就像谈癌色变一样,有的病友一看到化验单中出现小“M”蛋白就特别担心,害怕自己患了多发性骨髓瘤。有不少病友在网上向我咨询。 没错,血或尿化验中出现“M蛋白”或“M峰”是多发性骨髓瘤的重要特征,M蛋白是诊断多发性骨髓瘤(简称MM)和判断治疗效果的重要指标。 治疗前M蛋白较高 治疗后M蛋白下降 血或尿化验中出现“M蛋白”一定是骨髓瘤吗? 回答:不是! 下列情况下也可以出现M蛋白血症: 一.意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS ) 意义未明单克隆免疫球蛋白血症( MGUS )是指血清中出现单克隆免疫球蛋白但无浆细胞病或其他相关疾病存在的一种病态。MGUS可持续多年而无临床症状。 美国Kyle教授等进行的流行病学调查表明,MGUS的发生率在50岁以上人群为2%,随年龄增长而增长。MGUS在不同人种发病率有所不同,其中黑人发病率最高,是其他人种的2~3倍。 应当强调,在符合MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为骨髓瘤或其他恶性浆细胞病或B淋巴细胞恶性疾病。 血清游离轻链(FLC)是血清中未与重链结合的轻链k和轻链l。正常生理状态下其比值为0.26-1.65,比值超出此范围时,表明体内存在单克隆浆细胞。MGUS时虽可超出此范围,但超出范围有限且较为稳定。若此比值呈持续性升高,则表明MGUS可能向恶性浆细胞病(如骨髓瘤)进展。 由于MGUS向MM转化的机制未明,也没有明确MGUS的预后因素,因此强调对MGUS患者的长期随诊,定期检查有关指标。建议6月-1年进行一次随访,若患者M蛋白上升较快,骨髓中出现较多的异常浆细胞,或患者出现骨髓瘤相关症状(贫血、骨痛等),则应警惕MGUS在向骨髓瘤转化. 二.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多 除MGUS外,尚有下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白或M蛋白增多:慢性感染(结核病、巨细胞病毒感染、病毒性肝炎),自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性肌炎等),恶性血液病(淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患),非血液系统恶性肿瘤(乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌等),神经系统疾病(周围神经病、POEMS综合征、运动神经元病),某些皮肤病,器官移植(肾移植、肝移植)以及其他如胆道疾病等。 上述多种非浆细胞疾病皆可伴发单克隆免疫球蛋白增多,表明此类单克隆免疫球蛋白增多与疾病病因、发病机制之间没有因果关系。推测此类单克隆免疫球蛋白增多是患者机体对抗原(病原体、肿瘤、变性蛋白质等)的异常免疫反应。 骨髓瘤与伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多症的鉴别要点如下: 1.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常
KIR2DS1 和HLA-C的作用在采用异基因造血干细胞移植(HSCT)治疗的癌症中,急性髓性白血病(AML)对自然杀伤(NK)细胞的反应最敏感。激活的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)2DS1具有对HLA-C2抗原的配体特异性,并以HLA依赖的方式激活NK细胞。由KIR2DS1和HLA调控的供体NK细胞反应可能对异基因HSCT治疗的AML患者有益。来自美国Sloan-Kettering癌症中心的研究者Jeffrey M. Venstrom博士等人日前发现,对于接受异体HSCT的AML患者而言,供体活化的KIR基因与疾病不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发,供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。相关论文发表于国际权威杂志NEJM 2012年8月30日在线版。本研究纳入1277例接受非亲缘供者HSCT治疗的AML患者,经过HLA-A、B、C、DR和DQ匹配或单个不匹配;研究评价了这些患者的临床数据、HLA基因型分型结果和供者细胞系或基因组DNA。进行了供者KIR基因型分型,评估了供者KIR基因型以及供者和受者HLA基因分型的临床作用。结果显示,接受KIR2DS1阳性供体异体移植的ALM患者与接受KIR2DS1阴性供体异体移植的AML患者相比,前者复发率更低(26.5% vs. 32.5%; 风险比, 0.76; 95% 置信区间[CI], 0.61 to 0.96; P=0.02)。