张克兢医生的科普号

一、医生简介：张克兢，男，中南大学湘雅医院外科学博士，中国科学院杭州医学所博士后（导师：谭蔚泓院士），副主任医师，硕士生导师，就职于中南大学湘雅医院乳腺科，专注于早期乳腺癌诊断及综合治疗、乳腺结节的良恶性诊断、治疗及相关临床研究工作10余年：1、博士期间获得国家留学基金委资助，赴美在佛罗里达大学Shands癌症中心学习一年。2、2019年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）“乳腺肿瘤菁英赛”多学科诊疗MDT全国总决赛团队冠军，2018年CBCS“乳腺肿瘤菁英赛”全国总决赛团队冠军；“乳腺青年医师演讲赛”全国总决赛冠军。3、2021-2023年，于中国科学院杭州医学所完成博士后研究工作，导师：谭蔚泓院士。研究方向：结合临床工作实践、最新科研进展，从全新的分子机制认知乳腺癌的发生发展及异质性，进而给予乳腺癌患者最佳的个体化治疗策略。4、熟练掌握乳腺癌的早期诊断、个体化治疗、等临床工作技能，2019年3月至2019年8月于复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科（邵志敏教授团队）进修学习，学习到了更多肿瘤整复手术的知识，如保乳手术切口优化设计，乳房切除后即刻重建，应用假体联合补片以及背阔肌重建等先进的乳腺癌术后乳房重建技巧。5、针对晚期乳腺癌患者，联合中南大学湘雅医院乳腺疾病多学科（MDT）多学科会诊，可享受多学科MDT专家团会诊诊疗服务，有效提高疑难病例的诊疗水平，解决患者确诊难、治疗难、花费高的难点、痛点问题，节约病友的时间成本，减轻经济负担。二、存在以下情况者，可考虑门诊进一步面诊：乳腺癌、乳腺结节、乳腺增生、乳腺肿瘤、乳腺纤维瘤、浸润性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌、男性乳腺癌、乳腺囊肿、乳腺导管瘤、乳腺导管内乳头状瘤。三、张克兢医生专业擅长：1、乳腺结节的良恶性诊断及综合治疗，结合有效的检查手段，判断结节性质，给予患者最佳的处理方式，避免过度治疗，又及时给予积极干预。2、早期乳腺癌诊断、手术、个体化治疗，基于分子生物学特征、以手术治疗为基础的综合治疗，可实现最终治愈的目标。3、晚期乳腺癌综合治疗，联合中南大学湘雅医院乳腺疾病多学科（MDT）多学科会诊，可享受多学科MDT专家团会诊诊疗服务，有效提高疑难病例的诊疗水平，解决晚期患者确诊难、治疗难、花费高的难点、痛点问题，节约病友的时间成本，减轻经济负担。4、乳腺增生。四、线下找湘雅医院乳腺科张克兢医生就诊流程1、好大夫在线预约方式门诊时间：每周一上午、周一下午、周二上午地点：湖南省长沙市湘雅路87号第一步：下载“好大夫在线”APP或关注“好大夫在线”公众号；第二步：在搜索框搜索“张克兢”；第三步：选择点击“【张克兢】湘雅医院-乳腺科”；第四步：点击“预约挂号”；第五步：在“湘雅医院”下方选择就诊日期；第六步：点击“预约”并填写患者信息、疾病信息；第七步：申请完成后请及时关注好大夫在线消息提醒，如预约成功请及时领取就诊凭证，在就诊日持就诊凭证到指定地点找医生加号，并正常在院内缴费取号。2、湘雅医院挂号方式门诊时间：每周一上午、周一下午、周二上午地点：湖南省长沙市湘雅路87号挂号路径如图所示：第一步：通过微信/支付宝搜索“湘雅医院”；第二步：点击“预约挂号”；第三步：勾选“阅读并同意”，点击“确定”；第四步：搜索“张克兢”；第五步：查看线下门诊并点击“余号”预约门诊。特殊说明：医院加号名额有限，仅限未面诊过的新患者申请。线下就诊之后，后续有问题可以通过好大夫在线张克兢医生的网上诊室给我留言。我和我的团队会在线为您解答，感谢您的选择和信任。

