浙大二院肿瘤内科科普号

我国肿瘤发病率、死亡率持续增长。化疗是目前治疗各类肿瘤常用的手段，但化疗可引起患者出现不同程度的副作用。饮食营养是维持生命、保持健康的物质基础，在很大程度上饮食对机体的机能和状态有重要的影响。化疗最明显的毒副反应就是营养不良。据不完全统计，约有40%-80%的肿瘤患者存在营养不良，20%直接死于营养不良。肿瘤化疗患者饮食护理的目的，就是通过合理的改善饮食，能够及时帮助患者在放化疗期恢复食欲，促进免疫功能恢复，降低机体放化疗后副作用的反应，使其更好的接受化疗。饮食总原则化疗患者饮食总原则可包括：高热量、高蛋白、高维生素、适量纤维素、清淡易消化、卫生饮食。高热量食物首先需要保证能量摄入充足，可选择高热量食物如米饭、面条、番薯等含淀粉高的食物。优质高蛋白摄入一定蛋白如牛奶、鱼、虾、鸡蛋、大豆等其它高蛋白饮食，每日蛋白质摄入量应为45-80克，其中应以优质蛋白质为主。鱼是最好的动物蛋白，豆类是较好的植物蛋白。高维生素维生素是抗癌必不可少的营养素，维生素能防止上皮细胞的转化，修复上皮细胞的损伤，故可预防各种肿瘤;B族维生素缺乏可使肿瘤的形成和生长迅速加快;维生素C可阻断亚硝胺在体内的合成，降低肿瘤的发病率。各类维生素主要来源有动物的肝脏，红、黄、绿色的蔬菜和水果。维生素A：脂溶性维生素，维持视觉功能、促进骨骼生长发育、维护上皮组织细胞的健康和促进免疫球蛋白的合成、抑制肿瘤生长。可来源于胡萝卜、南瓜、柿子、菠菜、蛋黄、动物肝脏、鱼肝油及牛奶等。维生素C属于水溶性维生素，具有抗氧化、治疗贫血、预防牙龈萎缩出血、防癌、提高免疫力的作用，主要来源于各类绿色蔬菜及石榴、猕猴桃、柠檬、橙子等水果；维生素E属于脂溶性维生素，天然维生素E广泛存在于各种种子及植物油中，在谷类、坚果类和绿叶蔬菜中都含有一定量的天然维生素E。纤维素膳食纤维主要存在于谷物、薯类、豆类、蔬菜及水果中。主要成分是纤维素、半纤维素、树脂、果胶及木质素等。中国营养学会推荐的膳食纤维摄入标准是：每人每天25～35克。如果每天谷薯类250～400克，蔬菜300～500克，水果200～350克，大豆及坚果25～35克，基本就能满足每日膳食纤维所需。清淡易消化化疗期间恶心呕吐比较常见，可多食一些半流质食物如粥类（如薏米粥、姜汁粥、陈皮粥、绿豆粥、肉末粥、鱼片粥等）、面条、米粉、豆浆、稀肠内营养剂、蔬菜水果及清淡的汤类、果蔬汁饮料等水分充足的食物。卫生饮食化疗患者免疫系统受损，免疫力较低，需要格外注意饮食卫生。首先需要注意饮水卫生，瓜果一定要洗净或去皮吃。慎重对待每一餐，尽量避免点外卖。餐具彻底清洁、消毒，保持厨房清洁，防四害。低菌饮食——食物煮熟后再放入高压锅内再压15-20分钟，不吃生冷食物；无菌饮食——食物煮熟后再放入高压锅内再压30-50分钟，不吃生冷食物。相关副作用Tips恶心呕吐宜选择清淡、易消化食物，少量多餐。避免进食高糖、高脂、产气过多和辛辣刺激食物。以半流质和流质饮食饮食为主，如粥、面条，汤等。在食物中加入一些生姜，以止呕。可用药膳开胃健脾，如山楂肉丁、黄芪、山药、萝卜、陈皮等。水果可选择柠檬，具有止呕的作用。口腔溃疡应给予软食或半流质饮食，避免烫食。饮食清淡易消化而富有营养的食物，如蒸蛋、豆腐、瘦肉、稀粥、面条等。避免食用太热、生硬、粗糙、酸性强及刺激性大的食物。食物应在高压锅内彻底蒸熟，以保持食物的清洁无菌。便秘多食用富含维生素A、C、E的新鲜蔬菜、水果。富含粗纤维的糙米、豆类、山芋等食物，多喝水。多食萝卜、蒜苗、生黄瓜等产气食物。在食物中添加麻油、峰蜜等助通便的食物。