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今天来说说早期胚胎发育表观遗传学甲基化和基因印记。先说几个概念：01甲基化甲基化是DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变DNA片段活性、从而改变遗传表现，是一种表观遗传修饰。它在调控基因表达、胚胎发育、细胞增殖、细胞分化、维持基因组稳定和抵御外源DNA病毒入侵等生物学过程起到了至关重要的作用。02基因印记基因印记是一种不遵循孟德尔定律、依靠单亲传递某些遗传学性状的现象，某些基因呈亲源依赖性的单等位基因表达，另一等位基因不表达或表达极弱。当基因发生印记时，等位基因是否表达，取决于它来自母系还是父系，其中父系等位基因不表达者就称为父系印记，而母系等位基因不表达者就称为母系印记。印记基因对胎儿和出生后早期生长发育、某些疾病的易感性和免疫性、肌肉骨骼的生长发育起着至关重要的调控作用。基因印记是DNA甲基化造成的。DNA甲基化的实现需要DNA甲基转移酶(DMT)的参与，需要甲基供体，甲基化特定的碱基。甲基化的作用是关闭基因活性，去甲基化的作用则是活化基因表达。早期胚胎发育过程非常短，这个过程就是五，六天时间，细胞从一个高度特化的配子，然后形成了一个全能性的胚胎，很快又会发生分化，形成一个着床前的具有两种主要细胞类型：滋养外胚层，内细胞团的结构，然后就可以着床，形成正常胚胎，这个过程虽然短，细胞命运变化却非常剧烈，基因表达调控变化也非常剧烈。对应的早期胚胎发育，还有细胞重编程，让一个体细胞到一个全能性胚胎，或者是一个多能性的干细胞，在这个过程中，基因组DNA序列是没有改变的。03中心法则再说说中心法则，就是从DNA转录到RNA，RNA再翻译成蛋白质，然后来行使功能。在这个过程中不是所有的DNA都能转录成RNA，也不是所有的RNA全都翻译成蛋白质。每一个层级都受到严格的调控，有DNA的甲基化还有羟甲基化修饰。DNA不是裸露的，是缠绕在核小体上面，核小体是组蛋白8聚体组成的，组蛋白上又有很多修饰，这些修饰调控基因是否可以被转录。在人类，两个配子精卵受精结合之后，要发生表观遗传事件，就是DNA去甲基化，去甲基化之后一些基因会被激活,表达基因功能。但是很快又要被沉默，去甲基化后一两个细胞周期，就要被沉默。是怎么被沉默的呢？有学者做了研究：在人早期的胚胎，有四细胞期，八细胞期，去甲基化后胚胎基因组激活起来，在这几个非常关键的阶段，胚胎做了H3K4，K27，K9三个特别重要的组蛋白修饰，K4跟K27主要是在基因的启动子上，都是先从配子先擦掉，然后再重建这两种修饰，但是K9是逐渐加上去，因为它在M2卵母细胞里面很少，慢慢加上去，在四细胞，八细胞，囊胚都有特定区域，这些区域是主要是转座子或者是逆转座子。K9加上去，把这些转座子沉默掉。K9三甲基化和DNA甲基化就像接力一样，DNA甲基化没了，K9三甲基化要加上去，使之被沉默掉，不让基因组受到伤害，在早期胚胎里面，是特别重要的一个事件。早期胚胎发育，实际是一个母源到胚胎的一个转换，卵母细胞是身体里面最大的细胞，150微米，在这个细胞胞质里储存了大量的RNA，这些RNA很重要，要翻译成蛋白质，支持胚胎的后期发育，这些RNA之后要被降解掉，降解是受RNA修饰调控的,把这个修饰去掉，RNA就不能被降解掉，胚胎发育也是受影响的。在卵母细胞里面敲掉一个甲基化酶，那这个卵就不能继续往下发育。如果做卵源敲除胚胎就不能发育，很快就会死掉，RNA修饰毫无疑问很重要。全基因组测序之后，有接近40-50%序列是转座子（跳跃基因），在体细胞里面，这些转座子都是通过DNA甲基化沉默掉，如果不沉默，跳来跳去，基因组就乱了，就不是一个正常的生物了。当然这种沉默，也是受基因甲基化调控的。DNA甲基化、去甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰对特定基因的修饰和细胞的正常分化起着关键作用。细胞的表观遗传特征可以被环境条件所改变。这些情况主要是指生活方式，如饮食习惯，受教育程度，社会经济地位，精神状态和吸烟。一些异常的环境条件可以使表观遗传畸变 ，基因印迹错误，细胞特异性DNA和组蛋白修饰模式破坏，导致一些疾病的发生和发展。

我们为什么要检查血糖？日常血糖监测和糖化血红蛋白测定是诊疗过程中常用的两项检查，基本上每个就诊的糖尿病患者除了日常血糖监测外，医生均要求患者检测糖化血红蛋白。临床上经常会有患者不解地问医生：什么是糖化血红蛋白？我查过血糖了，为啥还要检查糖化血红蛋白？它与血糖有何不同？检查是否需要空腹？糖化血红蛋白正常达标是否还需要监测日常血糖？一.什么是糖化血红蛋白？其测定有什么临床意义？是否需要空腹检查？  人体血液中红细胞内的血红蛋白与血中葡萄糖结合的产物是糖化血红蛋白（HbA1c），正常健康人糖化血红蛋白检测值约为4%~5.6%。HbA1c的多少与血液中的葡萄糖含量高低呈正相关，血糖浓度越高，HbA1c也就越高，临床用糖化血红蛋白占总蛋白的百分比来反映糖化血红蛋白的高低。由于葡萄糖和血蛋白结合后，不会轻易分开，直到红细胞死亡为止，而红细胞的平均寿命为120天，所以，HbA1c能够客观反映此前2~3个月内的平均血糖水平，且不受偶尔一次血糖升高或降低的影响。对糖化血红蛋白进行测定，可以比较全面地了解过去一段时间内血糖的控制水平，对糖尿病的诊断和判断治疗效果有重要的临床意义。糖化血红蛋白≤7%，是国际公认的糖尿病患者监控的「金标准」，如果糖化血红蛋白长期控制在7%以下，糖尿病并发症发病几率会大大下降。因此糖尿病患者每3~6个月需要检测一次糖化血红蛋白。