乳腺癌术前须知乳腺癌患者在手术前需要做好多方面的准备，包括：1、身体准备：l 改善营养状况，摄入高蛋白、高热量、高维生素易消化的食物。l 注意饮食卫生，避免不洁饮食、辛辣刺激食物、高脂食物。l 保证充足的睡眠和良好的精神状态，有助于术后恢复。l 术前12小时开始禁食，术前4小时禁止饮水。 2、心理准备：l 保持乐观积极的心态，与亲友充分交流和支持，帮助自己保持镇静和信心。 3、知识准备：l 了解手术过程和要求，与医生充分沟通，避免误解和疑惑。 4、身体检查：l 进行全面的身体检查，如乳腺超声、X射线、钼靶检查、CT扫描、MRI等，以确定乳腺癌的类型、位置和大小。 5、其他准备：l 准备合适的衣服，便于检查和术后穿戴。l 如果处于哺乳期，应立即断奶，并采取相应的回乳措施。 以上准备工作有助于确保手术的顺利进行和术后的快速恢复。请按照医生的指导和建议进行术前准备。那如何找我住院手术呢?流程：预约挂号(医院官方微信公众号预约)→医生评估病情→补充相应检查进一步明确诊断→开住院证→等待医院通知住院。 

乳腺癌术后注意事项是确保患者顺利康复的重要环节。以下是一些主要的注意事项：一、病情观察与伤口护理1、病情观察：术后应密切观察患者的病情变化，包括体温、脉搏、呼吸等生命体征。特别要注意观察手术切口及周边皮下情况，如有红肿、血肿、渗出液等异常情况，应及时通知医生处理。2、伤口护理：·定期更换敷料：保持伤口干燥、清洁，防止感染。如有渗液或污染，应及时更换敷料。·避免刺激：术后应穿宽松、舒适的衣服，避免紧身衣物对伤口的摩擦和刺激。·预防水肿：避免患侧肢体下垂或用力，避免在患侧肢体测血压或抽血，以预防水肿的发生。二、活动与锻炼1、适当活动：术后应根据医生指导进行适当活动，以促进血液循环和伤口愈合。主要活动手术侧的上肢，进行柔和的运动。注意避免剧烈运动和过度用力，以免影响伤口恢复。2、功能锻炼：术后三天内可能需限制活动，之后可逐渐进行手部运动和肩部活动。功能锻炼应循序渐进，以不感到疲劳和疼痛为宜。三、饮食调理1、营养均衡：术后饮食应营养均衡，多吃富含维生素和微量元素的食物，如新鲜蔬菜、水果等。同时，适量摄入高蛋白、低脂肪的食物，以补充营养和能量。2、避免刺激性食物：避免食用辛辣、油腻、生冷等刺激性食物，以免对伤口造成不良影响。3、个性化饮食：根据患者的具体情况和医生建议进行个性化饮食调整。例如，对于激素受体阳性的患者，应避免食用含雌孕激素的食品和保健品。四、心理调适1、心理疏导：乳腺癌术后患者可能会面临较大的心理压力和情绪波动。家属和医护人员应给予患者足够的关心和支持，积极进行心理疏导，帮助患者保持良好的心态和情绪。2、保持愉悦心情：健康的心理状态和乐观的情绪有利于内分泌调节和术后恢复。患者应努力调适好心情，积极面对生活。五、定期复查与随访1、定期复查：术后应按照医生要求进行定期复查，以监测病情变化和治疗效果。复查内容包括乳腺B超、肿瘤标记物、血常规、肝肾功能等。2、随访治疗：根据病情需要，患者可能还需要接受化疗、放疗、内分泌治疗等后续治疗。患者应按时随访治疗，并遵循医生的指导和建议。六、其他注意事项1、按时服药：术后可能需要长期服用内分泌药物等进行治疗。患者应按时服药，并定期复查相关指标。2、避免过度劳累：术后应注意休息和恢复，避免过度劳累和剧烈运动。总之，乳腺癌术后注意事项涉及病情观察、活动与锻炼、饮食调理、心理调适、定期复查与随访等多个方面。患者应遵循医生的指导和建议进行康复治疗和护理，以促进身体康复和提高生活质量。

HER2阳性乳腺癌是一种乳腺癌的亚型，其特点是乳腺癌细胞表面过度表达一种蛋白质叫做人类表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）。正常情况下，HER2在乳腺细胞表面的表达量是有限的，但在HER2阳性乳腺癌中，HER2蛋白的过度表达会导致乳腺癌细胞的异常增殖、侵袭和转移。而如何判断自己所患的乳腺癌是否是HER2阳性乳腺癌呢？在乳腺癌病理报告的免疫组化这一项，可以通过四个指标（Ki67，ER，PR，HER2）的表达来判定乳腺癌的分型，其中的一个指标便是HER2（有些病理科则用C-erbB-2表示），当在免疫组化检测中，乳腺肿瘤细胞中有10%或以上细胞显示“3+”阳性染色的肿瘤，这个指标判定为HER2阳性，则将乳腺癌的分型定义为HER2阳性乳腺癌。但是如果该项指标为“2+”，则需要通过进一步的免疫荧光原位杂交（FISH）实验，来确定HER2的表达状态是否是过表达，如果通过FISH判定HER2基因处于扩增状态，则同样可定义为HER2阳性乳腺癌。