一、概述 门脉高压症是指门静脉压力增加,门静脉系统血流受阻和/或血流量增加,导致门静脉及其属支血管内静力压升高,伴侧支循环形成的一组临床综合征,包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血(Esophegeal variceal bleeding,EVB)等。其中,食管胃底静脉曲张出血的病死率最高;因此,食管胃底静脉曲张及出血的预防和治疗尤为重要。肝硬化门脉高压症是我国临床常见病,预后较差,不同地区及医院临床处理方法差别较大,也不规范。为了使这些患者最大程度的延长生存时间,提高生活质量,获得最好的治疗效果,参考国内外有关肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的共识和指南,就基本概念、诊断治疗原则等,制定我国肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。浙江省第一医院传染科杨芊 本指南只是为临床医生提供一个参考性意见,提供一个对大多数病人比较适合的诊疗方案。同其它指南一样,不是要代替医生自己的临床判断,不是强制性的标准。也不可能包括或解决肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有问题。由于肝硬化门脉高压研究进展迅速,本指南将根据需要不断完善和更新。二、基本概念与共识1.门脉高压症的治疗目的(1)控制急性EVB;(2)预防食管胃底静脉曲张首次出血或再次出血,预防分为两个层次:一级预防主要针对首次出血,二级预防主要针对再出血;(3)改善肝脏贮备功能。2.基本概念(1)静脉曲张出血的诊断:内镜(Esophagogastroduodenoscopy EGD)检查(出血24-48小时内)是唯一可靠的诊断方法。内镜下可见静脉曲张活动性出血(渗血、喷血);曲张静脉上有“白色血栓头”;曲张静脉表面有血凝块;曲张静脉有血栓或血痂形成;或者静脉曲张患者没有其他潜在的出血部位[1],内镜下除曲张静脉外,无其他病灶。食管胶囊内镜是诊断食管胃静脉曲张的一项新的检查手段,有可能替代EGD检查,最近的初步研究显示,食管胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一项安全而耐受良好的方法[3], 但其敏感性尚未确立。(2)出血控制失败的定义:72h内出现以下表现之一者,定义为继续出血。①6h内输血4单位以上,生命体征不稳定(收缩压<70mmHg,心率>100次/分或心率增加>20次/分;②间断呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;继续输血才能维持Hb稳定;③药物或内镜治疗后新鲜呕血或便血超过2h;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上。④需要改变原治疗方法。(3)静脉曲张再出血的定义:①出血控制后再次有活动性出血的表现:呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上;②早期再出血:出血控制后72h~6月内出现活动性出血;③迟发性再出血:6月后出现活动性出血。三、静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张为最常见的门体侧枝循环,容易破裂导致大出血,为肝硬化最致命的并发症。静脉曲张及其出血主要来自于门脉高压。国外研究显示(国内尚无资料)肝脏贮备功能及肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient,HVPG)是决定EVB的重要因素,HVPG的正常值为3-5mmHg,如果HVPG<10mmHg,肝硬化患者不发生静脉曲张;如果HVPG<12mmHg,可控制门静脉高压相关的并发症,肝硬化伴胃食管静脉曲张患者的HVPG至少为10~12mmHg。因此,理论上讲,长期用药持续降低门脉压力,可能减少门脉高压症相关并发症的发生率,但目前仍无理想的预防与治疗方法。胃食管静脉曲张可见于平均50%左右的肝硬化患者,与肝病的严重程度密切相关,Child A级患者发生静脉曲张为40%,而Child C级者为85%。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血,甚至在没有明显的肝硬化形成前。有报道丙型肝炎和桥接纤维化的患者中,16%存在食管静脉曲张。没有静脉曲张的患者以每年8%的速度发展为静脉曲张,能否发生的最强的预测因子为HVPG>10mmHg。小的静脉曲张也以每年8%的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(Child B/C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增大相关。静脉曲张出血的年发生率为5~15%,最重要的预测因子为曲张静脉的直径大小, 其他包括失代偿期肝硬化和红色征。尽管40%的患者的食管静脉曲张出血可以自发性停止,尽管过去数十年间治疗手段得到了改善,6周内的病死率仍可达20%左右。出血24小时内患者如果HVPG>20mmHg,与压力较低者相比,入院一周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83% vs. 29%,1年病死率为64% vs. 20%。后期的再出血率在未治疗的患者约为60%,大部分发生在首次出血后的1~2年内。曲张静脉壁的张力可能为决定破裂的主要因素。血管直径是张力的决定因子之一,在相同的张力下,直径越大,越容易破裂。其次为曲张静脉内压力,与HVPG直接相关。因此,HVPG下降会导致曲张静脉壁的张力降低,从而减少破裂出血的风险。事实上,HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血,HVPG从基线值下降超过20%者,再出血的风险也会显著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基线值下降至少20%的患者(“HVPG应答者”) ,不仅静脉曲张出血复发的机会减少,而且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。与食管静脉曲张相比,胃静脉曲张发生率不高,可见于5%~33%的门脉高压患者,报道2年的出血发生率约25%,胃底静脉曲张者的出血发生率较高。出血的风险因素包括胃底静脉曲张的大小(粗大者>中等者>细小者,分别定义为>10mm、5~10mm和<5mm)、Child分级(C级>B级>A级)以及红色征。胃静脉曲张的分类建立在与食管静脉曲张的关系上以及在胃内的定位。食管胃静脉曲张(Gastroesophaged varices GOV)是食管静脉曲张的延伸,可分为3型:最常见的是1型(GOV1)静脉曲张,显示连续的食管胃静脉曲张沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2-5cm,这种静脉曲张较直;该型被认为是食管静脉的延伸,其处置方法与食管静脉曲张相类似。2型(GOV2)胃静脉曲张沿胃底大弯延伸,超过胃食管结合部,通常表现更长、更迂曲和贲门部结节样隆起。临床发现存在既有向小弯侧延伸,又有向胃底延伸的曲张静脉,定义为3型(GOV3)[2]。孤立的胃静脉曲张(Isolated gastric varices IGV)不伴食管静脉曲张,也分为2型。1型(IGV1)位于胃底,一般迂曲而交织,串珠样、瘤样、结节样等。2型(IGV2)位于胃体、胃窦或幽门周围,此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时,需除外腹腔、脾静脉栓塞。四、静脉曲张出血的一级预防目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血,防止并发症发生,从而提高生存率。(一)不同程度静脉曲张的预防措施1. 对无静脉曲张的患者,不推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。无静脉曲张的代偿期肝硬化患者,建议每2-3年胃镜检查一次。对有小静脉曲张的患者,建议每1-2年胃镜检查一次。对于失代偿期肝硬化患者建议每年检查一次。多中心随机对照试验(RCT)显示非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处[4],治疗组和安慰剂治疗组发生静脉曲张或者静脉曲张出血的比例无统计学差异(39% vs 40%),而且发生腹水、肝性脑病、肝移植、死亡的比例也无统计学差异。此外,治疗组的严重不良反应的发生率高于安慰剂组(18% vs 6%)。2. 对轻度(小)静脉曲张的患者[5] [6],如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大,使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但要重视对原发病的治疗,如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未接受β-受体阻滞剂的患者,应在1-2年复查胃镜。如果有肝脏失代偿的证据,应每年检测一次。3. 对于肝硬化中/重度静脉曲张未出血的患者,如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂 [7]或者内镜下套扎(Endoscopic variceal ligation EVL)治疗[8]来预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大(Child A或者红色征阴性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不用内镜下治疗,对于那些对β-受体阻滞剂有禁忌症或者不耐受的患者,可以考虑内镜下套扎治疗, 美国和欧洲的指南不推荐预防性使用硬化剂(Endoscopic sclerotherapy EIS)治疗。但对于儿童肝外型门脉高压食管静脉曲张15年的随访观察认为硬化疗法是理想、安全、有效的治疗措施41。有研究发现预防性硬化治疗可显著降低出血的发生率和死亡率42。另有研究认为预防性硬化治疗对肝功能B级和C级病人有利43。因此关于食管静脉曲张初级预防有待于进一步研究。(二)一级预防的药物1.非选择性β受体阻滞剂(1)药物及使用方法:普萘洛尔(心得安,萘心安):起始10-20mg Bid,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道);纳多洛尔(心得乐,萘羟心安):起始20-40mg Qd,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道),应长期使用。卡维地洛:具有α1作用的非选择性β受体阻滞剂,新近开始应用于门脉高压的治疗,其疗效有待深入研究。(2)禁忌症:窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child C级、急性出血期。(3)不良反应:头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。(4)应答达标标准:HVPG下降至12mmHg以下和/或基线水平下降>20%。若不能测HVPG,则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50-60次/min。2.硝酸酯类药物(1)药物及使用方法:分为短效:硝酸甘油,长效:二硝酸异山梨醇酯(消心痛)、5-单硝酸异山梨醇酯(ISMN,欣康)。用法: 二硝酸异山梨醇酯可从30mg/d开始,ISMN从10mg bid开始,逐渐增至80mg/d。(2)副作用有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。(3)ISMN与套扎治疗、普萘洛尔比较,在预防首次出血方面,虽然死亡率无差别,但ISMN作用较差,而且副作用较多,因此不推荐单独使用。3.非选择性β受体阻滞剂+硝酸酯类药物加用ISMN后并不能进一步减少单用普萘洛尔患者的出血风险,而且联合用药组的副作用更多,因此不推荐常规使用,对非选择性β受体阻滞剂效果不佳的患者可加用硝酸酯类药物。4.其他可降低门脉压力的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯(安体舒通)等,但需大规模的研究验证。(三)病因治疗 引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、自身免疫、遗传代谢性疾病、药物等。病毒(HBV、HCV)是我国肝硬化的主要病原。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性,HBV DNA≥105拷贝/ml,HBeAg阴性者HBV DNA≥104拷贝/ml,ALT正常或升高,应接受抗病毒治疗。