对皮肤的刺激。有助于丘疹脓疱症状减轻。避免在阳光下曝晒。外出时应涂抹防晒指数至少为SPF30的防晒霜。 　 避免进食辛辣、刺激性食物。 　　如果出现水泡时要请医务人员处理。出现脱皮时不要用手撕，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分。必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗，也可以在医生指导下口服维生素B6。 10. 化疗后拉肚子怎么办? 　　了解使用的化疗药物中是否有腹泻的不良反应。如果因为化疗药物引起的腹泻症状，要遵照医生的医嘱给予止泻及补液等药物治疗。其次应该注意观察记录排便的次数和性质。要重视腹泻程度和其他症状，如发热或寒战、口渴、脉搏快、眩晕和严重腹痛等。及时通知医生，以免发生不良后果。 　　腹泻次数较多者会持续对皮肤产生刺激，导致局部皮肤破溃。所以每次排便后用清水和肥皂清洗肛门和骶尾部，用软毛巾擦干。保持局部皮肤的清洁、干燥。局部还可以涂氧化锌软膏。穿松软的棉质内衣。 　　饮食要注意对胃肠道刺激小的食物。不宜吃粗粮、含油量高的坚果、含酒精或咖啡因饮料、牛奶及奶制品。吃少渣食物、增加大便固形的食物如米饭、馒头、苹果酱、浓缩果汁、温茶及葡萄糖饮料。因为糖可以帮助将钠和水分重吸收到体内。少量多餐，忌生冷食品。 11. 化疗时要“忌口”吗? 　　很多家属和病人都提出在化疗期间是否有忌口。在西医治疗中认为不需要，想吃啥就吃啥。常言道：五谷杂粮不可偏，粗细调膳保平安。但饮食也要因人、因病、因治疗方法而定，应该注意调节饮食结构。一般而言肿瘤化疗病人主要以高蛋白、高热量、高维生素饮食为主，主张食谱的多样化，以补充化疗对身体的消耗。

淋巴结分布全身，是人体重要的免疫器官，按其位置可分为浅表淋巴结和深部淋巴结。人们平常摸到的淋巴结为浅表淋巴结，常见于头颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟区。正常淋巴结多为0.2～0.5㎝大小。淋巴结肿大非常多见，可发生于任何年龄段人群，可见于多种疾病，有良性也有恶性，故重视淋巴结肿大的原因，及时就诊、确诊，以免误、漏诊，是非常重要的。淋巴结肿大最常见的原因为急慢性淋巴结炎，多数有明显的感染灶，且常为局限性淋巴结肿大，有明显疼痛及压痛，可伴有发热，一般直径不超过2-3cm。如颌下颏下淋巴结肿大伴扁桃体炎、牙龈炎，腋窝淋巴结肿大伴乳腺炎，耳后淋巴结肿大伴头皮感染者，腹股沟淋巴结肿大伴下肢丹毒，经抗生素消炎治疗可缩小。慢性淋巴结炎病程长，症状轻，淋巴结较硬，可活动，压痛不明显，最终淋巴结可缩小或消退。淋巴结结核以颈部淋巴结肿大为多见，有的会破溃，有的不破溃。有发热、多汗、乏力等症状，多见于青壮年。常伴发肺结核。需到医院做进一步检查明确诊断后，再行抗痨治疗。淋巴结肿大伴周期性发热者，多见于恶性淋巴瘤。多为无痛性、进行性肿大，确诊需活检。白血病常表现为全身性淋巴结肿大，起病急，常伴发热、出血、肝和脾肿大、胸骨压痛等，血液学和骨髓检查可以确诊。局部淋巴结无痛性肿大、质地硬、且进行性增大，要考虑恶性肿瘤转移。如女性患乳腺癌时在乳房周围及腋窝可摸到肿大的淋巴结；胃癌患者可摸到左锁骨上肿大淋巴结；甲状腺癌、鼻咽癌可发生颈部淋巴结转移。发现淋巴结肿大要及早到医院检查确诊病情，看到底是什么原因导致的肿大，避免误诊，及时治疗，以免病情恶化，加大治疗难度。特别是发现淋巴结持续肿大时更应及早诊治。

曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统，严重者导致败血症，病例呈世界性分布。病原体曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界，其感染者并不少见。 时隔 8 年，美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床关注的热点问题，总结现有不同类型曲霉菌病相关证据，于近期发布了新版曲霉菌病诊治指南，替代 2008 旧版指南，旨在为临床医生诊治管理此病提供参考。该 2016 新版指南于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容简述如下。 流行病学与感染风险因素 1. 易感者如何预防曲霉菌病？何为易感人群？ （1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会（强烈推荐；证据级别低）。 （2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗方案治疗者（强烈推荐；证据级别低）。 （3）若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）。 （4）建议对 IA 高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）。 （5）白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）。 曲霉菌病的诊治 2. 如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？ （6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养。如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）。 （7）对于采用 PCR 法化验血检测 IA 尚存争议。 （8）建议临床医生根据个案情况谨慎使用 PCR 试剂盒检测感染，根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）。 （9）对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM），作为诊断 IA 的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。 （10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液 GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测 GM（强烈推荐；证据级别高）。 （11）不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查 GM（强烈推荐；证据级别高）。 （12）推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），使用血清试剂盒检测（1→3）-β-D-葡聚糖诊断 IA，但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）。 （13）当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行胸部 CT 扫描检查（强烈推荐；证据级别高）。 （14）不建议在行胸部 CT 扫描检查时常规使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。 （15）建议在治疗至少 2 周以后行胸部 CT 扫描，以评估 IA 对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，提示更早期进行 CT 评估（较弱推荐；证据级别低）。当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）。 （16）推荐对 IPA 疑似病例行 BAL 支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）。患有重大合并症者不宜行 BAL 检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症。对于患有外周结节性病变者，BAL 回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检。推荐标准化 BAL 采集过程，并将 BAL 样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，以及行以非培养法为基础的各项检查（如 GM）（强烈推荐；证据级别中等）。 3. 选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？ （17）两性霉素 B 脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）。 （18）对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素 B 雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）。 （19）棘白菌素是补救治疗 IA 的有效药物（单用或联合用药），但不建议作为 IA 常规单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。 （20）多数患者可优选三唑类药物防治 IA（强烈推荐；证据级别高）。 （21）唑类用药者血药浓度达到稳态时，推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）。 （22）临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他 CYP3A4 底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂）的相互作用，以优化疗效并避免潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）。 （23）多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验研究尚未得到确切结论（较弱推荐；证据级别低）。 （24）不建议在初始感染阶段对分离菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）。 4. 侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？ （25）推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。 （26）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。 （27）替代治疗用药包括两性霉素 B 脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素 B 其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）。 （28）对于确诊为 IPA 的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。 （29）不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）。 （30）建议持续治疗 IPA 至少 6～12 周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）。 （31）对于成功治疗 IPA 且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。 （32）在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）。 （33）对于确诊或疑似 IA 的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子（较弱推荐；证据级别低）。 （34）若中性粒细胞减少的 IA 患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过 1 周，可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）。 （35）对于慢性肉芽肿病患者，推荐使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。 （36）对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）。 （37）IA 并非是欲行化疗或 HSCT 者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）。 （38）确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或 HSCT 时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见。如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）。 （39）推荐排除新发病原体感染，并根据患者病情进展速度、严重程度、感染范围及合并症情况，进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。 （40）在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）。 （41）对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）。 （42）补救治疗可选药物包括两性霉素 B 脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物进行补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素（强烈推荐；证据级别中等）。 （43）特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行 GM 连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）。 （44）关于使用（1→3）-β-D-葡聚糖预测 IA 患者结局，尚未广泛开展相关研究（强烈推荐；证据级别中等）。 （45）曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清楚（强烈推荐；证据级别高）。 （46）气管-支气管曲霉菌病（TBA）出现真菌定植时，无需进行抗真菌治疗，除非患者有症状或处于免疫功能低下状态。治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时，推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（强烈推荐；证据级别中等）。 （47）支气管中心性肉芽肿病的治疗同变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）（强烈推荐；证据级别低）。 （48）TBA 出现侵袭性疾病时，可采用具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉给予两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。还建议在可行的情况下，尽量削弱或逆转免疫抑制状态，并对特定病例的气道病变行支气管镜清创（强烈推荐；证据级别低）。 （49）对于肺移植接受者，推荐全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的 TBA。另外，对于 TBA 合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，采用两性霉素 B 吸入剂进行辅助治疗（强烈推荐；证据级别中等）。抗真菌治疗至少持续 3 个月，或直到完全清除 TBA 为止。 曲霉菌病的肺外管理 （50）推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （51）对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素 B 脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）。 （52）推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可采用手术治疗，也可采用两性霉素 B 脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只采用手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）。 （53）对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）。推荐初始治疗采用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。 （54）对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的情况下，建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （55）皮肤病变可能提示发生播散性感染，推荐使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）。 （56）对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （57）对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立即拔除腹膜透析导管，同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。 （58）对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）。 （59）对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）。 （60）对于肾曲霉病患者，建议采用药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能情况下应当进行减压处理，并局部给予两性霉素 B 脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）。 （61）对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进行彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （62）建议临床医生在治疗耳部 IA 时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）。 （63）对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推荐使用 5% 那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （64）对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断，采用 PCR 法结合 GM 检测比单纯培养法敏感度要高得多（较弱推荐；证据级别低）。 （65）建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。 侵袭性曲霉菌病的预防性治疗 5. 有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？ （66）预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）。预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）。三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）。 （67）HSCT 接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生 IA 的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）。 （68）对于慢性免疫抑制的 GVHD 患者，推荐在整个免疫功能低下的期间持续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。 （69）对于接受肺移植的患者，推荐在手术后进行抗真菌预防治疗，可采用全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素 B 吸入制剂持续治疗 3 至 4 个月（强烈推荐；证据级别中等）。 （70）对于肺移植接受者，若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者，建议采用伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不采用两性霉素 B 吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）。 （71）对于肺移植接受者，若使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗，推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （72）对于实体器官移植接受者，推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上，制定预防治疗策略（强烈推荐；证据级别低）。 （73）对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严重程度及当地流行病学情况，进行个体化治疗。原则上，推荐使用支气管镜和/或 CT 引导下肺周病变活检，进行积极而及时的确诊（较弱推荐；证据级别中等）。 6. 何时对患者进行经验性治疗？ （74）对于长期合并中性粒细胞减少的高危患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）。 （75）对于预计短期中性粒细胞减少者（持续时间＜10 天），不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）。 （76）检测血清或 BAL 中的真菌标志物如 GM 或（1→3）-β-D-葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）。 （77）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （78）对于疑似或已确诊的突破性 IPA 患者，有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证实，但建议可改用其他类别的药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）。 （79）对于没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者，在术后 6 个月内或接受免疫抑制强化治疗避免排异反应的 3 个月内，若出现呼吸道曲霉菌无症状定植，建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。 （80）肺移植 6 个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）。 7. 如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？ （81）诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌 IgG 抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌 IgG 抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）。PCR 法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）。 （82）CCPA 患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每 3～6 个月随访一次，即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）。 （83）CCPA 患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行 6 个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。 （84）口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）。 （85）治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等） （86）对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者，可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素 B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果，疗程可能需要延长。 （87）对于病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血）者，可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）。 （88）对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）。 （89）无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往 6～24 个月无进展者，应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）。 （90）有症状者特别是严重咯血者，合并单一曲霉肿时，应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）。 （91）不常规要求围手术期/术后进行常规抗真菌治疗，但如果术中曲霉肿破裂风险中等，建议采用伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）。 （92）针对曲霉菌的 IgE 和总 IgE 水平升高，可确诊变应性支气管肺曲霉菌病，同时有助于筛查感染（强烈推荐；证据级别高）。 （93）对伴有支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮质激素治疗，建议还应口服伊曲康唑，并进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。 （94）对于囊性纤维化频繁发病和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降者，建议在治疗药物监测下采用口服伊曲康唑治疗，并尽量减少使用糖皮质激素。如果血药浓度不能达到治疗水平，要考虑使用其他抗霉菌唑类药物（较弱推荐；证据级别低）。 （95）患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞粘蛋白增多、黏液可见菌丝，同时血清抗曲霉菌 IgE 抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者，推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎（强烈推荐；证据级别中等）。 （96）对于变应性真菌性鼻窦炎患者，推荐行息肉切除和鼻窦冲洗，以控制症状并诱导缓解，但容易复发（强烈推荐；证据级别中等）。 （97）推荐鼻子局部使用类固醇药物，以减轻症状并延长复发时间，特别是在手术后给药（强烈推荐；证据级别中等）。 （98）对于难治性感染和/或迅速复发者，建议口服三唑类药物抗真菌治疗，而该方法仅部分有效（较弱推荐；证据级别低

