王化泉医生的科普号

王先生，50岁。身体健康，事业有成。但5年前出现全身乏力，胸闷气短。诊断为纯红细胞再生障碍性贫血，多家医院就诊，应用了环孢素、泼尼松、促红细胞生成素、丙种球蛋白等药物，都无效。长期需要输血。身体垮了，工作也不能干了。4年前，王先生抱着试试看的想法找到我。当时血红蛋白只有30g/L,网织红细胞基本没有，骨髓中没有有核红细胞（这些细胞最终长成成熟红细胞）。根据患者既往的治疗和目前情况，我给他选择了新型免疫抑制药物雷帕霉素（西罗莫司）。应用后2周，王先生的网织红细胞就开始生长，2个月血红蛋白就正常了。贫血症状也就消失了。王先生又恢复了正常的工作和生活。1970年，雷帕霉素（西罗莫司）是从复活岛上的土壤中分离出产其的吸水链霉菌，属大环内酯类抗生素，被研究作为低毒性的抗真菌药物。1977年，发现雷帕霉素（西罗莫司）具有免疫抑制作用；1999年，美国FDA正式批准作为肾移植的免疫抑制药物，特点疗效好/低毒/无肾毒性。雷帕霉素（西罗莫司）通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至s期的进程，阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。雷帕霉素（西罗莫司）治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血的常用剂量是每天1-2mg。常见副作用有：口腔黏膜炎、高脂血症、水肿等。需要在医生指导下使用。

母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)是罕见的恶性髓系造血系统肿瘤。中位发病年龄60-70岁。男女比例约3：1，呈侵袭性，中位生存年龄12-14月。[1]皮损常为首发表现（约90%），头面部最常受累，也可见于四肢躯干，表现多样：挫伤样、溃疡型、皮疹等。怀疑此病，应积极做皮肤活检。我们曾诊断1例，皮损最先出现在前胸后背，后在阴阜部，生长迅速，界清，类圆形，大小不等，质韧，可移动，无破溃、瘙痒及压痛。最初认为，BPDCN来源于未成熟自然杀伤细胞，2008年世界卫生组织(WHO)分类第四版将其单独归类为急性髓系白血病（AML）及前体肿瘤细胞。Lorenzo Brunetti等通过对1例慢性粒-单核细胞白血病(CMML)转为BPDCN的骨髓(CMML期)和皮肤（BPDCN期）做髓系54种基因测序，发现骨髓和皮肤存在2个共同突变—TET2和SRSF2，提示相同的克隆起源。现在普遍认为肿瘤起源于前体浆样树突细胞（pDCs）。BPDCN皮损的组织病理大多呈多形性细胞，瘤细胞单一，弥漫分布，染色质通常分散状，无颗粒，核膜不规则，有突出的核仁，有丝分裂增强。无血管浸润和凝固性坏死。常累及真皮，可侵及皮下脂肪组织，也可致皮肤附属器破坏，一般不累及表皮。BPDCN通常表达CD4、CD56、CD43, CD45RA及至少一种pDCs相关抗原，如CD123、TCL-1、CD2AP、CD303（BDCA-2）、CD304(BDCA-4)等。三分之一表达TdT,通常不表达T、B细胞免疫表型及CD34和CD117。髓过氧化物酶（MPO）通常阴性，这点可与髓系白血病皮肤病变鉴别。一些BPDCN也会表达其他细胞种系抗原，如CD2，CD33，CD79a等。BPDCN常涉及多条染色体畸变，遵循共同突变模式，但目前还未找到特异性细胞遗传学异常。Leroux等报道了21例复发BPDCN细胞遗传学异常：染色体5q（72％），12p（64％），13q（64％），6q（50％），15q（43％）和染色体9（28％）。常与MDS或AML存在共同突变，如TET2、ASXL1、NRAS、TP53等。Kyogo Suzuki等对14例BPDCN的基因测序发现，全部儿童（100%）及4个人成人（44%）存在MYB重排。本例存在MYB重排及TP53、TET2、ASXL1、FAT1、DIS3、FGFR3突变。虽然目前没有标准治疗方案，但应强调对能耐受者，尽早积极治疗。BPDCN对急性白血病或侵袭淋巴瘤化疗方案反应良好，总体完全缓解率（CR）40%-90%，但50%-90%很快复发。大多基于ALL（hyperCVAD）和非霍奇金淋巴瘤(CHOP)的化疗方案对BPDCN早期诱导缓解疗效很好。Pagano]对41例BPDCN的回顾性研究，26例应用AML化疗方案，15例应用ALL或淋巴瘤化疗方案，研究发现：总体CR36%，部分缓解率19%。AML化疗方案CR低于ALL或淋巴瘤，复发率低,中位总生存期短。Mart′n-Mart′n等也证实了ALL化疗方案有更长的总生存期。这一团队也发现，预防性鞘内注射用药的5例，无复发生存和总生存期均延长。CNS为白血病细胞避难所，CNS受累时常发生，BPDCN频发复发，可能有CNS参与。因此建议所有BPDCN均应预防性大剂量鞘内注射用药。随着BPDCN归类为髓系疾病，推测基于MDS（去甲基化药物）或AML(MICE、MIC、FLAG、FLAG-IDA)的化疗方案可能有效。Kamel Laribi首次报道应用5-氮杂胞苷治疗两例BPDCN，均在一个疗程后，症状消退。而分别在第四和第五周期之后（距诊断8和9个月），出现肺脓毒血症，后出现中性粒细胞减少症，并导致死亡。Raida Khwaja也报道了3例BPDCN应用5-氮杂胞苷,皮损均有改善，但仅1例有持久缓解。单独应用5-氮杂胞苷虽不足以持久控制疾病，但耐受性良好且能门诊给药。对于不适合强化化疗和造血干细胞移植（HSCT）的患者似乎是合理选择。我们的经验是，应用淋巴细胞肿瘤方案（克拉屈滨联合环磷酰胺）初始疗效较好。复发后，应用去甲基化药物地西他滨和Bruton's酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼均无效。高强度化疗后在第一次完全缓解期(CR1)行HSCT可获得较长缓解时间并且可能是唯一的治愈措施。Thomas Heinicke等总结了单一中心对9例BPDCN的治疗。治疗方法从单药化疗、联合化疗到异体干细胞移植(allo-SCT)。其中3例接受强化AL诱导化疗（1例接受标准剂量预处理，另外2例接受减低剂量氟达拉滨联合噻替派化疗），在CR1或第二次完全缓解期(CR2)行allo-HSCT。在8、35和41个月后的随访均存活。相反，较低强度化疗患者的中位生存期仅为9.5月（1-29个月）。Reimer等通过对10例（6例auto-SCT，4例allo-SCT）BPDCN进行回顾性研究，结果显示：auto-SCT后复发率增加。而另一项研究显示，auto-SCT优于同期allo-SCT。目前预处理方式有清髓预处理（MAC）和减低强度预处理（RIC）。一项对34例行all-HSCT患者的研究显示，接受RIC，结局很差，非复发死亡率高于40％，allo-HSCT的益处似乎仅限于接受MAC的患者，且仅在CR1时移植才获益。但由于样本较少，不能得出确切结论。目前认为，高龄和/或存在并发症患者需使用RIC方案。随着不断认识，一些新型靶向药物应用于BPDCN。最近报道肝X受体（LXR）激动剂增加LXR靶基因表达，刺激细胞胆固醇流出，并抑制NF-κB和白介素-3信号来抑制BPDCN细胞存活。Ceroi等证实BPDCN细胞中胆固醇稳态被改变，白血病细胞内的胆固醇积累是其高增殖性质的原因。Sapienza等发现BPDCN中NF-κB途径异常活化，硼替佐米处理后BPDCN细胞系（CAL-1）细胞周期受阻和凋亡增加。Laure Philippe等也证明特异性抑制剂JSH-23抑制NF-κBp65亚单位转移，可诱导体外BPDCN细胞死亡。Joan Montero等认为BPDCN与AML相似，对BCL-2存在一定程度依赖，BCL-2具有抑制凋亡的作用。通过对两名复发难治BPDCN试验性应用venetoclax——一种BCL-2抑制剂，症状明显好转，且药物毒性作用不明显。尽管相关机制尚不明确，但BCL-2抑制剂，如venetoclax有望成为一种新型药物单独或联合其他药物治疗BPDCN。BPDCN高表达CD123—IL-3Rα，靶向CD123受体药物—SL-401一线治疗BPDCN及复发、难治患者的2期临床研究显示，其具有良好疗效和安全性。基于此，美国食品药品监督管理局已授予SL-401突破性药物地位。多项评估SL-401疗效的临床试验正在进行。总之，BPDCN是一种源于浆样树突细胞的恶性造血系统肿瘤，发病率低，皮肤累及常见，诊断有赖于免疫组化等，HSCT、常规化疗和靶向治疗能够延长生存，但总体仍预后差。