研究人员发现,KIR2DS1阳性的供体移植中,供体HLA-C1抗原的杂合性或纯合性效应介导了抗白血病效应,然而,HLA-C2的纯合性特征没有任何抗白血病增益效应(HLA-C1纯合性或杂合性24.9% vs. HLA-C2纯合性37.3%;风险比, 0.46; 95% CI, 0.28 to 0.75; P=0.002)。研究人员观察到,单一HLA抗原配型不相合的KIR2DS1阳性供体移植,与KIR2DS1阴性但有着同一位点错配的移植相比,前者拥有更低的复发率 (17.1% vs. 35.6%; 风险比, 0.40; 95% CI, 0.20 至 0.78; P=0.007)。研究人员发现,与KIR2DS1基因存在遗传连锁不平衡的KIR3DS1基因对白血病复发率无影响,但与死亡率下降相关(60.1%, vs. KIR3DS1阴性66.9%; 风险比, 0.83; 95% CI, 0.71 至 0.96; P=0.01).。研究人员由此得出结论,对于接受异体HSCT的AML患者而言,供体活化的KIR基因与疾病明显不同的转归相关。供体KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依赖性复发,供体KIR3DS1基因活化则与死亡率的下降相关。
一、免疫球蛋白的结构 1.免疫球蛋白的基本结构及其基因 天然免疫球蛋白分子均含有四条异源性多肽链,其中,分子量较大的称为重链,而分子量较小的为轻链。同一天然Ig分子中的两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同。 人的Ig分子是由三个不连锁的Igκ、Igλ和IgH基因所编码。Igκ、Igλ和IgH基因定位于2号、22号和14号染色体上。 2.免疫球蛋白的功能区 免疫球蛋白多肽链内的二硫键连接形成的110个氨基酸残基组成的环状结构称为免疫球蛋白的结构域或功能区。重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大,称为可变区(V区),靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域,称为恒定区(C区)。重链和轻链的V区分别称为VH和VL。VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,称为高变区(HVR)或互补决定区(CDR),一般CDR3变化程度更高。 3.免疫球蛋白的酶解片段 在一定条件下,免疫球蛋白分子肽链的某些部分易被蛋白酶水解为不同片段。木瓜蛋白酶水解IgG的部位是在铰链区二硫键连接的2条重链的近N端,可将Ig裂解为两个完全相同的Fab段和一个Fc段.一个Fab片段为单价,可与抗原结合但不形成凝集反应或沉淀反应,Fc段无抗原结合活性,是Ig与效应分子或细胞相互作用的部位。胃蛋白酶作用于铰链区二硫键所连接的两条重链的近C端,水解Ig后可获得一个F(ab’)2片段和一些小片段pFc’。 F(ab’)2是可同时结合两个抗原表位,故与抗原结合可发生凝集反应和沉淀反应。pFc’最终可被降解,无生物学作用。 4.免疫球蛋白的其他成分 Ig轻链和重链除上述基本结构外,某些类别的Ig还含有其他辅助成分,分别是J链和分泌片。J链的主要功能是将单体Ig分子连接为多聚体。2个IgA单体由J链相互连接形成二聚体,5个IgM单体由二硫键相互连接,并通过二硫键与J链连接形成五聚体。IgG、IgD和IgE常为单体,无J链。分泌片又称为分泌成分,以非共价形式结合于IgA二聚体上,使其成为分泌型IgA(SIgA)。分泌片具有保护分泌型IgA的铰链区免受蛋白水解酶降解的作用,并介导IgA二聚体从黏膜下通过黏膜等细胞到黏膜表面的转运。 二、免疫球蛋白的类型 1.免疫球蛋白的同种型:类、亚类、型和亚型 同种型:存在于同种抗体分子中的抗原表位称为同种型。 类:Ig重链C区所含抗原表位不同,据此可将重链分为γ、α、μ、δ、ε链5种,与此对应的Ig分为5类,即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。 亚类:同一类免疫球蛋白其重链的抗原性及二硫键数目和位置不同,据此可将Ig又可分为亚类。IgG有IgG1~IgG4四个亚类;IgA有IgA1和IgA2两个亚类;IgM有IgM1和IgM2两个亚类;IgD和IgE尚未发现亚类。 型:根据Ig轻链C区所含抗原表位的不同,可将Ig轻链分为2种:λ和κ,与此对应的免疫球蛋白分为λ和κ两型。 亚型:同一型免疫球蛋白中,根据其轻链C区N端氨基酸排列的差异,又可分为不同的亚型。 2.免疫球蛋白的同种异型 同一种属但不同个体来源的抗体分子也具有免疫原性的不同,也可刺激机体产生特异性免疫应答。这种存在于同种但不同个体中的免疫原性,称为同种异型。 3.免疫球蛋白的独特型、抗独特型、独特型网络 即使是同一种属、同一个体来源的抗体分子,主要由于其CDR区的氨基酸序列的不同,可显示不同的免疫原性,称为独特型。独特型表位在异种、同种异体甚至同一个体内均可刺激产生相应抗体,即抗独特型抗体。某些抗独特型抗体可作为一种负反馈因素,对独特型抗体的分泌起抑制作用,然后,大量抗抗体的产生,又可以诱发出抗抗独特型抗体。如此反复,构成独特型网络,从而发挥免疫调节作用。