近年来，多发性骨髓瘤（MM）的发病率不断升高，成为血液系统的第二大恶性肿瘤。在我国，多发性骨髓瘤患者多为中老年人，病因迄今尚未明确。多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），导致相关器官或组织损伤。 　　多发性骨髓瘤误诊率高达60% 　　“多发性骨髓瘤最主要的4 个临床表现为高钙血症、肾功能不全、贫血、骨痛，这会让患者误认为自己患有骨质疏松或肾脏等方面的疾病。 　　患者可因发热、尿改变、腰腿疼被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病，从而延误病情。另外，腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一，常被误诊为骨质疏松等疾病，应注意鉴别。 　　除了4 个主要症状外，还要注意其他症状的出现。一是免疫力下降。反复细菌性肺炎或尿路感染、败血症，其中病毒感染以带状疱疹多见。二是高黏滞综合征。有头昏、眩晕、眼花、耳鸣及突发意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。三是神经系统损害。其发病率为28.6%～40%，包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。 　　病情不同治法各异 依从性很关键 　　多发性骨髓瘤治疗的目标是在患者能够耐受的情况下，尽早获得完全缓解，这样有利于后期的治疗，同时提高疗效持续时间，延缓复发，从而缓解症状，提高生活质量。 　　目前，针对不同阶段的多发性骨髓瘤，治疗方法有所不同。在诱导缓解期，可使用万柯、来那度胺、沙利度胺等药物进行治疗；进入巩固强化期后，可采取自体造血干细胞移植的方法；达到维持治疗阶段，则可继续选用万柯等药物治疗。 　　多发性骨髓瘤虽然是恶性肿瘤，目前还难以治愈，但是临床上有很多方法能让患者减轻痛苦，缓解病情。 　　治疗期间要注意休息，不可剧烈活动，避免负载过重，防止跌、碰伤。另外，为了防止病理性骨折，应让患者睡硬板床。 　　饮食上应给予患者高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者，应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食，以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症，应鼓励患者多饮水，每日尿量保持在2000毫升以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。 　　同时也要预防感染，该病以呼吸道感染和肺炎多见，其次是泌尿系感染，故应保持居室空气清新，温湿度适宜，避免受凉和防止交叉感染，协助病人经常变换体位，及时排痰。 　　最后别忘了心理护理，疏导患者说出自己的忧虑，加倍地给予关爱和照顾，尽力缓解患者的精神压力，帮助患者正视现实，摆脱恐惧，保持情绪平稳。

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统常见的恶性肿瘤，德国 R?llig 教授最近将 MM 的流行病学、发病机制及疾病诊疗进行综述，于 2014 年 12 月 23 日在线发表于 The Lancet 杂志上。 MM 是一种肿瘤性疾病，以骨髓中克隆性浆细胞增殖、血清和尿液中可检测出其分泌的单克隆免疫球蛋白为主要特点。随着对骨髓微环境中肿瘤性浆细胞及骨髓龛位关系，及其在疾病进展及治疗耐药中的作用的认识进一步加深，可更好的研究新的治疗药物，以达到与细胞抑制治疗起协调作用。 随着自体干细胞移植技术及支持治疗的改善，在过去的几年时间里，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药的使用，已经大大地提高了患者的反应率及生存率。目前临床研究多集中在治疗疗效及生活质量之间的平衡、最佳的治疗顺序、通过多种治疗方式达到长期缓解抑或治愈的问题、高危冒烟骨髓瘤的抢先治疗以及维持治疗所起到的作用。 随着目前进行的临床试验结果逐渐得出，以及一系列令人振奋的新的治疗方式，使得在未来持续改善患者的预后成为可能。 流行病学 MM 是一种恶性浆细胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在欧洲及美国的年龄校正的年发病率为 6/10 万，在非裔美国人中的发病率是其 2-3 倍。 MM 诊断的中位年龄为 69 岁，其中四分之三的患者在诊断时年龄超过 55 岁，三分之二为男性。随着更多有效治疗措施的出现及支持治疗的改进，在过去二十多年的时间里，中位生存期由 3 年增加到 6 年。在美国 2006-2010 年期间，年龄校正的死亡率为 3.4/10 万。 发病机制 MM 具有较强的骨髓依赖、体细胞免疫球蛋白基因高度突变、无 IgM 表达。与正常浆细胞不同的是，骨髓瘤细胞具有返回到低增殖状态的潜能。 微环境的作用 目前有关骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互影响的研究多集中在细胞与细胞及细胞与基质的相互影响，生长因子及细胞因子。微环境的细胞构成包括骨髓基质细胞、成骨细胞、内皮细胞、固有及适应性免疫系统细胞，后者包括调节性 T 细胞。骨髓瘤细胞及骨髓微环境的可相互影响。 骨髓瘤干 / 祖细胞 由于目前所有的治疗措施，包括干细胞移植，均不能治愈多发性骨髓瘤，目前正在研究一种治疗方式，能够靶向根除一群能不断补充肿瘤的细胞群。连续性移植模型及体外克隆试验发现，MM 干细胞是 CD38-CD19+CD27+ 的 B 前体细胞群的一部分，不表达 CD38、CD138 等骨髓瘤细胞的典型分子标记。 MM 的克隆演化 全面的高分辨率基因组研究阐明了骨髓瘤在诊断及疾病进展时的克隆组成，与之前所认为不同的是，包括 MM 等肿瘤并非源于单个肿瘤干细胞，而是由多种不同克隆亚群的肿瘤细胞组成，并且具有很大的遗传学差异性。 在临床上常出现双克隆疾病，抑或在复发的 MM 患者出现单克隆免疫球蛋白转换，也更加支持这个理论。在 MM 自然病程中的克隆演化，以及疾病治疗及复发过程中主要及次要克隆的转化是目前一个新兴领域。 MM 的症状、诊断及疾病监测 症状性 MM 最常见的临床表现有贫血、感染、溶骨性或骨质疏松性骨病及肾功能衰竭，偶尔有部分患者在无症状期得以诊断。总体而言，对于 MM，目前较以往能够得到更早的诊断。对于背部疼痛（尤其是老年患者），不明原因的贫血，需立即筛查是否存在 MM。 MM 标准的筛查项目包括血清总蛋白，血尿蛋白电泳，血尿免疫固定电泳，血清免疫球蛋白游离轻链（FLC）的检测，以及其他的指标，包括：全血细胞计数、血肌酐水平、电解质测定、LDH 及β2- 微球蛋白水平等。对于可疑的 MM 患者，需进行骨髓涂片或骨髓活检。 若血尿蛋白电泳可发现单克隆蛋白、FLC 比例病理性异常、以及浆细胞比例≥10%，则可诊断为 MM。对于符合上述标准但浆细胞比例＜10% 的患者，若单克隆蛋白≥3g/100ml 时，同样可诊断为 MM。对于不分泌型 MM，其诊断需要求骨髓浆细胞比例超过 30% 或活检发现浆细胞瘤。 对于骨及骨外单一部位的浆细胞受累，并且骨髓浆细胞比例＜10% 及较低的单克隆蛋白水平，则可诊断为孤立性浆细胞瘤，其在预后及治疗方面，同症状性 MM 均明显不同。对于 MM 患者，出现终末器官损害是治疗的适应症，无终末器官损害的 MM 称之为冒烟型 MM。 MM 患者需进行全身放射性骨质检查，以发现溶骨性损害、严重骨质疏松及病理性骨折。当出现症状的部位通过常规 X 线未发现异常时，可以应用 MRI 级 PET-CT 检查。 对于具有单克隆球蛋白的患者，但骨髓浆细胞比例＜10% 或较低的 M 蛋白水平，则诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白血症 (MGUS)，其无需治疗但需定期随访，因为其具有进展为 MM 的潜在可能，其每年仅有约 1% 的患者进展为 MM。 对于出现肾病综合征、心力衰竭、非糖尿病患者的神经病变、超声心动图提示左室肥大而无相应的心电图表现、肢体导联低电压、正常影像学表现的肝肿大及蛋白尿的患者，需仔细评估以明确是否因轻链分泌而致的轻链淀粉样变性。 为了检测治疗反应及监测疾病的活动度，血清 M 蛋白是一种良好的替代指标。