可选择的药物有核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素等(可参考最新慢性肝炎防治指南)。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要HBV DNA阳性,均应抗病毒治疗,可使用核苷(酸)类似物[9],并建议联合抗病毒治疗。对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者,若HCV RNA阳性,应使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗[10],并检测肝功能的变化,对失代偿期肝硬化,干扰素不宜使用。抗病毒治疗可减轻肝纤维化,降低门脉压力,从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用,拉米夫定治疗后,伴随着肝功能的改善,有一半左右的患者食管静脉曲张减轻或消失 [11]。而未进行抗病毒治疗的患者静脉曲张均加重。干扰素及利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化,获得病毒学应答者常伴肝纤维化程度减轻以及门脉压力降低[12]。其他原因的肝病也应进行针对性的病因治疗,以阻止肝硬化的进展,从而延缓门脉高压等并发症的出现。(四)抗肝纤维化治疗抗纤维化治疗大致可以分为三个范畴:病因治疗是抗纤维化治疗的基础,其次为阻断肝星状细胞激活,并促进其凋亡,再次为促进纤维蛋白降解。甘草甜素、水飞蓟素等药物可试用于抗纤维化治疗,但疗效有待进一步验证。五、控制活动性急性出血(一)一般处理对中等量及大量出血的早期治疗主要针对纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症和止血、监护生命体征、尿量。1. 血容量的恢复保持静脉通畅,以便快速补液输血,应尽早恢复血容量,根据出血的程度确定扩容量及液体性质,以维持血液动力学稳定并使血红蛋白维持在6g/dl以上[5]。需要强调的是,血容量的恢复要适当保守,Hb下降1克。失血量约为400ml,过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用盐溶液补足液体,加重或加速腹水或其他血管外部位液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。血容量充足的指征:(1)收缩压90mmHg~120mmHg;(2)脉搏<100次/分;(3)尿量>17ml/min;血Na+ < 140mmol/L;(4)临床表现: 神志清楚/好转;无明显的脱水貌;2. 并发症的预防和处理主要的并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等,这些往往会导致肝功能的进一步损害并成为最终的死亡原因。3. 抗生素治疗活动性出血时常存在胃粘膜和食管粘膜炎症水肿,预防性使用抗生素有助于止血,并且显示出减少早期再出血及预防感染的良好效果。荟萃分析也表明,抗生素可通过减少再出血及感染来提高存活率 [13]。因此,对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者应短期使用抗生素。可使用喹诺酮类抗生素,如诺氟沙星、环丙沙星等[14],对喹诺酮类耐药者,也可使用头孢类抗生素。(二)降低门静脉压和止血药物应用药物治疗具有方便可行的优点,荟萃分析通过比较急诊内镜治疗与血管活性药物的疗效,认为内镜治疗并不优于药物,而且风险大,条件要求较高,副作用较多。因此,药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段[15],β受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。血管加压素及其类似物+/-(联用或者不联用)硝酸酯类药物这类药物包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实。它可明显的控制曲张静脉的出血,但死亡率没有降低[7],副作用较多,约为32%-36%,这些副作用包括心脏及外周器官的缺血,心律不齐,高血压,肠缺血等。加用硝酸酯类药物后其安全性及有效性均得到了改善,然而联合用药的副作用仍然要高于特利加压素、生长抑素及类似物,因此为了减少不良反应,其最高剂量持续时间不应超过24小时。垂体后叶素包含血管加压素及催产素,用法同血管加压素。按照0.2-0.4unit/min连续静脉泵入,最高可加至0.8unit/min。通常合并静脉使用硝酸酯类药物,并保证收缩压大于90mmHg。特利加压素是合成的血管加压素的类似物,可持久而有效的降低肝静脉压力梯度(HVPG)以及门脉血流,并且对全身血流动力学影响较小 。特利加压素推荐剂量是起始2mg q4h,出血停止后可改为1mg Bid。一般维持5天,以预防早期的再出血。2. 生长抑素及其类似物这类药物包括八肽生长抑素类似物(奥曲肽:善宁)、十四肽生长抑素(思他宁)、伐普肽(vapreotide)等。奥曲肽是人工合成的含8个氨基酸肽的生长抑素类似物,它保留了生长抑素的大多数效应并且半衰期更长。荟萃分析及对照研究显示,奥曲肽是控制急性出血的安全而有效的药物[17] [18],用法通常为起始静脉滴注200ug,之后50ug/hr静点,首次控制出血率85%-90%,无明显的副作用,使用5天或更长时间。生长抑素是人工合成的环状14氨基酸肽,几组RCT都表明,生长抑素与安慰剂和空白剂比较,能显著的改善出血控制率。但对死亡率不产生影响。和血管加压素相比,控制出血的疗效相同,死亡率也大致相同,但是生长抑素的副作用更少更轻。与血管加压素相反,生长抑素加硝酸甘油不能增加疗效反而会带来更多副作用。此外,生长抑素可以有效预防内镜治疗后的HVPG升高,从而提高内镜治疗的成功率[16]。使用方法是在首剂负荷量250ug快速静脉内滴注后,持续250ug/hr进行静脉滴注。3. H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值,可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血。临床上常用的H2受体阻滞剂有法莫替丁(高舒达)等,质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等。4. 局部治疗和其他药物可口服或局部使用凝血酶、冰盐水(8mg 去甲肾上腺素/100m l盐水)、云南白药等,有一定的辅助治疗作用。立止血1kU 静注,每天1~ 2 次有利于止血,也可内镜下局部使用。凝血酶原复合物300~ 400U静滴 、维生素K1等对凝血酶原时间明显延长者有一定疗效,但应避免滥用止血药。气囊压迫止血气囊压迫可使80%-90%病例的出血得到控制[19]。应注意并发症,包括吸入性肺炎、气管阻塞等,严重者可引起死亡,因此气囊压迫应该由有经验和技术熟练的医生进行。三腔两囊管压迫止血有效,但是复发出血率同样很高。药物联合内镜治疗药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的选择方法之一。与单纯内镜治疗(硬化或套扎)相比,内镜联合药物(奥曲肽、生长抑素、伐普肽)治疗提高了止血成功率[20]。(三)内镜下治疗措施内镜治疗的目的是控制急性食管静脉曲张出血及尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术(EVL)、硬化剂(EIS)或组织粘合剂(氰基丙烯酸正丁酯Histocryl,butyl cyanoacrylate)注射治疗。1. EVL治疗 (1) 适应症:①急性食管静脉曲张出血;②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);③外科手术后食管静脉曲张再发者;④中重度食管静脉曲张无出血史,存在出血危险倾向的患者(初级预防);(2)禁忌症:① 有上消化道内镜检查禁忌。② 出血性休克。③ 肝性脑病。(3)疗程:套扎间隔10-14天可行第2次套扎,直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,以后每6-12个月进行胃镜检查,发现复发的情况必要时行追加治疗。(4)术后处理:术后一般禁食24h。观察有无并发症:如术中出血(曲张静脉套勒割裂出血);皮圈脱落(早期再发出血);发热,局部哽噎感等。2. 硬化治疗 (1)适应症:①急性食管静脉曲张出血;②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);③外科手术后食管静脉曲张再发者;④不适合手术治疗的食管静脉曲张患者。(2)禁忌症:①肝性脑病≥2期;②伴有严重的肝肾功能障碍、大量腹水、重度黄疸,出血抢救时根据医生经验及所在医院的情况掌握。(3)疗程:第1次硬化治疗后,再行第2次、第3次硬化治疗,直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间为1周左右。第一疗程一般需3-5次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,6-12个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。 (4)术后处理:①术后禁食6-8小时,以后可进流质饮食,并注意休息;②适量应用抗生素预防感染;③酌情应用降门脉压力的药物;④术后严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症。由于胃静脉曲张直径较大,血流速度较快,硬化剂不能很好的闭塞血管,因此胃静脉曲张较少应用硬化治疗,但是在下列情况下可行胃静脉曲张硬化治疗:急诊上消化道出血,胃镜检查见胃静脉喷射状出血者;胃曲张静脉(GV)有血囊、纤维素样渗出,或其附近有糜烂或溃疡者;单位不具备组织胶治疗条件。3 组织胶治疗 (1)适应症:①急性胃静脉曲张出血;②胃静脉曲张有红色征或表面有糜烂,有出血史(次级预防);(2)方法:组织胶是一快速固化水样物质,与血液接触后即时聚合反应,闭塞血管控制出血,为防止组织胶损坏胃镜要采用下列方法:(1)经胃镜活检孔道先注入1ml水化碘油,使碘化油在导管内形成一层油性薄膜,预防组织胶堵塞活检孔道。(2)三明治夹心法:先注水化碘油或生理盐水,接着注入配制好的1:1的组织胶和碘化油快速注入静脉内。再注入水化碘油或生理盐水,拔针后快速注入水化碘油或生理盐水冲洗掉管内残存的组织胶。每点组织胶混合液不超过2ml。总量根据胃静脉曲张的大小进行估计,最好一次将曲张静脉闭塞 53。1周、1个月、3个月及6个月复查胃镜。可重复治疗至胃静脉闭塞。(3)术后处理:同硬化治疗,给予抗生素治疗5-7天,注意酌情应用抑酸药。EVL、EIS和组织胶治疗方法均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法,但临床研究证明[21],EVL、EIS和组织胶控制EBV与生长抑素及其类似物相似,因此在活动性EVB时,应首先选择药物和输血等方法,效果不佳者可联合胃镜下治疗。西方学者和部分东方学者认为EVL的疗效优于硬化治疗[22],但日本学者和我国部分学者更推崇硬化治疗[23][24]。两种方法各有利弊,各医院可根据具体情况选择。EIS的并发症有近期出血,肺部浸润,食管穿孔及食管狭窄等;而在EVL中,有可能发生曲张静脉套勒割裂出血、皮圈脱落等;EVL的并发症的发生率约为14%,最常见的并发症是一过性吞咽困难和胸部不适,通常较轻。EIS与EVL治疗均可出现食管的狭窄,但是EVL治疗组出现的时间较晚[25]。有研究显示EVL和EIS疗法联合应用有一定的优势,如较少的并发症、较高的根除率和较低的再出血率[26]。组织胶疗法与TIPS术和外科手术相比更为有效和经济,组织胶治疗后可发生排胶出血、败血症和异位栓塞等并发症[27],有一定的操作难度及风险;胃静脉曲张组织胶注射急诊止血率为95.2%,静脉曲张完全根除率76.9%,部分萎缩占17.3%,并发症的发生率5.2%,随访3-115个月,再出血率8%,1、2、3、4、5年的生存率分别为95%、92%、90%、83%、81%[24]。组织胶治疗与TIPS相比在累积再出血率和生存率方面无差别,但早期止血率较高,且并发症的发生率较TIPS明显降低(9.3%vs 50.8%)[28]。因此,选用何种胃镜方法应结合当地具体条件、经验和患者的病情来考虑。食管胃静脉曲张是门脉高压严重的并发症,内镜下检查和治疗是不可缺少的手段。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。胃静脉曲张应选组织胶注射治疗,对不能控制的胃底静脉曲张出血,内科治疗失败的患者,介入治疗或外科分流手术亦是有效的抢救措施。(四)介入治疗1.