MDS治疗应根据风险分级选择适合的疗法。对于较低危（IPSS-R极低危/低危/中危）的患者，多采取去成分输血、免疫调节剂以及去甲基化药物(HMA)治疗，对于较高危（高危/极高危）的患者可考虑HSCT或HMA。MDS患者会面临如下临床问题：1. 输血依赖性贫血和输血性铁过载；2. 血小板减少及血小板质量异常导致的出血；3.中性粒细胞质量和数量缺陷引起的感染；4.疾病的进展和/或向急性白血病转化。1. 贫血：超过90%的MDS患者会发生贫血，常需要输血支持。促红细胞生成素（ESA）对低危MDS患者的有效率可达40%-50%，中位有效期约为2年[24]。红细胞生成素水平<500U/L和输血轻度依赖的患者疗效较好。ESA治疗有效的患者的生存率更高。来那度胺是FDA针对5q-综合征的批准用药。来那度胺是一种免疫调节剂，其在MDS中的作用机制，即通过酪蛋白激酶抑制剂(CSK1A1 丝氨酸/苏氨酸激酶5q32)[25]发挥作用。List等研究显示，43例原始细胞数量<5%且有输血依赖的MDS患者接受了来那度胺治疗，其中24例（56%）有效，20例患者（47%）脱离输血。del(5q)患者的有效率高达83%[26]。在随后的一项研究中，148例MDS患者和del(5q)患者接受了来那度胺治疗，其中112例患者（76%）的输血量减少，99位患者（67%）脱离输血，中位起效时间为4.6周[27]。85例可评价患者中有62例细胞遗传学有效，其中38例达到完全细胞遗传学缓解。在针对贫血和输血依赖的临床试验中，有前景的新型制剂的标靶为TGF-β/SMAD的信号通路。这些制剂包括TGF-β兴奋剂-Sotatercept（ACE-011)和Luspatercept (ACE-536)[28]。Sotatercept是一种激活IIA型受体结合蛋白，其促进成熟红细胞释放入血。ACE-536治疗输血依赖的低危和中危-1 MDS的2期临床试验结果也证实了其疗效，7例轻度输血依赖的患者治疗后，6例脱离输血；19例重度输血依赖的患者中，6例输血量减少，其中5例脱离输血。ACE-011治疗输血依赖的低危和中危-1MDS患者也显示出一定的疗效，53例可评价患者的有效率为40％，9例轻度输血依赖患者中8例有效，其中6例脱离输血。44例重度输血依赖患者19例有效，其中5例脱离输血。研究还发现，部分有效患者中性粒细胞和血小板数量也上升。铁过载。MDS患者长期大量输血会导致过多的铁沉积在肝脏、内分泌器官及心脏中，导致组织损伤，发生功能障碍甚至猝死。研究已经表明铁蛋白水平高的MDS患者生存率会下降 [29]。MDS患者使用铁螯合剂会延长其生存期[30]。血清铁蛋白是最常用的检测铁负荷的指标。MRI T2相可以作为反映肝脏和心脏的铁含量的参考指标[31]。预后良好的输血依赖性MDS患者，红细胞输注>20-30单位且血清铁水平>1,000-2,500g/L，则应考虑使用铁螯合剂。Gimema MDS 0306前瞻性试验在152例低危输血依赖MDS患者应用祛铁治疗，这些患者已经接受了最少20个单位的红细胞输注[27]。其中85例患者（55%）提早终止了药物治疗，25%患者进展。血清铁蛋白水平以及输血量都明显降低。然而，铁螯合剂却对肾脏（30%）和胃肠道（40%）有严重的副作用。2. 血小板减少：50%左右低危/中危1 MDS患者出现血小板减少，另外这些患者血小板功能也存在缺陷，加之治疗药物如来那度胺和HMA常会加剧血小板减少。对于血小板减少症的唯一治疗方法是血小板输注，反复输注血小板会伴发输注无效。血小板生成素（TPO）受体激动剂的临床试验正在进行中，对于低危患者可其将用作单一制剂，而高危患者的病情改善治疗中TPO可以用作联合疗法。罗米司汀是一种TPO非序列同源性的Fc-肽结合蛋白。它可以通过与TPO受体结合刺激血小板的产生。一项罗米司汀随机双盲试验纳入250例伴有血小板减少的低危/中危1度MDS患者[32]。对于血小板计数基线<20×109/L的患者，罗米司汀减少了临床上严重出血事件的发生，降低了总出血事件及血小板输注。艾曲波帕是一种口服非肽类非竞争性TPO受体激动剂。一项2期临床试验入组了17例血小板计数<30×109/L 的低危/中危1 MDS患者[33]。10例患者中有5例获得了完全缓解，还有1例患者部分缓解。另一项试验入组了21例伴有严重血细胞减少的低危至中危2 MDS患者（排除RAEB）[34]。在19例接受50mg艾曲波帕治疗的患者中，53%达到缓解且这些患者均获得血小板缓解，另有80%和10%的患者分别获得红细胞和中性粒细胞缓解。3.HMA: FDA批准的治疗MDS HMA药物包括阿扎胞苷和地西他滨。阿扎胞苷在高危MDS患者中有延长生存期和延缓白血病转化的作用。地西他滨可提高无进展生存期。其可以隔离DNMT-1发挥DNA去甲基化作用，但DNMT1合成不受影响。这一作用机制是可逆的，这也解释了HMA需要持续治疗以及在终止治疗后的快速复发[35]。CALGB 9221试验证实了阿扎胞苷的疗效。191例患者随机接受阿扎胞苷或是最佳支持治疗（BSC）。阿扎胞苷组60%患者有效[36]。阿扎胞苷组向白血病转化的中位时间为21月，而对照组是12个月。AZA001试验纳入了358例高危MDS患者，随机接受阿扎胞苷和标准治疗（BSC、AML治疗或低剂量阿糖胞苷）[37]。阿扎胞苷组患者的生存获益十分明显，较标准治疗组15个月的中位生存期（P=0.0001），其中位生存期达到了24.5个月。阿扎胞苷的其他优势包括提高无白血病生存期，降低感染率以及降低红细胞输注依赖。MD安德森III期研究采用地西他滨15 mg/m2，每8小时，共三天的剂量，完全缓解率达到9%,总有效率为17%。ADOPT研究使用20 mg/m2共五天的剂量，完全缓解率为17%，中位生存期19.4个月[38]。 联合化疗。当前HMA治疗MDS疗效确切，可有效地延长无进展生存期，但中高危MDS预后差且向AML转化的风险高，可考虑采用HMA联合化疗的方案治疗。由于MDS高发于年龄>70岁以上的老年人，该人群无法耐受强烈化疗，故HMA联合化疗的使用存在一定局限性。另外与HMA相比，急性髓系白血病样联合化疗相关死亡率高，因此绝大部分专家目前不推荐其作为MDS治疗的一线选择.4. ASCT ASCT可以治愈MDS，但是却存在重大风险，即感染、移植物抗宿主和复发相关死亡率。此外，大多数年龄超过70岁的患者并不适合移植。年龄小于70岁，拥有合适供体且造血疾病指标可以接受移植的患者均应考虑实施ASCT。移植时机的选择：对于IPSS低危/中危1的患者延迟移植时间可能有利于生存，而对中危2 /高危的患者则最好在确诊后尽快进行移植[39]。

目前MDS诊断标准采用2007年维也纳标准：两个必备条件：1. 持续一系或多系血细胞减少（>6月）；2. 排除其他血液系统疾病和其他系统疾病导致的血细胞减少。确诊条件：1. 发育异常细胞>10%，或者环形铁幼粒细胞(RS)>15%；2. 原始细胞5-19%；3. 典型细胞遗传学异常(5号和7号染色体异常等，但+8、-Y和20q-有争议)。辅助条件：1. 免疫表型异常；2. 分子生物学异常(包括基因突变)；3. 造血集落形成异常。满足两个必备条件和至少一个确诊条件，即可确诊MDS。如果缺乏确诊条件，但满足辅助诊断条件，高度可疑MDS。2016年WHO对MDS诊断分型进行了修订。这次修订的主要变化包括：1.废除“难治性贫血/血细胞少”这个名称；2. 加入预后相关的基因突变；3修订MDS-RS诊断标准(检测到SF3B1突变)；4. 修订了MDS伴单纯5q-的细胞遗传学标准 5. 急性红白血病进行了重新划分；6. 加入家族相关MDS[1]。分型命名：WHO分型的主要依据是发育异常系数和原始细胞数量。发育异常与血细胞减少有时并不一致。但在旧WHO分型中，“血细胞减少”或“贫血”在MDS几乎各个亚型的名称中均存在，在新的修订版中，“难治性贫血”和“难治性血细胞少”名称被“MDS”所替代。难治性贫血、难治性中性粒细胞减少和难治性血小板减少这些亚型将被统一命名为MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)，难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞更名为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴单系发育异常(MDS-RSSLD)，难治性血细胞减少伴多系发育异常重新分类为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴多系发育异常(MDS-RSMLD)及MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)。