对于轻链型 MM，24h 尿本周氏蛋白 (B-J 蛋白 ) 可用于监测疾病活动；对于非轻链型 MM，FLC 是监测疾病活动有用指标；对于少数不分泌型MM，仅有骨髓浆细胞计数及脏器损害能用于检测疾病及疾病疗效评估。 流式细胞术、荧光原位杂交、聚合酶链式反应等检测技术能够用于 MM 微小残留病（MRD）的检测，其也更新了疾病完全缓解的定义，并且可以将治疗起反应的患者分为 MRD 阳性及阴性两大类，而两类患者在无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）方面具有显著性差异。 疾病治疗 治疗指征 冒烟型 MM 无治疗指征，但需监测疾病进展，因为早期启动治疗并不能临床获益。该疾病在前 5 年进展的风险最大，随后逐渐减低，前 5 年疾病总的进展风险为每年 10%，接下来 5 年为每年 3%，再接下来的 10 年每年仅约 1%。对于高危冒烟型 MM，建议入组临床试验。 终末器官损害主要是依据 CRAB 标准，即高钙、肾功能衰竭、贫血及骨质破坏，这些症状与浆细胞增殖性疾病有关且不能由相关疾病进行解释。 此外，侵袭性骨髓瘤诱发的肾功能不全，应在肌酐达到 177 μmol/L 之前即启动治疗。如果能够早期治疗，MM导致的肾功能衰竭是可以逆转的。当确定有管型肾病时，需尽快启动适当的治疗措施。一旦患者的肾功能损害达到缓解后，其预后类似于无肾功能损害的患者。 局部疾病控制及系统性治疗 对于孤立性骨及骨外的浆细胞瘤，给予根治放射治疗，使局部累积照射剂量达到 45Gy 及以上。如果需要的话，骨外的损害部位可进行外科切除。尽管治愈是孤立性浆细胞瘤治疗的首要目标，但其进展为系统性 MM 的比例仍达 30-60%，因此也需要定期随访。 对于具有终末器官损害的系统性、活动性 MM 患者，需给予全身性化疗以预防进展及减少疾病诱发的症状。对于系统性治疗后达非常好的部分缓解（VGPR）及完全缓解（CR）患者，其具有更好的长期生存。因此新的治疗措施的目标是增加所有患者的反应率。对于老年患者，同样需要考虑到副作用及生活质量，因为更好的缓解率并不一定对应于生存获益。若骨质相关的并发症出现时，可考虑手术及放射疗法。 自体干细胞移植 同传统的细胞抑制治疗相比，大剂量清髓性化疗联合自体干细胞移植能够明显延长患者生存，其已成为 MM 治疗的一个重要组成部分。由于其毒副作用较强及多数 MM 患者年龄均较大，全面的评估患者是否适合移植至关重要。 认为患者适合移植的最常见标准有：患者倾向于移植，年龄在 65-70 岁之间，无器质性心肺疾病、肾脏疾病及肝功能异常，以及其它不能控制的并发症，如糖尿病等。 符合条件的患者在予标准的一线诱导治疗达缓解后，接受马法兰进行清髓性处理，对于老年患者或有实质性脏器功能损害的患者，需接受减低剂量的马法兰进行预处理。 法国的一项随机试验发现，串联移植优于单次移植，然而这种获益仅限于在首次移植后未达到 VGPR 的患者。源自一项系统性综述的结果显示，串联移植与单次移植患者的 OS 无显著性差异，但前者具有更高的无事件生存率（EFS）及总反应率。 目前多数临床中心在开始仅进行单次自体移植，其中一个原因是在诱导治疗中使用目前新的治疗药物，可使化疗后完全缓解率增加一倍以上。此外多个非随机试验显示，在复发患者中，干细胞移植能再次起效。 大剂量治疗在新的治疗药物应用之前已显示具有益处，并且 Meta 分析显示其可改善 EFS，因此自体干细胞移植多年来一直备受争议。然而，这些纳入新药的随机试验初期结果已显示，大剂量治疗对于持续的无进展生存具有重要作用。 虽然尽快行自体移植是目前标准治疗的一项方案，但回顾性分析建议在目前新药层出不穷的时代，应推迟自体移植时间，直到复发，并且患者无不良预后因素。 不适合移植患者的一线治疗 许多 MM 患者因年龄大而不适合大剂量治疗，对于这类患者，因强调患者对治疗的耐受性，以减少过度的治疗相关死亡率。患者应给以多个循环周期的治疗，因为治疗反应的程度会随着时间逐渐增加。 生活质量是目前疾病治疗中特别强调的问题，尤其是针对 MM 这类不能治愈的疾病。为避免过度治疗可能带来的毒副作用及提高患者对治疗的耐受性，我们需考虑到根据年龄减低剂量、修改治疗方案及提供足够的支持治疗。 标准的治疗选择包括马法兰、强的松等传统药物及免疫调节药、蛋白酶体抑制剂等新兴治疗药物。多项临床试验结果显示，在 MP 方案（马法兰 + 强的松）中加用沙利度胺能够增加反应率及无进展生存率，并可能提高总体生存率。 来自一项大型国际临床试验的结果显示，在 MP 方案中加用蛋白酶体抑制剂硼替佐米较 MP 方案具有更好的疗效，并且明显改善生存预后。但仍没有用于比较 MP 联合沙利度胺及 MP 联合硼替佐米的随机试验报道。 然而，最新的一项 Meta 分析显示，尽管 MP 联合硼替佐米较联合沙利度胺具有更高的反应率，但是两者之间 PFS 及 OS 并无显著性差异。另一项针对两者比较的间接 Meta 分析表明，MP 联合硼替佐米在完全反应率及 3/4 级不良事件的发生率上可使患者明显受益，除此之外，两种方案之间所有的治疗结果均无统计学差异。 由于联合治疗具有生存获益，因此如果患者可以耐受的情况下，优先选择 MP 联合硼替佐米和 MP 联合沙利度胺方案。 对于老年 MM 患者，来那度胺联合地塞米松是一种有效的治疗方案。一项大型随机对照试验的初步结果表明，与 MP 联合沙利度胺方案相比，来那度胺联合低剂量地塞米松治疗多个循环后，其具有更高的反应率及类似的 PFS。 当给予沙利度胺及来那度胺治疗时，需采用预防性抗血栓措施；在应用硼替佐米治疗时，推荐预防性应用阿昔洛韦，以预防带状疱疹活化。在治疗过程中需仔细的临床监测并进行剂量调整，以减少治疗的毒副作用并确保患者能够坚持治疗，为达到更高的反应率及为长期缓解提供最大的机会。 为减少 MM 治疗的毒性作用，接受沙利度胺及来那度胺治疗时可能需要减少治疗剂量；然而，接受沙利度胺治疗的患者，可能还需要轻泻药。对于硼替佐米诱导的多神经病，可有 3 大预防措施，分别为：延长每个循环中的用药间隔时间，将第 1、4、8、11 天用药改为第 1、8、15、22 天使用；使用皮下注射而非静脉使用；减低剂量。 适合移植患者的一线治疗 与不适合大剂量治疗的 MM 患者相比，适合者多为年轻、体健患者。由于患者的生存同治疗反应的深度具有正相关，因此诱导治疗的目标是在大剂量治疗前达到最大的反应，其在自体移植后会对应转化为更高的缓解率。 因此有许多有效、强化措施用于改善治疗结果，类似于不适合移植的患者，沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新药联合标准药物，较既往的标准 VAD 方案（长春新碱 + 阿霉素 + 地塞米松），具有更高的反应率。因此，若能获得相应药物且无医学禁忌时，需应用联合这些新药的方案作为诱导治疗。 包含一种或两种新药的三药联合方案较两药联合方案具有更高的反应率，如硼替佐米 + 地塞米松联合环磷酰胺、阿霉素或沙利度胺等。但是增加第四种药物用于诱导治疗，并未发现进一步增加反应率。 基于这些研究，专家及指南优先推荐应用三药联合方案对适合移植的患者进行 3 到 6 个循环的诱导治疗，若存在禁忌症时，可选择两药联合方案。但目前仍需要用于比较不同的一线方案、两药及三药联合方案的随机对照试验，其不仅要考虑疾病进展，同样需考虑总体生存。 巩固及维持治疗 为进一步减少自体移植后患者体内的肿瘤负荷，可在移植后再进行少数几个循环的治疗，这种治疗措施称之为巩固治疗，其可以提高反应的深度。 随着与传统抗 MM 药物相比具有更低毒副作用的新药问世，其已复活了连续治疗或维持治疗的概念。既往的维持药物有激素、干扰素等，其具有较弱的治疗效果，并且因长期的副作用及耐受性差而严重受限。 沙利度胺作为第一种新药，已有大量患者接受沙利度胺进行持续治疗。针对适合移植患者随机试验的 Meta 分析显示，与非维持患者相比，使用沙利度胺进行维持治疗能够明显改善 PFS 及 OS。 这些阳性结果需考虑可能存在的长期毒副作用，其中最主要的是周围神经病，从而导致治疗时间缩短。在一项有关沙利度胺维持治疗的大的临床试验中，具有高危细胞遗传学异常的患者在应用沙利度胺维持治疗后，其 OS 较非维持治疗组明显缩短，导致这种差异的原因是沙利度胺维持治疗组耐药性疾病的发生率更高，而其对挽救治疗的反应较差。 四项针对老年患者在 MPT 方案化疗后应用沙利度胺维持治疗的临床试验中，仅一项研究显示其能使 OS 延长。 来那度胺作为第二种新药，已经在三个大型临床试验中进行广泛的研究。与沙利度胺相比，由于其毒副作用较少且主要为血液学副作用，因此长期应用是可行的。 IFM-2005 及 CALGB-100104 是两项随机试验，用于评价大剂量治疗后应用来那度胺维持治疗的疗效。IFM-2005 试验显示，中位随访 45 个月，来那度胺较安慰剂能明显延长 PFS；CALGB-100104 试验中位随访 34 个月，患者出现疾病进展的时间较安慰剂明显延长；尽管 IFM-2005 试验显示来那度胺并不能使 OS 获益，但是 CALGB-100104 试验表明来那度胺组 3 年 OS 较安慰剂明显增加。 另一项研究探讨对于不适合大剂量治疗的老年患者，来那度胺维持治疗的作用。结果显示，MP 联合来那度胺组的 PFS 是 14 个月，当在联合治疗后加用来那度胺维持治疗时，PFS 可延长至 31 个月；中位随访 30 个月，两组间 OS 无显著性差异。 在三项试验中，接受来那度胺维持治疗的患者，第二原发性恶性肿瘤较非维持治疗组增加。