在治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血中经颈静脉途径肝内门-肝静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt,TIPSS.TIPS)介入治疗在短期内能明显降低门静脉压,因此推荐用于治疗EVB。TIPS与外科门-体分流术相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、降低门静脉压力可靠、可控制分流道的直径、能同时做断流术(栓塞静脉曲张)、并发症发生率低等优点。(1)适应证①食管、胃底静脉曲张破裂大出血,经保守治疗(药物、内镜下治疗等)效果不佳者;②外科手术后再发静脉曲张破裂出血;③终末期肝病,在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者.④有争议的适应证: 肝功能Child-PughC级,尤其是血清胆红素、肌酐和反应凝血机能的国际标准化比值(INR)高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPS;门静脉高压性胃病,经保守治疗无效者等。(2)禁忌证:对于救治急诊静脉曲张破裂大出血而言,TIPS无绝对禁忌证, 但在下列情况下应持谨慎态度:①重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能有严重障碍者,;难以纠正的凝血功能异常;未能控制的感染性疾病,尤其存在胆系感染者;肺动脉高压,存在右心衰竭者,顽固性肝性脑病等。②相对禁忌证:多囊肝或多发性肝囊肿(容易导致囊腔内出血)肝癌合并重度静脉曲张;门静脉海绵样变性等。 TIPS的技术成功率可达95%~99%,并发症发生率3%~8%,与操作直接相关的死亡率0.5%~1%。临床疗效方面,TIPS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率达90%~99%;TIPS的中远期(≥1年)疗效尚不十分满意。术后再出血1年发生率为20%~26%,2年累计复发出血率达32%。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞,主要发生在术后6~12个月。2.其他的介入方法(1)经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BORTO),BORTO作为急诊止血手段有一定限度,如将BORTO与脾动脉栓塞、经内镜途径处理食管静脉曲张、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞胃底静脉曲张等联合进行,可提高疗效。(2)脾动脉栓塞术(Transcatheter Splenic Arterial Embolization) 方法简单、易行,术后可使门静脉血流减少(40%-70%)、门静脉压力降低、静脉曲张减轻甚至消失,同时可改善脾亢症状,缺陷是不能使静脉曲张的破口立即闭塞,对治疗急诊大出血有一定限度,不宜作为一线介入治疗手段。当其他方法(如EVL或EIS、TIPS、PTVE等)不能实施或不能控制静脉曲张出血时,栓塞脾动脉仍不失为一救治手段;将脾动脉栓塞术与PTVE联合应用,可即刻止血、降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率;将脾动脉栓塞术与内镜治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(3)经皮经肝穿刺门静脉行胃-食管静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE)曾是上世纪八十年代介入治疗胃-食管静脉曲张破裂出血的主要方法。随着内窥镜治疗技术和TIPS的发展,PTVE的应用有逐渐减少趋势,但仍然是行之有效的实用技术。近年微型穿刺针(21-23G)在临床的普及应用,提高了PTVE的安全性。PTVE的优点有技术难度不高、操作时间较短、费用较低、对肝功能影响很小、急诊止血成功率较高(75%-95%),对于无内窥镜治疗条件或内窥镜治疗效果不佳、又不具备分流(包括TIPS)和断流指征的急诊出血患者,其不失为一急救手段。PTVE的缺点是不能降低门静脉压力,多数患者于栓塞静脉曲张后门静脉压力有不同程度升高(5-10cmH2O),可导致术后腹水,侧支再建立、形成新的静脉曲张。另外,PTVE后复发出血率较高,文献报道,术后6个月、1、2、3年再出血率为55%、66%、80%、90%。将PTVE与部分性脾动脉栓塞术联合应用可降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率,同时改善患者脾功能亢进症状;PTVE与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。(五)外科手术治疗肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血尽管有以上坚决及时的治疗措施,仍有大约20%左右的患者出血不能控制或者出血一度停止之后24小时内复发出血(早期复发出血)。特别在HVPG>20mmHg者(出血24小时之内测量)急诊分流手术(Child A级患者)有可能挽救患者生命,对其中Child B级者应多考虑实施急诊断流手术。对Child C级者手术应当极为慎重(死亡率≥50%)。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效,但是增加了肝性脑病的风险,所以与内镜及药物治疗相比生存率并未改善,肝移植是最理想的选择。 表1 不同治疗措施对门静脉血流量血流阻力及门静脉压力的影响治疗 门脉血流 门静脉阻力 门脉压力血管收缩药(β受体阻滞剂) ↓↓ ↑ ↓血管扩张剂(亚硝酸盐) ↓ ↓* ↓内窥镜下套扎或硬化疗法 - - -TIPS/分流手术 ↓ ↓↓↓ ↓↓↓* 理论上亚硝酸盐通过降低内脏血管阻力发挥作用,其实是通过降低平均动脉压,减少内脏灌注继而降低门静脉血流量发挥降压作用。六、二级预防急性静脉曲张出血停止后的患者再次出血和死亡的风险很大。对于未预防治疗的患者,1-2年内平均的出血复发率为60%,死亡率达到33%[4]。因此,二级预防(预防再出血)的治疗非常重要。对于未接受一级预防的患者,建议使用非选择性β受体阻滞剂或EVL,或者两者联用。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。一般二级预防在首次静脉曲张出血6天后开始进行[2]。(一)药物预防:1.非选择性β受体阻滞剂:荟萃分析显示,非选择性β受体阻滞剂与安慰剂或非积极治疗相比,可以减少再出血,提高生存率[29]。RCT显示联合治疗(非选择性β受体阻滞剂联合EVL)较单独EVL治疗效果好(单独EVL治疗的再出血率约40%,联合治疗组降至20%左右)[30] 。Child C级患者:普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用,肝脏会因血液灌注减少而加重肝脏损害,其他禁忌证同前。长期服药后突然停药可引起胃肠道出血;然而,没有证据说明这种所谓的反跳性出血是一个严重的问题。对于肝硬化Child A/B级患者,如果对心得安的反应性差或基础心率低,可联合应用血管扩张药,如硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等,但仍需要更多临床循证医学依据。2.药物联合应用:由于部分肝硬化门脉高压患者因各种原因对药物无反应或不宜使用,故需选择联合用药。肝硬化门脉高压症治疗药物的选择见表3。表2 肝硬化门脉高压症治疗药物的选择推荐药物及方法急性出血预防初次出血预防再次出血一线药物:生长抑素(思他宁)或其类似物(善宁)血管加压素/垂体后叶素+硝酸甘油/酚妥拉明一线药物:心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶一线药物:心得安心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶长效生长抑素类似物、血管紧张素受体拮抗剂值得研究理想的药物至少应具备:选择性作用内脏血管床,降低门静脉压;能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能;长期甚至终身用药方便,依从性好。因此,寻找新的药物、药物优化组合等仍需进一步的基础和临床研究。3.病因治疗:对病毒性乙型肝炎肝硬化失代偿患者应坚持抗病毒治疗,建议长期和联合用药,可以核苷类联合核苷酸类或核苷类联合核苷类等,在肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血前如使用干扰素抗病毒治疗,建议停用干扰素换成核苷(酸)类药物,对这部分人群抗病毒的目标除HBV DNA测不到,血清HBeAg转换外,更深层次的目标应是预防/减少肝硬化失代偿并发症的发生,降低肝癌的发生率,提高生活质量和生存率。(二)内镜治疗:在预防EVB方面,国外较多临床研究证明,EVL在预防肝硬化患者初次EVB效果与心得安相似。非选择性β阻滞剂加EVL联合治疗是静脉曲张破裂出血次级预防的最佳选择。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。应用非选择性β-受体阻滞剂或者硬化剂治疗可使复发出血率降低到42-43%。EVL效果优于硬化剂治疗,可使复发出血率降低到32%,联合应用EVL加非选择性β-受体阻滞剂疗效较单用EVL为好。国内大多数专家推荐EVL/EIS以其较高的止血率,较少的并发症作为防治肝硬化患者再次EVB的方法。而且认为首期治疗必需达到静脉曲张消失或基本消失,并要求患者定期复查胃镜才能减少再发出血,提高生存期。(三)介入治疗与药物治疗相比,TIPS在防止再出血方面效果好一些,其预防复发出血的有效率:6个月内85%~90%,1年内70%~85%,2年内45%~70%。美国一组多中心双盲对照研究结果表明,TIPS术后1~2年(平均18个月)复发出血率低于经内镜(套扎、注射硬化剂等)治疗,但是脑病发生率高,总体生存率没有改善,而且药物治疗组肝功能显著好过TIPS组。因此,TIPS可用于内镜及药物治疗失败者或是肝移植的过度。近年来,聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene,PTFE)内膜支架应用于临床,明显降低了TIPS术后再狭窄及血栓形成,远期效果提高,但需要进一步临床对照研究。对于Child A、B级患者药物治疗或内镜治疗无效复发出血者,TIPS与远端脾肾分流术比较,在再出血率、脑病发生率和死亡率方面基本相同。PTVE是否可作为预防食管-胃静脉曲张破裂出血的措施,目前尚无循证医学证据,对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张,急救条件有限,不考虑其它治疗措施(分流、断流、TIPS、BORTO等)者,可考虑做PTVE。BORTO是一比较简单的介入技术,优点有对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小等,技术成功率60%-90%,临床有效率50%-80%,以日本学者报道较多,我国尚无大宗病例报道。脾动脉栓塞术已成为一种安全、有效的介入诊疗技术,在临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。由于脾动脉与周围脏器存在广泛侧枝循环,故单纯栓塞脾动脉后静脉曲张的复发率较高,不宜作为预防静脉曲张出血的措施。(四)外科手术:随着药物的发展和内镜治疗技术的进步,肝硬化门脉高压症外科手术治疗的病例数明显减少。外科手术指征:反复出血,内科治疗无效;Child A级;年龄小于50岁。分流手术在降低首次出血的风险方面显然非常有效,但是脑病发生率显著上升,死亡率反而增加了,因此各种分流手术(包括TIPS)不适合作为预防首次出血的措施。当患者肝功能属Child A/B级且伴有显著(中/重度)曲张静脉时为预防可能发生的出血,有指征实施门-奇断流手术(包括脾切除术)。(五)肝脏移植:理论上讲,肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法,目前国内在肝脏移植技术的准入、适应症及管理都有相关规定,内科医生可参考执行。七、问题与展望近10年来,尽管肝硬化门脉高压症的临床与基础研究取得了很大的成绩,临床预防与治疗效果也有极大提高,但是,迄今肝硬化门脉高压症仍无理想的防治方法,肝硬化病理生理的细胞与分子生物学机制也不十分清楚。目前临床尚缺乏有效、无创的门脉压力的监测手段,因此,临床各种治疗手段、药物的评价困难。HVPG是预测肝硬化门脉高压症是否发生相关并发症及评价降门脉压药物的理想指标,但有一定创伤,患者顺从性差。非常有兴趣的是,2007年欧洲肝脏病年会(EASL)有专家报道,采用无创方法测定肝脏硬度(Liver stiffenss,LS)可反映HVPG。因此,测定LS对进一步研究门脉高压症发生发展的自然史,随机、对照研究药物、内镜、放射介入及多种联合治疗等方法预防肝硬化患者1年、2年等EVB的效果及成本-效益,具有重要的临床价值。对于轻度静脉曲张的处理意见及是否用药物预防肝硬化患者静脉曲张的发生,目前缺乏可靠的临床对照研究。已有的数据证明,心得安不能预防静脉曲张的发生、发展。但理论上讲,持续降低门静脉压力,可有效预防、治疗肝硬化门脉高压症相关并发症,因此,长效生长抑素类似物可能为这一目标带来希望。建议国内专家对肝硬化门脉高压症这一临床难题进行联合攻关,期望5-10年后这方面有中国科学家的研究数据