特殊用药饮食左旋门冬酰胺酶化疗期间，低脂饮食预防胰腺炎的发生，不吃叉烧、肥肉、鸡皮、奶油等，喝汤时应去掉浮油；在诱导缓解及用大剂量甲氨喋呤期间，鼓励多饮水，预防因大量白细胞破坏引起的高尿酸血症，同时也有利于药物的排泄。化疗前后饮食化疗用药当天可将早餐提前1小时、晚餐推后1小时，拉开反应时间，可避免或减轻发生恶心、呕吐等消化道反应。化疗期间早餐应进食清淡的食物，量取平时的一半，3-4小时后进行静脉化疗，此时食物已经基本消化排空，可有效减轻化疗所致的呕吐症状。化疗前2小时不建议大量进食，以避免食物囤积在胃部引起不适，化疗2小时内消化道反应较重应避免进食。口服化疗药没有特殊要求建议在饭后半小时服药，这样待血药浓度达高峰时，已呈空腹状态，可以有效减轻消化道反应。每日液体量由于化疗期间，使用的药物会影响到患者的肾脏等器官，大量的饮水可以促进患者排尿，能减轻药物的毒性，化疗期间，每日的液体量需比原来增加50%以上，达2000～3000毫升，以减轻药物对消化道粘膜的刺激，并有利于毒素的排泄。禁忌食物不吃酸渍食物(不包括糖醋味)、霉变、烧烤、烟熏食品以及含色素、香精的食物;不吃油腻和生冷食物;忌含糖饮料，限制高能量的食物如甜品、腊肠、肥肉、油炸食品等；限制摄入红肉并避免加工肉，可用豆制品及白肉代替部分红肉的摄入；限制腌制食物和食盐的摄入量。文章来源|网络整理、温附一血液内科原文链接https://mp.weixin.qq.com/s?src=11＆timestamp=1686402218＆ver=4582＆signature=DG7EaRvxSCtsT7WhyFgih11IrJ3pVRep2aT0yraxkMYqbzs-GD5G2Tpv2SdztVvGMjvxP8zHRLiBbJwrniLx0hvTVcvSHx1lW4qvT-g0nJl1rcNESocuuMwjXwBUi1y＆new=1

转移性癌症患者的5年生存率远低于局部癌症患者，而超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。癌症转移是一个动态的、多方面的过程，在这个过程中正常细胞会因为生物因素、物理因素和化学因素等影响转变为癌细胞，这些细胞会不受控制地增殖、逃避免疫系统追杀、对程序性死亡产生抵抗能力、刺激血管生成，同时获得侵袭能力并可以通过血液流动在远端器官建立新的根据地从而形成远端转移。我们先看几张图，了解一下癌症转移的方式。图片来源：医学美图癌细胞最喜欢转移到哪些部位呢？肿瘤容易转移的部位通常来源于这些原发灶。图片来源：医学美图看了以上的图揭，再让我们通过一篇深度综述一起了解癌症转移背后的奥秘。从原发性肿瘤形成发展到转移性肿瘤各进展阶段示意图.缘起：原发性肿瘤的发生原发性肿瘤的发生往往是由多方面因素共同影响导致的，包括化学致癌、病毒感染、表观遗传学改变以及体细胞突变等。目前有2种假说模型可以帮助我们了解原发性肿瘤为什么发生。确定性模型假说（deterministicModel）确定性模型假说认为：体细胞通过突变可以转化为具有再生能力的干细胞，形成一种具有自我更新能力的独特肿瘤细胞亚群，这些细胞是我们常听到的癌症干细胞（CSC），癌症干细胞分化产生的子细胞具有有限的致瘤和转移潜能，进而形成原发性肿瘤。克隆进化模型假说（ClonalEvolutionModel）克隆进化模型假说则认为突变和表观遗传修饰的改变使得突变的细胞（癌细胞）有着更强的选择性繁殖优势，从而导致细胞生长失控和原发性肿瘤的发生。在此假说中，肿瘤生长不同阶段的选择会导致遗传和表观遗传的修饰增加，使得肿瘤发展抑制减少。不过这两种假说都没有解释原发性肿瘤高度异质性的问题，于是后续提出了两种假说模型的混合模型，即细胞可塑性模型（CellularPlasticityModel），该模型认为正常细胞本质上是可塑性的，在内部和外部刺激下使得正常细胞发生变化并促使其转变为癌症干细胞；外部刺激可以导致肿瘤细胞内产生多种突变，这可以解释为什么原发性肿瘤具有高度异质性。