FIRST 临床试验的初步结果显示，对于 MM 患者，持续给予一线的来那度胺联合地塞米松方案治疗直至疾病进展，而非给予固定循环次数的方案治疗，其 PFS 及 OS 能够明显延长。 尽管第三种新药硼替佐米是非经口给药，Dutch-Germa 随机试验表明应用硼替佐米进行维持治疗是可行的，该试验将基于硼替佐米的方案进行诱导治疗后硼替佐米维持治疗，同 VAD 方案后应用沙利度胺进行维持治疗进行比较，维持治疗中主要的不良反应是感染、神经病变及胃肠道症状。 中位随访 41 个月后，硼替佐米组的 PFS 较沙利度胺组明显延长；两组 5 年 OS 分别为 61% 及 55%，在 Cox 回归模型中，仅在对不平衡危险因素进行校正后，两组的差异才具有统计学意义。硼替佐米组出现第二原发性恶性肿瘤的风险并未增加。 另有一项研究由于评价 MM 患者自体干细胞移植后应用 6 个循环的硼替佐米进行巩固治疗，同非巩固治疗的疗效差异。中位随访 38 个月，两组的 PFS 分别为 27 个月及 20 个月（P=0.05），而两组的 3 年 OS 均为 80%。其耐受性是可以接受的，其中硼替佐米巩固治疗组严重神经病变的发生率更高。 总体来讲，维持治疗的概念仍是一个具有争议的问题。支持者强调其能够延长 PFS，并能潜在使 OS 获益，其耐受性尚可并且具有可控制的副作用。反对者更关心无化疗缓解期，而其是影响患者生活治疗的重要因素，并且强调 OS、副作用、出现第二原发性恶性肿瘤的风险等不确定的结果，以及高昂的治疗花费。 到目前为止，仍没有一种药物被批准由于维持治疗，专家认为针对个体患者的治疗决定需仔细平衡潜在的风险与获益，因为到目前为止仍未达成广泛统一的标准。 异基因干细胞移植 针对 MM 患者进行异基因干细胞移植已经有几十年的历史。尽管在预处理的耐受性、支持治疗及供者选择方面得以改进，异基因干细胞移植所具有的强有力抗肿瘤效果在一定程度上因移植相关的并发症所抵消，其中最主要是移植物抗宿主病（GVHD）。到目前为止，多数研究仍未报道异基因移植患者具有较高的生存，因此对于大多数 MM 患者，异基因干细胞移植仍非是一种能够明确治愈疾病的手段。 总体来说，对于未经选择的 MM 患者，并不支持常规应用异基因移植作为前期治疗。然而仅有少数年龄在 30-40 岁的 MM 患者，更加倾向于在清髓性治疗后选择异基因干细胞移植，因为这类患者很难通过传统的治疗达到 5-10 年的生存。 复发及进展期患者的治疗 对于复发及进展期患者的治疗决策，需仔细权衡疗效、风险及患者的生活质量。其不仅决定选择何种治疗方案，而且决定何时启动治疗。 当出现 CRAB 症状为特征的临床复发时，需立即治疗；然而，对于生化复发患者，如仅仅血或尿中蛋白标记物增加而无症状时，即便符合正式的复发及进展标准，仍需首先观察动力学，增殖性复发较缓慢复发的 MM 患者，需更快启动治疗。如果单克隆蛋白的倍增时间≤2 个月，即便不符合 CRAB 标准，仍需启动治疗。 对于复发性 MM 患者，有多种治疗选择，包括传统的细胞抑制剂，如马法兰、环磷酰胺及苯达莫司汀、脂质体阿霉素及激素，以及新的药物，如沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等。多数推荐的治疗方案包括这些药物的组合。 泊马度胺作为一种新的免疫调节剂，已经被美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局批准，用于之前至少接受 2 个疗程含来那度胺及硼替佐米的方案治疗，并且在末次治疗结束的 60 天内出现疾病进展的患者。 即使对于来那度胺及硼替佐米耐药的患者，泊马度胺仍是有效的。在随机对照试验中，其较大剂量地塞米松，具有更高的反应率、PFS 及 OS，差异具有统计学意义。其最常报道的副作用为血液学毒性及发热性粒细胞减低。 卡非佐米作为另一种被批准的药物，是一种新的蛋白酶体抑制剂，其对之前进行大剂量治疗的患者展现活力，并且较硼替佐米具有更低的神经毒性。 卡非佐米已经被美国食品药品监督管理局批准，用于之前至少接受 2 个疗程含硼替佐米及免疫调节剂的方案治疗，并且在末次治疗结束的 60 天内出现疾病进展的患者。早期试验中最常见的副作用疲劳、贫血、恶心及血小板减少。 选择一种特定的治疗方案取决于年龄、行为状况、合并症及之前存在的毒副作用等患者相关因素，疾病的特点及疾病的侵袭性等。 对于既往有反复及严重血栓栓塞事件的患者，需谨慎使用沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等药物，并给以适当的预防。对于具有神经病变及胃肠道疾病的患者，硼替佐米及沙利度胺应避免使用或减量使用。 肾功能不全的患者需限制马法兰、环磷酰胺、多柔吡星及来那度胺的应用剂量。激素作为多数复发方案中的组成部分之一，尤其对于因血液学异常而其它的药物需减量使用或不能使用的患者，激素可作为有用的单一疗法。 如果复发及进展出现在一段较长的无化疗缓解期之后，重新应用之前的特定的药物通常是可行的。美国将其定义为 6 个月，而欧洲推荐为 12 个月。大量前瞻性及回顾性研究显示，在后期重新使用硼替佐米是可行的，并且可使大部分病人达缓解。重新使用免疫调节剂，主要是来那度胺，同样可行并且可以具有较高的反应率，即便是对那些使用来那度胺维持治疗后复发的患者。 对于新药仍耐药的患者，可考虑复杂的药物组合及参与实验性药物的临床试验。对于年龄＜50 岁的年轻患者并且具有 HLA 相合的同胞供者时，可在减低剂量的预处理的情况下进行异基因干细胞移植，尤其适用于诊断后两年内的患者。 支持治疗 MM 患者最重要的支持治疗是对骨质破坏的患者使用双磷酸盐类药物，因为其可减少病理性椎骨骨折、骨骼相关事件及骨痛。依据指南，双磷酸盐类药物初诊后至少应用 2 年。 双磷酸盐类药物可以和维生素 D3 及钙剂同时使用。因其具有颚骨坏死的风险，所有患者在使用双磷酸盐类药物治疗前均需接受牙科检查，并且慎行侵袭性牙科操作。 未来展望 随着对 MM 发病机制的进一步认识，许多新的、有效的针对 MM 细胞及微环境的靶向治疗药物的研制，以及更加有效的支持策略，使得 MM 在过去 20 多年的时间里，中位 OS 得以延长，其主要归功于引入自体干细胞移植、新药及双磷酸盐类药物。然而，对于多数患者，MM 仍然认为是一种不可治愈的疾病。 目前有一种治愈抑或控制疾病的争论，即 MM 是应该运用多药方案进行积极治疗以达到完全缓解，还是采用序贯的疾病控制方式，而后者更强调生活质量及总生存期。 尽管有多种积极的方案看起来适合具有不良预后的年轻患者，但我们需谨记治疗相关的并发症，仅有少数患者达到长期缓解，以及到目前为止该类患者显示仅有较短生存期。此外，对于持续的完全缓解，到底是因疾病的侵袭性较低所致还是治疗所起的效果，仍不是很清楚。 由于在强化治疗后，达到治愈及持久缓解是极少甚至不可能的，因此对于年龄体弱或非高危患者应着重疾病控制，如达到非输血依赖的稳定平台期、肾功能稳定、骨病不进展、高生活治疗及改善生存，而非达到完全缓解。 在未来短期时间内，一个大的挑战是如何对生物学特征明确，但是不同亚群的 MM 患者建立一种合理的剂量及联合治疗方案，以避免对低危患者及不能耐受较强化疗方案的患者进行过度治疗。然而，较强的方案可用于年轻体健的患者，因为这类患者更可能从中取得长期获益。 这种分层方案较难在前瞻性试验中进行测试，其需要大的研究机构的协调合作及国际性分子诊断网络。随着我们对疾病过程中何时选择某种特定的药物的认识进一步加深，以及临床上正在研发的多种具有希望的新药，我们相信 MM 患者的预后将在未来得到持续的改善。 来源：丁香园

不可否认，的确有部分癌症患者不适合运动，但是过去的大多数临床研究结论认为，运动能提升患者的有氧适能——即提高心肺功能，也能加强患者的肌肉健康程度——许多癌症患者都会有肌肉疲劳和肌肉无力。还能从精神心理上降低患者的焦虑感，有助于患者的心理调节和内分泌环境稳定。 总的来说，运动带给健康人的好处，基本上也能同样带给癌症患者。 当然，你也许会说上面这些不都是理所当然的嘛还用你说？那，我们今天来介绍一个新发现——运动能直接缩小肿瘤！ 连《Nature》都在最近几天报道了这项发表在《Cell》上的成果，这项研究由丹麦、瑞典、德国、美国的团队共同参与。 在随机对照实验中，这群实验者分别设计了肝癌、黑色素瘤、肺癌的不同研究模型。 在对黑色素瘤的研究中，他们让小鼠提前运动四周，然后进行皮下植入癌细胞，在此之后，继续让小鼠运动两周。结果，在仓鼠球里坚持锻炼的小鼠与对照组中不运动的小鼠相比，皮肤癌的发病率降低了61%。而在肿瘤体积方面，与不运动的对照组相比，成年雌性小鼠下降67%，老年雌性小鼠下降53%。在黑色素瘤的肺转移方面，运动也依然有惊人的效果。如图2。 图2黑色素瘤肺转移模型。左边是不运动的对照组的肺，右边是坚持在仓鼠球中跑步的小鼠的肺，对照组小鼠肺部肿瘤无论是体积还是数量都远大于右侧坚持运动的小鼠的肺。 在给四周龄雄性小鼠注射了二乙基亚硝胺（预计在10个月内发生肝癌）之后，研究人员发现，坚持运动的小鼠肝癌发生率仅有31%，而对照组的发生率高达75%。并且，坚持跑步的小鼠其肝肿瘤大小也明显小于不运动的对照组。 在肺癌的模型中，坚持运动的小鼠，与不运动的对照组相比，其肺肿瘤体积缩小了58%，肿瘤重量减轻了56%。 对于黑色素瘤，研究者们又进行了另一项实验，在能够自发发展出黑色素瘤的转基因小鼠中，他们观察到，运动能够延缓恶性病灶的生成。 小鼠的跑步量大致为4.1km-6.8km/天。 