难治性贫血伴原始细胞增多1型和2型更名为MDS伴原始细胞增多1型(MDS-EB1)和2型(MDS-EB2)。形态学：虽然各系各种发育异常的敏感性和特异性不同，目前对于发育异常仍采用10%的阈值形态学标准。尽管2%原始细胞对于MDS的诊断和预后有重要价值，但这次修订并没有采用2%这个关键界值。主要考虑是：IPSS-R（国际预后评分系统修订版）预后分型已经采用2%原始细胞比例来界定不同的危险组，另外实际工作中将0~2%原始细胞比例与＞2%~＜5%的比例区分开有一定困难，可重复性差。不过仍强调骨髓报告中应指出具体原始细胞比例，而不是＜5%。此外，对于原始细胞在20-30%之间的患者是诊断成MDS还是急性髓系白血病(AML)没有取得一致意见，目前修订版本暂时维持原标准不变，以便目前进行的AML临床试验能够正常完成。原始细胞数量评价的标准仍然是形态学为依据，基于CD34等的流式细胞术和免疫组化的结果可能存在误判的可能，所以仅作为辅助评价指标。免疫分型：越来越多的研究证实，细胞免疫表型异常对诊断MDS具有很好敏感性和特异性。诊断时应按照指南中推荐的选择选取特定免疫标记组合。但是在新WHO修订版中，流式并未得到特别推荐，也不是诊断所必需的项目。不过它在疑诊MDS的病例时可能提供有用信息，但其结果应与骨髓形态学等结论相结合，不能单独作为MDS初诊时的依据。MDS-RSSLD和MDS-RSMLD：大多数MDS-RSSLD和MDS-RSMLD亚型伴有SF3B1，SF3B1突变者预后良好及向白血病转化风险性低。修订的分型中对此型除了名称改变外，还对诊断标准进行了修订：2008分型中RS≥15%的标准仍然沿用，但如果检测到SF3B1，RS≥5%也诊断为此型。但原始细胞≥5%不能诊断此类型。MDS伴单纯5q-亚型：目前的定义仅限于5q-作为唯一核型异常，但修订版提出可伴有第二种细胞遗传学异常（除外7号染色体单体），但若出现＞2种核型异常将不能归于此类。另外还推荐进行TP53突变检测，因TP53突变者与向急性白血病转化风险升高。急性红白血病（红系/髓系型）修订为MDS-EB：2008年WHO定义红白血病（红系/髓系型）为AML中的一种，定义为骨髓中红系≥50%，骨髓原始细胞占骨髓全部有核细胞<20%，但占非红系细胞≥20%。这种分类原则使一部分骨髓原始细胞很少的患者诊断为AML。这部分患者基因突变谱更倾向于MDS，而不是其他AML。这次修订废除了原来的分类原则，而是基于其总原始细胞数将归于MDS[1]。家族性髓系肿瘤：伴有特定家族性或体质性基因突变个体获得血液学异常的危险性增高，包括血小板减少或MDS、急性白血病。修订分型中新增加的这一章有利于提高对这种关系的认识，确诊髓系肿瘤患者的家族成员能进行筛查或早期诊断。

1. 妊娠期贫血的诊断标准：世界卫生组织标准是：孕妇外周血血红蛋白<110g/L为贫血。我国目前采用的标准是：血红蛋白<100g/L。这个标准为我国多年前制定，并且没有常规补充营养元素。根据我国目前经济现状，建议采用世界卫生组织标准，这样对孕妇和婴儿更有利。2. 妊娠期贫血的严重程度：轻度：>90g/L； 中度：61-90g/L；重度：31-60g/L；极重度：30g/L及以下。3. 贫血对孕妇有什么影响：1 贫血孕妇抵抗力下降，容易出现产前和产后感染。2 对妊娠、手术和麻醉的耐受力减弱，导致孕妇死亡率增加。3 增加其他高危妊娠的发生几率，导致脏器功能损伤，危险性增加。4. 贫血对胎儿有什么影响：1 由于孕妇内铁优先供给胎儿发育，所以轻度贫血一般不会导致胎儿发育异常。2 如果中重度贫血，会导致胎儿氧气和营养物质供应不足，容易引起胎儿发育迟缓、胎儿窘迫、早产或死胎。5. 妊娠期贫血常见的原因有哪些？1缺铁性贫血是妊娠期贫血最常见的原因，约占95%。2叶酸和维生素B12缺乏导致的巨幼细胞性贫血是妊娠期贫血第二位原因。3再生障碍性贫血较少见。6. 怀孕期间为什么容易发生缺铁性贫血？1 胎儿发育，铁需要量增加。2 孕妇血容量增加，铁需要量增加。3 妊娠反应导致孕妇进食量不足，吸收功能不良。4 部分孕妇妊娠前就存在缺铁。7. 孕妇出现哪些不适应该考虑妊娠期贫血？轻度贫血多无明显症状，即使有孕妇也多以为是正常妊娠反应，不予重视。随着贫血加重，孕妇出现乏力、头晕、胸闷、气短、食欲不振、腹胀、腹泻，活动力下降。皮肤黏膜苍白、皮肤毛发干燥、指甲薄脆及反甲，严重者出现口腔炎、舌炎、水肿等。8. 孕妇怀疑自己是缺铁性贫血，如何确诊？1 首先血液科咨询，建议查血常规，如果血红蛋白(Hb)、红细胞数量(RBC)、血细胞比容(HCT)低于正常值低限，那么你很可能就是贫血了。在看看血常规上面的红细胞平均体积(MCV)，如果这个值也低于正常低限，缺铁性贫血的可能性就很大了。2 如果还想进一步确定是否是缺铁性贫血，可以检测血清铁浓度和铁蛋白水平。缺铁性贫血这两个指标都降低。9. 妊娠期贫血需要做骨髓穿刺检查吗？妊娠期贫血的主要原因是缺铁性贫血，如果无特殊原因，不建议常规骨髓穿刺检查。10. 缺铁性贫血的孕妇如何治疗：1 孕妇通过饮食补充含铁丰富的食物。动物食物，如瘦肉、肝、血制品，含有的铁容易吸收利用，而植物食物中的铁多吸收率不高。需要均衡饮食，促进铁的吸收利用，达到补充铁的目的。2 药物补铁： 目前推荐的补铁药物主要有口服和静脉铁剂。口服补铁药物主要包括：硫酸亚铁、葡糖酸铁、多糖铁和富马酸铁等。应该避免服用缓释铁剂，因为铁释放发生在十二指肠远端，不利于铁吸收。口服铁剂常不易耐受，恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻发生频繁，特别是空腹服用铁剂时。静脉补铁。早期妊娠不建议静脉补铁。严重的中晚期妊娠贫血可以静脉补铁。静脉补铁的主要注意事项是个别人会出现过敏反应，开始输注时速度一定要慢，密切观察。目前不推荐肌肉注射补铁。本文系王化泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

再生障碍性贫血（AA）是一组由化学、物理、生物因素、药物及不明原因引起骨髓干细胞损伤及造血微环境异常，以致造血骨髓被脂肪组织代替、全血细胞减少的疾病。AA的病因学还没确定，但临床经验和实验室数据表明其最可能的机制是细胞毒性T淋巴细胞功能亢进、免疫介导的造血干/祖细胞破坏[1]。骨髓造血细胞少于25%或至少两系造血细胞显著下降[中性粒细胞（ANC）<0.5×109/L、血小板<20×109/L、网织红细胞<20×109/L]定义为重型AA（SAA）。SAA死因包括出血、感染、克隆演化性疾病等。HLA相合同胞供者造血干细胞移植(HSCT)可用于大多数年轻SAA患者，但不到30%患者有合适的供者。无合适供者和不适合HSCT的SAA患者常采用联合免疫抑制治疗。最常用的免疫抑制药物是抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG）联合环孢素（CsA）。马ATG/CsA治疗SAA的有效率为60%~70%，5年生存率为60%~85%[2-3]。但40%患者复发，10%~40%患者进展为克隆性疾病[4-5]。阿伦单抗治疗部分SAA有效，口服促血小板生成素类似物艾曲波帕在难治性AA中显示了较好的疗效。我们现对SAA治疗的进展综述如下。1. ATG/ALG各种制剂的疗效比较抗原刺激不同动物所产生的ATG制剂对T细胞有不同的抑制效应，对SAA有不同的有效率。20世纪70年代马ATG开始使用，后来加入了CsA，治疗SAA有效率是60%~70%[2-4]。兔ATG/CsA治疗成人难治性SAA患者的有效率为30%~77%[5]，但儿童患者仅11%[6]。基于①在直接的对照试验中，兔ATG在抑制和逆转急性肾移植排斥反应上优于马ATG；②兔ATG作为马ATG难治或复发SAA患者的挽救治疗是有效的[5]；③与马ATG相比，兔ATG降低体内淋巴细胞更有效，体外细胞毒性更强[7]；④兔ATG在组织培养时可使正常T细胞发育成调节性T细胞，这可能在抑制自身免疫介导的疾病中有益[8]。许多研究开始把兔ATG作为SAA的一线治疗，与马ATG进行有效性比较。目前关于马ATG和兔ATG的优劣有两种观点。一种观点认为兔ATG作为一线治疗SAA的有效性与马ATG相似。Manuel等[9]把20例兔ATG治疗的SAA患者与67例临床特征匹配的马ATG治疗的SAA患者做对照，显示兔ATG治疗组与马ATG治疗组3、6、12个月的有效率是相似的，分别是40%与55%(p=0.43)，45%与58%(p=0.44)，50%与58%(p=0.61)。早期死亡率与总生存率无差异。欧洲的一项研究也显示，马ATG作为一线治疗总有效率(49%)与兔ATG作为一线治疗总有效率(45%)无差异[10]。但此研究中马ATG有效率(49%)显著低于美国、欧洲、日本的前瞻性研究中的有效率(60%-70%)[1]。