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组【关键词】脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Guidelinesformanagementofnonalcoholicfattyliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Fattyliver;Diagnosis/therapy;Guidebooks[Publicationtype];MetabolicsyndromeCorrespondingauthor:FANJian-gao,Email:fanjiangao@gmail.com.DepartmentofGastroenterology,XinhuaHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholicsimplefattyliver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。表1推荐意见的证据分级证据等级定义Ⅰ随机对照试验Ⅱ-1非随机对照试验Ⅱ-2分组或病例对照分析研究Ⅱ-3多时间系列,明显非对照试验Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。一、流行病学NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAFLD患病率为20%~33%,其中NASH和肝硬化分别占10%~20%和2%~3%[1-2,12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%~90%、NASH为20%~25%、肝硬化为2%~8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%~55%和27%~92%[1-2,12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,IR、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(bodymassindex,BMI)和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3,12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关,腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3,12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与IR和代谢紊乱有关;NAFLD是血清HBVDNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3-4,16]。二、自然转归NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAFL进展很慢,随访10~20年肝硬化发生率低(0.6%~3%),而NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%[1-2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1-2,9,17]。在NAFLD漫长病程中,NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段[1-2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1-2,13,17]。对于IR个体,NAFL是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAFL作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,并存的NAFL及其基础疾病可促进肝硬化和肝细胞癌的发生,并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答[1-2,9,13-14]。为数不多的前瞻性队列研究发现,NAFLD患者[包括不明原因血清ALT和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)增高者]预期寿命缩短,死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2,9]。NAFL患者全因死亡率并不显著低于NASH,但后者肝病病死率较对照人群显著增加[1-2,9]。NAFLD(包括NAFL)与代谢综合征互为因果,NAFLD可能比BMI所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集[3,13,18-19]。即使是体质量正常的NAFLD患者,随访6~15年代谢综合征、2型糖尿病和冠心病发病率仍显著增高[2-3,9,13,18-19]。三、诊断策略推荐1诊断标准1.临床诊断:明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件[3-5,9-10]:(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得,NAFLD工作定义为:(1)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释[4];和(或)(2)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上[4-5,9]。减肥和改善IR后,异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断[4-5,9]。2.病理学诊断:NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变,伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化[4-5,9]。与成人不同,儿童NASH汇管区病变(炎症和纤维化)通常较小叶内严重[20]。推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南,常规进行NAFLD活动度积分(NAFLDactivityscore,NAS)和肝纤维化分期[4]。NAS积分(0~8分):(1)肝细胞脂肪变:0分(66%)。(2)小叶内炎症(20倍镜计数坏死灶):0分,无;1分(4个)。(3)肝细胞气球样变:0分,无;1分,少见;2分,多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序,NAS4分则可诊断NASH,介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL,脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变[10]。肝纤维化分期(0~4):0:无纤维化;1a:肝腺泡3区轻度窦周纤维化;1b:肝腺泡3区中度窦周纤维化;1c:仅有门脉周围纤维化;2:腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化;3:桥接纤维化;4:高度可疑或确诊肝硬化,包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化(因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻)。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD,必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因[4]。3.影像学诊断:规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝[4]:(1)肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”),回声强于肾脏;(2)肝内管道结构显示不清;(3)肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低,肝/脾CT值之比小于1.0。其中,肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度,≤0.7但大于0.5者为中度,≤0.5者为重度脂肪肝[10]。4.代谢综合征的诊断:推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准,符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征[4,21]:(1)肥胖症:腰围>90cm(男性),>80cm(女性),和(或)BMI>25kg/m2。(2)甘油三酯(TG)增高:血清TG≥1.7mmol/L,或已诊断为高TG血症。(3)高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C)降低:HDL-C肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病;除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病,以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者[4-10]。3.对于无过量饮酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者,并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴[14-16]。对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者,若其血清HBVDNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险因素,则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致[4,15-16]。4.每周饮用乙醇介于少量(男性140g/周)之间的患者,其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定,处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能[4,16]。同样,对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和(或)酒精滥用者,需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能[16]。推荐3病情评估1.对于存在代谢危险因素(内脏性肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压病、代谢综合征,以及近期体质量增加或急剧下降)的患者,除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外,建议常规检测肝功能和做上腹部超声检查[4-10,13,22-23]。2.对于无症状性肝肿大、血清肝脏酶谱异常和(或)影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者,建议进一步询问病史并做相关检查,明确有无其他损伤肝脏因素、是否存在NAFLD并寻找潜在的代谢因素[4-10,17,22-23]。