检测糖化血红蛋白实际上是检测蛋白质的含量，由于糖化血红蛋白生成到衰老代谢周期相对稳定，时间也相对较长，所以其含量与一次进食的关系并不密切。空腹查糖化血红蛋白与餐后查结果，几乎无差异，因此检测糖化血红蛋白时空腹餐后均可，无须空腹检查。二.什么是空腹血糖和餐前血糖？①空腹血糖指禁食8~12小时后于次日早餐前（通常不超过早晨8:00）所测的血糖。主要反映在基础血糖水平，也可间接反映人体基础胰岛素的分泌能力，还可以帮助调整睡前药物剂量和（或）加餐多少。②餐前血糖通常是指午餐前血糖和晚餐前血糖，而早餐前血糖习惯上称为「空腹血糖」，但二者并不能完全等同。检测餐前血糖有利于发现低血糖，指导患者调整进食量和餐前注射胰岛素（或口服药）的量。三.妊娠期高血糖对健康的影响？胎儿方面：由于孕妇血糖升高，可通过胎盘进入胎儿体内，而胰岛素不能通过，使胎儿在围产期处于高血糖状态，刺激胎儿胰岛β-细胞增生，产生大量胰岛素，促进蛋白、脂肪合成和抑制脂解，使胎儿全身脂肪聚集，易导致巨大儿；并且母体的高血糖影响胎儿血糖，当胎儿娩出后，来自母体的葡萄糖供应突然中断，导致新生儿低血糖；同时胎儿耗氧量增加易发生宫内窘迫造成胎膜早破、早产、死胎等一系列不良结局；同时由于母亲高血糖，使胎儿血糖升高，导致高胰岛素血症，而高胰岛素又可延迟肺Ⅱ型细胞成熟，从而影响了肺表面活性物质（PS）的产生，新生儿易发生呼吸窘迫综合征（IRDS）；此外还有胎儿有先天性畸形、新生儿高胆红素血症、新生儿低钙血症、婴儿发育营养障碍等，导致新生儿发病率和病死率提高。 母亲方面：妊娠期高血糖对母亲的影响同样不可小觑，由于巨大儿可导致头盆不称、宫缩乏力，难产机会增多，导致母体剖宫产率升高，其发生率高达15%~25%；孕前糖尿病合并妊娠（PGDM）的孕妇更易合并高血压，这类孕妇发生早产风险高；由于胎盘功能异常发生风险高，羊水过多、羊水过少等发生风险也增加；此外，母体还容易并发合并酮症酸中毒、电解质紊乱、呼吸道感染和尿路感染等。综上所述妊娠期高血糖可影响母体健康和胎儿的生长发育，增加不良妊娠结局。在平时生活中，日常血糖监测和糖化血红蛋白监测同等重要，互为参考，才能够更好的了解自己当前的血糖控制水平，以便更好的调整控糖方法和制定血糖目标，使自己的血糖稳定达标。参考文献：[1]谢快快,包春花,黄美洋.糖尿病临床诊断中糖化血红蛋白检测价值研究[J].糖尿病新世界,2022,25(10):47-49+56.[2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志,2021,41(05):482-548.[3] 中华医学会妇产科学分会产科学组,等.妊娠期高血糖诊治指南（2022）[J].中华妇产科杂志,2022,57(1):3-10.

说到孕期吸氧不少孕妈不免会有这样的担忧，吸氧会影响到宝宝的健康吗,会对宝宝视力有影响吗？其实这种担忧不是空穴来风，研究表明，新生儿视网膜病变的诱发因素很多，但与吸氧时间、吸氧浓度密切相关。并且有研究表明：长时间暴露于高压氧能引起新生大鼠皮质层发生神经损伤，常压氧可导致脑血管损伤。但是我们要注意这些是指新生儿直接氧疗，而不是我们孕期常用的普通鼻导管低流量吸氧！目前高压氧和常压氧疗的研究主要针对氧疗对新生儿的各种影响，对胎儿的影响仍有待研究。氧疗包括高压氧、常压氧和普通鼻导管低流量吸氧。氧疗可直接增加母体、胎盘和胎儿的血氧分压、血氧含量和组织氧气储备。提高血氧张力，加快血流速度，增加毛细血管的血氧弥散半径，改善微循环，减少血小板聚集，减少酸性代谢产物蓄积，改善子宫的血流供应，改善全身各器官的缺氧状态,从而改善胎盘血供及功能，大大增加对胎儿的氧及能量供应。我们孕期常用的氧疗方式是普通鼻导管低流量吸氧。一孕期什么情况需要吸氧呢？①孕妇自己感觉到胸闷气短，呼吸不畅，长期精神不振，爱打哈欠、嗜睡等；②胎动异常，胎心率异常，比如本来胎动很有规律的胎儿突然剧烈活动；③胎盘功能下降的孕妈；④胎儿发育迟缓，小于当前孕周，或者胎儿脐带绕颈伴胎儿发育迟缓；⑤孕妇有先天性心脏病怀孕过程中可能供氧不足，此时可以吸氧；⑥妊娠高血压疾病导致严重子痫前期给予一定的供氧，可以改善心脏功能；⑦严重贫血的孕妇。二如何正确吸氧？虽然是普通的鼻导管低流量吸氧，也要在医生指导下，注意吸氧时间、频率及流量控制。如果不注意方法，没有规律，吸氧次数过频、浓度过高可能导致孕妇机体内环境紊乱、氧中毒，对孕妇及胎儿造成一定的伤害。孕妈妈吸氧一般在医生指导下，根据孕妇需要，氧气流量控制在2L/min左右,浓度一般在29-30%，每次不超过半个小时，一天可吸氧2次，由于时间不长，对胎儿没有副作用，是安全的。三吸氧会造成胎儿失明吗？掌握好吸氧方法，普通的鼻导管低流量吸氧是不会导致胎儿失明的，恰好相反，吸氧还有利于胎儿的宫内缺氧改善，有利于胎儿的生长发育。平时低流量的吸氧、新生儿面罩吸氧或者是空氧结合的给氧也是不会对新生儿（胎儿）产生任何影响的。但是吸氧不是越多越好,因为发育未成熟的视网膜血管对氧极为敏感，高浓度氧使视网膜血管收缩或阻塞，引起视网膜缺氧，由于缺氧产生血管增生因子，刺激视网膜发生新生血管，从而引起视网膜病变。早期筛查和治疗可以阻止病变的发展，凡是经过氧疗，符合眼科筛查标准的早产儿，应在出生后4-6周或矫正胎龄32-34周时进行眼科早产儿视网膜病变筛查，以早期发现，早期治疗。以上内容参考以下文献和网络资料：1、妇产科学第9版2、氧疗在产科疾病中的应用及研究进展 万婷、潘石蕾妇产与遗传 2011年12月第1卷第1期3、326例孕妇673吸氧治疗和护理4、新生儿视网膜病变的筛查情况及危险因素分析 蔡吉梧现代诊断与治疗  2017年20期5、早产儿吸氧浓度与视网膜病变的关系研究朱永木2019年33期中国实用医药6、早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南  卫生部中国护理管理2004年8月15日第4卷第4期