那么到底是为什么呢？ 如此明显的直接针对肿瘤的效果，让人忍不住对原理好奇了。 首先研究者发现，运动让肿瘤缩小这一现象与体内免疫相关路径的诱导发生有关。根据检测，运动小鼠的免疫系统活跃度远比不运动的对照组要高。 接着，他们又注意到免疫系统和肿瘤缩小之间有一个关键点——NK细胞出现在肿瘤中的频率。虽然在不同癌症模型和不同种类的小鼠中，体育锻炼引起的免疫细胞活跃各有不同，但是经过大量的研究和对比，研究人员发现，不管其他细胞和免疫因子的调节如何不同，NK细胞的反应在各种模型中始终如一——它们出现在肿瘤中的频率与不运动的小鼠相比简直是天壤之别。如图3和图4。 图3。肿瘤组织染色切片，左图为不运动的对照组，右图为运动组，红色染色细胞为NK细胞。在对照组中，NK细胞出现频率过低，几乎不可见。在运动组中，NK细胞明显增多。 图4。来自不同实验模型的数据。黑色柱状为不运动的对照组，灰色柱状为坚持锻炼的实验组。在不同的模型中，运动组的NK细胞存在比例都比不运动的对照组更高。 看到这里，你可能要说，那么是不是运动本身就会让NK细胞的出现频率增高啊？也对，也不对。 没错，研究人员观察到，在没有任何肿瘤的小鼠身上，如果它也和实验组一样坚持运动，那么在骨髓、脾脏、外周血中，NK细胞的出现频率会增高。 可是，在已经发生肿瘤的小鼠身上，坚持运动并不能让NK细胞在这些部位有任何的出现频率的提升，反而是在肿瘤中，它的出现频率提升了。有没有感觉有点神奇？ 通过分析，研究人员认为，NK细胞在肿瘤中的聚集，是通过β肾上腺素信号通路达成的。而他们推测，运动在这其中扮演的角色是提供了促成这整个通路顺畅的大环境，即运动能让NK细胞更快更高效的进入肿瘤内部对肿瘤细胞进行扑杀。 不难看出，对抗实验中的这多项肿瘤，运动有极强的杀伤力。而在以往的研究中，针对乳腺癌和前列腺癌等的临床试验也发现，运动能改善患者的预后。当然，运动必须适度，到底怎样的量比较适合肿瘤患者，还是需要主管医生来考虑的。 至于健康群众，看看上面运动的防癌数据——即使被植入或注射了高风险致癌物依然可以通过运动避免恶性肿瘤发生，大家还是动起来呀！ 参考文献 Pedersenetal.,VoluntaryRunningSuppressesTumorGrowththroughEpinephrine-andIL-6-DependentNKCell

北京一个统计数据，约70%儿童白血病患者近1-2年内居住在新装修房屋中。 这是因为儿童生长代谢旺盛，对有害物质更加敏感。 最近，豆瓣上有个帖子《一个设计师的不完全装修防毒死指南》，小编看了后心有戚戚，节选部分内容和大家一起分析。 来源：每日豆瓣微信号（ID：douban）/作者：小K，34岁大叔，05年从事设计行业。 石材 大理石：有辐射，我有个客人在总裁办公室后面设置了一个大理石屏风。后来他一直头痛，等拿掉这个石头以后人就舒服了。而且大理石的辐射已经经过检测确认确实存在，不建议家庭使用。 花岗岩：花岗岩也有辐射，这个是看产地的。 仿古砖和抛光砖：这两种是烧制砖，无污染。 小编点评： 放射性是无处不在的，只有局部量多量少的差别，人类就是生活在这样的放射性环境中（外太空更多）。2001年我国重新制定了石材放射性的新标准《建筑材料放射性核素限量》，把石材的放射性分成A、B、C三级，A级可以作为室内装修用，B和C一般作为公共建筑装修用。石材放射性可能对人体的危害主要集中在“氡”（氡对人体脂肪有亲和力，长期吸入会影响神经系统并造成细胞变异）。 所以室内装修不用富丽堂皇，不要大块大块用石材，如果大家查不到什么ABC级的，可以初步这么判断：用大理石而不用花岗岩，大理石选择黑白两色为主，少用鲜艳的红绿色的大理石。 如果家中已经装修得宛若中世纪古堡了，记住早起和睡前通风30分钟，可以基本消除室内有害气体。 临床上的确有从事石材加工行业、身患血液肿瘤的患者，推测除了个体因素之外，长期暴露在放射性环境中是不利因素。 地板 复合地板：一般为碎木胶合而成，有污染，品质差的污染极重，这是万恶的污染源。然而大多数办公室都用这个，而且不会是高品质的。复合地板的优势是配色比较方便。为了健康能不用就不用。 实木免漆地板：铺地板一般推荐这个，实木免漆地板，都是成品，到家里拼接就可以了，工厂生产用烤漆工艺，烤漆在成品后基本不会挥发。一般没有味道，在南方是极好的。 北方地暖地板：地热地板，有实木的！！！难道你们那里没有？一般地热地板锡纸封腊以后不会有水蒸气导致地板翘起什么的，工艺已经成熟。 橱柜、衣帽间的柜子 如果使用三聚氰胺板，这也是一种胶合板，有毒！ 使用橡木或者松木指接板，在拼合处有胶，毒性可以接受。 纯实木从山上背下来——土豪，我服！ 门 窗 自己做，做完装上去，不推荐，不可能用实用，油漆有毒。 买成品门，装完后自己刷油漆，同上，板子虽好油漆有毒。 买成品烤漆门，自己装完收工，自带门套，推荐，无毒无污染。 买成品板式门，有一定风险，就是看胶，不过无论如何也比1和2要好。 家 具 纯实木的家具肯定是环保的。不过，也有些小品牌，露在表面的是实木的，内芯是杂木的。这个要问清楚，别装逼，你家的床不是用看面子的。 如果没钱买纯实木，那么就买板式的。注意，好的品牌板式家具用MDI胶，无毒。但这个肉眼是看不出来的，所以，认准大品牌比较重要。不要去买廉价家具市场里的东西，真的要命的。 小编点评： 板材绝对是重污染源。人造板材（密度板、细木工板、刨花板等等）是利用木材加工过程中剩下的边皮碎料用特殊胶黏剂加工而成。 胶黏剂中含有甲醛，而甲醛被世界卫生组织确定为致癌和致畸性物质。很多便宜又产地不明的家具，打开柜门后有股刺激性气体就是它了。 人造板材由于密度强、不易变形、容易模压、价格优势等原因被广泛使用，比如现代感强烈的板式家具、大部分整体厨房、模压不易变形的柜门都是人造板材。 需要注意的是，有些家具内芯是人造板材，表面贴上树纹样再加上优质喷漆技术，常常冒充天然木材。 所以能选实木家具就选实木吧（包括地板），如果因为美观需要用人造板材就选择合格产品。 墙 面 轻质砖隔墙：就是水泥加气块，没有污染。 石膏板隔墙：除了虚一些其实也没什么不好，无污染，同顶面轻钢龙骨吊顶。 红砖墙：土豪，我服！ 墙纸：能不贴就不贴，毕竟要用胶水，你不知道他们用的是什么，我也看不出来，好的没污染，差的毒死你。 硅藻泥：很环保——土豪，我服！ 护墙板：中老年最爱，但建议还是别做了，护墙板一般是木工板打底，上饰面板，有污染。 踢脚线：一般是成品木踢脚，或者石材加工踢脚，不会有什么大问题。 墙面尽量不要做软包、造型什么的，一般这种都会有污染。你们这些怕死的，还是把生命放第一位，让我们这些不怕死的设计师自己来做小白鼠就好了。 乳胶漆 必须用好的，大品牌的品类中都有环保漆这一类的。选择其中好的，这个别想着省钱，面积太大，这个用差的会死。 一般死的，都是乳胶漆毒死的。（乳胶漆分工程漆和家用漆，如果工程漆用到家里，就完蛋！然而你们在办公室仍旧每天吸，有种辞职！） 小编点评： 油漆中可能含有“苯”和“甲醛”，已经明确苯可以直接导致血液系统疾病（再生障碍性贫血和白血病，两个疾病都令小编抓狂），所以一定要用合格的产品。 市场上有几种号称“0”污染的乳胶漆，广告说可以边刷边入住。小编可不敢，好在油漆挥发快，只要是合格产品，空置一段时间后一般就没问题了。 提醒大家底漆、腻子胶水同样不能贪便宜哦。 治 理 植物、木炭吸收：没用，摆放后一周，完全一样。 空气净化器：没用，只能吸收PM2.5，挡下香烟味道，对甲醛无效。 开窗：简单暴力，有效。加个排风扇往外吹效果更佳。 新风系统：建议装修完后长开一段时间，别省这电费，高档小区都标配了，效果很不错。 除荃喷雾：没用，不发生化学反应。喷一下就能没了？反正我是不信。 装完多久能住？ 一般半年后污染到7成，一年后污染降到5成。一年以后没有显著下降，所以是一年。 小编点评： 装修污染或多或少肯定存在，如何在安全的环境下生活？ 通风通风再通风，空置空置再空置！ 部分内容来源豆瓣，版权归原作者 图片来源网络 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------

来自北欧五国的医学专家利用北欧五国的癌症登记数据进行系统性的分析，评估了非霍奇金淋巴瘤（ NHL）患者亲属的不同年龄段及肿瘤亚型发生的风险，相关结果发表在最新的 Leukemia 杂志上。 所有淋巴瘤中大约 90% 为 NHL 。尽管发达国家占据全世界人口的 1/6 ，他们的 NHL 患者（19 万）占全世界每年新发患者（ 38 万）的一半左右。世界范围内 NHL 发病率从 1970 年前后开始升高，到 2005 年左右达到了稳定状态，但由于许多国家人口老龄化，在未来新发 NHL 病例将会有显著的增长。然而，在北欧国家 NHL 的发病率仍然在上升。 NHL 是一组异质性很强的肿瘤，大约 90% 从 B 细胞起源，其余为 T 细胞或 NK 细胞。这一组肿瘤能在几乎所有的组织中发病，但通常发生在淋巴结中，既有高侵袭性的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤也有生长缓慢的滤泡淋巴瘤。免疫抑制是最为大家所知的 NHL 危险因素。NHL 相关致病病原体包括 EBV、HP、HBV、博氏包柔螺旋体感染和鹦衣原体感染等。 将 NHL 家族史作为危险因素来研究将会同时带来社会心理学和医学上的获益。然而，目前没有关于遗传性风险的指南提供任何相关的基于证据的建议，或者有能够使医护人员遵循的医学信息链。 个别基于人口的流行病学研究调查了针对 NHL 病理学亚型的家族性发病风险，但是没有一项研究有足够的样本数来分析罕见的病理学亚型，或者不同组织学亚型的家族相关性或者基于诊断时性别、年龄及类型与家族遗传的相关性。只有一项大型病例对照研究报告了家族性 NHL 发生的亚型几率。 不幸的是，患者也许对他们的家族成员的病史一无所知，研究发现病史和医学文书的相关性很差，这也就产生了另一个重要问题，病例对照的研究在遗传性风险上有偏倚，患者提供的病史常无法证实，或者医学文书提供了患者未提供的医学记录。 在 1955～2010 年间北欧五国诊断的 45406 例 NHL 及其 169830 位一级亲属被纳入肿瘤发生随访队列。一生中 （0～79 岁）NHL 患者同胞发生 NHL 的累积风险相比总体人群升高到 1.6 倍。父母与子代之间的 NHL 风险上升到 1.4 倍。当 NHL 患者是姐妹时亲属发生风险升高 （兄弟为 2.5 倍及姐妹为 1.9 倍）或者父亲为 NHL 时儿子发病风险升高为 1.7 倍。 当一个家族中有两个及以上 NHL 患者时，亲属患 NHL 的风险为 2.1 倍。依据发病时的性别和年龄，双胞胎发病率高达 3.1～12.9 倍。大部分家族性 NHL 的病理学亚型是一致的，个别家族性 NHL 的亚型有所不同。亲属患 NHL 的家族性风险与患者发病时年龄无关，家族性 NHL 的发病风险并不只局限于早发病例中。