亚洲的两个回顾性研究均显示兔ATG与马ATG有相似的有效率[11, 12]。上海的研究分析了兔ATG联合CsA治疗儿童AA的疗效，总共124例患者，总反应率是55.6%，反应中位时间是6个月，中位随访29个月，复发率和克隆演化率分别是3.2%和0.8%，5年总生存率是74.7% [13]。另一种观点认为兔ATG作为一线治疗次于马ATG。美国NIH比较了兔ATG与马ATG的疗效[14]，6个月的有效率差异明显：马ATG68%，兔ATG37%（p<0.001）。3年总生存率差异显著：如果不进行HSCT，马ATG组96%，兔ATG组76%(p=0.004)；如果进行HSCT，马ATG组94%，兔ATG组70%(p=0.008)。两组3年复发率与3年克隆演化率无差异。EBMT SAA工作组进行了一项多中心非随机非盲前瞻性的二期试验研究[15]，评估了35例AA患者兔ATG联合CsA作为一线治疗的疗效，与105例年龄与疾病严重性相匹配的马ATG联合CsA作为一线治疗的AA患者进行历史对照。3个月时，兔ATG组没有1例患者完全缓解(CR)，11(34%)例患者出现部分缓解(PR)；6个月时，CR率是3%，PR率是37%。兔ATG组10例患者死亡，其中1例出现在HSCT后，9/10患者死于感染。最佳有效率，兔ATG组是60%，马ATG组是67%。2年总生存率，兔ATG组是68%，马ATG组是86%(p=0.009)。无移植生存率，兔ATG组是52%，马ATG组是76%(p=0.002)。在多变量分析中，应用兔ATG(HR=3.9，P=0.003)是生存的独立风险因子。巴西进行的一项71例AA患者的回顾性研究中，接受马ATG治疗的患者6个月有效率(60%)比接受兔ATG治疗的患者(36%)更高，且前者有更高的生存率。在多变量分析中，兔ATG是死亡率的独立预测因子[16]。此外，最近欧洲和美国进行的研究多数显示了兔ATG治疗的AA有效率和生存率差[17-19]。进口马或兔ATG的治疗费用十分昂贵，国产猪抗淋巴细胞免疫球蛋白(p-ALG)已广泛应用于临床多年，治疗SAA有较理想的疗效，且1个疗程的费用仅为马或兔ATG的1/3-1/2。但对于用国产p-ALG联合CsA治疗SAA的报道较少。北京协和医院[20]回顾性总结了1999至2009年使用p-ALG+CsA治疗48例SAA患者的疗效。结果显示，48例患者中26例(54.2％)基本治愈，14例(29.2％)缓解，总有效率为83.3％，恢复时间为90(23～380)d。1.5年生存率为87.5％。无治疗相关死亡率。武汉同济医院回顾性多中心研究显示猪ALG与兔或马ATG治疗SAA有相似的有效性[21]。 目前认为ATG联合CsA治疗仍然是SAA的一线治疗方案。至于马ATG与兔ATG方案疗效的差别以及猪ALG的确切疗效，仍需进一步的前瞻性随机对照研究。 2.TPO类似物血小板生成素(TPO)在肝脏中产生，是巨核细胞增殖和分化的主要调节者。TPO通过其受体，c-Mpl(也称为MPL)，激活下游信号通路，促进巨核细胞的存活和增殖。TPO表达失调或者c-Mpl功能改变可以导致AA。艾曲波帕是一种口服的TPO类似物，与TPO非竞争性结合至c–Mpl，与激活c–Mpl活性受体的跨膜结构域相互作用。最近NIH进行了一项难治AA的二期研究[22]，观察口服艾曲波帕是否可以改善血细胞计数。44%患者在12周时产生了至少一系血液学反应，36%患者脱离血小板输注，24%患者脱离红细胞输注，36%患者中性粒细胞数目增加。24%患者三系有效。这提示c-MPL受体对残存造血干细胞有刺激作用。研究起始剂量是50mg/天，无效患者，剂量每两周增加25mg，最大剂量是150mg。连续骨髓活检显示患者没有出现骨髓纤维化。NIH进一步扩大入组病例，延长随访时间，观察艾曲波帕治疗SAA的疗效[23]。在原先25例患者基础上增加了18例难治AA患者，长期随访这43例患者，3-4个月总有效率是17/43(40%)，包括二系、三系反应。大多数(14/17)继续服用艾曲波帕的患者血细胞继续增加，7例患者最后有显著的中性粒细胞、血小板、红细胞增加。5例血细胞计数迅速接近正常的患者在中位时间28.5个月时中止了药物，所有这些患者在中位时间13个月时仍维持稳定的血细胞计数。提示血细胞计数达正常者可以中止艾曲波帕治疗。NIH近期启动了研究艾曲泼帕联合马ATG和CsA作为一线治疗SAA及单药治疗中度AA的临床试验。目前，鉴于艾曲波帕向克隆演化的不确定性，其除了能用于临床试验研究外，不能用于AA患者的常规治疗。3.CD52抗体阿伦单抗是一种人抗CD52单克隆IgG1抗体，可直接识别T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞表面的CD52抗原，通过抗体依赖细胞毒性作用和补体依赖细胞毒性作用介导细胞死亡。通过这一过程，CD52+细胞从外周血和骨髓中被清除。T细胞减少可以调节免疫系统，致自身免疫性疾病的缓解。阿伦单抗已被广泛用于多种疾病，包括自身免疫性血细胞减少、异基因HSCT预处理、AA、纯红细胞AA[24]。NIH前瞻性研究了阿伦单抗单药在初治、复发、难治AA患者的疗效。在难治性AA组， 6个月有效率阿伦单抗组是37%，兔ATG组是33%。3年总生存率阿伦单抗组是83%，兔ATG组是60%。在复发性AA组(n=25), 6个月有效率是56%，3年总生存率是86%。初治AA组(n = 16)，阿伦单抗组6个月有效率是19%，因有效率低和早期死亡率高，阿伦单抗组提前被终止。阿伦单抗耐受性好，感染并发症低。没有服用CsA避免了与CsA相关的副作用，特别适合老年患者、肾损伤患者和需要长期服用CsA来维持血细胞计数的患者[25]。一项阿伦单抗(60mg与90mg)联合CsA的剂量增加研究显示，19例SAA患者(4例难治，15例初治)有效率为35%，所有有效患者均出现在60mg组[26]。EBMT AA工作组的研究显示[27]，在6例初治和11例难治SAA患者中，皮下注射阿伦单抗(总共103mg)和低剂量CsA，4例和6例患者有效，总有效率是58%。墨西哥的研究[28]，14例初治AA患者接受50mg阿伦单抗和低剂量CsA治疗，8例 (57.1%)患者有效。提示低剂量阿伦单抗可能在初治患者中更有效，因为墨西哥的研究用了NIH研究中阿伦单抗剂量的一半，血液学有效率接近60%。而阿伦单抗加CsA与不加CsA均显示了有效性，因此，CsA在以阿伦单抗为基础的治疗中的作用还未确定。关于阿伦单抗的给药方式，一些研究显示皮下注射阿伦单抗比静脉注射阿伦单抗更方便，两者有效性无差异，且皮下注射阿伦单抗副作用少。阿伦单抗用药方便(甚至不用住院)及在SAA中的有效性和安全性，使得阿伦单抗成为没有合适挽救移植治疗的难治、复发AA患者的替代选择。在初治AA患者中，可降低阿伦单抗剂量以达到较好的治疗效果。4.白膜输注致命的细菌或侵袭性真菌(特别是曲霉属真菌)感染是SAA患者最常见的致死原因。新的抗真菌药物，如伏立康唑、两性霉素B在严重中性粒细胞减少和持续发热患者中的有效率只有30%。中性粒细胞减少能增加细菌真菌感染的风险。感染的致死率与中性粒细胞减少的严重性和持续时间相关[29]。白膜从GCSF和地塞米松刺激的正常捐献者中获得。一些研究显示白膜输注能增加SAA和其他严重中性粒细胞减少性疾病的有效率。Quilleen等[30]分析了过去11年NIH伴有严重感染的SAA患者白膜输注的作用。他们发现白膜输注能增加患者的生存率（58%）。其他研究显示用白膜输注治疗中性粒细胞减少患者威胁生命的感染，能增加患者对抗感染治疗的有效率，降低致死率[31-32]。我们的研究显示白膜输注联合GCSF对SAA严重感染患者的治疗具有辅助作用[33]。30、90和180天的生存率分别是50(89%)、39(70%)和37(66%)。31个有侵袭性真菌感染的患者中，30、90和180天的生存率分别是27(87%)、18(58%)和16(52%)。虽然目前研究显示白膜输注降低了SAA患者感染的致死率，但是感染的清除依赖于血液学恢复。除此之外，新的抗真菌药物也在治疗真菌感染中发挥了很大作用。因此，只能说，白膜输注对治疗SAA严重感染患者起辅助作用。 5、环磷酰胺大剂量环磷酰胺(CTX)对淋巴细胞产生高度毒性，有研究认为对造血干细胞无杀伤作用，因为造血干细胞含丰富的醛脱氢酶，细胞内的醛脱氢酶可使CTX分解为失活的碳水环磷酰胺。Brodsky等应用高剂量CTX（200mg/kg）联合GCSF治疗67例SAA患者，包括44例初治和23例难治SAA患者。在44例初治患者中，10年总生存率是88%，总有效率是71%，大多数为完全缓解，无事件生存率是58%，但18.2%的患者发生持续中性粒细胞减少和严重真菌感染。