杨衿记医生的科普号

ALK即间变性淋巴瘤激酶基因，它是以融合的方式出现的，它与另外一个基因，比如常见的棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因融合在一起，发生基因重排，形成新的融合基因EML4-ALK，就会引起癌细胞生长、增殖、复发、转移等等，这就是ALK阳性非小细胞肺癌。如果有一款药物针对ALK基因导致的癌蛋白，阻断它分子信号通路，就会阻断癌细胞生长、增殖、复发和转移的通路，就可以达到杀灭或者控制肿瘤的目的。ALK突变又叫“钻石突变”，钻石珍贵、稀有且永恒，一方面是因为ALK突变患者人数比较少，另一方面是因为ALK融合基因的患者接受靶向治疗之后，效果非常好，活得很长久，5年生存率基本在60%～70%，甚至在80%以上，10年生存的患者也不在少数。就今年我们出了一本书《钻石突变，十年磨一剑——看ALK或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者长期生存》，里面讲了多个活过10年以上的案例。自第一代ALK靶向药物克唑替尼问世到目前十几年的时间，在我们中国大陆正式上市已将近10年。随后还有第二代的阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，还有第三代洛拉替尼，几个月前也在中国批准了。这几个药物在不同的历史时代、不同的药物发展时代都各自起了重要作用。目前来看，是一代强于一代，一代比一代副作用低。目前中国的指南推荐，在不同的时候一代、二代三代药物都可以选择。而且ALK阳性患者用了一代、二代药物耐药后，用化疗或者用另外的二代或者三代药物，疗效也都非常不错。所以只要ALK阳性患者用不同的靶向药物，还有化疗，还有别的治疗，产生差异化，就可以获得显著的生存期延长。三代药物目前只有洛拉替尼在中国大陆上市了，它的效果很好，好到3年仍未到达中位无进展生存期（PFS），猜测可能超过3年，甚至超过4年，有望获得更长的生存时间，更大程度降低疾病进展和死亡风险。总之，这些不同代数的靶向药物，共同组合成了一道非常坚固的防线，为ALK阳性患者更长久的生存期和更好的生活质量提供了保障。ROS1基因与ALK基因类似，针对ROS1阳性非小细胞肺癌患者的靶向药物，也有很多问世了，一代克唑替尼优先在中国获批。但由于ROS1发生率比ALK低，ALK发生率大概占肺癌的5%～7%，ROS1只占1%～2%，它临床试验研发的入组速度、效率都远远比不上ALK。所以很多时候，有些做了足够样本量的单组的当地的研究，在国家批准上市了。目前在一代药物里面，克唑替尼是ROS1阳性患者的一线标准治疗，克唑替尼耐药后也有一些二代的靶向药物如塞瑞替尼，或三代洛拉替尼等药物可以选择。如果把二代药物放在一线治疗，可能会产生更好的效果，但正因为不管多少二代药物，都没有进行过头对头比较，所以仅从数据来看，理论上要好一些。三代药物同样没有头对头比较过。目前在我们国内ROS1的三代药物也是洛拉替尼，但洛拉替尼还没有获批适应症。未来这些药物进到中国市场，会造福更多的患者和家庭，因为药物多了，跟医保谈判就会把价格压低很多，患者能消费得起，能够把晚期ROS1阳性的患者也控制得很好，像ALK患者一样，能活到5年、10年以上。三代同堂，多个靶向药物问世，对于特定靶点的肺癌患者而言，确实是福音。但具体治疗方式怎么选择，怎么排兵布阵也还需要很多科学证据、临床实践技巧以及艺术性的安排来起决定作用。总体而言，靶向药物一代更比一代好，但临床实践中会遇到很多具体的问题，比如医保支付问题、药物可及性问题、耐药后还有没有其他治疗手段等问题，这些都是医生和患者需要考虑的问题。ALK阳性靶向药物，三代洛拉替尼肯定好于一代克唑替尼，不管是疾病进展时间还是总生存，洛拉替尼都显著好于克唑替尼，但是因为洛拉替尼没有与二代药物头对头比较过，二代药物之间也没有做过头对头的RCT，就横看数据而言，三代洛拉替尼依然有很大优势。尤其是对于一些脑转移患者，三代洛拉替尼透过血脑屏障的能力、比较广的抗瘤谱、药动学参数、结合力等几大优势，都注定了不管对脑转移还是非脑转移，对预防未来可能出现脑转移，都有非常大的优势。所以在别的条件同等的情况下，好药用在前头，先用三代药物洛拉替尼更好一些，更能物尽其用，发挥药物的最大效果，这是我个人经验推荐，也是很多证据的推荐。普遍来讲，不管是ALK阳性，还是ROS1阳性，诊断为晚期肺癌的时候，中位年龄都比EGFR的患者更年轻，可能也就40多岁、50多岁，甚至也有更年轻的20多岁就得了ALK或ROS1阳性肺癌的患者。所以我经常鼓励年轻的患者，你要有一个5年、10年以上长生存的期望，套用一些比较时髦的话语叫做“我们的征程是星辰大海”，我们要有广阔的胸怀，有非常多的未来的设想，所谓的百年梦想。对患者来讲，我们可能有一个5年的梦想，有个10年的梦想，更长远。所以我们今年就组织了全国的专家，我带头，编写了这本《钻石突变，十年磨一剑——看ALK或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者长期生存》，把这个故事传递给大家听。很多患者从10年前根本没有任何一个靶向药物上市，靠化疗撑到有靶向药物了，撑到有一代、二代、三代靶向药物，后来才活了这么长。所以我觉得10年的目标对我们钻石突变，ALK和ROS1突变来讲，应该是一个比较好达成的目标，因为目前5年生存率已经超过50%。我们目前的健康中国里面对所有的瘤种，所有的癌症，要达到46%以上的5年生存率，46%是什么概念？就是10个患者4.6左右的人活过5年以上，这些所谓活过5年以上的患者生存率，是把所有的早期、中期、晚期、晚晚期都全部合在一起的。ALK跟ROS1患者60%多活过5年以上的，30%多活过10年以上的。我觉得在我们健康中国，在肿瘤领域这一块，ALK或ROS1阳性的患者带来了很好的示范作用，带了很好的头，所以年轻患者不幸得了肿瘤是一个非常令人痛心的事情，但是也不必太悲哀、太难过，前面走过的路告诉我们，前面的患者精彩的故事告诉我们，我们依然会有更多的生存机会，5年、8年，甚至10年以上的生存期都有希望可以达到。所以我今天在这里，借这个机会转告广大肺癌患者，特别是钻石突变的患者，要敬畏生命、珍惜生命，把我们的生命活得更精彩、活得更灿烂，也就是我们这本书讲的，让生命怒放，过上好的生活！我觉得10年不是梦想，大家努力吧，朋友们！

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