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤,其特征是不可控的浆细胞克隆性增生。患者体内的正常免疫球蛋白水平降低,因而易发生感染。此外,多发性骨髓瘤患者常伴发高钙血症、肾功能不全或肾衰以及贫血。 在欧盟和美国,万珂?与地塞米松联用于复发/难治性多发性骨髓瘤被广泛认可。在中国,万珂?单药已被批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗,同时,万珂?与地塞米松联合用药也在《中国多发性骨髓瘤诊治指南》推荐。 CD38高表达于多发性骨髓瘤的恶性浆细胞,Daratumumab 通过选择性结合CD38分子表达于直接靶向作用于肿瘤细胞。Daratumumab已经在许多国家及地区获得批准用于治疗多发性骨髓瘤,如美国、加拿大和欧盟。 现在一项针对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的随机、国内多中心III期研究:“一项在复发或难治性多发性骨髓瘤的中国受试者中比较Daratumumab、硼替佐米和地塞米松(DVd)与硼替佐米和地塞米松(Vd)方案的随机、多中心、开放性Ⅲ期研究”已获得国家食品药品监督管理总局的批准,该研究将在全国招募约210例患者。经筛选合格的患者,将可以获得方案所规定的各项检查和治疗。 广东省人民医院血液科正在开展该项临床试验,现招募符合要求的多发性骨髓瘤的患者。 如果您或您周围有符合下列条件的患者,并能按照医生的要求进行治疗、回诊和检查。您可以联系我们的医生: 1. 18岁及以上,体能状态较好 2. 既往接受过多发性骨髓瘤治疗,且最佳疗效曾达到缓解 3. 在最近一次治疗过程中或治疗结束后,疾病发生进展并得到确认 (以上为部分重要入选标准,最终是否能入选由项目医生判定) 招募期限:即日起至2019年7月底
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病。骨髓中克隆性浆细胞异常增 生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段,导致相关器官或组织损伤,例如感染、 骨骼疾病(常伴有骨痛、病理性骨折和高钙血症)、贫血、肾功能不全、神经系 统病变和高黏滞综合征等。 目前 广东省人民医院血液科 正在开展一项名为“在未经治疗且不适于高剂量化疗的多发性骨髓瘤受试者中进行的比较万珂(硼替佐米)-美法仑-泼尼松(VMP)和Daratumumab联合VMP(D-VMP)的多中心、随机、对照、开放性III 期研究(亚太地区)”,该临床研究已获得国家食品药品监督管理总局的批准。此 项研究目的是评价在万珂(硼替佐米)-美法仑-泼尼松(VMP)治疗方案基础上加用 研究药物Daratumumab和不加用此研究药物的情况下治疗多发性骨髓瘤的疗 效。 现正在招募符合以下要求的多发性骨髓瘤的患者。 如果您或您周围有符合下列条件的患者,并能按照医生的要求进行治疗、回诊和检查,可考虑参与此项研究,您可以联系我们的医生: 重要入选条件 1. 18岁及以上,体能状态较好 2. 新诊断为多发性骨髓瘤,且认为不适合接受高剂量化疗联合干细胞移植 (以上为部分重要入选标准,最终是否能入选需要由研究医生判定) 招募期限:即日起至2019年9月底(招满即止)
【定义】 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是一组恶性克隆性造血干细胞性疾病,主要表现为病态和无效造血、难治性血细胞减少,高风险向急性白血病进展。该病多见于老年人。 【流行病学】 MDS的确切发病率目前还不清楚。其原因可能有三个:①MDS作为新认识的疾病,直到最近才纳入国际疾病分类系统,此前登记的名称不规范,导致疾病登记、死亡确认等资料可靠性差。②MDS的诊断较困难,尤其低危组诊断标准变异大。有研究发现正常人也会出现病态造血,其中多为老年人和吸烟者。50岁以下红系病态造血细胞占0.4%~7.6%,50岁以上占4.0%~28%;粒细胞病态造血分别占3.0%~12.5%和6.0%~29%。吸烟可使病态造血比例增加3.7%左右。③部分MDS患者没有病态造血。 英国白血病研究基金会在上世纪八十年代中期对英国总人口的1/4进行流行病学调查显示MDS年发病率约为3.6/10万。90%患者年龄大于55岁。男:女为1.4:1。标化后男、女年发病率分别为4.69/10万和2.51/10万。年龄在75~79岁人群中,男、女MDS发病率分别为34/10万和17/10万。大于80岁者,总发病率为38.85/10万,男、女分别为61.72/10万和28.37/10万。随着年龄增大,发病率呈上升趋势。随后Dusseldorf小组对54.7万人的流行病学调查得出了与英国相似的结果,MDS的总发病率约为4.1/10万,小于50岁者为0.22/10万,50~69岁为4.88/10万,大于70岁者为22.8/10万。瑞典和法国的发病率分别为3.6/10万和3.2/10万。 