三种不同的假说模型揭示原发性肿瘤的生成.进展：血管生成目前尚不清楚原发性肿瘤会在哪个发展阶段出现转移，但是公认的是：癌细胞从原发性肿瘤传播到其他部位的主要途径是通过血管生成路径实现，癌症组织新形成的血管畸形、增生、分支产生的高渗透性使得癌细胞从原发部位逃逸。原发性肿瘤血管系统的畸形主要是由血管生成调节剂失衡引起的；原发性肿瘤中由于营养物质和氧气的供给不足，会形成缺氧和酸性环境从而产生高间质压力，促使癌细胞转移。血管生成这一过程可以在原发性肿瘤生成的数月乃至数年内被激活，从而导致肿瘤细胞生长加速、持续复制并扩散到其他部位。因此表面上处于缓解状态（休眠）的癌症组织可能只是在等待血管生成然后进行下一步转移。肿瘤诱导血管生成的过程.除此之外，癌细胞还可以通过淋巴或者神经周围途径传播以及上皮间质转化进行传播。在淋巴传播过程中，癌细胞会播散至淋巴结，并传播至远处器官；而在神经周围转移中，癌细胞可以在神经轴突和周围神经层之间扩散；在血管生成过程中，并非所有癌细胞都有能力进入脉管系统并存活，因此为了可以成功转移，肿瘤细胞必须获得侵袭性和干细胞样特性，癌细胞通过劫持上皮间充质转化（EMT）的发育程序来完成这一过程，EMT的激活使得癌细胞具有侵袭和迁移能力。上皮到间充质转变的两个极端的谱系入侵：开始转移原发性肿瘤细胞在侵入血管后可以通过单细胞或者集体迁移从而转移到新的部位，参与侵袭的癌细胞具有特定的形态学特征，两种细胞侵袭的分子机制并不同。单细胞传播单细胞传播主要有5个步骤。首先是细胞骨架的极化形成一个前导突起；第二步是将前导突起与细胞外基质 (ECM)结合，在细胞表面形成簇，从而将细胞外黏附与细胞内机械信号传导和力产生结合起来；第三步是激活前缘后部的细胞表面蛋白酶，导致ECM成分的裂解；在第四步中，通过肌动球蛋白细胞骨架产生的张力导致细胞收缩；最后，黏附键在后缘分离，推动癌细胞向前运动完成入侵。单细胞传播的核心是一个强大的细胞骨架，可以应对迁移相关的压力避免癌细胞死亡。癌症进展侵袭类型，单细胞传播（左）和集体迁移（右）集体迁移集体迁移被认为是癌症转移和入侵的主要类型。在集体迁移过程中，传播细胞通过黏附分子相互连接，和单细胞传播相比，癌细胞集体迁移有更高的侵袭和转移潜力。不过，不论是单细胞转移还是集体迁移，侵袭都会导致原发性肿瘤运动并使癌细胞进入到循环中，最终导致癌症出现远端转移。逃脱：躲避免疫系统追杀癌细胞通过血管进入血液循环系统后并非就此可以一帆风顺形成继发肿瘤，这些癌细胞通常会被血管中的物理作用（剪切应力）以及免疫监视杀死，只有不到0.01%的癌细胞会在到达继发部位后成功存活。在循环中，癌细胞会通过多种形式抵抗血液循环中的剪切力，比如和血小板结合。另外不得不提到的就是癌细胞可以通过多种机制来破坏人体的免疫系统，包括释放可溶性因子如 VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas等形成免疫抑制环境，下调抗原表达躲避免疫监视以及将血小板细胞涂层转移到自身从而欺骗免疫系统等，这些行为都可以帮助癌细胞躲避免疫系统追杀并最终成功突围形成远端转移。肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用图改变：更好适应环境在原发性肿瘤发生发展过程中，癌细胞一直都在不断改变自身新陈代谢以实现自身的目标：满足细胞不断增殖的需求。