在难治患者中，10年总生存率、有效率和无事件生存率分别是62%、48%和27% [34]。我国有专家采用中剂量CTX (30mg/kg/天，连续用4天)治疗AA取得了较好疗效[35]。121例初治患者， 48例接受CTX加CsA治疗(CTX组)，与接受兔ATG加CsA治疗(ATG组)的73名患者做历史对照，早期死亡率CTX组是4.2%，ATG组是8.2% (P=0.312)。CTX组和ATG组3个月总有效率分别是54.2%和57.5%，6个月总有效率分别是64.6%和72.6%，12个月总有效率分别是72.9%和78.1%(P>0.05)。5年生存率分别是81.2%和80.7%，无事件生存率分别是68.2%和67.3%(P>0.05)。NIH做了一项前瞻性随机对照研究[36]，比较大剂量CTX加CsA与标准ATG加CsA对初治AA的疗效，结果因为过多的真菌感染和早期死亡，CTX组被提前终止。此研究的中位时间为 38月，ATG 组的复发率为 46 % , 而CTX组为25 %；PNH 在 ATG组的发病率为 31 % , 在CTX组为27 %。两组患者长期随访, 都可观察到骨髓细胞遗传学异常, 表明大剂量CTX不能阻止复发或抑制SAA克隆演化进展。Scheinberg等[37]研究了22例中等剂量CTX（120mg/kg）联合低剂量CsA治疗初治SAA患者，目的是了解此治疗是否可以避免严重感染及其疗效。结果显示毒性大，严重中性粒细胞减少（<0.2×109/L）时间延长，平均持续期是2个月。住院病人的平均住院天数是47天，尽管应用了抗真菌感染预防治疗，6个患者仍然出现了真菌感染，且9个患者死亡。6个月时有9个患者（41%）有效（4CR和5PR）。中位随访2.2年，克隆演化累计发生率是22%。克隆演化+复发累计发生率是28%。这个试验最终因不可接受的毒性问题被中止了。两个CTX（200mg/kg或120mg/kg）的前瞻性对照研究均显示了复发率与克隆演化率无益，骨髓毒性大，真菌感染率较高。因此，绝大部分血液学家不推荐CTX作为AA的优选方案。6、祛铁治疗许多AA患者需要输血作为支持治疗。长期输血导致铁过载，引起肝脏、心脏、内分泌腺等损伤。研究[38-39]已经证实铁过载导致患者死亡率升高和AA患者铁过载治疗的必要性。然而，输血AA患者何时开始祛铁治疗还没有确切的标准。英国指南指出尽管AA患者需要个体化，但是血清铁蛋白水平>1000ng/ml时应该考虑祛铁治疗[4]。皮下注射/静脉注射去铁胺或口服地拉罗斯是目前主要的祛铁方法。去铁胺(DFO)是一种有效的铁螯合剂，由于需要长期用药，患者依从性不好，导致血清铁蛋白水平下降不明显及患者生活质量的改善不显著。目前关于AA患者应用DFO治疗研究纳入的患者数量较少。因此，用DFO治疗的AA患者数量仍然很有限[40]。地拉罗斯是一种口服的一天一次的铁螯合剂，批准用来治疗输血引起的铁过载。大量输血依赖性贫血患者的研究已经证实了地拉罗斯可以降低体内铁水平[41, 42]。早期地拉罗斯的临床研究包含的AA患者较少(n=5[53]和n=50[55])。一项前瞻性、多中心研究应用地拉罗斯治疗输血依赖的AA患者(n=116) [43]，评估地拉罗斯的有效性和安全性。1年后，中位血清铁蛋白水平从3254ng/ml下降到1854ng/ml(p<0.001)。初治患者、再治患者铁蛋白水平均下降。最常见的药物相关的副作用是恶心(22%)和腹泻(16%)。33%血肌酐升高。研究证实了地拉罗斯降低铁蛋白水平的有效性和较好的耐受性。研究发现，AA患者祛铁治疗可以改善血液学[44-46]。为了研究地拉罗斯治疗是否可以改善血液学异常，对EPIC研究的72例患者进行了血液学参数分析。其中24例患者接受地拉罗斯治疗，没有进行免疫抑制治疗，11/24(45.8%)患者出现了血液学部分反应，这些反应患者均转为非SAA，且都脱离输血。其中1例患者血小板升高，1例患者血小板和血红蛋白都升高。研究中血液学部分反应的患者平均血清铁蛋白水平显著降低， (n=11; –3948±4998 ng/mL; 基线6693±7014 ng/mL; 基线百分比改变 –45.7%; P=0.0029)。然而，没有反应者血清铁蛋白水平下降不明显， (n=13; –2021±3242 ng/mL; 基线4365±3063ng/mL; 百分比改变 –27.6%; P=0.0171)。 因此，地拉罗斯治疗除了减低铁蛋白水平外，还可以改善血液学异常。去铁酮有引起粒细胞减少症的风险，一般避免使用。但当等待HSCT的难治AA患者迫切需要降低铁过载时，可以联合其他祛铁剂一起使用。7、雄激素雄激素能通过促进肾分泌EPO或增加幼红细胞EPO敏感性，促进红细胞增生等刺激造血。在ATG/CsA出现之前已经被用于治疗AA，后来作为ATG的辅助治疗药物使用。在一些发展中国家，雄激素仍然作为AA的一线治疗药物。虽然在早期随机研究中雄激素联合ATG无效[47]，但是非对照的前期研究显示这些药物对部分患者有效，产生了持续的血液学恢复。对IST难治和缺乏HSCT供体的患者，可以用雄激素治疗。NIH研究显示，雄激素通过雌二醇芳香化为类固醇，作用于外周血淋巴细胞和CD34+细胞TERT基因，增加端粒酶的活性[48]，因此其可能在端粒缩短的AA患者中特别有用。总之，ATG/ALG联合CsA仍然是SAA治疗的首选方案之一。TPO受体类似物、CD52单抗是难治SAA的备选方案。对ATG/ALG联合CsA治疗无效的难治性AA，应采用新检测手段，重新评价AA诊断的可靠性，以除外非T细胞介导的骨髓衰竭性疾病，真正做到“因病施治”。

糖皮质激素是治疗温抗体AIHA的一线药物，常用剂量为泼尼松1.0~1.5 mg/kg/d，中位起效时间是1~3周，治疗目标是红细胞压积>30%或者Hb>100 g/L。溶血严重、极重度贫血和Evans综合征等患者需要应用甲泼尼龙100~200 mg/d，10~14 d；或者250~1 000 mg/d，1~3 d。起效多在第2周，如果3周无效，后期起效的可能性很小，需要考虑二线治疗。糖皮质激素治疗的有效率为70%~85%，但治愈率只有20%~30%。治疗达标后，泼尼松剂量应在几周内减至20~30 mg/d。之后缓慢减量，每月减量2.5~5.0 mg。总治疗时间应大于6个月，治疗时间少于6个月的复发率高和疗效持续时间短。治疗期间注意监测血糖等，如果出现并发症，应该积极治疗，而不是过早停药。应用二磷酸盐、钙片、维生素D和质子泵抑制剂等。本文系王化泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

脾切除术是原发性温抗体AIHA和原发脾淋巴瘤继发AIHA二线治疗的一种选择，既往曾被作为唯一的二线方案进行推荐。但近年来随着利妥昔单抗的出现，脾切除术的地位受到挑战。脾切除术早期的研究显示，有效率为70%左右，治愈率20%左右。约15%的AIHA患者选择脾切除术治疗。虽然随着腹腔镜技术和感染疫苗接种的应用，脾切除术患者的病死率有所降低，但是脾切除术仍然存在很多问题。首先，手术疗效无法预测；其次，手术并发症的风险虽有所减低，但仍存在；第三，术后感染的风险仍较大，一旦感染，相关病死率高达50%。研究显示，脾切除组感染发生率高达27%，而利妥昔单抗组仅为9%；第四，术后发生血栓事件的几率增加，研究显示，11%发生血栓事件, 其中11例肺栓塞，13 深静脉血栓。脾切除组血栓事件发生率为24%，而利妥昔单抗组仅为8.75%。贫血程度、肾功能状态、合并血小板减少和切脾是死亡的危险因素。我们的研究也显示，脾切除术治疗难治性AIHA有一定疗效，复发率高。目前我们中心不推荐脾切除术作为糖皮质激素治疗无效AIHA的首选二线方案。（详见中华医学杂志 2016年第七期）本文系王化泉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