近20年来,MDS的发病率呈上升趋势,除了诊断水平提高外,化疗药物、汽车尾气、杀虫剂和核辐射都可能是诱因。英国的流行病学研究清楚表明MDS发病率逐年上升,1984年为2.38/10万,到1993年为4.59/10万。Dusseldorf小组研究显示1976~1980年MDS的发病率为1.3/10万,而1986~1990年上升到4.1/10万。 MDS是老年人最常见的血液系统肿瘤,是急性髓系白血病(AML)的3倍、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和骨髓瘤(MM)的2倍,比全部的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的总发病率还高。当大于65岁时,MDS的发病率已经高于AML,60~64岁时,两者大致相等,小于60岁时,AML发病率高于MDS。20岁以下人群中,MDS的发病率很低[1]。 【病因与发病机制】目前还不清楚导致MDS的病因。MDS发病率随着年龄增长而上升,这提示内在导致造血功能衰老的因素在MDS发病机制中起作用。环境和遗传因素也起一定作用。肿瘤化疗中应用的基因毒性药物是高危因素。病例对照研究表明,霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它肿瘤患者应用烷化剂后,继发MDS和AML的发病率明显上升,并在5年左右达到峰值。70% 以上的继发性AML患者可观察到病态造血。化疗药物中烷化剂的累积危险度最高,并同累积剂量、化疗时间、烷化剂类型和治疗强度相关。放疗也具有一定危险性。年龄大于40岁复发或化疗时间长的患者危险度更高。烷化剂治疗后发生继发MDS的危险度在10年时为3%-4%,随后逐渐下降。强烈化疗的HD患者的累积危险率可达到10%左右。无论是原发还是继发MDS,男性发病率均高于女性,这可能与环境暴露方式不同或雄激素对造血刺激产生的影响有关。脾切除可能会导致MDS发病率上升。 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂如蒽环类药物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是导致髓系肿瘤的危险因素。此类药物导致的AML部分没有MDS前期,多发生在治疗后1-3年,可有3号染色体异常。与放射线和烷化剂不同,拓扑异构酶导致的MDS多伴有11q23染色体易位。其它原因导致的继发MDS大多为5号或7号染色体异常。 原发性和继发性MDS在染色体异常上的共性提示它们在发病机制上具有相似性。虽然只有不到15%的MDS患者既往有细胞毒性药物应用史,但职业或环境暴露于潜在基因毒性药物可能导致了疾病的发生。长期接触苯可导致包括MDS在内的髓系肿瘤的发病率上升5-20倍,与烷化剂相同,发病率与接触时间和强度成正相关。流行病学资料显示其它物质,如溶剂、石化产品和杀虫剂等都是MDS或AML的高危因素。病例对照研究也显示长期大量接触石化产品和溶剂,原发MDS的发病率明显上升。吸烟也是MDS的危险因素之一。 基因多态性导致化学突变剂解毒能力降低,从而直接增加了不同个体发生MDS的易感性。如谷胱苷肽S转移酶(GST)能使谷胱苷肽与DNA电子共价结合,编码该酶的基因具有广泛多态性,因而产生的酶在功能上也具有多态性。病例对照研究显示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS发病率上升,可达到正常人的四倍。GST裸型导致对化疗药物和环境毒物的敏感性增加。另外,微粒体环氧化物水解酶(HYL1)多态性增高和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎宁氧化还原酶(NQO1)多态性降低也同AML发病相关。因此,解毒相关酶先天或后天缺陷可能增加MDS发病危险性。 大多数成人MDS患者没有家族史,也缺乏确定的遗传易感性。MDS在50岁以下人群中不是常见病,但50岁以下是遗传性疾病的多发年龄。有报道在550例成人MDS中,50岁以下者只占7%。其中14%年轻患者有MDS家族史,有家族史者比例较老年组高35倍。MDS在儿童中也少见,其中1/3具有遗传易感性。最常见的遗传病是21三体。Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病的机率较正常儿童高10-30倍,1%的Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病。其中50%以上患儿前期发生MDS,伴有+8或-7等染色体异常。其它遗传因素包括DNA修复缺陷综合征Fanconi贫血、共济失调-毛细血管扩张、Bloom综合征。先天性疾病如神经纤维瘤病、先天性粒细胞减少症、Kostmann粒细胞缺乏症和Shwachman-Diamond综合征都是MDS的高危因素。恶性转化的Kostmann综合征患者粒系祖细胞G-CSF受体发生突变[2]。 