在既往的研究中发现，当乳腺癌患者高表达HER2蛋白，这一部分患者具有更高的复发风险和更差的预后。HER2蛋白位于肿瘤细胞膜表面，HER2蛋白分子之间可发生相互作用，从而激活肿瘤细胞生长信号通路，从而加速肿瘤生长进而发生远处转移，这也是HER2阳性乳腺癌为何预后差的主要原因。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的20%。在靶向药物问世之前，HER2阳性乳腺癌患者的预后十分不理想，即使接受了综合治疗（手术、化疗、放疗），此类乳腺癌患者的生存时间仅为HER阴性患者一半左右。随着对于HER2蛋白的研究，针对这一靶点的药物的出现，大大改善了此类乳腺癌患者的预后，这其中最为重要的也是肿瘤治疗领域最为成功的靶向药物之一，曲妥珠单抗的应用，将HER2乳腺癌的治疗，彻底引领到靶向治疗的时代。曲妥珠单抗的研发历程并非一帆风顺，基因泰克公司的科研团队做出了卓越的贡献，正是由于此种靶向药物的研发成功，改变了HER2阳性乳腺癌治疗格局并让众多HER2阳性乳腺癌患者获益，2019年9月，谢泼德、斯拉蒙和乌尔里希因为在研发曲妥珠单抗上所做出的努力获得了被视为美国最高生物医学研究荣誉奖项的拉斯克（Lasker）临床医学研究奖。曲妥珠单抗与HER2的细胞外结构域IV结合，阻止其激活。此外，还有其他机制被提出来解释曲妥珠单抗的疗效，比如阻断多种细胞内信号传导途径、增加HER2的降解以及通过抗体依赖的细胞毒性来激活免疫反应，从而诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞。曲妥珠单抗与化疗联合使用具有协同作用，因此通常与基于化疗的方法结合使用。1998年，曲妥珠单抗被美国FDA以绿色通道的方式快速批准，联合紫杉醇用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。曲妥珠单抗研发成功，也进一步推动了针对于HER2阳性乳腺癌靶向药物的研发。目前针对于HER2阳性乳腺癌，临床上常用的药物可以分成三大类，分别是：大分子单抗药物，小分子抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂）以及抗体偶联类药物。曲妥珠单抗便是大分子单抗中应用最早、最为广泛的靶向药物。然而，尽管曲妥珠单抗改善了患者的反应和预后，但有相当数量的患者会出现治疗耐药和疾病复发。早期研究表明，针对HER2多个结构域的抗体可以产生协同的抗肿瘤效应。因此，第二种人源化的抗HER2单克隆抗体帕妥珠单抗被开发出来。不同于结合于HER2的ECDIV的曲妥珠单抗，帕妥珠单抗结合于ECDII，阻止HER2与HER1、HER3和HER4异二聚化，从而阻断下游的肿瘤信号传导。曲妥珠单抗在缺乏HER3配体的情况下更有效地抑制细胞生长。这些互补的作用机制以及两种药物对通过ADCC和/或补体介导的细胞毒作用的免疫系统介导的抗肿瘤活性的影响，表明联合治疗可能具有协同效应。在转移性、辅助和新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的试验中，将这两种单克隆抗体与化疗结合使用显示出比曲妥珠单抗和化疗组合更好的治疗效果，进而，帕妥珠单抗在这些治疗方案中获得FDA批准。这些临床试验改变了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进程，并改善了生存状况。在我国，针对于HER2阳性乳腺癌，含有曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗方案，已经广泛应用于新辅助治疗及具有高危复发风险HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗。曲妥珠单抗的疗效部分取决于通过其Fc区域介导的ADCC。免疫效应细胞（自然杀伤细胞（NK细胞）或树突状细胞（DCs））对Fc区域的结合更紧密的患者对曲妥珠单抗的反应更强。