除详细采集包括近期体质量和腰围变化、饮酒史、药物与肝脏毒性物质接触史以及糖尿病和冠心病家族史外,常规检查项目包括:(1)人体学指标(身高、体质量、腰围)和动脉血压;(2)全血细胞计数;(3)血清酶学指标,例如ALT、AST、GGT和碱性磷酸酶;(4)HBsAg(阳性者检测HBVDNA)、抗-HCV(阳性者检测HCVRNA)、抗核抗体;(5)包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-胆固醇的血脂谱;(6)FPG和糖化血红蛋白,如果FPG≥5.6mmol/L且无糖尿病史者则做口服75g葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)。3.对于临床诊断的NAFLD患者,可供选择的参考指标包括[4-10,17,22-23]:(1)根据FPG和胰岛素计算稳态模型评估IR指数(homeostaticmodelassessment,HOMA-IR),根据OGTT判断餐后血糖调节能力和胰岛素敏感性;(2)全血粘度、超敏C-反应蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等检测代谢综合征有关组分;(3)血清总胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间反映肝脏功能贮备,疑似肝硬化的患者行胃镜筛查食管-胃静脉曲张并检测甲胎蛋白筛查肝癌;(4)颈部血管彩色多谱勒超声检测动脉硬化;(5)肝脏超声检查结论不清,特别是不能除外恶性肿瘤时,做CT和磁共振检查;(6)相关检查明确有无铁负荷过重、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退症、垂体前叶功能减退症等情况;(7)尽管肝活检至今仍是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的惟一方法,但是NAFLD的临床诊断通常无需肝活检证实。4.建议肝活检组织学评估主要用于:(1)经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者;(2)有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者;(3)入选药物临床试验和诊断试验的患者;(4)由于其他目的而行腹腔镜检查(如胆囊切除术、胃捆扎术)的患者;(5)患者强烈要求了解肝病的性质及其预后[4,9,17,22-23]。肝活检的费用和风险应与估计预后和指导治疗的价值相权衡,肝组织学评估要考虑标本和读片者误差等因素。5.建议只用于科学研究的检测项目:葡萄糖钳夹技术测定IR或通过空腹时肝脏葡萄糖输出量与胰岛素的乘积计算肝脏IR指数;磁共振波谱分析检测肝脏TG含量;双能X线扫描或腹部CT判断体脂含量及其分布类型;双源CT检查心脏和冠状动脉;以及用于鉴别NAFL与NASH以及评估肝纤维化的无创伤检查措施,例如血清脂联素、瘦素、凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性超声检查等[4-10,17,22-23]。四、治疗对策鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段,治疗NAFLD的首要目标为改善IR,防治代谢综合征及其相关终末期器官病变,从而改善患者生活质量和延长存活时间;次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿,NASH患者则需阻止肝病进展,减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生[4-10,17,22-24]。推荐4治疗措施1.健康宣传教育,改变生活方式:通过健康宣教纠正不良生活方式和行为,参照代谢综合征的治疗意见(Ⅲ),推荐中等程度的热量限制,肥胖成人每日热量摄入需减少2092~4184kJ(500~1000千卡);改变饮食组分,建议低糖低脂的平衡膳食,减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量;中等量有氧运动,每周4次以上,累计锻炼时间至少150min[4-10,17,22,25-27]。通常需要有一定程度的体质量下降才能有益于包括NAFLD在内的代谢综合征组分的康复[4,9](Ⅱ-1,Ⅱ-2)。2.控制体质量,减少腰围:合并肥胖的NAFLD患者如果改变生活方式6~12个月体质量未能降低5%以上,建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预[4-10,17,22,26](Ⅱ-1,Ⅱ-2)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张,重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术[4-10,17,22-23,26](Ⅱ-1)。NAFLD患者的血清酶谱异常和肝组织学损伤通常伴随体质量下降而显著改善(Ⅱ-1),但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进一步探讨[4,9-10]。3.改善IR,纠正代谢紊乱:根据临床需要,可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症(Ⅰ)。除非存在明显的肝损害(例如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化[4-10,17,22-23,28](Ⅲ)。但这些药物对NAFLD患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用,尚有待进一步临床试验证实[4-10,17,22-23](Ⅰ,Ⅱ-1,Ⅱ-2,Ⅱ-3)。4.减少附加打击以免加重肝脏损害(Ⅲ):NAFLD特别是NASH患者应避免体质量急剧下降,禁用极低热卡饮食和空-回肠短路手术减肥,避免小肠细菌过度生长,避免接触肝毒物质,慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品,严禁过量饮酒[10]。5.保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化:保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论[4-10,17,22-23],目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下,保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于[10,16,23]以下情况(Ⅲ):(1)肝组织学确诊的NASH患者;(2)临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者,例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者;(3)拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者,或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者;(4)合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格,合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1~2种中西药物(Ⅱ-1,Ⅱ-2,Ⅱ-3),疗程通常需要6~12个月以上[10](Ⅲ)。6.积极处理肝硬化的并发症:根据临床需要采取相关措施,防治肝硬化门静脉高压和肝功能衰竭的并发症(Ⅲ)。NASH并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗[9-10,17,22-23](Ⅱ-2)。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症,术后仍需加强代谢综合征组分的治疗,以减少NAFLD复发和提高患者的生存率[9-10,17,22-23]。推荐5监测与随访1.通过健康宣教加强自我监督,设置能让患者针对自己的饮食、运动、体质量、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的图表,以供医患之间交流以及完善个体化的饮食和锻炼计划[9-10](Ⅲ)。2.疗效判断需综合评估代谢综合征各组分、血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应,以便及时启动和调整药物治疗方案;动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者[4,9-10,17,22-23](Ⅲ)。3.推荐NAFLD患者每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖,每年做包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查[6,9](Ⅲ)。建议根据患者实际情况并参照有关诊疗指南,筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症(例如肝癌和食管-胃静脉曲张)[9-10,13,24,28](Ⅲ)。(范建高执笔)顾问组成员:上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所(曾民德);北京大学医学部微生物学系(庄辉);北京中日友好医院内分泌科(杨文英);北京中日友好医院病理科(王泰龄)写作组成员:上海交通大学医学院附属新华医院消化内科(范建高);北京友谊医院肝病中心(贾继东);香港中文大学威尔士亲王医院肝病中心(陈力元);浙江大学附属第一医院消化内科(厉有名);中国医科大学附属第一医院消化内科(王炳元);上海交通大学附属第一人民医院消化内科(陆伦根);浙江中医药大学附属第六医院肝病科(施军平);重庆医科大学附属第二医院消化内科(沈薇);吉林大学附属第一医院感染科(牛俊奇);河北医科大学附属第三医院感染科(赵彩彦);北京天坛医院消化内科(徐有青);复旦大学附属中山医院内分泌科(高鑫);广州市第一人民医院消化内科(李喻元);上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所(茅益民);重庆医科大学病毒性肝炎研究所、中华肝病杂志编辑部(袁平戈)
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组【关键词】肝疾病,酒精性;诊断;治疗;指南[文献类型]Guidelinesformanagementofalcoholicliverdisease:anupdatedandrevisededitionTheChineseNationalWorkshoponFattyLiverandAlcoholicLiverDiseasefortheChineseLiverDiseaseAssociation.【Keywords】Liverdisease,alcoholic;Diagnosis;Therapy;Guidebooks[Publicationtype]Correspondingauthor:LIYou-ming,Email:zlym@zju.edu.cn.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity.Hangzhou310003,China酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一,严重危害人民健康。为进一步规范酒精性肝病的诊断与治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上,对2006年制订的《酒精性肝病诊疗指南》进行修改和补充。本次修订主要按照循证医学的原则,其中推荐意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》旨在帮助临床医师对酒精性肝病诊断与治疗作出正确决策,并非强制性标准,临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。一、流行病学我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料,但地区性流行病学调查显示我国饮酒人群和酒精性肝病的患病率有上升趋势。华北地区流行病学调查显示,从20世纪80年代初到90年代初,嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%[2];本世纪初,南方及中西部省份流行病学调查显示饮酒人群增至30.9%~43.4%[2-5](Ⅲ)。饮酒人群中一部分嗜酒者或饮酒过量的人群出现酒精相关健康问题,其中酒精性肝病是酒精所致的最常见的脏器损害。本世纪初,南方及中西部省份酒精性肝病流行病学调查资料显示,成人群体酒精性肝病患病率为4.3%~6.5%[3-5](Ⅲ)。