当癌细胞转移到继发位置后，癌细胞新陈代谢也会改变，大部分癌细胞可以在有氧条件下将葡萄糖转化为乳酸，这就是Warburg现象，这种机制可以导致细胞产生的ATP减少，转而产生细胞生长所需的大量亚基，从而满足癌细胞增殖需求。癌细胞具有代谢可塑性，可以根据自身的发展需求将周围环境因素分解从而使其适应环境并提供自身所需的营养供应。癌细胞的代谢依赖性取决于营养供应和能量需求，在不同的阶段，癌细胞均表现出了强大的代谢可塑性.成型：肿瘤大转移当微小的癌症转移灶在经历过休眠、生长并从免疫抑制中逃脱后，癌细胞就会形成大转移，生成可见的直径大于2毫米的肿瘤。在肿瘤大转移的过程中，由StephanPaget提出的癌症“种子与土壤”假说可以帮助进一步了解癌症转移。每个癌细胞可以被视为能够形成整个肿瘤的有机体，当癌细胞脱离原发性肿瘤部位之后，在转移到其可以生长的环境时，也会跟随环境变化，生成适应环境的独特特征，这种异质解释了为什么源自不同原发肿瘤部位的癌细胞可以转移到其他的继发部位，并在继发部位“生根”并建立起适合自身发展的微环境。从原发性肿瘤发生、到血管生成、入侵、免疫抑制再到改造新环境促进自身生长，我们对于癌症转移机制的了解不断深入，但是癌症转移并不是一个线性过程，往往是多线并发，这就导致癌症转移机制十分复杂，直接带来的是阻断癌症转移变得十分困难。不过正是这种复杂性和阶段性，使得我们可以针对癌症转移的多个阶段进行治疗，比如：针对癌细胞复制周期中发挥调控途径而诞生的放化疗药物；专注于靶向肿瘤转移步骤中发挥重要作用的途径，开发出了包括代谢抑制剂、血管生成抑制剂和EMT抑制剂在内的多种靶向治疗药物；打破肿瘤免疫微环境的束缚、提升免疫抗癌能力的免疫治疗药物；将不同类型治疗药物联合起来使用的联合疗法，近期也在临床研究中取得了不错的进展。癌症患者的精准治疗方案.通过癌症发展的不同途径，可以将肿瘤患者进行精准分类，以进行精准治疗；同时针对多种途径制定药物联合治疗方案，将帮助我们更有效地对抗转移性癌症，提升患者五年生存率。参考英文资料：MariaCastaneda,PetradenHollander,NickA.Kuburich,etal. Mechanismsofcancermetastasis. SeminarsinCancerBiology,Volume87,2022,Pages17-31,ISSN1044-579X,https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.006.中文原文转载自医世象

肺癌患者一旦确诊，尤其是有不少患者一经确诊就已经发生转移，往往会比较恐慌，认为肯定没治了、活不了多久了，于是就抱着活一天是一天的想法，消极对待。但其实这种想法等于是放弃了求生的希望，是对自己生命的不负责。因为肺癌发生转移虽然是意味着已经到了中晚期，但还是可以通过不同的治疗方式来进行治疗，而且大部分患者治疗效果都还是不错的，临床上活过2年、5年的也比比皆是，所以患者和家属一定不要轻言放弃，要坚持治疗，只有这样才可能获得临床治愈的机会，达到长期带瘤生存的目的。肺癌转移方式有哪些？不同病理类型的肺癌发生转移的部位、速度、方式都不一样。临床上肺癌常见的转移的形式是通过血液循环转移，癌细胞会随着血流到达其他部位，在相应的部位形成转移灶，常见的转移部位包括脑、肾上腺、骨、肝等组织和器官；淋巴道转移也很常见，癌细胞通过淋巴循环到肺门、纵膈、气管旁的淋巴结，也可以累及锁骨上和颈部的淋巴结；还有少数是靠近肺外周的，这种肿瘤可以直接侵犯，或者癌细胞脱落到胸膜、胸壁引起种植性转移。总之，肺癌一旦发生转移，说明癌细胞已经扩散了，病情已经到了中晚期。虽然从治愈的角度来说很难，但还是可以通过很多治疗方式，包括手术、放疗、化疗，靶向治疗、疫治疗等等综合治疗，来达到延长生存期，提高生活质量的目的。