一种新的抗HER2IgG1单克隆抗体玛格妥昔单抗单（Margetuximab），通过工程化的Fc区域增加与免疫效应细胞表达的激活型Fcγ受体（CD16A）的亲和力，降低与抑制性Fcγ受体（CD32B）的亲和力。优化的Fc区域在体外对HER2阳性肿瘤表现出增强的ADCC活性，并且比曲妥珠单抗或帕妥珠单抗更有效地刺激ADCC。基于SOPHIA研究的结果，FDA批准了玛格妥昔单抗联合化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌，为HER2阵线增加了另一种药物。随着罗氏公司赫赛汀（曲妥珠单抗）专利保护期到期，多种曲妥珠单抗生物类似物也获批上市，应用于HER2阳性乳腺癌靶向治疗中。汉曲优是上海复宏汉霖生物制药有限公司生产的一款注射用曲妥珠单抗，汉曲优开创了中国生物类似药的多项先河，成为首个开展国际多中心3期临床研究的国产生物类似药，首个获欧盟GMP认证的“中国籍”单抗生物类似药，以及首个中欧获批上市的国产单抗生物类似药。小分子抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂，Tyrosinekinaseinhibitors,TKI），TKI是一种作用于HER2细胞内催化激酶区域的小分子化合物，与ATP竞争结合，阻断磷酸化作用并激活下游信号级联。拉帕替尼是第一个应用于HER2阳性乳腺癌的TKI类药物，4-苯胺基喹唑啉酮类TKI衍生物，可逆地抑制表皮生长因子受体（EGFR，也称为HER1）和HER2，对HER2驱动型肿瘤具有活性，当曲妥珠单抗治疗耐药后，拉帕替尼通过阻断HER2和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）之间的相互作用，克服了由IGF1R上调介导的曲妥珠单抗耐药性。细胞系和携带p95HER2变体（缺乏曲妥珠单抗结合的外细胞结构域）的异种移植瘤对拉帕替尼敏感，这可能是因为拉帕替尼作用于HER2的细胞内酪氨酸激酶区域。体外研究显示，pTEN缺失、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌细胞株对拉帕替尼仍然敏感。这些以及其他数据支持了拉帕替尼在曲妥珠单抗耐药乳腺癌中的临床应用。在国内，吡咯替尼是恒瑞公司研发的一种针对于HER2阳性乳腺癌的TKI类药物，是一种口服、不可逆的全HER家族酪氨酸激酶抑制剂，作用于EGFR、HER2和HER4。在中国监管机构的批准下，吡咯替尼与卡培他滨联合治疗曲妥珠单抗和紫杉醇治疗过的HER2阳性转移性乳腺癌。吡咯替尼与其他全HER2抑制剂类似，最常见的毒副作用是腹泻。吡咯替尼在我国完成了多项针对于HER2阳性乳腺癌的临床试验，早期新辅助治疗、晚期乳腺癌一线治疗及后线治疗，以及针对于脑转移患者的治疗，均取得了不错的疗效，吡咯替尼已经在我国广泛应用于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗。另一种TKI类药物，奈拉替尼，也在我国获批应用适应症。用于已接受过手术、化疗、曲妥珠单抗辅助治疗的HER2+早期乳腺癌女性患者。来自III期临床试验ExteNET的数据证实，奈拉替尼能够显著降低HER2+早期乳腺癌患者的复发风险，在激素受体阳性（HR+）且完成曲妥珠单抗辅助治疗后12个月内启动奈拉替尼治疗的女性中获益最大，5年复发风险降低了42%。抗体药物联合物（antibody-drug conjugates,ADC）是一类新型药物，在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了巨大成功。ADC由一个定位于肿瘤的抗体（曲妥珠单抗）与一个细胞毒性药物（药物载荷）通过合成连接体共价结合而成。ADC能够定向作用于细胞表面表达目标蛋白（例如HER2）的癌细胞，随后ADC被细胞内摄取并释放出细胞毒性药物，导致肿瘤细胞死亡。ADC中可切割的连接体使得细胞毒性药物能够从靶细胞释放到细胞外空间，从而破坏周围癌细胞，即使这些癌细胞的目标蛋白表达并不高。