MDS发病机制有三个特点:①单克隆造血:间期细胞遗传学、X染色体失活和等位基因多态性分析证实MDS来源于多种潜能造血祖细胞克隆性扩增的结果,这种多能祖细胞能向粒、单核、红、巨核细胞分化。虽然最初的研究显示,MDS克隆累积B淋巴细胞,但最近研究发现这种情况较少。单克隆造血导致了细胞成分改变,如细胞膜上造血因子受体、细胞分化抗原异常,胞浆中各种酶异常,细胞核染色体核型改变。成分改变又导致了细胞分化、成熟等功能上的异常,如各种造血细胞形成异常而导致的病态造血和无效造血。②免疫功能妥协:其主要表现在机体免疫系统针对MDS单克隆细胞不能形成足够有效的免疫监视和免疫清除,导致MDS单克隆细胞不断增殖。其原因可能与导致骨髓造血克隆MDS变的因子同时损伤淋巴细胞系功能或淋巴细胞系也源自更高阶段的MDS克隆有关。③转归趋癌性。MDS单克隆细胞受免疫功能等影响有三种结局。一种情况是免疫功能低下,MDS克隆细胞具有增殖优势,逐步成癌;一种情况是免疫功能与MDS克隆细胞处于平衡状态,MDS克隆在很长时间内不发展成为白血病,但由于MDS克隆的持续存在和免疫系统不断攻击,导致血细胞减少,产生各种并发症,使患者在转变为白血病前死亡;第三种情况是免疫系统有效地清除了MDS克隆,患者为健康人表现,目前技术不能检测到这种情况[3]。 【临床表现】 MDS临床表现主要为血细胞减少的症状体征。绝大多数患者有贫血,表现为苍白、乏力、耐受力减低、心绞痛、头晕等。部分患者合并感染或出血。MDS患者易感染的原因一方面同白细胞减少有关,另一方面也同白细胞功能缺陷有关。研究发现MDS患者白细胞趋化功能和微生物杀伤功能存在明显异常。常见的细菌感染部位有皮肤和呼吸道。感染也可隐匿存在,对于抗生素治疗反应差。感染是导致MDS患者死亡最主要的原因。真菌、病毒和分支杆菌感染发生的机率在使用全身免疫抑制剂或细胞毒药物治疗后会明显增高。MDS患者可以出现各种出血性表现,如皮肤粘膜出血点、鼻出血、牙龈渗血、月经增多等,严重者可出现重要脏器出血,如胃肠道出血、呼吸道出血,甚至脑出血,是导致MDS患者死亡的另一主要原因。除CMML外,肝、脾肿大和淋巴结肿大并不常见。部分患者可以出现胸腔积液、心包积液或腹水。 【实验室特征】 1 病态造血 MDS血液系统表现呈多样性,最具特征性的是至少一系有病态造血。绝大多数MDS患者伴有贫血,网织红细胞没有相应升高。大于50%的MDS患者就诊时出现全血细胞减少,其他患者为一系或二系血细胞减少。小于5%的患者不伴有贫血。 红细胞形态通常为正常或大细胞性,部分RARS可为小细胞低色素性或细胞大小不一。最常见的红细胞形态异常是巨大椭圆形细胞,其它异常包括椭圆形红细胞、泪滴样红细胞、红细胞碎片、口形细胞和棘形细胞。外周血中还可出现嗜碱点彩、Howell-Jolly小体和巨幼样变的有核红细胞。骨髓中红系病态造血在细胞核的表现主要包括巨幼样变、核出芽、核间桥、多核、核破碎等,胞浆改变包括环形铁幼粒、空泡形成和PAS阳性等。红系病态造血较有意义的指标是核发育异常现象,如多核、奇数核和染色体疏松等。 50%以上的MDS患者诊断时有白细胞减少,主要以粒细胞减少为主。外周血可以见到幼稚粒细胞。如果出现Auer应诊断为RAEB-t。粒细胞最常见的改变为核分叶减少,即“假Pelger-Huet”畸形。粒细胞胞浆颗粒减少或缺如。细胞核呈环形或棒形,继发MDS较常见。偶可见到“假Chediak-Higashi”畸形和先天性骨髓粒细胞缺乏症样形态特征。粒细胞过氧化物酶和碱性磷酸酶活性降低,单核细胞特异性酯酶升高。中性粒细胞吞噬、杀菌、粘附和趋化功能缺陷,对细菌感染的抵抗力降低。这种异常多见于7号染色体缺失的患者。 25%MDS患者在诊断时有程度不同的血小板减少,但单纯血小板减少者少见。5q-综合征可出现血小板增多。巨大血小板、巨核细胞分叶不良是常见的形态异常,常见的巨核细胞形态异常包括淋巴样小巨核细胞、单圆核巨核细胞和多圆核巨核细胞以及巨核细胞颗粒减少等。 不仅CMML会出现单核细胞增多,其它类型MDS也常出现单核细胞比例升高。但CMML多要求单核细胞绝对数超过1×109/L,并经常伴有粒细胞增多。骨髓增生明显活跃,粒细胞增生明显活跃,部分细胞兼有中幼粒细胞和单核细胞形态特点。 2 骨髓病理 骨髓活检病理在MDS诊断和预后中有重要价值。它不仅能判定骨髓增生程度、发现骨髓结构异常,而且能排除导致病态造血的淋巴瘤和转移癌。大多数MDS患者骨髓活检病理显示骨髓增生活跃或明显活跃,少部分为增生减低,提示血细胞减少主要为无效造血所致。骨髓活检标本中原始粒细胞或早幼粒细胞成簇分布于骨髓中央部分,远离骨小梁的血管结构和骨内膜表面,这称为“幼稚前体细胞异常定位”(ALIP)。一个部位存在3个或3个以上的ALIP现象,称为“ALIP阳性”。ALIP常见于RAEB患者。如果其它类型MDS出现ALIP现象,多提示很快进展为急性白血病。骨髓活检对于低增生性MDS、伴骨髓纤维化MDS的诊断具有重要作用,另外,病理对于巨核细胞的判定也有参考价值。 3 细胞遗传学 细胞遗传学在MDS诊断、预后和发病机制研究中发挥非常重要的作用。常规染色体核型检测发现40-70%的原发MDS和95%的继发MDS有克隆性染色体异常。