近年来，国内外研究均证实Treg细胞及Th17细胞在母胎界面免疫耐受中所起的作用与复发性流产密切相关，已成为热点问题。目前母胎界面免疫耐受机制主要包括人类白细胞抗原的调节异常，自然杀伤细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能异常。在URSA的发病过程中，具有免疫抑制作用的Treg细胞减少，同时具有促炎作用的Th17细胞及IL-17水平上升，引起免疫平衡失调，导致母体免疫系统对胚胎发生排斥反应，影响胚胎着床及发育，从而导致了流产的发生。Th17Th17是一种与炎症反应、自身免疫性疾病以及移植排斥等关系密切的Th细胞亚群。分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等细胞因子。IL-17AIL-17A是人体正常炎症和免疫应答过程中天然形成的细胞因子。可通过多种炎症细胞因子、趋化因子、血管黏附分子和基质金属蛋白酶等的表达，放大IL-17等细胞因子效应。诱导中性粒细胞的活化与聚集，引起组织细胞浸润和组织破坏等，形成炎症循环，与免疫性疾病及急性排斥反应的发生发展密切相关。新近研究发现银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的血液中，分泌IL-17A的淋巴细胞和先天免疫细胞数目增加以及IL-17A水平升高，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞的炎症反应，在银屑病发病机制中可能处于关键环节，并成为新的治疗靶点。司库奇尤单抗（IL-17抑制剂）司库奇尤单抗是一种全人源化IL-17A拮抗剂。可在不影响机体其他免疫功能的基础上抑制IL-17A激活，具有高度选择性。能够降低银屑病患者中中性粒细胞和IL-17A水平。能够选择性结合细胞因子-白细胞介素17A（IL-17A）并抑制其与IL-17受体的相互作用，抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。基于这一理论，我们查阅了国内、外相关文献资料01动物研究食蟹猴的胚胎发育研究中，整个胚胎器官形成期和妊娠后期给药时，未观察到母体毒性、胚胎毒性或致畸性。由于动物生殖研究不能完全预测人体反应，故只有当获益明确大于潜在风险时才可以在妊娠期使用司库奇尤单抗。02妊娠期监测一项全球安全数据库的研究，分析了母体或父体暴露于司库奇尤单抗的妊娠结局。在292例妊娠病例中（238例为母体暴露、54例父体暴露），未观察到妊娠期使用司库奇尤单抗导致不良妊娠结局。如下图在安全数据库中报告的292例怀孕病例中，141例（48.3%）来自临床试验，79例（27.1%）是自发报告，72例（24.7%）来自上市后监测，其中238例为孕妇，54例为父亲暴露。125例（42.8%）患者的司库奇尤单抗剂量为300mg，19例（6.5%）患者为150mg，147例（50.3%）患者为未知。03调查结局显示①大多数患者在孕前停用司库奇尤单抗，18例患者未停止治疗或停药很晚，未观察到不良结局。②已知结局的153例患者中，73例为足月分娩的正常新生儿。③总体自然流产率（10.3%）与平均年龄30.67岁的一般人群中观察结果一致（15-20%）；在已知结局（n=153）的妊娠中，自然流产率为19.6%（n=30），与一般人群中观察到的发生率相似。④报告了3例先天性畸形（占总体患者的1.0%；占已知结局患者的2.0%），与一般人群中观察到的发生率（2.4%）一致，且未见任何畸形的模式。治疗医生未判定司库奇尤单抗与任何上述病例有关！！！04哺乳期监测上市后监测哺乳暴露于司库奇尤单抗的少数病例，出生婴儿未报告相关不良事件。05注意事项生物制剂具有靶向免疫抑制作用，理论上有导致肿瘤进展、活动性结核及肝炎复发的潜在可能，对患有肿瘤、活动性结核、肝炎及活动性炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者应慎用。06疫苗接种对妊娠期有司库奇尤单抗暴露的新生儿，在出生后6个月内避免接种减毒活疫苗。如需接种活疫苗，接种时间最好在开始生物制剂治疗前的4周，或在停药后5个半衰期之后，以免继发感染。07综上所述动物实验及全球安全数据库的研究，未发现司库奇尤单抗对妊娠、胚胎发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响，这些研究数据为妊娠期治疗安全提供了有效保证，对于母胎免疫耐受异常的复发性流产患者，司库奇亦单抗的合理使用开拓了新的治疗思路。参考文献：1.EuroGuiDermGuidelineonthesystemictreatmentofPsoriasisvulgaris–Part2.JointAAD-NPFguidelinesofcareforthemanagementandtreatmentofpsoriasisw3.中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）4中国银屑病诊疗指南（2018完整版）5BritishAssociationofDermatologistsguidelinesforbiologictherapyforpsoria6风湿性疾病患者围妊娠期药物使用规范17司库奇尤单抗注射液_说明书_202303288Secukinumabinpregnancyoutcomesinpsoriasispsoriaticarthritisandankylos9Psoriasisandpregnancyoutcomesinbiologicaltherapiesareallifemulticen10.中国银屑病诊疗指南（2023版）11.中华内科杂志2021年11月第60卷第11期