这种“旁观者效应”进一步增强了ADC对肿瘤细胞的疗效。T-DM1是第一种开发出来的抗HER2ADC，由曲妥珠单抗通过稳定的连接体与DM1（一种细胞毒性药物）连接而成，药物与抗体的比例约为3.5。T-DM1能够引起HER2过表达的细胞系的有丝分裂紊乱和凋亡，无论这些细胞系对曲妥珠单抗和拉帕替尼的敏感性如何。相比当前的标准治疗，T-DM1在大规模随机试验中延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，验证了HER2过表达作为曲妥珠单抗耐药乳腺癌的治疗靶点，并展示了ADC在这种情况下的疗效。这些结果导致T-DM1获得了FDA对于HER2阳性转移性乳腺癌的批准。T-DXd是新型的第三代ADC类药物，由与曲妥珠单抗相同的人源化HER2抗体与德鲁替康（DXd）共轭而成，T-DXd的药物与抗体比例为1：8，DXd的连接体可被在肿瘤中上调的溶酶酶选择性切割，优先在癌细胞内释放药物。这个特点，再加上DXd在体内的短半衰期，限制了细胞毒性药物的系统暴露，旨在降低毒性。DXd的高膜渗透性使其能够产生局部的旁观者效应，导致肿瘤微环境中的肿瘤细胞死亡。单药T-DXd在难治性HER2阳性转移性乳腺癌中显示出显著的抗肿瘤活性，并与T-DM1在二线HER2阳性转移性乳腺癌中进行了直接对比，取得了前所未有的无进展生存期改善，从而获得FDA对这些患者群体的批准。T-DXd在乳腺癌脑转移中也显示出了令人鼓舞的活性。总之，HER2阳性乳腺癌，在缺乏靶向药物的时代，是让临床医生头痛、患者恐惧的一类恶性程度高、治疗效果差的乳腺癌。但随着曲妥珠单抗的研发成功，开创了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗时代，并极大的改善了患者的预后。大分子单抗、小分子抑制剂以及抗体偶联药物，在抗HER2的治疗中发挥着不同的作用，成为对抗HER2阳性乳腺癌的重要武器，HER2阳性乳腺癌正逐渐走向治愈的道路。参考文献：1、SwainSM,ShastryM,HamiltonE.TargetingHER2-positivebreastcancer:advancesandfuturedirections.NatRevDrugDiscov.2023Feb;22(2):101-126.doi:10.1038/s41573-022-00579-0.Epub2022Nov7.PMID:36344672;PMCID:PMC9640784.2、WilliamsCL.H.MichaelShepard,DennisJ.Slamon,andAxelUllrichhonoredwiththe2019Lasker~DeBakeyClinicalMedicalResearchAward.JClinInvest.2019Oct1;129(10):3963-3965.doi:10.1172/JCI132533.PMID:31499488;PMCID:PMC6763264.3、HayesDF.HER2andBreastCancer-APhenomenalSuccessStory.NEnglJMed.2019Sep26;381(13):1284-1286.doi:10.1056/NEJMcibr1909386.Epub2019Sep10.PMID:31502769.4、GelmonK.PartII:Milestonesinpersonalisedmedicine--trastuzumab.LancetOncol.2008Jul;9(7):698.doi:10.1016/S1470-2045(08)70177-3.PMID:18598935.5、SawyersCL.Herceptin:AFirstAssaultonOncogenesthatLaunchedaRevolution.Cell.2019Sep19;179(1):8-12.doi:10.1016/j.cell.2019.08.0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