缺铁性贫血(IDA) 是全球最常见的贫血，发达国家成人男性和绝经女性的发病率为2–5%，月经期妇女和儿童的发生率更高，而发展中国家更常见。月经期妇女IDA最常见的病因是月经过多，而成年男性和绝经妇女最常见的原因是消化道出血。尤其是IDA患者可能存在无症状的结肠癌和胃癌，排除这些疾病尤其重要。其他IDA病因包括吸收不良、膳食差、胃切除术和NSAID应用。一、消化道检查的重要性所有确诊IDA的男性患者和绝经后的女性患者均应该进行消化道检查。当没有明显症状时，检查的顺序可根据具体情况逐步进行。当患者存在严重并发症或高龄不适合进一步检查时，尤其是检查结果对治疗影响不大时，可根据患者及家属的意愿对检查方法进行选择。所有患者均应该进行腹部疾病的监测。常用的腹部疾病血清学方法包括抗肌内膜抗体（EMA）和转谷氨酰胺酶（tTG）。如果血清学阴性，就不需要进行食管胃十二指肠镜检查(OGD)时行小肠活检，除非怀疑存在其他腹部疾病的表现。如果血清学阳性，腹部疾病的可能性很大，应该行小肠活检。这种情况下，就不需要进行其他消化道检查，包括结肠镜。腹部疾病患者一生中发生消化道肿瘤的可能性很大，如果系统治疗的腹部疾病患者发生IDA，应该进行消化道检查。如果进行消化道检查时首先行OGD检查，发现胃癌或腹部疾病，可以不再进行下消化道检查。如果存在食道炎、返流和消化性溃疡，也应该继续进行下消化道检查。如果血清学阳性或没有检测，OGD时应该进行小肠活检。结肠镜可以发现血管发育异常和进行活检，如果无禁忌证，均应该进行检查。然而，双重对比钡剂灌肠法在不具备结肠镜的情况下也是一个良好的选择。二、缺铁性贫血诊断小细胞性贫血（平均红细胞体积小于正常范围）是IDA的特点，但其他少见疾病可以存在小细胞性贫血，如地中海贫血。血红蛋白病也可能存在小细胞性贫血，但这类疾病并不常见，需要特异性实验室检查验证。在混合营养缺乏时，MCV可能正常，但平均红细胞分布宽度(RDW)升高。部分慢性病贫血也可出现小细胞性贫血。血清铁蛋白水平是诊断IDA最特异的指标。血清铁蛋白水平100 g/dl，IDA的诊断基本可排除。如果仍然高度怀疑IDA，可进一步检查骨髓或诊断性治疗3周。血清转铁蛋白受体和铁蛋白比率对于IDA和慢性病贫血的鉴别可能具有一定的意义。三、缺铁性贫血的治疗口服铁剂治疗铁缺乏时一般选择口服铁剂治疗，而不选择静脉铁剂。理论上，铁剂在空腹时吸收好，空腹时铁剂吸收比餐中或餐后吸收高3倍。萎缩性胃炎、应用药物慢性抑制胃酸的分泌及胃手术后铁剂的吸收较差。但应用口服铁剂治疗的主要障碍是服药后30-60分钟后出现恶心和胃部不适。这使许多患者不能长期坚持服用药物。消化道症状呈剂量相关性，连续应用2-3天后症状会减轻。降低剂量和睡前服用能减轻不适感。腹泻和便秘与剂量无关，可对症处理。目前各种补铁剂注重减轻胃肠道的副作用，但吸收较差。在患者应用铁剂治疗的前2-3周应注重副作用的处理，提高患者的依从性。注射用铁剂注射用铁剂的主要适应征是不能控制的失血、口服铁剂不能耐受、胃肠吸收障碍和依从性差。如果患者应用硫酸亚铁补充60mg铁剂1-2小时时检测血清铁升高少于100 μg% ，应用考虑为吸收不良。右旋糖酐铁右旋糖酐铁是目前应用的最主要的注射用铁剂，它是一种低分子量右旋糖酐与氧化铁的复合物，为黑褐色溶液，每毫升含铁50mg。虽然肌肉注射也可应用，但目前绝大多数医生静脉应用，这样可以应用更大的剂量。对于血液透析的患者可以连续应用注射右旋糖酐铁6-10次，每次100mg。特殊情况下，单次最大剂量可用到500–2000 mg。在应用抗过敏药物后，将右旋糖酐铁溶解于500 mL生理盐水中缓慢静脉滴注，开始速度要慢，5分钟20-30mL左右。如果没有过敏反应，剩余剂量在3-4小时内给予。右旋糖酐铁有导致过敏性休克而死亡的危险，过敏试验十分重要。还有约10％左右的患者在应用右旋糖酐铁后24–48 小时出现肌痛、关节痛、头痛和全身不适。非甾体类抗炎药物可缓解这些症状。葡萄糖铁钠（Sodium ferric gluconate，SFG）葡萄糖铁钠是一种稳定的蔗糖大分子复合物，深红色溶液。每支5mL，含62.5 mg 元素铁。可以直接静脉注射，每分钟12.5 mg，10总量125 mg。不需要过敏试验。右旋糖酐铁注射后可能需要几周的时间才能被巨噬细胞系统完全吸收，而葡萄糖铁钠在24小时内80％可以分布于转铁蛋白，吸收利用较右旋糖酐铁明显快。SFG 没有超敏反应，安全性较好。WHO公布的资料显示2500万注射SFG的患者没有导致死亡的患者，而1200万应用去铁胺患者中有31例死亡。2534血液透析患者进行的多中心、随机、交叉、双盲对照试验结果显示，应用SFG和安慰剂的副作用相似，分别为12.3% 和9.8%。结果与历史应用去铁胺的3768患者进行了对比，SFG组致命事件（需要进行抢救）和药物不能耐受率均较低，致命事件在SFG组只有1例，而去铁胺组为23例；SFG组药物不能耐受为11例，而去铁胺组为64例。结果显示在血液透析患者中应该应用SFG替代去铁胺静脉补充铁剂。在其他疾病中还没有这种双盲随机对照研究，但SFG的安全性较去铁胺高，是一种良好的选择。蔗糖铁FDA2000年批准了蔗糖铁，是第三种静脉铁剂。目前应用临床资料较SFG少。蔗糖铁为褐色液体，5mL含有100mg铁。不需要进行皮试。既可以进行直接静脉注射，也可以加入100 mL生理盐水中进行静脉滴注15分钟以上，这样可以降低低血压的可能性。蔗糖铁的安全性与SFG相似。参考文献1. Killip S, Bennett JM, Chambers. Iron Deficiency Anemia. Am Fam Physician 2007;75:671-8.2. Cook JD. Newer aspects of the diagnosis and treatment of iron deficiency. American Society of Hematology Educational Program Book, 2003:40-61.3. British society of gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2000;46(Suppl IV):iv1–iv5

一、AA的诊断在决定治疗前，明确诊断是十分重要的。明确诊断后还要①区分AA是获得性还是先天性，②病因，③是否存在异常克隆及异常克隆的数量，④疾病的严重程度。1、明确诊断：大多数AA的诊断并不困难，但其他疾病也可表现为全血细胞减少和骨髓增生减低，类似于AA，主要是低增生性MDS。制备良好的血涂片和骨髓涂片，取材良好的骨髓活检标本是诊断所必需的。当最初骨髓检查不确定或样本量不够时，为明确诊断需要重复行骨穿检查。2、除外遗传性骨髓衰竭综合征：所有AA均需要除外迟发型遗传性AA的可能。如果不能正确诊断遗传性骨髓衰竭综合征会导致①错误地应用免疫抑制治疗（IST）；②延误骨髓移植的进行；③错误的BMT预处理方案，导致危及生命的并发症和死亡。正确诊断首先要仔细询问家族史，是否有类似疾病成员和血液系统疾病甚至血细胞数量异常的成员。30%的Fanconi贫血患者不伴有身体畸形，临床表现呈多样化，导致在患者成年后才明确诊断。因为Fanconi贫血不能及时确诊，年轻的AA、MDS／AML和上皮细胞肿瘤患者需要除外Fanconi贫血可能，需要进行染色体断裂试验和相关基因检测的检测。先天性角化不良患者出现典型的临床表现如甲营养不良、网状皮肤色素沉着和粘膜白斑时，诊断并不困难。但5%左右的成人获得性AA存在TERC和TERT基因突变，这部分患者并没有先天性角化良的临床表现，并对IST治疗无效（隐匿性先天性角化不良）。少数情况下，Shwachman-Diamond综合征可表现为成人AA的临床表现。身材矮小、干骺端关节畸形、粒细胞减少史、胰腺外分泌功能缺陷，或存在血细胞减少家族史。监测Shwachman-Bodian-Diamond综合征基因突变能发现儿童期漏诊的病例。3、寻找相关异常克隆：所有患者均应监测异常染色体克隆，至少10%MDS或AML患者在没有形态异常前，存在异常克隆。这部分异常克隆是否代表AA，还是低增生性MDS还存在争论。最近来自英国的研究发现12%的成人AA存在异常染色体克隆。三体（+6,+8+15）是最常见的异常，克隆通常数量较小。对于三体的患者，对于IST治疗的反应、反应的时间和晚期克隆改变的危险性与无染色体克隆改变的AA患者没有明显差异，但非数量核型异常对IST治疗反应差。如果存在-7，应该诊断MDS。流式细胞仪诊断价值已经超过了Ham实验和蔗糖溶血实验，它可以敏感地检测红细胞、中性粒细胞和单核细胞上GPI锚连蛋白克隆数量。许多AA患者能够检测到少量PNH克隆（其百分率受所应用流式细胞仪敏感性影响），这有助于预测IST的治疗疗效。4、明确疾病严重程度：AA严重性仍采用Camitta（SAA）和Bacigalupo（VSAA）标准。这些简单但实用的标准在决定治疗方案中具有重要价值，并具有一定的预后价值。表一、再生障碍性贫血的诊断流程1.AA诊断标准：1、全血细胞减少（至少符合下列两项：①Hb＜10 g/dL；②血小板<100×109/L;③中性粒细胞＜1.5×109/L。2、骨髓增生减低。3、造血组织为脂肪细胞替代。4、无异常浸润和网硬蛋白增生。为明确诊断需要进行如下检查：血常规、网织红细胞计数、外周血形态、骨髓穿刺和活检。2.