肌瘤是子宫肌层的良性肿瘤，是最常见的妇科异常。虽然大多数子宫肌瘤是无症状的，但它们可以引起月经大量出血、盆腔疼痛、性功能障碍、压力主诉和不孕等症状。关于子宫肌瘤和不孕之间的关系，人们已经争论了几十年。一般认为，子宫肌瘤离宫腔和子宫内膜越近，可能对生育力产生的不利影响就越大，从而降低成功着床和妊娠的几率。研究表明，子宫肌瘤患者在妊娠早期和中期的流产率较高，发现有肌瘤的女性流产率增加了近2倍，而且患有多个肌瘤的对比只有单个肌瘤的女性的流产率明显增高。关于子宫肌瘤降低生育力的潜在机制，国外学者提出7种假说。如下：01肌瘤可引起性功能障碍肌瘤可引起盆腔疼痛和痛经而导致性交困难，子宫肌瘤可引起月经量多和出血时间延长，这与性交困难相结合会干扰性唤起，从而对性交频率产生负面影响，导致怀孕概率降低。临床发现子宫肌瘤切除术，可以缓解性交时盆腔疼痛，从而改善这些女性的性功能。不孕夫妇的性功能障碍是一个复杂的问题，除了可能的肌瘤治疗外，可能还需要解决其他的医学或社会心理问题。02干扰卵母细胞和精子运输肌瘤会阻碍精子细胞到达卵母细胞，阻碍胚胎到达宫腔，阻碍着床。巨大的浆膜下和壁内肌瘤的外源性压迫会导致输卵管间质部分的大体解剖扭曲，导致输卵管因素性不孕。肌瘤扭曲子宫腔对生育能力的负面影响已被广泛记载，因为肌瘤导致子宫腔扭曲的女性有明显较低的着床率、临床妊娠率和活产率，以及明显较高的流产率。临床实验发现切除黏膜下肌瘤可以恢复生殖潜能，关于肌壁内和浆膜下肌瘤的肌瘤切除术是否可以改善生殖结局仍有争议。03扰乱子宫肌层连接带的蠕动肌瘤可扰乱子宫肌层连接带的蠕动，对卵母细胞和精子的运输及着床产生不利影响。子宫肌瘤可能会干扰结合带蠕动的频率、方向、幅度和协调性，从而导致卵母细胞和精子运输不足。在非妊娠子宫中，子宫内膜下层和内肌层的收缩力根据月经周期的阶段以特定的模式和方向运动，也被称为交界区蠕动。通过结合带的蠕动，精子在卵泡后期至排卵期，通过子宫通往输卵管，排卵期后，接合区蠕动急剧减少以支持着床。接合区蠕动的改变被认为是导致IVF失败的原因，因为改变收缩的方向和频率可能导致胚胎从子宫腔中排出。肌瘤会对连接区蠕动的频率、方向和协调性产生负面影响，肌瘤可以干扰连接区蠕动，可能会阻碍精子和卵母细胞通过生殖道而导致着床失败。子宫肌瘤切除术可能恢复连接区蠕动。04阴道-子宫微生物组的变化子宫肌瘤可能会诱发炎症和局部营养物质的变化，以及月经大量和长时间出血，所有这些都会影响阴道-子宫微生物组。微生物组不仅存在于阴道和宫颈管中，也存在于子宫腔和输卵管中，甚至在卵泡内环境中也可以有自己活跃的微生物组。在子宫内膜液中存在非乳酸杆菌主导菌群的女性中，与存在乳酸杆菌为主菌群的女性相比，着床率、妊娠率、和活产率显著降低。妇科疾病，如子宫内膜异位症、卵巢癌或子宫内膜癌和多囊卵巢综合征，被证明会影响女性生殖道内的微生物群。在子宫肌瘤患者的阴道和子宫内膜样本中发现了不同的细菌分布，子宫内膜样本不是以乳杆菌为主，而是以不动杆菌、假单胞菌、共胞菌科为主。05炎症和自噬水平紊乱肌瘤可能干扰炎症和自噬水平，从而导致不利于植入的环境。自噬包括一系列促进细胞循环和消化有害或多余内容物的过程，基础自噬对于维持子宫内膜稳态、调节月经周期和着床至关重要，自噬水平紊乱可导致子宫内膜病变，如肌瘤其中ATG4D表达降低可促进肌瘤生长。此外，雌激素可刺激子宫成纤维细胞增殖，可诱导成纤维细胞活化蛋白FAP和细胞外基质成分(纤连蛋白、层粘连蛋白、I型胶原)的表达，以及生长因子(TGF-b和IGF-1)的分泌。子宫免疫系统非常独特，免疫细胞在月经周期的各个阶段为了适应激素的刺激，以及着床和妊娠期间对半异体胎儿的耐受性，表现出独特的变化模式。临床实验发现，肌瘤的肌层部位存在大量CD68+巨噬细胞，这些巨噬细胞产生各种生长因子，包括转化生长因子b(TGF-b)，吸引更多的巨噬细胞，可以诱导促炎细胞因子，有报道支持局部炎症在肌瘤发病机制中的作用。这些机制参与子宫肌瘤发育和生长的改变,是否同时参与了子宫内膜中受损的自噬导致着床失败，还有待阐明。06子宫内膜的分子变化在患有粘膜下肌瘤的女性中，子宫内膜的转录因子HOXA10和HOXA11在子宫内膜中显著降低，尤其是在粘膜下肌瘤覆盖的子宫内膜中。同时发现，在伴有子宫肌瘤的不孕女性中，HOXA10和HOXA11的表达降低，在子宫肌瘤切除术后显著升高。研究发现，肌瘤产生大量的TGF-b3，其下调bmp-受体，导致去体细胞化和着床受损。在子宫肌瘤患者的子宫冲洗和血清中发现IL-10水平降低和肿瘤坏死因子(TNF)-a水平升高，它们参与胚胎着床前发育、免疫性妊娠丢失和滋养细胞侵袭调节，其表达变化可导致着床失败和不孕的发生。此外，IL-11参与滋养细胞侵袭的调节，在肌瘤存在时，IL-11水平降低。这些发现提示，肌瘤诱导了参与植入的分子通路的多种变化。07异常血管生成和受损的子宫内膜血液供应子宫肌瘤引起的异常子宫内膜血管生成和血管成熟障碍可能会导致异常子宫出血和不孕。如上所述，BMP通路的改变会对子宫内膜蜕膜分化产生负面影响，并可能导致着床失败。