原发MDS中常见的核型异常发生在8、5、7、Y、17和20号染色体。继发MDS多为复杂染色体核型改变。有研究发现随着MDS危险程度的升高,异常染色体的发生率也上升。各亚型核型异常的发生率为RA(24%)、RARS(29%)、RAEB-1(35%)、RCMD-RS(37%)和RAEB-2(38%)。如果形态学特点符合MDS,伴有染色体异常,则强烈支持MDS诊断。近年来研究发现,染色体异常可以先于形态学改变出现。鉴于染色体异常在MDS预后和转白中的重要性,国际预后评分系统(IPSS)等都将染色体异常放在重要位置。 4 造血干、祖细胞体外培养 MDS患者体外干、祖细胞培养常出现白血病样生长方式,CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落形成减少或无生长,cFU-GM集簇增多,集落/集簇比例降低。 5 免疫表型 MDS克隆细胞表面分化抗原表达异常,免疫表型检测对于病态造血不明显MDS的诊断有重要的参考价值。CD34+细胞和(CD33++CD13+)/CD15+比值检测有助于判定髓系细胞分化状态,对诊断和分型也有参考价值。但应注意骨髓取材时,经常有数量不等的血液混入,CD34+细胞的结果不一定完全与骨髓内情况一致。另外,不是所有的原始细胞都表达CD34,因此CD34+细胞不能完全等同于原始细胞,诊断和分型时不能用CD34+细胞百分率代替原始细胞百分率。 【分型与诊断】 根据外周血和骨髓不明原因的二系或三系病态造血,FAB协作组将MDS分为五个亚型,难治性贫血(RA)、RA伴环形铁幼粒细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多型(RAEB)、转化型RAEB(RAEB-t)和CMML。虽然FAB分类存在不少问题,但其可重复性好,仍然被广泛应用。文献报告1640例MDS患者根据FAB分型,346例(21%)为RA,303例(17%)为RARS,219例(13%)为CMML,614例(37%)为RAEB,159例(12%)为RAEB-t。虽然应用广泛,但仍有部分MDS患者不能应用FAB标准进行分类。这在治疗相关性MDS中尤其明显。这种病例包括不能分类的MDS(MDS-U)或难治性血细胞减少伴多系病态造血(RCMD)。 CMML外周血单核细胞超过1000/ul,骨髓一系或多系发育异常;外周血原始细胞不超过5%,骨髓原始细胞不超过20%。对于MDS中是否包括CMML一直存在争论,因为CMML具有与慢性粒细胞白血病(CML)相似的骨髓增殖性疾病特点。回顾性研究Ph染色体阴性CML患者,许多患者符合CMML或其它MDS诊断,分子监测BCR/ABL融合基因和荧光原位杂交(FISH)是鉴别两者的依据。 FAB分型标准有明显的缺陷,如贫血本身不具有特征性形态特点,RA也不适用于主要为粒、巨核系异常的MDS患者。最近,WHO提出新的分型标准[4]。新标准认为只有一系发育异常即可诊断为MDS,并根据发育异常涉及的范围和原始细胞的多少建立了新的亚型。取消了RAEB-t亚型,将其归入AML。提出了5q-综合征亚型,描述5q31-33染色体缺失患者。单一非红系发育异常的MDS称为不能分类的MDS。回顾性地应用WHO分型标准研究结果表明,WHO标准在预后方面更准确,但不如FAB联合国际预后评分系统(IPSS)。WHO分型标准提出了一个新的分类,骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病综合征,用来描述既有发育异常又有骨髓增殖的疾病,包括CMML,不典型CML,青少年粒单核细胞白血病(JMML)。CMML的诊断标准需要白细胞数量大于13000/ul。根据原始细胞百分比和是否嗜酸细胞增多进一步分为三个亚型。第三型特征性出现染色体5q-上的血小板衍生生长因子(PDFG)-β受体基因重排,导致组成性受体激活。 表1 骨髓增生异常综合征FAB分型标准 分型 骨髓原始细胞(%) 外周血原始细胞(%) 环形铁幼粒细胞(%) 单核细胞>1×109/L 表2 骨髓增生异常综合征WHO分型标准 分 型 周 血 骨 髓 RA 贫血 无或极少原始细胞 单纯红系发育异常 原始细胞 环形铁幼粒细胞 RARS 贫血 无或极少原始细胞 环形铁幼粒细胞≥15% 单纯红系发育异常 原始细胞 RCMD 两系或三系血细胞减少 无或极少原始细胞 无Auer小体 单核细胞10% 原始细胞 无Auer小体 环形铁幼粒细胞 RCMD-RS 两系或三系血细胞减少 无或极少原始细胞 无Auer小体 单核细胞10% 原始细胞 无Auer小体 环形铁幼粒细胞≥15% RAEB-1 血细胞减少 原始细胞 无Auer小体 单核细胞