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升,从1991年的4.2%增至1996年的21.3%;酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[6-7](Ⅲ)。酒精所致的肝脏损害已经在中国成为一个不可忽视的问题。二、危险因素影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多,目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括:饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。根据流行病学调查资料,酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的,即达到一定饮酒量或饮酒年限,就会大大增加肝损害风险[8](Ⅲ)。然而,由于个体差异较大,也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确[8-10](Ⅲ)。酒精饮料品种较多,不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异[11-12](Ⅲ)。饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素,空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤[12](Ⅲ)。女性对酒精介导的肝毒性更敏感,与男性相比,更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病[13](Ⅲ)。饮用同等量的酒精饮料,男女血液中酒精水平明显有差异[14](Ⅱ-2)。种族[15](Ⅱ-2)、遗传[16-17](Ⅲ)以及个体差异[8](Ⅲ)也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶(ADH)2、ADH3和乙醛脱氢酶(ALDH)2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家,可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一[16]。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病,只是发生在一小部分人群中,表明同一地区群体之间还存在着个体差异[8]。酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关[18](Ⅲ)。维生素A的缺少或维生素E水平的下降,也可能加重肝脏损害[19](Ⅲ)。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展,而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用[20](Ⅲ)。肥胖或体质量超重可增加酒精性肝病进展的风险[8](Ⅲ)。肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用[21](Ⅲ),在肝炎病毒感染基础上饮酒,或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染,都可加速肝脏疾病的发生和发展。三、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性≥40g/d,女性≥20g/d,或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d[22](Ⅲ)。但应注意性别,遗传易感性等因素的影响。乙醇量(g)换算公式=饮酒量(m1)×乙醇含量(%)×0.8。2.临床症状为非特异性,可无症状,或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等;随着病情加重,可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现[22](Ⅲ)。3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)(Ⅱ-2)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(Ⅲ)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)(Ⅱ-2),总胆红素(TBil)(Ⅲ),凝血酶原时间(PT)(Ⅲ),平均红细胞容积(MCV)(Ⅱ-2)和缺糖转铁蛋白(CDT)(Ⅱ-2)等指标升高[22-25]。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点,而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降,通常4周内基本恢复正常(但GGT恢复较慢)[26-27](Ⅱ-2),有助于诊断。4.肝脏B超或CT检查有典型表现[28-31](见本《指南》影像学诊断部分)(Ⅱ-2)。5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等[22](Ⅲ)。符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病;仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病[22]。符合第1项,同时有病毒性肝炎现症感染证据者,可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者,其临床分型诊断如下。1.轻症酒精性肝病:肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝:影像学诊断符合脂肪肝标准,血清ALT、AST或GGT可轻微异常。3.酒精性肝炎:是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征,可发生于有或无肝硬化的基础上,主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高,可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现,如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等,常伴有内毒素血症。4.酒精性肝硬化:有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。四、影像学诊断[28-31]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型,粗略判断弥漫性脂肪肝的程度,提示是否存在肝硬化,但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,且难以检出0.5者为中度;肝/脾CT比值≤0.5者为重度。五、组织病理学诊断[22]酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度(F0~4)、炎症程度(G0~4)、肝纤维化分级(S0~4)。(一)单纯性脂肪肝依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围,分为4度(F0~4):F0和肝纤维化酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度(F0~4),依据炎症程度分为4级(G0~4):G0无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞,腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎;G2腺泡3带明显气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死增多,出现Mallory小体,门管区轻至中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死明显,出现Mallory小体和凋亡小体,门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症;G4融合性坏死和(或)桥接坏死。依据纤维化的范围和形态,肝纤维化分为4期(S0~4):S0无纤维化;S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化;S2纤维化扩展到门管区,中央静脉周围硬化性玻璃样坏死,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3腺泡内广泛纤维化,局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变程度(F0~4)、炎症程度(G0~4)、肝纤维化分级(S0~4)。3.肝硬化:肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎,分为活动性和静止性。六、酒精性肝病的治疗(一)评估方法[32-34](Ⅱ-2)有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率,主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)以及终末期肝病模型(MELD)积分等,其中Maddrey判别函数有较高价值,其计算公式为:4.6×PT(s)差值+TBil(mg/d1)。(二)治疗酒精性肝病的治疗原则是:戒酒和营养支持,减轻酒精性肝病的严重程度;改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[35-36]。1.戒酒:戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施[37](Ⅰ),戒酒过程中应注意防治戒断综合征。2.营养支持:酒精性肝病患者需良好的营养支持,应在戒酒的基础上提供高蛋白,低脂饮食,并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸[38](Ⅱ-2)。3.药物治疗:(1)糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎(有脑病者或Maddrey指数>32)患者的生存率[39-40](Ⅰ)。(2)美他多辛可加速酒精从血清中清除,有助于改善酒精中毒症状和行为异常[41](Ⅰ)。(3)S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标[42-43](Ⅰ)。多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势[44-45](Ⅰ)。甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标[44,46-47](Ⅱ-2,Ⅱ-3)。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤[48](Ⅱ-2)。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应(Ⅲ)。(4)酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变,故应重视抗肝纤维化治疗(Ⅲ)。目前有多种抗肝纤维化中成药或方剂,今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以客观评估其疗效和安全性。(5)积极处理酒精性肝硬化的并发症(如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等)[37](Ⅲ)。(6)严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3~6个月,并且无其他脏器的严重酒精性损害[49](Ⅱ-2)。主要参与者:厉有名、范建高、王炳元、陆伦根、施军平、牛俊奇、沈薇、徐有青主要审校者:曾民德、贾继东、袁平戈