BMP激活下游SMAD蛋白并调节TGF-b超家族，TGF-b超家族参与多种血管生成活动，如内皮细胞分化和血管成熟。两项研究发现肌瘤女性子宫内膜中BMP及其受体表达降低。另一项研究表明，在月经大量出血的患者中，BMP7增加，由于BMP7是BMP家族的一员，并在子宫内膜分化中发挥作用，这可能对胚胎着床以及接受窗口期组织完整性维持产生影响。子宫内膜一氧化氮合酶(eNOS)是一氧化氮在人子宫内膜中的主要亚型，也是一种重要的血管生成因子，参与血管扩张和内皮细胞的通透性，它由血管内皮生长因子(VEGF)诱导，而VEGF是血管生成的主要启动因子。在患子宫肌瘤的不孕妇女中更高。与正常对照相比，发现虽然eNOS在怀孕期间会刺激子宫内膜静止，但过度表达会诱导细胞凋亡和损害子宫内膜和子宫内膜功能，尤其是靠近宫腔的子宫肌瘤，会限制子宫内膜血流。多项研究表明，在辅助生殖治疗期间，胚胎移植当天良好的子宫内膜血流与高妊娠率相关，这支持了子宫内膜血流改变可影响囊胚着床的观点。一项研究发现，患有子宫肌瘤的女性，即使子宫动脉搏动指数和阻力指数较低，受孕率显著较低，这表明子宫肌瘤导致的子宫内膜血供不足会损害着床。这些发现表明，子宫肌瘤确实改变了子宫内膜中的血管生成因子和血流。08总结如上所述，子宫肌瘤患者的不孕可能有多种原因，以上7种假说证明子宫肌瘤导致不孕的机制。第一种假说指出，子宫肌瘤可引起盆腔疼痛、性交痛和月经延长和大量出血，这些会干扰性唤起和性交频率，导致受孕概率降低。第二种第三种假说认为，子宫肌瘤通过干扰子宫结合带的肌层蠕动，和通过对输卵管间质部分的机械压迫或宫腔变形，对卵母细胞和精子的运输产生负面影响。最后四种假说认为子宫肌瘤可能通过干扰交界区子宫肌层的蠕动、通过改变阴道-子宫微生物组、影响炎症和自噬水平、刺激子宫内膜的分子变化，以及干扰血管生成和子宫内膜的血液供应，影响了生育力的致病机制。有助于开展关于子宫肌瘤对生育力和生殖结局影响的研究，对潜在机制的深入了解，为开发靶向治疗和提高子宫肌瘤外科手术治疗提供了选择，对妊娠合并子宫肌瘤患者的保胎治疗提供了新思路。参考文献AgostinisC,Mangogna,BossiF,RicciG,KishoreU,BullaR. 子宫免疫和微生物群:一个转变的范式。FrontImmunol2019;10:2387。AlAshqarA,ReschkeL,KirschenGW,BorahayMA。炎症在良性妇科疾病中的作用:从发病机制到新疗法《生物再生》2021;105:7-31。AndaloussiAE,HabibS,SoylemesG,LaknaurA,ElhusseiniH,AlHendyA,IsmailN.ATG4D 缺陷表达可抑制人子宫肌瘤的自噬并促进其生长。CellDeathDiscov2017;3:17041。BairdDD、DunsonDB、HillMC、CousinsD、SchectmanJM。黑色和白色子宫平滑肌瘤的累积发病率高女性:超声证据《美国妇产科杂志》2003 年; 188:100-107。BehbehaniS,PoleselloS,HassonJ,SilverJ,SonWY,DahanM.无腔内成分的肌壁间肌瘤对单新鲜囊胚移植周期体外受精结局的影响。J 微创妇科 2018;25:1241-1248。BeneckeC,KrugerTF,SiebertTI,VanderMerweJP,SteynDW。子宫肌瘤对辅助生殖患者生育力的影响结构化文献综述。妇科投资， 2005;59:225- 230。BennerM,FerwerdaG,JoostenI,vanderMolenRG。子宫微生物群可能如何负责容受性、可育子宫内膜。Hum 再版更新 2018;24:393-415。BensonCB,ChowJS,Chang-LeeW,HillJAIII,DoubiletPM。妊娠早期超声检查发现子宫平滑肌瘤妇女的妊娠结局《临床超声杂志》， 2001;29:261- 264。BergerMH,MessoreM,PastuszakAW,RamasamyR.男性和女性不育与性功能障碍的关系。性医学杂志 2016; 4:35 53-365。BochenskaK,LewittT,MarshEE,PidapartiM,Lewicky-GauppC,MuellerMG,KentonK.肌瘤与泌尿系统症状研究(FUSS)。女性骨盆医学重构外科 2021; 27:e481-e483。bosteelJ,vanWesselS,WeyersS,BroekmansFJ,D'HoogheTM,BongersMY,MolBWJ。宫腔镜检查治疗与可疑主要宫腔异常相关的生育力低下 CochraneDatabaseSystRev2018;12:Cd009461。BozdagG,EsinlerI,BoynukalinK,AksuT,GunalpS,GurganT.宫腔镜检查结果正常的子宫内膜内平滑肌瘤不影响 icsi 胚胎移植的结果。再生生物医学在线 2009;19:276-280。布雷迪 PC，斯坦尼克 AK，斯泰尔 AK。子宫肌瘤和生育力低下:子宫肌瘤切除术作用的更新 CurrOpin 妇科学 2013;25:255-259。bulttiC,deZieglerD. 子宫收缩力和胚胎植入。《妇科 CurrOpinObstetGynecol》2006; 18:473-484。CakmakH,TaylorHS 。植入失败:分子机制和临床治疗。Hum 再版更新 2011;17:242-253。CasiniML,RossiF,AgostiniR,UnferV.纤维蛋白原位置对生育力的影响。