除外其他疾病导致的全血细胞减少和骨髓衰竭，低增生性MDS/AML，T-大颗粒细胞白血病，骨髓纤维化、淋巴瘤、非典型分支杆菌感染和神经性厌食症。3.除外遗传性骨髓衰竭综合征，如Fanconi贫血（存在caféau lait点，身材矮小，上肢异常，外周血淋巴细胞加入DEB双环氧丁烷／MMC后染色体易断裂）、先天性角化不良（甲营养不良，粘膜白斑，皮肤色素沉着，肺纤维化，骨质疏松，肝功能异常。DKC-1(X－连锁),TERC(常染色体显性),TERT基因突变分析。）、Shwachmann-Diamond综合征（胰腺功能不全病史，AA前出现中性粒细胞减少，身材矮小，SBDS基因突变分析。）4.病因学70－80%为特发性，没有明确病因。肝炎后AA检测肝功能、病毒检测（包括肝炎A、B、C、G，但通常为阴性，很少数情况下EBV阳性）。药物和化学物质导致的AA，需仔细追问药物和化学物质暴露史，但目前没有明确的试验可以加以验证。阵发性睡眠性血红蛋白尿症可检测红细胞、中性粒细胞和单核细胞表面GPI锚连蛋白。5.是否存在异常克隆PNH，流式细胞仪检测GPI锚连蛋白。细胞遗传学克隆BM细胞遗传学＋FISHT－LGL克隆TCR基因分析和免疫表型(CD3+,CD8+,CD57+)6.疾病的严重程度重型再障（Camitta标准）：骨髓增生程度＜25%或25%～50%并且造血细胞＜30%，并且符合如下三项中至少两项：中性粒细胞＜0.5×109／L，血小板＜20×109／L，网织红细胞＜20×109／L。极重型再障：符合以上标准，且中性粒细胞＜0.2×109／L。二、获得性AA的治疗成人再生障碍性贫血（AA）治疗方法主要包括造血干细胞移植和免疫抑制治疗。整体而言，造血干细胞移植和免疫抑制治疗的疗效大致相同。对于20岁以下患者，尤其是VSAA患者，造血干细胞移植的疗效较好。而年龄大于40岁的患者联合免疫抑制治疗的疗效要优于造血干细胞移植。对于20-40之间的患者治疗的选择还存在争论，目前主要根据患者整体情况、疾病的严重程度、患者的意愿和诊治医生对于各治疗方法的熟悉程度。我国在再障治疗方面有很丰富的经验。对于再生障碍性贫血的治疗，我国杨崇礼教授等在多年工作经验中总结出七项行之有效的治疗原则：1、重视支持治疗主要为贫血和出血的纠正，感染的及时控制。2、分型治疗再障首先要研究类型，慢性再障一般用支持治疗、雄激素和环孢素治疗；而重型再障采用骨髓移植或联合免疫抑制治疗。3、早期诊断、早期治疗大量资料表明病史短者治疗疗效好，病史时间越长，疗效越差。4、坚持治疗治疗方案确定后，至少应该坚持治疗6个月，切忌疗程不足而频繁换药。5、维持治疗国内外大量资料表明，治疗时间短与高复发呈正相关。因此维持治疗应至少在2年以上。6、联合用药治疗无论是慢性再障还是重型再障，联合治疗疗效均优于单药治疗。7、合并症治疗在再障治疗过程中，及时处理各种合并症十分重要。主要为感染的及时控制。1、联合免疫抑制治疗抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）联合环孢素（CsA）是目前联合免疫抑制治疗的标准方案。它适用于以下患者:①非年轻的SAA患者；②年轻SAA但无HLA匹配同胞供者；③NSAA依赖输血者。IST疗效与病因学关系不大。ATG联合CsA治疗的有效率要高于单纯应用ATG或CsA。具体用法为：马ATG(10-15mg/kg/d×5d)，或兔ATG(3-5mg/kg/d×5d)联合CsA(3-6mg/kg/d/，至少６个月)。NIH和欧洲多中心研究表明其有效率70%～80%,5年生存率80%～90%。ATG治疗反应一般发生于6个月内，通常在1～2个月可观察到病情的好转,2～3个月脱离血制品输注,但也有较晚起效者。IST有效者应继续服用CsA,逐渐减量至可维持满意血细胞水平的最小剂量,早期或骤然停用CsA可致病情加重或反复。加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可缩短粒细胞缺乏期。ATG具有细胞毒性免疫抑制作用,通过清除介导异常免疫的活化细胞毒性T淋巴细胞，解除其对HSC的抑制作用；同时，ATG亦是一种免疫刺激剂，具有致丝裂原作用，能促进淋巴细胞分泌造血细胞生长因子(HGFs)，如白细胞介素(IL)-3，粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的合成与释放。另外，ATG还能直接作用于HSC表面受体如CD45RO等，刺激其生长或诱使它对HGFs的敏感性增高。在低浓度时，能诱导T淋巴细胞表达Fas蛋白和其配体而凋亡；或使T淋巴细胞表面受体与其共刺激分子交联而导致免疫不应答。ATG在体内还可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达。在体外，ATG还可直接促进再障骨髓中CD34+细胞的CFU-GM和BFU-E形成，且所需浓度与ATG使用后体内持续的浓度相当。环孢菌素A（cyclosporine A，CsA）：早先认为CsA与环啡啉（cyclophilin）结合后可抑制钙神经蛋白（calcineurin）对NFAT（nuclear factor of activated T cells，NFAT）家族成员的去磷酸化作用，使NFAT不能激活和刺激白细胞介素（interlukin，IL）-2、IFN-γ等淋巴因子的基因表达，对T淋巴细胞起功能性阻断作用。但IL-2及NFAT-1基因敲除动物的改变与CsA的作用并不相符。IL-2基因敲除动物出现T淋巴细胞增生、骨髓成熟髓系细胞大量减少、B淋巴细胞分化发育受阻及自身免疫性疾病等表现。在体外，NFAT-1分子基因敲除动物细胞对李斯特杆菌、卵清蛋白的免疫反应增强；在体内，NFAT-1分子基因敲除动物的过敏性炎症反应、血清IgE水平增高，说明NFAT-1可能对免疫系统起负性调节作用。研究提示CsA还可能通过刺激转化生长因子-β（transforming growth facto-β，TGF-β）产生而起作用，TGF-β也可抑制免疫，且CsA所致的不良反应与TGF-β类似，CsA对癌细胞生长的影响加入TGF-β中和性抗体后可以逆转。单药ALG/ATG治疗再障的有效率约45%，CsA对50%ALG/ATG耐药的患者有效。法国学者对94例重型AA（severe AA，SAA）患者组织了多中心前瞻性ALG和CsA对照治疗研究，3个月无效患者接受对照方案治疗。两组间3个月有效率为11.6%和16.0%，1年有效率（含接受对照方案治疗者）为31.6%和30.0%，1年生存率为70%和64%[9]。但该对照研究中两组患者接受对照治疗过早，不能完全确定为单药治疗的疗效。由于ALG/ATG、CsA通过不同机制起作用，且交换使用能治疗各自耐药患者，所以临床开展了联合应用ALG/ATG、CsA对再障行强化免疫抑制治疗（intensive IST，IIST）的研究。德国学者报道了IIST（ALG+CsA）与ALG多中心前瞻性随机对照研究，其中轻型再障24例，SAA 60例。IIST治疗组的3个月、6个月有效率均高于ALG组（p<0.05）：65%和39%，70%和46%；IIST组SAA患者6个月有效率达ALG组的2倍：65%vs 31%（p<0.05）。随访41个月，IIST组、ALG组生存率分别为64%、58%，其中SAA患者两组生存率分别为80%和44%]。美国国立卫生研究院(NIH)以ATG+CsA对51例SAA患者以IIST，3个月和1年的有效率分别为67%和78%，1年和2年实际生存率为86%和72%。我们序贯使用ALG/ATG与CsA治疗了36例SAA，6个月有效率为50.0%，1年和2年生存率分别75.0%和72.2%。欧洲骨髓移植协作组多中心前瞻性对照研究了IIST（ALG+CsA）和CsA对轻型再障的疗效。IIST组和CsA组6个月有效率分别为74%和46%（p<0.05），但1年生存率无区别，分别为93%和91%。我们比较了以长效睾酮单用（15例）及合用CsA（30例）对慢性再障的疗效，合用组有效率为83.3%，高于单用长效睾酮的60.0%，且前者有效患者的BFU-E产率明显高于后者（p<0.05），接近正常。对于ATG+CSA治疗无效或复发的患者，应用第二次ATG治疗有效率约为50－60%。NIH最近回顾性研究显示马ATG治疗无效者应用兔ATG治疗后6个月有效率为33%，应用马ATG治疗后复发患者的有效率为68%。由于缺乏前瞻性随机临床试验比较兔和马ATG的疗效，第二疗效ATG的选择依赖于第一次应用是否有严重不良反应，医生的用药习惯及可应用的药物。第三疗程的ATG治疗是否有益？英国回顾性研究显示，所有7例第一或第二次ATG治疗有效后复发的患者，第三次ATG治疗有效。但11例前两个疗程无效的患者，第三次应用ATG后，只有2例有效。