具体是根据转移的部位和分期，采取多学科综合治疗和个体化的治疗相结合的原则。对于Ⅰ、Ⅱ期或者ⅢA期的这些非小细胞肺癌患者，一般治愈是主要目的，手术、化疗、放疗、免疫治疗这些综合起来，目标都是为了治愈。有一些不可切的Ⅲ期患者，主要是同步放化疗，也包含了免疫治疗的策略。对于Ⅳ期肺癌，有一种情况是虽然转移，但却是一个寡转移病灶，这种要具体情况具体分析，对于寡转移患者，全身治疗非常重要，但局部治疗也非常重要，局部治疗包括手术、放疗、介入等等，这种多学科的综合治疗模式，可以让这些寡转移患者活的时间非常长。手术前就发生这种孤立性脏器转移，比如脑、肾上腺或者骨转移的这些患者，根据肺部分期的情况考虑肺部原发灶要不要做手术或者放疗，还有术后的治疗。有些患者术前没有转移，手术之后发生转移，但这些转移病灶也是孤立性的，比如肾上腺转移或者骨转移了等等，根据这些孤立性的脏器的转移部位再进行治疗，这个治疗也可以包括手术，可以包括放疗等等。因此对于寡转移的晚期非小细胞肺癌患者的治疗，是在全身规范治疗的基础之上，然后采取积极的局部治疗策略，使患者生存获益最大化。还有一种情况是患者已经出现远处多部位的转移，包括肺、骨、脑等等，这些器官可能发生了多部位的转移，这种情况需要根据患者的身体情况和基因检测结果，还有其他的一些指标的检测的情况来进行综合评估，给予化疗、靶向治疗、免疫治疗等等这种全身的治疗。对于非鳞非小细胞肺癌，如果是驱动基因阳性，可以采取相应的靶向药物的治疗，比如对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌，可以选用一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达可替尼，三代奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，都是常用的靶向治疗药物。脑转移患者优先推荐三代靶向药，比如奥希替尼等等，也可以使用厄洛替尼加贝伐珠单抗等各种治疗。还有被称为“钻石突变”的ALK融合基因阳性晚期非小细胞肺癌，一线可选择一代克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，布格替尼，三代洛拉替尼。洛拉替尼是三代ALK抑制剂，研究证实其一线治疗都能够明显降低疾病复发或者死亡的风险，而且洛拉替尼治疗或者预防脑转移灶，都能起到非常好的效果。而且，目前药物的可及性也很好，一代、二代、三代靶向药物，都已经基本纳入医保，显著降低了患者的用药经济负担。此外，对于一些罕见突变患者，如ROS1融合阳性的患者，也可以考虑使用克唑替尼、恩曲替尼等相应的靶向药物治疗。其他一些罕见的靶点，比如MET14跳突、BRAFV600E突变阳性的患者等等，也都有相应的靶向药物可以使用的。同时，对于非鳞癌，又没有敏感基因突变的患者，使用免疫治疗也是比较好的一个选择，对PD-L1表达阳性的患者，如果高表达推荐免疫单药治疗，如果是阴性的或者中低表达的患者化疗联合免疫是一个比较好的选择，当然还有其他的一些治疗模式，包括免疫联合抗血管药物、双免联合等等，都是比较好的一些治疗方式。综上所述，肺癌即便转移了也还有很多方法可以使用，尤其近年来靶向药物也好，免疫药物也好，这些药物的持续进展，给肺癌患者带来了非常显著的生存期延长，明显提高了生活质量。所以就算是肺癌发生转移了，也不要灰心，得益于靶向治疗和免疫治疗的飞速进展，现在获得长生存的患者也非常多，所以只要制定一个合理规范的治疗并坚持下去，就有希望把肺癌真正变成像高血压、糖尿病一样的慢性病，实现长期生存。