妇科内分泌 2006;22:106-109。张建辉，申 dw，全兆兆，洪辉，金 SM，安 A，孙基，朴 JH，赵波，金 SK 等。子宫平滑肌瘤与绝经后女性性功能障碍相关。延世医学杂志 2019;60:791-795。陈晨，宋旭，魏伟，钟浩，戴杰，兰 Z，李峰，余 X，冯强，王铮等。女性生殖道微生物群及其与子宫相关疾病的关系。《Nat 公社》2017;8:875 页。ChristopoulosG,VlismasA,SalimR,IslamR,TrewG,LaveryS. 不扭曲子宫腔的肌瘤与体外受精成功率:一项使用广泛匹配标准的观察性研究。问卷 2017;124:615-621。刘建军，李建军，李建军，等。JH 子宫肌瘤对生殖预后的影响。MinervaGinecol,2010;62:225-236。CoronadoGD,MarshallLM,SchwartzSM。子宫平滑肌瘤的妊娠、分娩和分娩并发症:一项基于人群的研究《妇产科》2000;95:764-769。CoutinhoLM,AssisWA,Spagnuolo-SouzaA,ReisFM。子宫肌瘤和妊娠:它们是如何相互影响的?《生殖科学》2022; 29:2145-2151。dedenSJ,WernerMA,SteinwegJ,Lissenberg-WitteBI,HuirneJAF,GeominiP,MaasJWM。子宫切除术和性功能:系统回顾和荟萃分析。《性医学杂志》2023; 20:447-466。

本号较少分享成功案例，因那些成功者，于我而言，是作为医者之本分，勿需夸耀，故短时间即忘记！而失败者总是萦绕心头，久不能忘，这次因何失败？下次如何调整？此刻我却要写一小短文与家人们分享一个成功案例，一吐为快！还记得2019年4月，那个孕26周失去宝宝的患者吗？因宝宝离去，我患病整月，为那个离去的宝宝写下《一封情书》寄到了天堂。现在是2023年12月，离去宝宝的妹妹已经三岁了，健康可爱！这次保胎成功了，但如果让我分析上次失败的原因和这次成功的关键，我没有明确的答案，但也有线索可寻：01因上次保胎治疗，阻断了她8次孕9周前胎停的噩梦，说明治疗方向正确。故这次（第10）次，只是在我上次保胎的基础上，做了时间与剂量上的微调。02流产后没有犹豫，整理心情，尽快怀孕；上次保胎，对她身体的异常指标，经过了接近8个月的治疗，有了纠正或改善；为这次怀孕保胎，打下了良好的基础，从而使这次怀孕保胎顺利！03这次保胎，她和她的家人，没有纠结，没有焦虑，对治疗的绝对信任和依从，却是天人合一，起到了重要的作用，没有孕期的各种Bug，顺利分娩！我的感触磨难我突然想与大家分享一下我的感触：努力当下，心系希望！日落归山海，山海藏深意。回头看看，我和大家已经不知不觉，挺过了很多磨难，练出了一边崩溃一边自愈的我们。该经历、不该经历的都已经经历了；该忍受、不该忍受的都已经吞下了。天大的事情，努力在今天，但行好事，莫问前程，努力了，经历了，顺其自然，也不过如此嘛。信任有很多的病人不明白，医患信任才是王道。信任会让一个医生站在患者的角度，设身处地提出最适合患者的治疗方案；而怀疑则会让好心治病的医生和患者之间垒起一道道坚固的墙。但是，即使我们相互信任、同心协力地做好了一切，奈何医学的无力和疾病的复杂性，却不能让我们一定成功。努力了，就好！希望救死扶伤是医生的天职，但生命的无常、人性的复杂与疾病的善变，在医生的世界里被无限放大。面对疾病，医生的无力感并不亚于病人。人世间的真实远比剧本曲折离奇，我跋涉在生殖免疫医学中，走了无数次的弯路，甚至走的很多是闭环的重复路，或者死胡同。此时，无数次有放弃的念头，有无数个不眠之夜，当玻璃心洒满一地的时侯，我最终还是整理心情，为了那些期待我的患者，重新开始！希望能看到更多母亲幸福的笑容。 ——付锦华，书于郑州-南昌高铁，2023.12.14

女人是枝花，她绽放结果，全靠卵巢的滋养，可是POI(早发性卵巢功能不全)使她过早的凋零。在早发性卵巢功能不全概念出现之前，卵巢早衰是被临床广泛使用的专业术语。随着对卵巢早衰病因的深入研究和临床病例的积累，人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展（隐匿期、生化异常期和临床异常期3阶段）的疾病。卵巢早衰是疾病的终末阶段，从卵巢功能不全到临床早衰之间有慢性病程，而且这部分女性的卵巢功能与自然绝经状态不同，偶尔有卵泡发育，一概采用卵巢早衰的诊断不合适，卵巢早衰概念逐渐被早发性卵巢功能不全替代。现将早发性卵巢功能不全相关的术语归纳总结如下：01早发性卵巢功能不全（POI）指女性在40岁之前出现卵巢功能减退的临床综合征，以月经异常、停经或稀发月经，伴有促性腺激素水平升高和雌激素水平波动性下降为特征。可分为原发性POI和继发性POI:原发性POI指从未建立过正常的卵巢功能和/或自发月经来潮的患者。继发性POI指既往曾经建立过正常的卵巢功能，有正常月经来潮，后因各种原因导致卵巢储备功能衰退，达到POI诊断标准。POI病因复杂个体差异性大，有半数以上的POI患者病因不明，称为特发性POI。POI诊断依据主要为月经周期改变和血清卵泡刺激素(FSH)检测，对有月经的女性在月经来潮的第2~4天采血检测基础FSH，闭经女性则随机采血检测。近年来抗苗勒管激素(AMH)，广泛用于卵巢功能评估，但国际国内的相关指南和共识均未把 AMH作为POI的诊断标准。国际上对POI有很多诊断标准，我国发布的诊断标准为小于40岁的女性发生月经稀发或停经4~6个月。并且间隔4周以上有2次血清FSH>25U/L。