邱逸闻医生的科普号

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，究其原因，约70%患者确诊肝癌时已进展为中晚期，丧失手术机会或手术效果不佳。中晚期肝癌常表现为巨块型肝癌合并血管侵犯，特别是门静脉癌栓的形成。一旦出现门静脉癌栓，则病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、腹腔积液等，平均中位生存时间不足3个月。对于这部分病人，如果能积极采取多种抗肿瘤手段联合，一方面可以最大程度控制肿瘤进展，部分患者还可以在肿瘤明显回退的条件下重获根治性手术机会。本期病例分享为各位病友和同道介绍一例TACE+靶向药+免疫治疗，“多管齐下”最终使得患者接受根治性手术切除的病例。患者：53岁，男性，BMI：23.9kg/㎡主诉：上腹部隐痛1月余现病史：患者1月前无明显诱因出现上腹部隐痛，伴有腹胀、恶心、双下肢水肿等症状，不伴有寒战、发热等症状，患者自行服用“护肝片”，上述症状未见明显改善。患者腹痛症状加剧，遂就诊于我院，完善腹部彩超及抽血化验检查，考虑为肝脏恶性肿瘤。患者自发病来，精神、食欲可、近期体重未见明显改变。既往史：患者一般情况可，自诉乙肝病史20+年，既往无规律抗乙肝病毒治疗。无过敏史，无外伤史，无手术史。个人史：无特殊病毒学检查：乙肝五项：小三阳，乙肝病毒DNA：1.71E+03IU/ml；肿瘤标志物：AFP:632.00ng/ml，PIVKA-II：47717mAu/ml；肝功检查：TBIL：36.9μmol/L，ALB：38.7g/L，ALT：55IU/L，AST：100IU/L；血常规、凝血功能基本正常腹部彩超（2022-11）：肝脏形态失常，实质回声粗糙，肝右叶查见大小约1614cm的强回声团，边界不清楚，形态不规则，门静脉右支显示不清，考虑为肝脏恶性肿瘤伴门静脉受侵全腹部增强腹部CT（2022-11）：肝脏右叶巨大肿块占位，最大横截面约为16.4cm14.5cm，贴近右肝静脉，门脉右支穿行，部分分支显示不清，增强后呈不均匀强化，边界不清；门静脉期及平衡期强化程度较肝实质减低，呈”快进快出“表现，此外，邻近肝包膜褶皱，下腔静脉肝后段受压变窄。胸部薄层CT（2022-11）：左肺下叶少许慢性炎症，左肺上叶下舌段少许条索灶，右肺中叶小钙化灶病灶范围：累及IVb、V、VI、VII、VIII段功能肝体积：1287.8ml病灶体积：1208.8ml按照切除线预计切除，剩余肝体积424.5ml，剩余功能肝体积383.1ml，残肝剩余比为29.7%，术后肝衰风险极大，无法手术原发性巨块肝细胞癌(右)伴门静脉癌栓形成（BCLCC，CNLCIIIa）、门静脉癌栓分型（程氏II型；VP3型）； 慢性乙型病毒性肝炎经治；肝炎后肝硬化，门脉高压，脾大观点1：中年男性，营养体力状态佳，child功能A级，PS评分0分，对手术风险存在较大担忧；观点2：肝右叶巨块型肝癌，按照右三肝切除，剩余肝体积不足；观点3：肝癌边缘不规则，浸润生长，门静脉癌栓形成，肿瘤生物学行为恶性，直接手术效果差介入+靶免联合治疗方式，控制病情，积极尝试转化治疗，获得最大程度肿瘤消退介入方案：采用5-FU+EADM+碘油进行TACE治疗，后续根据病灶缓解情况按需TACE系统治疗方案：仑伐替尼+卡瑞丽珠+抗病毒药物在完成为期4个月左右的介入联合靶免治疗后，病灶成功转化为可切除的状态，并及时接受了根治性手术切除。术后病理：镜下大片坏死，残留活性肿瘤组织占约5%，切缘未见癌累及，卫星灶（-），MVI（-）可见患者在先前的介入联合靶免治疗中已经取得了对肿瘤病灶的良好控制！术后6个月复查提示：肝实质未见异常强化，切缘未见复发。余肝增生明显，肿瘤标志物正常，一般情况良好患者采用介入联合靶免联合治疗方案12周，在整个治疗期间，患者未出现明显的副作用，根据mRECIST评估达到了部分缓解。患者于2023年4月行右侧复杂肝癌切除术+胆囊切除术+门静脉修补术，术后继续给予靶免药物及抗病毒药物治疗，患者术后随访至今，一般状况良好，未发现疾病复发