FDA于10月26日批准梯瓦新药synribo,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。患者在接受至少两种酪氨酸激酶抑制剂后病情仍继续发展时,可使用synribo治疗。 Synribo主要通过阻断癌细胞发展过程中的特定蛋白起作用,注射方式为皮下,起初每天两次注射,连续注射14天,28天为一周期,直到白细胞计数正常。接着每天注射两次,连续注射7天,28天为一周期,直到患者仍能从中获益。 “一些患者抵抗或无法耐受其他FDA批准的药物治疗,但是synribo为他们提供了新的选择”,理查德帕兹德( Richard Pazdur),FDA血液学和肿瘤学产品办公室主管说到,“synribo是近两月来批准的的第二种用于治疗CML药物”。在2012年9月4日,FDA批准bosulif用于治疗无法耐受其他疗法的急慢性费城染色体阳性的CML患者。 (转载)synribo的获批得益于FDA的加速审批程序。该程序有帮助于治疗严重疾病,FDA可根据药物在替代终点能否患者有益而批准药物。在公司做了证实药物临床受益和安全性的临床试验之后,该程序为病人更早地提供了使用新药的途径。 梯瓦公司的临床试验在一群经过至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍持续进展的患者中进行,所有患者使用synribo治疗。在CML慢性期,synribo治疗后表达费城染色体基因突变的细胞比例降低。76例中有14例患者(18.4%)的比例减少持续3.5个月,中位数为12.5个月。在急性期,通过测定白细胞计数正常或没有白血病证据的患者人数来证实synribo的疗效。结果显示35例中有5例患者(14.3%)在平均维持2.3个月出现重大血液学反应,中位数是4.7个月。 在临床试验中,synribo主要副作用是血液血小板、红细胞、中性粒细胞及淋巴细胞数目减少,可能导致感染、发烧、腹泻、恶心、虚弱、疲劳、注射部位反应等不良反应。
(转载)2012年10月28日,上海,诺华肿瘤药品事业部在举行的“CML治愈之路专家高峰论坛”上发出“The Path in CML”(CML治愈之路)的倡议。诺华首次发出“The Path in CML”倡议,是在2011年12月10-13日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国血液学(ASH)年会上。诺华希望通过“The Path in CML”与CML相关的组织如医生、患者组织建立长期合作关系,从而更深入的理解CML疾病、推动CML检测和监测的进步,优化治疗策略等方面。最终的目标是通过长期的努力实现CML患者更好的治疗效果,甚至在恰当的时机实现“停药”。 对于费城染色体-阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML),医生与患者对治疗结果的预期不断升高。随着治疗水平的不断提高和技术的进步,有理由相信有一天,部分患者可能在停止治疗的情况下长期生存。作为CML领域药品研发的开拓者,诺华乐于在全球推动相关研究的开展和技术的进步,因此,诺华发起了“The Path in CML”倡议。 “The Path in CML”是诺华全球的一项空前长期的计划,包括与CML相关的组织如医生、患者组织等展开面向未来的合作,从而共同实现使尽可能多的CML患者可在停止治疗的情况下长期生存的愿景。通过“The Path in CML”倡议,诺华在全球积极推动了包括新的药物剂量选择、新的靶向药物与药物联合治疗的研究工作,目标是为了能够改善CML患者的治疗效果,推动CML治疗向“停药”的可能更进一步。同时还支持并积极参与开发更敏感的用于CML检测与监测的方法。 作为CML领域药品研发的开拓者,诺华乐于为提高公众对CML 的认知、优化治疗策略以及推动疾病的检测与监测手段的进步贡献力量。 (MCC: TAS1061012)
“公说公有理,婆说婆有理。”作为“发展中国家药房”的印度最近麻烦不断。目前,除了德国药厂拜耳(Bayer)近日向印度政府在钦奈(Chennai)的知识产权上诉委员会提出申诉,要求推翻一项强制许可外,瑞士跨国药厂诺华(Novartis)正向印度政府有利于公共健康的专利法(相关章节)进行诉讼,挑战印度政府在限制2次专利权方面的诠释。这宗案件将于本月在印度最高法院进行聆讯。事实上,诺华早在2007年的裁决中被判败诉。该公司正试图在印度最高法院,挑战保障公众健康专利法的解释,或尝试以各种方法削弱该法例。国际人道医疗救援组织无国界医生批评了其做法。该组织“病者有其药”项目的发言人陈又丁告诉中国健康界记者,“印度在3月份就出台了第一个仿制药强制许可的政策。这是保障公共健康的有利政策。制药巨头诺华在印度最高法院发起诉讼,此举让仿制药面临很大的威胁。“争议”专利法该专利法是保障公共卫生的重要法律,特别用以防止药厂滥用专利,令药价居高不下。无国界医生称,若诉讼成功,将对发展中国家获取必需药物带来毁灭性的影响。无国界医生一直依赖在印度生产、价格可负担的仿制药,在全球68个国家开展救援工作。无国界医生“病者有其药”项目驻印度经理孟甘妮(Leena MENGHANEY)表示:“过去6年,诺华一直尝试威吓印度当局,要求改变其专利法的部分章节。这些章节保障人们能够获得价格可负担的药物,但不能保障制药公司的利润。印度目前制度的设计,旨在防止制药公司透过申请同一药物的额外专利,以延续专利垄断。”