由于POI呈现进展性病程，国内指南提出亚临床期POI的概念，指FSH水平在15~25U/L，这部分患者属进展为POI的高危人群。02卵巢早衰（POF）卵巢早衰是早发性卵巢功能不全的终末阶段。主要表现为女性40岁以前出现闭经，Gn水平升高和雌激素水平降低，可能伴有不同程度的低雌激素症状。POF的诊断标准为停经≥4-6个月，同时间隔4周以上连续2次血清FSH水平＞40U/L。近年来学界普遍认为POF不能体现疾病的发展过程，目前更倾向于采用POI诊断。03绝经、早绝经绝经从本质上代表了卵巢功能的自然衰竭，40岁以上女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致停经的疾病后，临床可诊断为绝经。中国女性平均绝经年龄为48~52岁，约90%的女性在45~55岁绝经。在最近发表的《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》中，特别提出了“早绝经”的概念，特指40~45岁绝经，绝经属于回顾性诊断，但是不能单纯以月经标准判断绝经状态，需要排除可能导致闭经的疾病，例如子宫切除手术后的闭经，若卵巢功能尚未衰退，则不能诊断绝经。04卵巢储备功能减退（DOR）卵巢储备功能减退是指由于卵母细胞的数量减少和/或质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育率下降，DOR无年龄限制，亦不强调病因和月经状态。DOR常用评价指标包括基础FSH和雌二醇水平升高、AMH水平降低、卵巢窦卵泡计数（AFC）减少等。目前尚无 DOR的统一公认诊断标准，单次单一指标也不能完全反映卵巢储备功能。国内学者推荐结合AMH、AFC、基础FSH、年龄因素进行综合评估，具体DOR标准包括 (1)AMH＜1.1ug/L。(2)两侧AFC＜5~7个。（3）连续2个月经周期的基础FSH≥10U/L。05卵巢低反应（POR）卵巢低反应是辅助辅助生殖技术领域的术语，指在控制性超促排卵方案中卵巢对外源性Gn反映不良的病理状态。POR仅反映常规超促方案下获得卵子数量的减少，不代表对卵子质量的评价。目前POR的诊断标准:①年龄≥40岁或存在卵巢反应不良的其他危险因素。②前次体外受精周期中常规促排卵方案获卵数≤3个。③卵巢储备功能下降(AFC＜5~7个或AMH＜0.5~1.1ug/L)。以上3条中至少满足2条，即可诊断为POR。POR诊断不仅限于年龄≥40岁的女性，而且对于年龄＜40岁或卵巢储备功能评估正常者，连续2个周期常规超促排卵方案，获卵数小于等于3个也可诊断POR。06治疗01激素补充治疗，用药期间应定期检查并评估利弊，建议长期应用至少持续至正常绝经年龄02中医中药治疗03中成药：如定坤丹、天王补心丹、坤泰胶囊。04免疫治疗如果不幸患上了早发性卵巢功能不全，特别是有生育要求的女性，要及时查清病因明确诊断，及早干预，延长花期，避免过早凋零。参考文献：[1]陈蓉，罗敏，早发性卵巢功能不全的相关术语，中国实用妇科与产科杂志，2023-09-11

  近几年，复发性流产患者增多，如果妻子胚胎停育2次以上，夫妻双方都需要详细查找病因，目前有很多影响男性生育力的因素，如外伤、疾病、肿瘤、年龄、辐射、药物、环境因素、生活方式等等，那么男性需要重视哪些问题呢？ 一、首先，男性要抽血查染色体和基因核型分析:妻子早孕流产，死胎或出生畸形儿，夫妻双方都应进行遗传咨询及遗传检测，染色体数目或结构异常称之为染色体畸变，是引起染色体病的病因，染色体病可导致智力低下或发育畸形、不良孕产史、性分化异常等，找出病因以利于早期诊断、早期干预和生育指导。二、要查精液常规+碎片率+核蛋白：先天或后天原因所致精液异常，表现为少、弱精子症、无精子症、精子发育停滞、畸形精子症和单纯性精浆异常等。人类精子DNA状态与生殖结果有密切联系，精子DNA损伤会导致受精率降低、胚胎发育异常、流产风险增加和子代发病率升高。三、检查体内有无病毒感染，如下所述：1.人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒的一种，可以通过性传播，该病毒破坏人体的免疫系统，使宿主免疫力下降，甚至失去抵抗力，导致对各种病原体易感，并诱发癌症的发生。2.塞卡病毒（ZIKV）属黄病毒科，黄病毒属，单股正链RNA，感染孕妇后能导致胎儿小头畸形。一般情况下，通过蚊虫叮咬传播，但是越来越多的证据表明其可通过性传播。3.人类巨细胞病毒（HCMV）属于疱疹病毒科，疱疹病毒属DNA病毒。主要通过体液传播。精液里HCMV次续存在可能会增加感染AIDS的风险。在正常和癌变的前列腺中能检测到HCMVDNA，但是HCMVRNA和抗原仅在良性前列腺增生和前列腺癌中检测到。这表明HCMV可能与前列腺异常有关，HCMV还可能隐藏在正常前列腺内。4.人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）属于乳多空病毒科，乳头瘤空泡病毒A属，球形病毒。目前越来越多证据表明HPV精液感染通过减少精子活力和改变精液粘度、PH值、白细胞数等导致男性不育患者。.对单纯精子活力减低的原发性不育男性，应当考虑精液HPV感染的可能并加以检测。5.肝炎病毒（hepatitis virus,HBV）不仅能通过血睾屏障进入男性生殖细胞，还可以整合到精子染色体，因此HBV可通过生殖细胞垂直传播给胎儿。精液中存在HBV不仅可能影响精子的活力、运动速度和DFI，并且精液中HBVDNA拷贝数与精子核DNA完整性之间存在正相关性。虽然在部分患者的血清中没有检测到病毒，但在精液中能持续检测到游离的HBVDNA感染。6.丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是一个严重的公共卫生问题。7.衣原体和支原体检查：衣原体感染是常见的性传播疾病的病原体，男性非淋球菌性尿道炎、急性附睾炎及慢性前列腺炎与衣原体感染密切相关，与男性不育有关：早期诊断和治疗生殖道感染可以防止生育能力的减低和不育的产生。四、抽血查内分泌激素水平和甲状腺激素：各种原因引起的雄激素缺乏、泌乳素增多、促性腺激素缺乏等，均会引起精子质量异常，其他的内分泌疾病如肾上腺疾病，肾上腺过量分泌的激素抑制了对精子生成有促进作用的性激素的分泌，造成包括雄激素在内的性激素降低，从而影响睾丸的生精功能，精子的质量也因此受到影响。甲状腺疾病甲亢和甲状腺功能低下都会影响到性激素的分泌和睾丸的功能，进而影响精子的质量。甲亢时常伴有男性乳房发育、性欲减退、阳痿等。五、彩超检查看生殖器官发育是否正常，有无精索静脉曲张和其他情况。   其他，详细询问有无腮腺炎感染后的睾丸炎、放化疗后、性功能障碍、射精障碍等病因，对症治疗。   综上所述，育龄期男士不要忽略到自身的因素，备孕前积极行生育率方面的检查，进行科学、有效备孕。参考文献：1. 孙路明《妇产科学》第九版人民卫生出版社2. 张建平《流产基础与临床》人民卫生出版社2012年1月

   NK细胞是属于固有免疫系统的重要组成部分，它在胚胎种植、胎盘形成及母胎免疫耐受的过程中起着重要的作用。NK细胞数量及活性发生变化，可能导致不孕、流产及各种妊娠并发症。NK细胞会因为存在于不同的部位从而发挥着不同的作用。CD56dimCD16+NK这是存在于外周血的NK细胞形式，CD56dimCD16-NK这是存在于子宫蜕膜中的NK细胞形式。下面分别谈一谈它们的作用。（56dimCD16+NK）外周血的NK细胞因为母体外周血与胎儿无直接接触，母血仅与胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞接触，外周血中的NK细胞识别绒毛膜外滋养细胞，产生细胞毒性，导致绒毛膜外滋养细胞凋亡，发生病理妊娠。当外周血中NK细胞升高，其功能以细胞毒性为主，在正常妊娠中起不良作用。（56dimCD16-NK）子宫蜕膜中的NK细胞不同于外周血中的NK细胞的细胞毒性作用，子宫蜕膜中的NK细胞转变为以分泌功能为主，分泌血管上皮生长因子（VEGF）IFNγ及血管生长素，参与子宫螺旋动脉的重建，丰富滋养细胞及胎儿血供，有助于种植期滋养细胞的侵袭，保证妊娠期间胎盘血供使胎儿正常生长。当子宫蜕膜NK细胞数量下降时，可表现为不孕、早期自然流产以及胎儿宫内生长受限。子宫蜕膜中的NK细胞在妊娠中起有益于胚胎的作用。NK细胞在妊娠中起着重要的作用，有功也有过，我们应该认识到不同部位NK细胞的作用才能更好地运用治疗，以达到更好的结果。参考文献：1. 梁晓燕《辅助生殖临床技术实践与提高》.人民卫生出版社.2018.6

我院案例患者X女士，31岁，2022年12月3日外院行PGT移植囊胚1枚；2023年4月20日上午患者孕22+3周因阴道流液增多伴少许血性分泌物来我院就诊，B超示：羊水暗区最大深度3.61cm，羊水指数:7.30cm（见图1），行胰岛素样生长因子结合蛋白-1检测提示阳性（见图2），考虑胎膜早破可能；随后患者自行到本市三甲医院就诊，行阴道液PH测定阴性，建议其回家观察；当日下午患者再次来我院，要求保胎治疗，遂给予硫酸镁静滴抑制宫缩，头孢呋辛钠预防感染及对症治疗。4月22日复查B超示：羊水暗区最大深度3.3cm，羊水指数：6.7cm（见图3），提示羊水量偏少；继续给予硫酸镁静滴抑制宫缩，头孢呋辛钠预防感染及对症治疗；4月23日夜间患者因阴道流液量增多伴下腹部疼痛，转本市三甲医院就诊治疗。2023年5月10日孕25+2周患者急诊行剖宫产术，现母婴平安。（图1）（图2）（图3）   未足月胎膜早破是早产的主要原因之一，胎膜早破孕周越小，围产儿预后越差。临床工作中很多因胎膜破口小、羊水少而检测不出，或受阴道分泌物、尿液、精液等干扰出现假阳性或假阴性；对于假阴性的孕妇因未能及时给予针对性治疗，胎儿宫内窘迫、产后出血、胎膜早剥等的发生率将大大增加。   根据上述病例，我们可以看出胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）诊断胎膜早破较阴道液PH试纸更加敏感及准确。一、什么是IGFBP-1？   IGFBP-1主要是由机体肝脏细胞及羊水蜕膜细胞所形成，其在羊水中的含量相当于血清中含量的100-1000倍，阴道分泌液、精液、尿液中的含量更少，是孕妇妊娠3个月直至分娩期间羊水中最主要的蛋白质之一。二、为什么胎膜早破时可以测IGFBP-1？   当孕妇出现胎膜早破的时候，其子宫内的理化环境及内部结构就会发生相应变化，绒毛膜细胞将与蜕膜细胞、羊膜分离，孕妇阴道分泌物中将会出现大量的IGFBP-1。三、如何检测IGFBP-1？   孕妇取截石位，常规消毒外阴，窥阴器暴露宫颈，将专用的拭子置于阴道内5-7cm处，于20-30s后将阴道拭子取出，将其放入暖冲液瓶中，随后将标本送检，10min左右可出结果。总结   胰岛素样生长因子结合蛋白-1诊断胎膜早破具有灵敏度高、特异性好及操作简单等优点，现武汉及青岛锦华院区均已开展IGFBP-1检测；对于怀疑胎膜早破的患者均可到院进行检测，若确诊胎膜早破可保证有效干预措施的实施，避免不良结局的发生。参考文献：1.潘汝仙《胰岛素样生长因子结合蛋白-1检测在胎膜早破诊断中的应用价值》2.孙小媛《胰岛素样生长因子结合蛋白-1在胎膜早破诊断中的应用》