所谓恶性肿瘤“转移”，是指肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，不连续地迁徙到其他部位继续生长，形成与原发肿瘤相同类型的肿瘤。转移是恶性肿瘤的一大特征，许多肿瘤病人在就诊或治疗的过程中出现转移，出现转移就意味着病情恶化，预后也会更差。但是也不用过于担心，随着越来越多的治疗方式（免疫、靶向等治疗）的出现，给患者的长期生存带来了福音。1.什么是肝转移？转移性肝癌，又叫肝继发恶性肿瘤，是其他器官的癌细胞（如结肠癌、乳腺癌等）通过各种方式转移到肝脏，是较常见的肝恶性肿瘤，在我国发病率仅次于肝细胞癌。据最新资料统计显示，约50%的恶性肿瘤最终会发生肝转移；肝转转移性肝癌的影像学特点与原发癌相似。2.为什么会发生肝转移？肝脏有丰富的血液供应，因此为转移扩散提供了肥沃的“土壤”。肝脏是全身最大的血管网之一，它接受来自肠道的血液，其中含有大量的营养物质，肝脏终末血管还具有较高的压力，因此更容易容纳转移而来的癌细胞并让其定殖。 3.哪些肿瘤会发生肝转移？通过什么途径进行转移？转移性肝癌最常见的来源是结直肠癌，其次是胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。常见的转移途径包括直接侵犯、淋巴转移、血源性转移等方式。直接侵犯多见于肝脏周围器官组织的恶性肿瘤，如胃癌、胆囊癌、胰腺癌、结肠癌和十二指肠癌等；淋巴转移则多见于消化系统的恶性肿瘤、盆腔或腹膜后的恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌以及胆囊癌；血源性转移还可进一步细分为肝动脉和门静脉途径的转移，任何经过这些血管进入肝脏的肿瘤细胞均可引起肝转移，如食管、胃肠道肿瘤以及一些恶性程度较高的肉瘤类肿瘤。4.转移性肝癌还有救吗？答案是肯定的！面对不同来源的转移性肝癌，医学上有多种治疗手段，包括：-外科手术：对于评估可切除的病变，优先考虑手术根治性治疗；-消融治疗：对于病变数量少、直径小的情况，可以考虑采取射频或微波消融治疗；-系统治疗：针对转移性肝癌的原发病类型，采用个体化治疗，根据患者实际情况，利用抗血管生成药物、靶向药物、免疫药物、化疗等方式，可以同时控制原发肿瘤和肝脏转移病变。-其他局部治疗手段：如肝动脉化疗栓塞术、肝动脉灌注治疗、立体定向放疗等，可以联合全身系统治疗进一步提高肿瘤控制率，延长生命。转移性肝癌治疗方式的选择，目前提倡的是多学科参与协作（Multi-DisciplinaryTreatment，MDT）下的个体化治疗模式。即根据患者的原发灶和转移灶的情况、患者的耐受情况、肿瘤对于放化疗的敏感度进行综合评估，对于不同的患者采取不同的治疗。相比于没有发生肝转移的癌症患者来说，发生肝转移的患者预后和生活质量往往更差，但这并不意味着出现肝转移就无药可治。各种新的免疫治疗药物、靶向治疗药物的问世，以及更多治疗方式的出现，都使众多肝转移癌患者看到了希望。保持平和的心态，积极配合治疗，找到适合自己的治疗方式，最终能够长期生存的患者也不在少数。如有相关咨询需求，欢迎门诊或线上咨询华西医院王文涛教授医疗团队：l 王文涛教授：周一下午、周二上午l 沈舒副教授：周四上午、周四下午l 王焘医师：周五下午l 邱逸闻医师：周六上午经医师专业评估后，我们可能将您转诊至华西医院多学科联合门诊转移性肝脏肿瘤多学科联合门诊（周四上午），由来自肝胆外科、肿瘤科、消化内科、影像科、核医学科、以及病理科的多位专家共同评估您的病情，并制定最合适的治疗方案，帮助您控制病情，延长生命！华西医院MDT门诊挂号流程：请各位患者和家属准备好病情相关资料，至少包括近1个月内的增强CT或增强MRI，肿瘤标志物（AFP、异常凝血酶原、CA199、CEA）、肝肾功能、血常规、既往治疗过程等，既往保存的其他诊疗资料也尽可能带齐。扫描下方二维码线上挂号预约，按照预约时间前往华西医院本部院区，门诊大楼1楼多学科门诊处候诊，届时将有专人再次询问并帮助您整理病情相关资料。四川大学华西医院地址：四川省成都市武侯区国学巷37号（院本部）交通路线：（1）地铁：地铁3号线衣冠庙站（C口）、1号线华西坝站（A口）出站；（2）公交：公交华西坝（华西口腔医院）站、南门大桥站等下车；参考文献：TsilimigrasDI,BrodtP,ClavienPA,etal.Livermetastases[J].NaturereviewsDiseaseprimers,2021,7(1):27.