妊娠期是女子一生中重要和特殊的时期。少数妇女在妊娠期可能出现肝功能异常,常见的原因有以下几点:1、“妊娠剧吐”是引起肝功能异常的主要原因。严重频繁的恶心、呕吐,导致体内环境紊乱,肝肾功能受损,出现黄疸、肝酶升高、蛋白尿、尿酮体阳性。2、妊娠期高血压疾病,在其基础上出现的HELLP,综合征症,可造成中重度的肝功能损伤,应引起重视。3、病毒性肝炎,可在妊娠各期均出现,以乙肝多见,可有轻重不同病情,如合并戊型肝炎易转为重症,母亲的死亡率可达15%~25%。4、妊娠期肝胆汁淤积症是妊娠中晚期期特有的疾病。进行性加重的全身皮肤瘙痒,以手足心和腹部为主,有夜重昼轻的特点。肝功能以血清甘胆酸(CG),胆汁酸升高为主,导致围产儿死亡率增高。5、妊娠期急性脂肪肝是妊娠晚期出现的少见的严重并发症,其临床表现与急性重症肝炎相似。患者如有突发的不明原因的恶心、呕吐、上腹痛和黄疸时需高度警惕。立即终止妊娠是降低母婴死亡率的重要措施。一旦妊娠期出现上述的症状和体征,应及时就诊,早期诊断,早期治疗,有效控制和恢复肝脏功能,以确保母子平安。
KP Moore,G PAithalGut,2006;55(Suppl VI):i1–vi121.0 简介:腹水是肝硬化的主要并发症,10年随访的患者中发生率50%左右,腹水的发生对肝硬化的自然史是一个重要的标志,多与两年的50%的死亡率相关,并且提示治疗抉择中需要考虑肝移植。大多数(75%)的腹水患者患有肝硬化,其他包括恶性肿瘤(10%)、心衰(3%)、结核(2%)、胰腺炎(1%)和其他少见疾病。在英国,肝硬化及其并发症的真实的发病率尚不清楚,死亡率已经由1993年的6/10万升高到2000年的12.7/10万。普通人群中大约4%存在肝功能异常,其中10~20%具有三个常见的慢性肝病(非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎)中的一种,10~20年后会进展为肝硬化。随着酒精性和非酒精性肝病的增多,预计之后不久肝病的负荷会急剧增加,肝硬化的并发症也会不可避免的增加。近年来肝硬化腹水的治疗发生了很多改变,本指南的目的是促进全英国一致的临床诊疗。本指南的资料来自广泛的文献搜索,包括随机对照研究、系统回顾、前瞻性/回顾性研究,有时也包括一些专家委员会的报告。推荐意见的分级参照牛津循证医学中心的证据分级标准,本指南预计每3年进行校正。 2.0 定义:以下概念参照国际腹水俱乐部的定义:不复杂的腹水:即腹水无感染,不会形成肝肾综合症,分级如下:1级(轻度):腹水仅仅经超声检查探及;2级(中度):腹水导致腹部中度的、对称的膨隆;3级(大量):腹水导致明显的腹部膨隆。难治性腹水:即不能被动员,或者在治疗后(如治疗性腹腔穿刺)很快复发,包括两个亚型:①利尿剂抵抗型腹水:腹水对饮食钠盐限制和加强的利尿治疗无效(螺内酯400mg/d,呋塞米160mg/d,至少一周,钠盐限制低于90mmol/d,即5.2g盐/d);②利尿剂难治型腹水:腹水治疗无效,因为利尿剂诱发的并发症使不能使用常规的有效剂量。3.0 腹水形成的发病机制:腹水形成的发病机制的详细描述不在本指南的范围之内,有两个关键因素:水钠潴留和门脉高压(窦性)。3.1 门脉高压的作用:门脉高压增加肝窦的静水压,使液体容易漏出至腹腔。没有肝硬化的窦前性门脉高压患者很少形成腹水。因此,孤立性慢性肝外门静脉闭塞患者或非肝硬化性门脉高压者(如遗传性肝纤维化),不会形成腹水,除非由于消化道出血等原因导致肝功能损害。相反,导致窦后性门脉高压的急性肝静脉血栓形成通常伴有腹水形成。门脉高压是肝硬化肝脏结构改变的后果,使内脏血流量增加。胶原沉积的逐步增加和结节形成,改变了肝脏的正常血管结构,增加门脉血流的阻力。由于Disse间隙内的胶原形成,肝窦的扩张性减弱,从而对门脉系统的静水压产生影响,近年来的研究表明激活的肝星状细胞可以动态的调节肝窦张力,继而影响门脉压。肝窦内皮细胞组成一种极端的多孔膜,几乎对大颗粒完全通透,例如血浆蛋白。不过内脏毛细血管的孔径要比肝窦小50~100倍。因此,肝脏内经肝窦的渗透压梯度为0,而内脏循环为0.8~0.9(最大值的80%~90%)。该两极之间血浆渗透压梯度可以减少血浆白蛋白浓度改变对经微血管液体交换的影响。因此,旧的概念中腹水形成继发于血浆渗透压的降低的观点是错误的,血浆白蛋白对腹水形成速度的影响很小。门脉高压是腹水形成的决定性因素,肝静脉门脉楔压梯度<12mmHg者很少产生腹水,为降低门脉压力进行的侧车门腔分流术常常可以缓解腹水。3.2 水钠潴留的病理生理:水钠潴留的发生是由于“充盈不足”或“过度充盈”的经典解释过于简单,患者可表现为“充盈不足”或“过度充盈”的特征,取决于体位或肝病的严重程度。肝硬化患者肾功能不全和钠潴留的一个关键事件为全身血管扩张的发生,导致动脉有效容量的降低和高动力循环状态。机制尚未完全清楚,可能包括:NO的合成,前列环素,血浆胰高血糖素、P物质或降钙素基因相关肽的浓度。不过,血流动力学改变余体位有关,Bernardi的研究表明心房利钠肽随体位发生显著改变,全身血流动力学也会发生类似变化。不过,肝硬化时有效动脉容量降低的证据仍有争议。目前认同的是在平卧位时以及在动物试验中,存在心排出量增加和血管扩张。肝硬化肾血管收缩的发生部分是一种内环境稳定性反应,包括肾脏交感神经活性升高和肾素-血管紧张素系统激活,在血管扩张时以维持血压。肾血流减少会导致肾小球滤过率降低,继而钠的转运和排泄减少。肝硬化多与近端及远端肾小管的钠重吸收增加有关,远端肾小管重吸收增加系由于循环醛固酮浓度升高。不过,一些腹水患者血浆醛固酮浓度正常,提示远端肾小管钠重吸收增加可能因为肾脏对醛固酮的敏感性增加或者其他未明确的原因。在代偿期肝硬化患者,钠潴留可以发生在没有血管扩张和有效低血容量者,肝窦型门脉高压可以减少肾脏血流量,即使在缺乏全身血流动力学改变的情况下,提示肝肾反射的存在。除了全身血管扩张外,肝病和门脉高压的严重程度同样归因于肝硬化患者钠处理能力的异常。4.0诊断:4.1 初始调查:通过病史和查体常常就可以发现腹水的很明显的病因,更重要的是明确诊断。不能想当然的认为酗酒者即有酒精性肝病。入院时必须的检查包括诊断性腹腔穿刺,测定腹水的白蛋白和总蛋白、腹水白细胞计数和培养、腹水淀粉酶、当怀疑恶性肿瘤时应该行腹水细胞学检查。其他检查包括腹部超声,血液学检查如尿素氮、电解质、肝功能、凝血酶原时间和全血细胞计数。4.2 腹腔穿刺:最常用的穿刺点为脐侧15cm左右,注意避开肿大的肝脾,常为腹部的左右下限。腹壁上下动脉多在脐侧并走向腹股沟中点,应注意避开。单纯的诊断性穿刺只需要10~20ml腹水。穿刺的并发症腹壁血肿的发生率大概1%,更严重者如腹腔内出血或肠穿孔的发生率更低,<1/1000。凝血机制异常者不是腹穿的禁忌症,大部分肝硬化腹水患者具有凝血酶原时间延长和一定程度的血小板减少症。没有证据支持在腹穿前使用新鲜冰冻血浆,尽管当血小板严重减少时(<40 000),大多数临床医师会输注混合血小板以减少出血风险推荐:对腹水患者应正式告知行诊断性或治疗性腹腔穿刺(证据级别:5;推荐:D级)4.3 腹水检查:4.3.1 腹水白细胞计数和培养:所有患者应该筛查是否存在自发性细菌性腹膜炎(SBP)的存在,占在以肝硬化腹水入院患者的大概15%。腹水白细胞数>250/mm3(0.25*109/L),没有内脏穿孔或炎症时即可诊断SBP。肝硬化腹水的红细胞数多<1000/mm3,血性腹水(>50000/mm3)在肝硬化者发生率约2%。肝硬化伴血性腹水的患者中大概30%为肝癌。不过有50%的血性腹水患者找不到病因。腹水Gram氏染色价值和帮助不大,分枝杆菌涂片的敏感性不高,培养的敏感性约为50%。许多研究表明在SBP患者,把腹水注入血培养瓶内,得到的微生物培养阳性率为72~90%,而使用无菌的容器仅为40%。4.3.2 腹水蛋白和腹水淀粉酶:传统上以腹水蛋白浓度25g/L为界把腹水分为渗出液和漏出液,主要用于区分腹水的原因,如恶性肿瘤常常为渗出液而肝硬化常为漏出液。不过在临床实践中常会产生错觉。血清-腹水蛋白梯度(SA-AG)则优于上述分类,准备率可达97%(表1)。SA-AG≥11g/LSA-AG<11g/L肝硬化恶性肿瘤心功能衰竭胰腺炎肾病综合症结核腹水淀粉酶高即可诊断胰源性腹水,在临床怀疑胰腺炎时应该检测腹水淀粉酶。4.3.3 腹水细胞学检查:腹水细胞学检查的阳性率仅为7%,不过诊断恶性腹水的准确率为60~90%,特别在测试数百毫升腹水时应该使用离心浓缩技术。临床医师应该和细胞室在腹穿前讨论需要的腹水量,不过,腹水细胞学不应该作为原发性肝癌的主要的诊断选择。推荐:腹水的首次检查应该包括血清腹水白蛋白梯度,价值优于腹水总蛋白(证据级别:2b;推荐:B级);临床怀疑胰腺疾病时应测定腹水淀粉酶(证据级别:4;推荐:C级)腹水应在床边注入血培养瓶内,在显微镜下行白细胞计数(证据级别:2a;推荐:B级)5.0 治疗:5.1 卧床休息:在肝硬化腹水患者,直立体位推测与肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活有关,导致肾小球滤过率和钠排泄降低,对利尿剂的反应减弱。这种反应甚至强于中等度的体育锻炼。以上证据强烈建议患者在利尿剂治疗的同时应该卧床休息。不过,尚无临床研究证实卧床后利尿剂的疗效增加,较少住院时间。由于卧床可能导致肌肉萎缩及其他并发症,甚至延长住院时间,因此对无并发症的腹水患者不作常规推荐。推荐:卧床休息不推荐作为腹水的治疗(证据级别:5;推荐:D级)5.2 限盐饮食:单独的限盐饮食可以在10%的患者产生负性的钠平衡,限钠可以减少利尿剂的需求,腹水缓解加速,缩短住院时间。过去,饮食中的盐常限制在22或50mmol/d,这样的饮食常导致蛋白质营养不良,预后不佳,目前已不作为推荐。典型的英国餐每天含有150mmol的钠,其中15%为添加的盐,70%为已加工的食品。饮食中盐的限制应该在90mmol/d(5.2g)左右,采用非添加盐的饮食,避免预先加工过的食品(如馅饼)。营养学家的指导和宣传传单可以帮助指导患者及其亲属如何面对限盐饮食。一定的药物,尤其泡腾片制剂,盐的含量较高。静脉使用的抗生素通常含有2.1~3.6mmol/g的钠,静脉使用的环丙沙星则在200ml中含有30mmol的钠。尽管通常对腹水患者应该避免输注含盐的液体,但也有例外,如发生肝肾综合症或伴严重的低钠血症的肾功能损伤者,往往需要给予晶体液或胶体液进行扩容治疗。对于肝肾综合症者,国际腹水俱乐部推荐输注生理盐水。推荐:食物中盐的限制应该为非添加盐的饮食,90mmol/d(5.2g/d)(证据级别:2b;推荐:B级)5.3 限水的作用:限水对腹水的消退有益还是有害尚无研究,大多数专家同意对无并发症的腹水限水作用不大。不过在许多中心,限水对腹水伴低钠血症者已经成为标准的临床实践。对这些患者的最佳治疗仍有争议,目前仍不知道最佳方案。大多数肝病学家对这些患者严格限水,基于我们对低钠血症的发病机制的理解,这样治疗可能无益,会加重有效血容量不足的严重程度,促进抗利尿激素(ADH)的非渗透性分泌,导致循环ADH的进一步升高,肾功能下降。肝硬化腹水中25~60%发现存在自由水清除率受损,发生自发性低钠血症。因此,一些肝病学家建议加强血浆扩容,抑制ADH释放的刺激。需要进一步研究最佳的治疗手段。新出现的证据支持使用特异性的血管加压素Ⅱ受体拮抗剂来治疗稀释性低钠血症,是否能改善总体的发病率和死亡率尚不明确。重要的是对正在等待肝移植患者应该避免严重的低钠血症,因为后者会在手术时因为液体复苏而导致脑桥中央髓鞘溶解的风险增大。5.4 利尿剂治疗期间低钠血症的处理:5.4.1 血钠≥126mmol/L:对于血钠≥126mmol/L的腹水患者,如果肾功能在利尿剂使用期间没有恶化则不需要限水,利尿剂可以继续放心使用。5.4.2 血钠≤125mmol/L:对于中等度低钠血症(121~125mmol/L),是否需要停用利尿剂仍有争议。但对于血钠≤120mmol/L者,均主张停用利尿剂。如果血肌酐显著升高或者>150μmol/L,推荐进行扩容治疗。佳乐施(Gelofusine)、尿素交联明胶(haemaccel)和4.5%白蛋白液的钠浓度均与生理盐水相当(154mmol/L),可能会加重钠潴留,不过我们认为对肾功能正常的腹水患者是合适的,效果要优于那些可能会发生不可逆肾功能衰竭的患者。对于伴严重低钠血症的临床上血容量正常者,自由水清除率降低但目前未服用利尿剂,或者血肌酐正常者,限水应该慎重。推荐:血钠126~135mmol/L,血肌酐正常,继续利尿剂治疗,观察血电解质,不需限水;血钠121~125mmol/L,血肌酐正常,国际上的意见是继续利尿剂治疗,本指南建议终止利尿剂治疗,或者采取更谨慎的方法;血钠121~125mmol/L,血肌酐升高(>150μmol/L或>120μmol/L并且仍在升高),停止利尿剂,并给予扩容治疗;血钠≤120mmol/L,停止利尿剂。这类患者的处理较苦难,而且有争议。本指南认为大部分患者需要胶体或晶体液扩容。不过,应该避免血钠上升幅度>12mmol/L/24h。 (证据级别:5;推荐:D级)5.5 利尿剂:自从1940年起,利尿剂就是治疗腹水的主要武器,许多制剂已经开发,在英国最常用的就是螺内酯、阿米洛利、呋塞米和布美他尼。5.5.1 螺内酯:螺内酯是醛固酮拮抗剂,主要作用于远端肾小管,使尿钠排泄增多和保钾。螺内酯是肝硬化腹水治疗的首选药物,初始剂量为100mg/d,逐步增加到400mg以达到足够的尿钠排泄作用。在服用螺内酯后产生利尿钠效果有3~5天的延迟。对照研究证实螺内酯的排尿钠和利尿效果要优于呋塞米等袢利尿剂。螺内酯在肝硬化患者最常见的副作用与其抗雄性激素活力有关,如男性表现为性欲下降、性无能和男性乳房发育,女性表现为月经不规律。