嵌合抗原受体修饰 T 细胞（CAR-T）的出现，掀起了一场肿瘤免疫治疗的革命。然而目前为止，其临床疗效仅在 CD19+B 细胞淋巴瘤中得到证实。尚缺少临床证据支持 CAR-T 疗法用于多发性骨髓瘤（MM）。暂时没有找到合适靶向结构及肿瘤局部较强的免疫抑制微环境影响过继免疫疗效，是 CAR-T 治疗 MM 受阻的重要原因。 为了解决上述问题，美国犹他大学 Huntsman 癌症研究所 Atanackovic 博士对 CAR-T 治疗 MM 的潜在靶点及解除免疫抑制微环境效应两方面进行综述，发表在近期的 British journal of haematology 杂志上。 以往 MM 过继免疫疗法的局限性 针对 MM 最常见的过继免疫治疗是在接受异基因干细胞移植后（alloSCT），进行供体淋巴细胞（DLI）输注，从而产生 T 细胞介导的移植物抗淋巴瘤效应。但由于 DLI 可引发移植物抗宿主病（GVHD），导致严重后果 ，因此特异性更强的抗骨髓瘤 T 细胞较 DLI 具有明显的优势。 如在黑色素瘤等实体瘤治疗中，自体肿瘤反应性 T 细胞过继输注已取得很好的临床疗效。遗憾的是，自体肿瘤浸润 T 细胞（TIL）治疗仍存在许多技术性难题制约了其应用，如生产制备技术要求严格，费用高，且 TIL 仅能作用于单一个体。 嵌合抗原受体安全性及应用前景 嵌合抗原受体 T 细胞可很好的解决上述问题， 并有研究显示其治疗 CD19+B 细胞淋巴瘤及淋巴母细胞白血病是通过不依赖人类白细胞抗原（HLA）特异性肿瘤杀伤作用实现。但 CAR-T 应用于 CD19+B 细胞淋巴瘤以外的肿瘤时，可对非靶组织产生毒性，限制了其应用。 因此，找到特异性表达于肿瘤细胞的抗原作为 CAR 治疗 MM 的靶点最为关键。此外，通过肿瘤特异性的 CARs 可与正常细胞表面抗原结合的，可产生抑制性信号的嵌合受体共同表达于 T 细胞表面，可抑制其对健康组织的伤害。 大量表达 CAR 效应细胞及伴随肿瘤细胞大量死亡的过度免疫反应可造成细胞因子释放综合征这一危及生命急性反应。目前针对细胞因子释放综合征主要通过 IL-6 中和抗体及糖皮质激素治疗。 针对上述情况，可采取诱导自杀基因使 CAR-T 细胞条件性死亡。这一方法在之前临床试验中已得到评估。尽管应注意使用 CAR-T 的安全性，但其特异性靶向抗肿瘤的作用显示出较好的早期临床效果表明其治疗如 MM 等的具有潜在应用价值。 CAR 治疗骨髓瘤的潜在靶点 识别合适的靶向结构是使 CAR-T 发挥临床疗效的首要条件。理想的靶向分子应具有以下特点： 1. 必须表达于 MM 细胞表面； 2. 仅在极少组织中表达； 3. 在 MM 患者中表达比例高； 4. 在个体患者的肿瘤细胞中表达情况一致； 5. 在 MM 中具有重要的生物学/病理生理学功能，从而防止在免疫治疗的选择压力下出现下调； 由于 CAR-T 治疗的毒性可能致命，除上述标准外，靶抗原不在重要组织中表达是最重要的选择依据。 可作为靶抗原的分子总结如下： 表面受体 MM 中表达比例（%） 在正常 WBC 中的表达 CD38 80-100 嗜碱性粒细胞、单核细胞、早期 B 细胞、NK 细胞、活化的 T 细胞 CD40 70-100 细胞、DC 细胞 CD44 ＞30 浆细胞、其他白细胞 CD47 90-100 广泛表达于血细胞 CD54（ICAM 1） 90-100 浆细 胞、其他白细胞 CD56（NCAM 1） 60-80 K 细胞、NK 型 T 细胞 CD74 ＞50 DC 细胞、浆细胞、淋巴细胞 CD81 0-43 细胞、T 细胞 CD86 54-100 DC 细胞、单核细胞、浆细胞 CD138（SDC 1） 90-100 浆细胞 CD200 80 胸腺细胞、活化 T 细胞、B 细胞、DC 细胞 CD221（IGF1 R） 85 广泛表达 CD269（TNFRSF 17） - 成纤维细胞、浆细胞、生发中心 B 细胞 CD307 100 细胞 CD317（BST 2） 90-100 浆细胞、晚期 B 细胞、DC 细胞、单核细胞 CD319（SLAMF） 95 浆细胞、T 细胞、NKT 细胞、T 细胞 MM，多发性骨髓瘤； WBC，白细胞；NK（T），自然杀伤性（T）细胞 ；DC， 树突状细胞 提高 CARs 治疗 MM 疗效的方法 靶向作用于肿瘤微环境方法：红色标记及绿色箭头示提高 CAR-T 疗效的作用靶点与途径（MM，多发性骨髓瘤；MDSC，髓样抑制细胞；Treg，调节性 T 细胞；DC，树突状细胞；CTL 及 NK、细胞毒性 T 淋巴细胞及自然杀伤细胞；Th1 细胞，1 型辅助性 T 细胞；PDE5，磷酸二酯酶 5 型；HAT，组蛋白/蛋白乙酰转移酶；TGF-β，转化生长因子-β；IL-6、IL-10、；白细胞介素 6、10） 大多数接受 CAR T 治疗的患者可获得持久的疗效，但在 B 细胞淋巴瘤以外的肿瘤中治疗反应率不高。因此 CAR-T 治疗需要进一步改进，如引入新的共刺激结构或联用细胞因子。 在众多与 MM 免疫治疗有关的新疗法中，靶向作用于肿瘤微环境的药物联合 CAR 治疗最有前景。肿瘤微环境免疫功能异常是 MM 的特点之一，包括骨髓基质细胞抑制 T 细胞裂解肿瘤细胞的效应及其他免疫抑制细胞的共同作用。 免疫抑制性 Foxp3 阳性 CD4+ 及 CD8+ 调节性 T 细胞（Treg）数量的增加均与疾病进展及生存期缩短有关。值得注意的是，有一些方法可以改变 Tregs 介导的局部免疫抑制的微环境，如抑制吲哚胺 2,3-双加氧酶 1（IDO）。IDO 可以促进 Treg 分化，且在 MM 患者中高表达。抑制 IDO 可以逆转 Tregs 在 MM 中的增殖。 另外，最近研究表明，组蛋白/蛋白乙酰转移酶（HAT）可增加 T 细胞受体诱导的 Treg 细胞的凋亡，在小鼠模型的抑制肿瘤的生长。 髓样抑制细胞（MDSC）升高，也在 MM 患者的外周血及骨髓中被多次报道，并可能与 MM 进展有关。MDSC 可抑制 T 细胞介导的免疫应答。其中磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂，如西地那非、他达拉非和伐地那非，可下调 MDSC 免疫抑制性效应分子，如蛋白质精氨酸酶 1 和一氧化氮合成酶-2。一种新的肽-Fc 融合蛋白（抗体）可耗竭荷瘤小鼠的 MDSC，抑制肿瘤生长。 D-1 也在 MM 患者免疫抑制机制方面起到了重要的作用。在动物实验中证实，抑制 PD-1 信号可防止肿瘤特异性杀伤 T 细胞疗效减弱。 有研究显示过继性基因工程 T 细胞在输入患者体内后，156 个免疫功能有关的基因表达改变，多数发挥免疫抑制效应。这些发现提示仅根据亲和力选择 T 细胞是不够的，还要结合不同策略改善肿瘤免疫抑制的微环境。 去乙酰化酶抑制剂帕比司他证实对 MM 患者有效，该药也可降低霍奇金淋巴瘤患者 T 细胞 PD-1 的表达，提示可应用于过继性 T 细胞治疗。 最近，一类新的酪氨酸激酶抑制剂显示出调节肿瘤微环境，更加有效的促进抗肿瘤免疫应答的作用。集落刺激因子 1（CSF1）可招募髓样抑制细胞，因此也可作为治疗靶点，如通过 CSF 1 抑制剂 PLX3397 提高过继性免疫细胞的疗效。 相似的，靶向作用于激活性癌基因的小分子抑制剂，如作用于 MAPK 途径可与过继性免疫细胞治疗发挥协同治疗作用。 总结与展望 CAR-T 细胞在治疗 CD19 阳性 B 细胞淋巴瘤的疗效已得到证实，同时也极有可能应用于其他肿瘤。可根据所治疗肿瘤的生物学特征来找到提高过继性免疫疗效。本文提出了 CAR-T 应用于 MM 患者的两个重要思路，即找到合适的靶向结构和改善肿瘤免疫抑制微环境。 如前述，已有许多靶点可供应用，进一步临床试验将揭示其治疗效用。研究者认为，将会找到与 CAR-T 治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的靶点疗效相似的其他表面分子治疗 MM。可通过检测持续表达于骨髓瘤细胞或治疗后恶性浆细胞表面分子的表达水平来找到上述靶点。 此外，本文列举了一系列方法，发挥免疫调节作用，可与过继性细胞输注联合使用，逆转免疫抑制微环境，从而提高 CAR-T 疗效。