多次应用ATG可能会有严重全身反应和过敏，因此应用应十分慎重。第三次应用ATG的通常为复发患者，这提示这种患者可能需要维持免疫抑制作用，控制对造血的免疫异常攻击。对于难治性患者，需要另外选择方案。对于应用ATG是否有年龄高限问题，最近在低危MDS患者应用ATG治疗的研究显示老年人应用ATG是安全的。60岁以上AA患者应用ATG与年轻患者同样有效，但感染和出血几率增加，使生存率下降。最近应用低剂量ATG的I/II期研究正在评价其在60岁以上患者的有效性和耐受性。既往体外实验显示应用标准剂量的淋巴细胞球蛋白的血清药物水平对骨髓造血祖细胞具有毒性。在12例患者中，只有1例部分有效，显示低剂量的ATG不具有标准剂量ATG的疗效。从实际应用角度上，老年人是否应用ATG应该根据患者的体能状态。60岁以上患者应用ATG前应进行详细的评估，尤其是高于70岁的患者。80岁以上患者通常不考虑应用ATG.IST治疗无效的可能原因目前正在研究，被称为非免疫发病的AA、误诊或免疫攻击已经导致干细胞耗竭。另外，如果在仍然有免疫攻击的情况下，免疫抑制作用不强也可能是治疗无效的原因。ATG+CSA之外加用其他免疫抑制药物，或应用较ATG免疫抑制作用更强的药物如，大剂量CY和alemtuzumab。选用ATG和CSA不同作用机制的药物如骁悉，抑制次黄(嘌呤核)苷酸脱氢酶，这种酶是嘌呤合成所必需，尤其是在激活的淋巴细胞中。最近104例患者的研究应用ATG+CSA和骁悉联合治疗,6个月有效率为62%，复发率为37%，这与ATG+CSA治疗疗效相似。大多数复发患者(63%)在应用骁悉过程中复发。没有干细胞支持的大剂量CY能使AA完全缓解，但由于血象恢复缓慢，侵袭性真菌感染率高影响了其广泛应用。17例ATG或CSA治疗无效的患者，53%脱离输血，59%患者生存长于29个月。然而，CY免疫抑制增强的同时并没有阻止2例患者发生晚期克隆性疾病，在所有伴PNH克隆的患者均没有根除异常克隆。Alemtuzumab免疫抑制作用强度和时间较ATG强，目前正在初治和难治患者中进行试验。难治性AA的治疗十分棘手，目前缺乏强有力预测试验以预测IST治疗的有效率，缺乏新的免疫抑制药物。重组人抗IL-2受体单抗(daclizumab)在未治疗非重型AA具有一定效应，有效与CD8+T细胞呈正相关。2.HLA相合同胞供者BMTAA患者BMT基本上都不是前瞻性的，大多数资料来源于欧洲或国际骨髓移植登记处或单中心的资料。对于年轻重型再障，早期确定患者是否有相合的同胞供者至关重要。如果有合适的同胞供者，患者应不选择IST，除非有医学或个人原因不能进行移植。目前应用的最广泛的预处理方案为环磷酰胺200mg/kg和ATG+CSA，甲氨蝶呤预防GVHD。预处理方案中加入ATG的优势还需要进一步证实。HLA相合同胞供者BMT的长期总生存率为80-90%。不同年龄的生存率存在差异，年龄患者较好。但是移植成功后，慢性GVHD仍然是棘手的问题。移植排斥率约为5－15%。重度输血患者排斥率高，这提示AA患者应在多次输血使患者对HLA或非HLA抗原致敏前行移植至关重要。G-CSF动员外周血干细胞已经被用于增加干细胞的数量、加速中性粒细胞和血小板的恢复及减轻移植物排斥方面。然而回顾性分析CIBMTR/EBMT结果显示，AA应用外周血干细胞移植，移植排斥没有减少，慢性GVHD更多，预后差。这样，目前仍然认为骨髓是干细胞移植的最佳来源。氟达拉滨联合减量CY＋ATG目前正用于克服移植物排斥，尤其是在致敏患者。NIH应用此方案治疗重度致敏患者，取得了良好的植入率，但急性和慢性GVHD均较高。氟达拉滨为基础的方案需要进行大规模多中心研究验证，它可能更适合老年人。在移植的AA的患者，需要考虑生育问题，大剂量CY对生育影响不大，但应该避免放射。氟达拉滨为基础预处理方案对于生育的影响还要进一步研究。CSA的应用降低了急性GVHD的发生率和严重性，避免了放射。但慢性GVHD仍然发生于25-40%的患者，是导致死亡的重要原因。最近Saint Louis Hospital研究资料CY/ATG联合全腹照射方案，慢性GVHD发生率为40%，其中80%为广泛型。慢性GVHD的危险因素包括急性GVHD、放射和年龄大。Seattle研究发现骨髓细胞超过3.4×108有核细胞/kg也是慢性GVHD的危险因素，但没有CD34细胞的研究。抗CD52单克隆抗体急性GVHD(14%)和慢性GVHD(4%)发生率明显下降。虽然总移植排斥率为24%，骨髓输注前应用Campath较输注前后分别应用Campath，排斥率下降16%。死亡率随年龄增长而升高。40岁以上患者生存率只有50%。因此，只有40岁以下患者才考虑将BMT作为一线治疗方案。BMT也要根据患者体能状态及其意愿。预处理方案应用氟达拉滨＋低剂量CY（1200mg/m2）+ATG适合于年龄较大的患者，EBMT目前也将该方案应用于相合无关供者（MUD）BMT。其他预后不良的因素包括以前应用过ATG或CSA或雄激素、诊断到移植超过1年和应用放疗。其他预后好的因素包括血制品供应提升和质量的提高、更好的抗生素、抗真菌及抗病毒药物的使用。虽然不能被统计学所证实，但生存率的提高是最主要的。应该避免放疗，因为其有不育和第二肿瘤的危险性。对于伴有TERC或TERT突变的成人获得性AA（亚临床DC），BMT是唯一治愈疾病的方法。减量的预处理方案能降低这类患者BMT后的晚期并发症。3.相合无关供者BMTCIBMTR回顾性分析1988－1998期间重型AA移植的结果显示，MUD BMT疗效差（5年生存率39%），移植排斥率高，GVHD高，感染发生率高。随着时间的进展，疗效无明显提高。这个研究中，HLA配型依赖于低分辨DNA配型HLA-A、-B和-DR位点。一项日本研究应用高分辨DNA配型技术发现HLA-A、-B和-DRB1 MUD生存率提高(60%)。最近研究试图应用低剂量全身照射或无照射的氟达拉滨为基础方案，以降低移植排斥，提高生存率。在多中心前瞻性研究中，Deeg等报道应用减低剂量的全身照射方案，87例无关供者总移植排斥率只有5%（相合者2%，不相合者11%）。但肺毒性和GVHD仍然是个问题。EBMT应用氟达拉滨＋低剂量CY(1200 mg/m2)+ATG结果显示移植排斥率高(18%),但急性和慢性GVHD发生率低。EBMT也应用alemtuzumab替代ATG的方案，或G-CSF动员的CD34+选择性PBSC。然而，其疗效还有效证实。因为脐血移植的优点是对HLA配型要求不严，所以在没有完全相合骨髓供者时，可以考虑脐血移植。目前发表的脐血移植治疗获得性AA的资料很有限。脐血中细胞数量很少，这使其在AA中应用成为问题，因为AA需要足够的良好干细胞以获得移植的成功。最近应用双份UCB移植提高干细胞数量，治疗高危MDS/AML，取得了较高的植入率。对于个体而言，两份中只有一份能长期植入。植入单位中发现CD3+细胞数量升高，而不是有核细胞或CD34+细胞。4再障患者的生存质量随着BMT和IST治疗AA水平的提高，两者在总生存时间上的差异已经没有明显差异。因此，体现出无失败生存和生存质量的重要性。一项研究对1976－1999年54例移植患者和154例IST患者回顾性研究表明，总生存和无事件生存相似。但IST有以下缺点①由于药物毒性导致的症状时间长；②依赖输血的时间长；③部分缓解的时间长；④继发克隆性改变的时间长。移植者完全缓解的时间长，无症状的时间长，但伴有广泛慢性GVHD的缺点。5妊娠期AA的处理少数情况下，AA可以发生于妊娠期间，并且在分娩后或终止妊娠后自发缓解。但并不是所有妊娠期患者都这样。没有证据显示获得性AA应用ATG和CSA治疗后生育能力下降，但三分之一以上的妊娠期再障患者会复发，无论其是否缓解。是否继续妊娠由患者自己决定。应用大量输血支持治疗原发或继发性妊娠期AA，可能增加红细胞、HLA和血小板抗原的自身免疫。肾移植研究显示CSA对于婴儿没有影响，因此妊娠期间可继续应用CSA治疗。ATG很少用于妊娠期AA的治疗。与IST治疗患者的经验相比，成功移植后妊娠并不导致AA的复发。主要参考文献：1.Marsh J.Making Therapeutic Decisions in Adults with Aplastic Anemia.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2006;78-852.Guinan EC,Shimamura.A.Acquired and inherited aplastic anemia syndromes.In:Greer 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