在使用烯睾丙酸钾后男性乳房发育可以显著减少,但在英国尚未上市。他莫昔芬20mg,一天两次,对治疗男性乳房发育有效。高钾血症是最重要的并发症,常常会限制螺内酯的使用。5.5.2 呋塞米:呋塞米为袢利尿剂,在正常个体可以产生显著的排钠利尿效果。由于在肝硬化腹水患者单独使用呋塞米的低效性,它通常作为螺内酯治疗的添加手段。初始剂量为40mg/d,每2~3天加量,每天不超过160mg。大剂量的呋塞米多导致严重的电解质紊乱和代谢性碱中毒,应谨慎使用。同时使用呋塞米和螺内酯可以提高利尿效果。5.5.3 其他利尿剂:阿米洛利作用于远端肾小管,以15~30mg/d的剂量可以对80%的患者产生利尿效果,但不如螺内酯或烯睾丙酸钾。布美他尼的作用机制和效果与呋塞米类似。一般情况下,腹水的治疗多采用阶梯策略,开始为中等度的限钠饮食,同时给予剂量逐渐增加的螺内酯;在400mg螺内酯单独使用疗效不佳时添加呋塞米。在严重水肿患者,不需要减慢每日体重下降的速率。如果水肿缓解而腹水持续存在,体重下降的速率应该不超过0.5kg/d。过度利尿会导致血管内容量缺失(25%),进一步引起肾功能损害、肝性脑病(26%)和低钠血症(28%)。平均10%肝硬化腹水患者为顽固性腹水,对那些治疗无反应的患者应该详细了解饮食和服药史。重要的是确认患者没有使用富含钠盐的药物,或者抑制钠水排泄的药物如NASIDs。通过检测尿钠排泄监测患者对食钠限制的依从性,如果尿钠超过推荐的食钠摄入量,患者且对治疗无效,即可认定患者治疗依从性不佳。推荐:腹水的一线治疗因为单用螺内酯,剂量从100mg/d逐步升高到400mg/d;如果不能缓解腹水,加用呋塞米,剂量最多160mg/d,需要同时进行详细的生化检查和临床监测。(证据级别:1a;推荐:A级)5.6 治疗性腹腔穿刺:大量或顽固性腹水患者常常需要反复大量腹腔穿刺放液,多数临床对照研究均证实大量放液加补充容量扩充剂如胶体液是安全、快速和有效的,1985年的首个研究证实连续大量腹穿放液(4~6L/d)加补充白蛋白(8g/1L腹水),较单用利尿剂更有效,并发症更少,住院时间缩短。随后的研究评价了腹穿的效果、安全性、穿刺的速度、穿刺后的血流动力学改变以及胶体液的补充治疗。不补充容量扩充剂会导致腹穿后循环功能障碍、肾功能损害和电解质紊乱。腹穿后,如果不继续利尿治疗,大部分(93%)会腹水复发,而予螺内酯治疗者复发率为18%。尚无证据表明腹穿1~2天后给予利尿治疗会增加腹穿后循环功能障碍的风险。5.6.1 腹穿后血流动力学改变:完全腹腔穿刺放液会导致显著的血液动力学效应,曾经错误的推测完全腹腔穿刺放液,(大量的,10L以上)会导致循环衰竭。大量的腹穿放液(2~4小时内平均10L以上)引起显著的腹腔内压和下腔静脉压力降低,导致右心房压下降,心排出量升高。在三小时内变化是最大的。肺毛细血管楔压在六小时时下降,在没有胶体液补充时会持续降低,血压平均下降8mmHg左右。腹穿术后循环功能障碍的严重程度与患者的生存率层负相关。一些无对照组的研究报道指出进展期肝病患者会发生非常严重的腹穿后低血压,不过发生及其罕见。5.6.2 腹穿后血浆扩充剂:一项研究评价了12例患者在单次完全腹穿放液5L以内的血流动力学和神经体液反应,认为不用白蛋白仍然是安全的。不过,许多专家对此单个的小样本的非随机研究的结果持保留意见。因此,国际腹水俱乐部推荐在放腹水小于5L时使用合成的血浆扩充剂,该推荐意见主要来自共识而不是事实。无论何时只要排放腹水>5L,均应该使用血浆容量扩充剂。有研究评价了连续腹穿伴或不伴补充白蛋白治疗张力型腹水患者,在没有补充白蛋白者存在明显更高发生率的肾功能损害、血钠降低、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。对于使用白蛋白还是人工合成的血浆扩充剂仍有争论,在一些个体的相对小样本的无加权的随机对照研究中,比较了右旋糖苷70或尿素交联明胶/佳乐施与白蛋白的效果,发现这些血浆容量扩充剂对防止低钠血症和肾功能损害均有一定的临床疗效。不过,人工合成的血浆扩充剂伴有明显增高的RAA系统的活化。这些数据表明如果样本数足够大,将可以证实白蛋白的疗效优于右旋糖苷、尿素交联明胶或佳乐施。最近Moreau等研究发现,腹穿术后补充白蛋白,可以降低肝脏病变相关并发症的发生,30天的平均主要费用明显低于使用人工合成血浆扩充剂者。在没有更进一步的研究比较白蛋白和人工合成血浆扩充剂的效用之前,本指南推荐在大量腹穿放液(>5L)时,白蛋白是最佳选择。在>5L的腹水排出后,补充20%或25%的白蛋白,每1L腹水补充8g。5.7 操作步骤:腹穿应该在严格无菌的条件下进行。导管应该有多个侧孔,否则导管头端容易被肠壁堵塞。针头以“Z”形穿刺入腹部左右下限,垂直进入皮肤,斜行穿过皮下组织并进入腹腔,而针头始终保持与皮肤表面垂直。这样可以确保皮肤表面和腹膜的针道不在一个垂直通道上。应该在1~4小时内一次穿刺完成所有放液,小心改变穿刺针在腹腔里的方向,必要时让患者改变体位。穿刺液应该即刻送检而不应留过夜。穿刺后如果有腹水渗漏,患者应该取穿刺点相反的体位至少2小时,或者细针线缝合穿刺点。推荐:治疗性腹穿是大量的和顽固性腹水的一线治疗手段(证据级别:1a;推荐:A级)低于5L的无并发症的肝硬化腹水行腹穿放液后应该补充人工合成的血浆扩充剂,不一定需要白蛋白(证据级别:2b;推荐:B)大量放腹水应该一次完成,一旦操作完成后就应该补充血浆扩充剂,可以选择每1L腹水8g白蛋白(证据级别:1b;推荐:A级)。5.8 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS):既然升高的门脉压是腹水形成的主要原因之一,TIPS无疑是顽固性腹水最有效的治疗手段。在局麻和镇静的基础上置入支架,起到门腔侧侧分流的效果,因此已经取代了大部分的外科分流术。很多无对照的研究评价了TIPS对顽固性腹水的疗效。操作技术成功率在93~100%,腹水控制率为27~92%,75%的病例达到完全缓解。TIPS导致继发性的RAA系统活性下降,钠排泄增加。前瞻性随机研究显示TIPS控制腹水效果优于大量腹穿放液,不过TIPS对未移植患者的生存率影响尚未达到一致意见。另外,TIPS可以改善患者总体的生活质量,不过是否因为控制腹水后是食欲改善尚不明确。TIPS后肝性脑病发生率平均25%,60岁以上者风险更高。Child-Pugh C级患者TIPS的效果欠佳。TIPS会增加心脏前负荷,在既往有心脏病的患者容易诱发兴衰。TIPS可以作为需要频繁进行腹穿放液(一般一个月3次以上)者的治疗手段。TIPS同样可以缓解60~70%患者的肝性胸水。终末期肝病评分(MELD),来自于对TIPS术后疾病的预后判断,目前已发展为对肝硬化患者预后的判断指标。计算公式为:R=0.9576loge(肌酐mg/dl)+0.3786loge(胆红素mg/dl)+1.1206loge(INR)+0.6436(肝硬化病因),肝硬化病因中酒精性和胆汁淤滞性肝病为0,其他原因为1。注意肌酐和胆红素均为旧单位。患者MELD>1.8,选择性TIPS术后中位生存期为3个月左右,不适合行TIPS,除非是作为肝移植前的过渡。R=1.5,中位生存期6个月左右,R=1.3,则为12个月。推荐:TIPS适用于需要反复腹穿放液的顽固性腹水者和肝性胸水者,对风险度要进行评价。(证据级别:1b;推荐:B级)6.0 预后:发生腹水者在诊断明确后2年内死亡率在50%左右,如果腹水对常规药物治疗无效,6个月内死亡率可达50%。尽管在等待肝移植期间进行腹穿放液或者TIPS可以缓解腹水,改善生存质量,但并不能改善远期的预后。因此,如果肝硬化患者出现腹水,应该考虑肝移植。注意腹水患者的肾功能,移植前肾功能障碍会增加术后死亡率和病情恢复延迟,从而延长ICU内滞留时间和住院时间。推荐:在肝硬化腹水患者应该考虑肝移植(证据级别:1C;推荐:B级)7.0 自发性细菌性腹膜炎:自发性细菌性腹膜炎(SBP)是腹水单个细菌感染的结果,多缺乏多个和连续性感染源。SBP是肝硬化腹水患者的一种常见且严重的并发症,,在住院患者中的发病率为10~30%。首次诊断的死亡率超过90%,不过在住院病人,由于可以早期诊断和适当治疗,死亡率减低到20%左右。7.1 诊断:SBP患者通常是无症状的,不过,部分患者具有发热、轻度腹痛、呕吐或意识模糊等症状。在没有明显诱发因素时患者出现肝性脑病、肾功能受损或者外周白细胞增多时应该考虑该诊断。肝硬化腹水患者入院时应该行诊断性腹腔穿刺术。7.1.1 腹水分析:当腹水中性粒细胞数>250/mm3(0.25×109/L),且没有腹腔内和需要外科治疗的脓毒血症即可诊断SBP。以中性粒细胞250/mm3为界的敏感性最高,而以500/m m3则有更高的特异性。在腹水红细胞数>10000/mm3(以为伴发肿瘤或创伤)的血性腹水患者,应以每250个红细胞一个中性粒细胞校正来避免血性腹水的影响。腹水离心后的涂片行Gram氏染色帮助不大,不必常规使用。7.1.2 腹水培养:“培养阴性的中性粒细胞腹水”患者(PMN>250/mm3,0.25*109/L)的临床表现和培养阳性者类似,发病率和死亡率均较高,应该采用一致的治疗策略。一些患者为“单微生物的细菌性腹水”,其培养阳性,但是中性粒细胞数正常。这种感染相对比较常见,不过大部分都被机体自身防御机制(如调理素和补体介导的杀菌活力)所清除。对培养阳性者,进一步行中性粒细胞计数,如果正常而且患者无症状,可以暂时不管不过需要重复培养。如果中性粒细胞计数>250/mm3,则按照SBP处理。推荐:所有肝硬化腹水的住院患者均应行诊断性腹腔穿刺(证据级别:1a;推荐:A级)有腹膜感染的症状和体征的肝硬化腹水患者(包括发生脑病、肾功能损害或外周血白细胞减少,而无明显诱发因素者)均应该行诊断性腹腔穿刺(证据级别:2b;推荐C级)腹水应该在床边立即置入血培养瓶(证据级别:2a;推荐:B)7.2 治疗:7.2.1 抗生素:SBP患者分离出的最常见的微生物是大肠杆菌、革兰氏阳性球菌(主要是链球菌属)和肠球菌,占SBP主要致病原的70%。头孢噻肟是最常使用抗生素,涵盖95%腹水分离的菌群,腹水中浓度很高。5天和10天的疗效相当,剂量2g bid和2g qid的效果一样。其他的头孢菌素(如头孢三嗪和头孢他啶)与阿莫西林克拉维酸对缓解SBP的效果等同于头孢噻肟。在无症状患者,肠鸣音存在,SBP可以使用口服抗生素治疗。根据肾功能口服环丙沙星750mg bid或阿莫西林克拉维酸1000/200mg tid,是合理的。SBP感染的控制多伴随症状和体征的改善。对于症状未改善者应该早期认识到治疗的失败,在抗生素治疗2天以后腹水中性粒细胞数减少低于25%提示治疗失败。此时要考虑继发性腹膜炎可能,多继发于腹腔内脏器的穿孔或炎症,需要在体外药敏或经验基础上进一步评价或调整抗生素治疗方案。腹水中出现多个微生物强烈提示肠道穿孔,需要进一步紧急检查。除了查腹水蛋白、糖、LDH、CEA和ALP水平外,常用的还包括立位腹部X片和CT扫描。7.2.2 SBP时输注白蛋白:SBP时发生肾功能损害约为30%,是死亡的最强的预测因素。最近一项研究发现头孢噻肟联用白蛋白可以提高生存率,使肾功能损害降低到10%。该研究随即受到质疑,因为对照组并未给予同等量的液体如胶体液。进一步的研究显示白蛋白与同等剂量的羟乙基淀粉相比,可以显著改善循环功能,降低内皮系统的功能障碍。对于血肌酐升高的患者,在头6个小时内输入白蛋白1.5g/kg,随后第3天补充1g/kg。7.2.3 SBP的一次性完全腹穿放液:目前没有关于SBP时一次性完全腹穿放液治疗效果的证据。推荐:在肝硬化腹水患者,只要中性粒细胞数>250/mm3,就应该开始经验性抗生素治疗(证据级别:1b;推荐:A级)第三代头孢菌素如头孢噻肟在SBP中研究最广泛,也被证实有效(证据级别:1a;推荐:A)SBP伴肾功能损害患者,应在最初6小时内补充白蛋白1.5g/kg,随后第3天补充1g/kg(证据级别:2b;推荐:B级)7.3 预防:对于从来没有患过SBP和腹水蛋白浓度低于10g/L者,尚无进行预防治疗的一致意见。在经历过一次SBP发生者,一年的总复发率平均为70%,一年的生存率在30~50%,2年后降到25~30%。因此发作过一次SBP者应该视作为肝移植的候选者。在发生过一次SBP患者,口服诺氟沙星(400mg/d)可以使SBP复发率从68%降到20%,革兰氏阴性杆菌的感染所致的SBP从60%降到3%。在英国的多个中心,均使用每日一次的环丙沙星或诺氟沙星预防SBP的发生。一项研究显示,在长期预防性使用喹诺酮类抗生素导致革兰氏阳性菌感染率升高,占79%,包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,而未预防性治疗者,革兰氏阴性菌感染为主,占67%。推荐:发作过一次SBP者应预防性持续使用诺氟沙星400mg/d或者环丙沙星500mg/d(证据级别:1b;推荐:B级)所有发生过SBP者均应考虑行肝移植(证据级别:1c;推荐:B级)8.0 总结:腹水的形成是肝硬化自然史上的一个重要标志,充分的治疗是必要的,不仅因为可以改善生存质量,而且可以预防SBP等严重的并发症的发生。不过腹水的治疗尚不能显著改善预后,因此,腹水形成应该被视作为肝移植的指征之一,肝移植是肝硬化腹水及其并发症的最终的有效治疗手段。