华西医院肝脏外科王文涛教授团队2022年3月于ClinicalInfectiousDiseases发表研究论“EvaluatingtheBenefitsandRisksofExVivoLiverResectionandAutotransplantationinTreatingHepaticEnd-stageAlveolarEchinococcosis”（影响因子20.999，JCR“传染病”学科94种期刊中排名第3）。在中国西部地区，特别是四川西部，流行范围最广、危害最严重的良性肝脏占位病变之一即为泡型肝包虫病病，又称肝棘球蚴病。泡型肝包虫病是由多房棘球蚴感染肝脏引起的一种致死性寄生虫性传染病，其病灶呈浸润性生长，不断长入周围正常肝组织，与肝脏恶性肿瘤生长方式类似，故而被称为“虫癌”。未经有效治疗的泡型包虫病人10年病死率高达94%。泡型肝包虫病早期无特异性临床症状，患者确诊时多处于晚期或终末期，表现为肝内多发且体积巨大的病灶，广泛侵犯血管、胆管等肝内重要结构，使得传统在体肝切除手术需要冒极大的出血和肝脏缺血风险。因此，WHO肝包虫病诊疗指南认为终末期肝包虫病缺乏根治性手术机会，仅推荐姑息治疗缓解症状，将其视为外科手术“禁区”。王文涛教授团队开展离体肝切除联合自体肝移植术（Exvivoliverresectionandautotransplantation，ELRA）治疗终末期肝包虫病，即将受病灶侵犯的肝脏从病人体内整体切除至体外，在离体低温保存状态下根治性切除病灶，然后采用自体或人工血管材料个体化修补破损的肝脏脉管系统，最后将修整后的新肝重新移植回患者体内（图1）。ELRA避免了常规肝切除术中大出血风险、预留肝长时间热缺血损害、肝脏重要结构难以修复重建等问题，是终末期肝包虫病患者最后的根治性治疗手段。ELRA牵涉到血流动学稳态维持、复杂管道重建以及器官冷保存等多项尖端外科技术，被肝脏外科学界认为是“宝塔尖上的明珠”，在世界范围内也仅有少数几家中心有能力开展这样复杂的手术。因此，国际上一直缺乏系统性、有严谨对照的临床研究来充分评估ELRA治疗终末期肝包虫病的风险与获益。来自欧洲的同行认为ELRA技术难度超乎想象，风险极高（BeldiG,etal.,Journalofhepatology,2019）。王文涛教授团队目前完成ELRA病例数居世界第1位，并围绕ELRA手术适应症、围术期评估及手术方式开展了一系列技术创新。本研究基于既往临床工作及研究成果（WangWT,etal.,AmericanJournalofTransplantation.2018），克服偏远地区患者随访的重重困难，收集到世界范围内绝无仅有的终末期肝包虫病非手术姑息治疗及ELRA术后随访的宝贵资料，建立了全球最大的终末期包虫病前瞻性研究队列，系世界范围内唯一有严谨对照的终末期肝包虫病治疗临床研究。本研究首次对比了ELRA与既往指南推荐的非手术姑息性治疗方案对患者长期生存的改善情况，发现在中位35.2个月的随访期间，接受ELRA治疗的终末期肝包虫病患者五年生存率达到82.1%，显著优于接受非手术姑息治疗患者的19.1%，ELRA可显著改善患者的生存情况（HR0.06,95%CI0.02-0.17,p<0.0001）。然而K-M生存曲线（图2）提示接受ELRA的患者在术后早期（1年内）死亡风险大于非手术治疗患者，因此有必要进一步分析患者围术期危险因素，建立适宜手术的患者筛选标准，确定合适的手术时机，以进一步提高ELRA围术期安全性和短期生存获益。在术前评估方面，本研究基于非手术姑息治疗患者生存情况建立终末期肝包虫病生存基础风险模型，确定了黄疸病史、肝外转移性病灶、肝静脉侵犯、门静脉侵犯及B级肝功为终末期肝包虫病患者生存的危险因素（图3）。通过该模型计算各病例的1年死亡风险，并在ELRA和非手术治疗组之间进行比较，最终发现，当患者出现4个或以上的危险因素时，应当积极考虑施行ELRA治疗，反之则可采取非手术治疗并定期随访观察。该结论首次提出了ELRA手术时机，有助于筛选合适的ELRA受者，避免了盲目开展ELRA可能造成的严重后果。在术后并发症方面，本研究首次确定了术中扩大切除和手术时间为主要危险因素，提示应谨慎处理合并严重肝周器官组织侵犯的终末期肝包虫病，避免复杂手术流程造成手术时间延长，增加术后并发症发生率。本研究首次证明了ELRA治疗终末期肝包虫病获益显著，回答了欧洲同行对ELRA技术难度的疑虑，为规范化推广ELRA提供了决定性证据。通过把握手术时机、筛选适宜手术受者，将进一步提高ELRA手术安全性和生存获益。本研究由四川大学华西医院肝脏外科王文涛教授、邱逸闻医师团队开展完成。如有相关疾病的咨询需求，欢迎门诊或线上咨询华西医院王文涛教授医疗团队：l 王文涛教授：周一下午、周二上午l 邱逸闻医师：周六上午四川大学华西医院地址：四川省成都市武侯区国学巷37号（院本部）交通路线：（1）地铁：地铁3号线衣冠庙站（C口）、1号线华西坝站（A口）出站；（2）公交：公交华西坝（华西口腔医院）站、南门大桥站等下车；参考文献：QiuY,HuangB,YangX,WangT,ShenS,YangY,WangW.EvaluatingtheBenefitsandRisksofExVivoLiverResectionandAutotransplantationinTreatingHepaticEnd-stageAlveolarEchinococcosis.ClinInfectDis.2022Oct12;75(8):1289-1296.