某业内人士告诉中国健康界,“对于制药公司有较大经济利益的药物申请,当然会诉讼。但专利法是平衡专利权人和公众的利益,并不是专门为某一方服务的。”诺华提出的法律诉讼涉及印度专利法的部分章节(即“第三章第四条”)。该章节规定,任何已知药物的新组成,必须较现有化合物的治疗效用有显著改善,才会获当局授予专利。有关规定可防止透过行业惯常的手法,定期修订现有化合物,将其专利垄断延续或保持“长青”。仿制药强制许可受威胁其实,该专利法的第三章(第四条)符合国际商贸规则。诺华在2006年因而无法获得癌症药物甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名称为“格利卫”)的专利。诺华就伊马替尼分子的新组成申请专利,该分子于数年前已于美国和其它发达国家取得专利。孟甘妮说:“我们已经看到印度专利法的实施对保障公共卫生的好处。有赖印度严谨的法律,抗艾滋病病毒药物的儿童制剂和固定剂量混合制剂的专利申请已被驳回。这些重要药物需要引入仿制药的竞争,令其价格变得可以负担。”曾参与无国界医生在利比里亚和津巴布韦的救援工作的药剂师李淑芬介绍,无国界医生所有的艾滋病治疗项目,都极度依赖印度的仿制药来治疗病人。“我们使用的艾滋病药物中,约八成是印度药厂生产的仿制药。不单止是艾滋病,我们在其它项目也经常用上印度的仿制药治疗其它疾病,如结核病、疟疾,以及各类传染病。”若诺华胜诉,将会有全球性的影响,因为印度将被迫授予更多专利。不只是无国界医生,目前各主要捐赠组织和国际领先的治疗提供者如全球基金、美国总统防治艾滋病紧急救援计划、国际药品采购机制和联合国儿童基金会等,均依赖质量好、而价格低廉的印度仿制药来运作项目。“现时,全球公共卫生项目的资金正在萎缩。保持价格低廉的仿制药继续流通,比以往任何时候都更为重要。”李淑芬表示,“仿制药的竞争将较目前有更大的限制,而这些竞争已令艾滋病药物价格自2000年以来下调99%,并使艾滋病治疗的规模得以扩大,让800万来自发展中国家的人可以接受治疗。”无国界医生“病者有其药”项目总干事伯勒塞加拉姆医生(Dr. Manica BALASEGARAM)表示,“由于印度是发展中国家的药房,诉讼结果的影响将超越国界。诺华的法律行动对发展中国家数以百万计人民的生命构成直接的威胁。”药企不满皆因利润与此同时,国际、国内的相关法规早已为一些特定药品的“仿制药强制许可”制度提供了法律依据。但利润是药企考虑的因素之一。药物强制许可政策最大的受益者讲是救济贫困的病人。但是对于药企来说,比起向跨国公司出口原料药,生产仿制药的利润可能更低,这使很多医药企业对此不感兴趣。某业内专家介绍,用以治疗艾滋病病人的大部分艾滋病药物,在很多国家都拥有专利权,而国际贸易准则只要求印度在2005年之后开始对药品发出专利权。在此之前,印度药厂能够生产仿制药,带来的竞争不仅降低了品牌药的价格,仿制药的价格也被调低,致使艾滋病药物的价格大幅下降。李淑芬感慨,“支持公共卫生目标的法律,让印度的仿制药厂仍然有空间继续生产价格低廉而有效的药物。不过,当前的问题是,很多较新的艾滋病药物现在印度取得专利,仿制药厂不能生产,所以这些新药仍然是遥不可及。”据统计,在最低收入国家,若采用世界卫生组织建议的包含替诺福韦(tenofovir)的艾滋病疗法,原厂药价为每年613美元。在一些中收入国家,药价则上升至超过1000美元,而仿制药的固定剂量复方药每年只需176美元。然而,面对同样问题,中国法律也早在2005年颁布了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》,并在2008年底对《中华人民共和国专利法》的相关条款进行了修改。陈又丁称,中国《专利法》的第六章,就是关于专利的强制许可。具体的实施细则也于今年5月1日生效。但到目前为止,国家知识产权局没有收到一例专利强制许可的申请。
治疗组的认知能力表现虽然预防性头部放疗会对认知造成影响,但在20%的急性淋巴细胞白血病的(ALL)患儿中仍然应用该治疗方案。Conklin等在JNCI最新的在线期刊上发表的相关研究旨在证实急性淋巴细胞白血病治疗方案对患儿认知功能的影响。研究所纳入的患者来自于St Jude ALL Total Therapy Study XV,该研究不对患者都进行预防性头部放疗,并在治疗完成后120周全面评估这243名患者的认知功能。应用χ2检验比较ALL组中低于平均分的患者和正常对照。应用单变量Logistic回归分析估计强化化疗的效果(治疗组)、确诊的年龄和性别。所有的统计皆为双侧检验。总体而言,ALL组患者在持续注意上表现显著低于平均水平,但其对智力、学习表现和记忆方面的影响无显著统计学差异。与接受低强度化疗的患者相比,接受高强度化疗的患者在信息处理速度和学习能力(数学推理能力、阅读能力和拼写能力)上的表现均存在低于平均水平的风险。同时对家长的调查显示这些儿童更容易出现过度活动和存在学习障碍。确诊年龄和性别对患者的认知功能无显著影响。省略头部放射治疗能帮助保存患儿的整体认知功能,但是单独应用化疗并非对认知完全没有损害。对医务人员的教育和治疗方法的发展需着眼于治疗的患儿早期的认知损害及对认知的后期影响。