上海市肺科医院肺内科科普号

2022年10月28日我院肿瘤科主任周彩存教授牵头启动了一项临床试验：AK112对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、多中心III期临床研究。本研究由康方赛诺医药有限公司申办，本研究主要目的是由独立影像评估委员会（IRRC）根据RECISTv1.1评估比较接受AK112与帕博利珠单抗治疗的无进展生存期（PFS）；比较接受AK112与帕博利珠单抗治疗的总生存期（OS）。参加该研究的患者应至少符合以下标准：•自愿签署书面ICF。•入组时年龄≥18周岁，男女均可。•东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。•预期生存期≥3个月。•组织学或细胞学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）或转移性（IV期）NSCLC（根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会第8版肺癌TNM分期）。注：对于不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）受试者，需要经相关专业医师评估且提供书面记录证实。•无EGFR敏感突变或ALK基因易位改变。对于非鳞状NSCLC或从未吸烟的鳞状NSCLC受试者必须能提供既往基于组织检测的EGFR和ALK报告，否则在入组之前需要采集肿瘤组织样本（存档或新鲜的，原发或转移的）用于EGFR和ALK状态的评估（在当地实验室或中心实验室）。对于有吸烟史或目前仍吸烟的鳞状NSCLC受试者，如果既往EGFR和ALK状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性。•既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗。注：对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的接受过辅助/新辅助化疗或针对局部晚期疾病接受过根治性同步或序贯放化疗的受试者，若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后＞6个月，则有资格参加本研究。•入组前中心实验室检测的肿瘤组织PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥1%）。•根据RECISTv1.1至少有一个可测量病灶，且依照RECISTv1.1，该病灶适合反复准确测量。注：既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶；脑转移病灶不能作为靶病灶。该研究已通过国家药品监督管理局和我院伦理委员会的批准，该研究为III期临床研究，所有患者入组后随机分成两组，实验组用药物为：AK112；对照组药物：帕博利珠单抗。参加该临床研究的病人在治疗期间会复查胸部CT、脑部MRI、超声心动图、血液检查等以评估疗效，有效的患者继续长期用药。患者签署知情同意书后，以上所有检查及药物均免费。联系方式：好大夫留言王雷医生

1. 支气管内膜结核的概念支气管内膜结核，又称支气管结核，是指发生在气管、支气管粘膜和粘膜下层的结核病。病原菌是结核分支杆菌，成人支气管结核最常见的感染途径是结核分支杆菌直接植入支气管粘膜，其次肺内病灶通过支气管周围组织侵及支气管粘膜。儿童支气管结核多因邻近纵隔淋巴结核侵蚀支气管，引起支气管内膜结核。2. 诊断与鉴别诊断支气管结核常常多发生在年纪较轻的患者，起病缓慢，常见症状：咳嗽、咯痰、低热、盗汗、呼吸困难、体重减轻、咯血等，部分患者可能因为支气管狭窄还伴有气喘和局限性喘鸣音。支气管内膜结核的诊断除了上述的临床特征以外，主要的诊断方法包括以下几个方面：1）细菌学检查细菌学检查阳性是结核病诊断的“金标准”。常规方法包括痰抗酸/荧光染色镜检、痰结核分支杆菌培养，儿童则采用胃液结核分支杆菌培养。由于引流支气管不通畅、含有结核分支杆菌的坏死物不易排出体外、病灶位置如为粘膜下浸润和病灶的特点如多为增殖病灶等原因，单纯痰中的阳性率并不高。经支气管镜通过支气管内采样做细菌学、组织检查是诊断支气管内膜结核的最重要的手段，采用毛刷涂片，支气管冲洗液涂片培养、术后痰涂片均是痰细菌学检查的常见的方法，其中组织学检查是对细菌学检查阴性的支气管内膜结核诊断价值更大。组织病理学改变主要是干酪样、非干酪样肉芽肿，有类上皮细胞、淋巴细胞浸润。2）结核免疫相关检查常见的检查为如结核抗体和T-spot检查，检查结果阳性提示曾经感染过结核或者目前存在结核感染，其中强阳性或T-spot值较高时常提示存在结核感染的可能较大，两者是诊断结核的一项重要辅助检查手段，根据临床症状和其他检查（如胸部CT、痰培养）就可以确诊结核病。3）结核杆菌聚合酶链反应（PCR）技术由于结核杆菌在体位培养周期长，阳性检测率不高，故常常对临床的诊断带领一定的困难，应用PCR技术检测结核杆菌，能较大提高结核杆菌的检测阳性率和特异性，标本可以是痰、支气管镜刷片、脑脊液和胸腔积液等。检测组织标本中结核分支杆菌DNA是先进的技术方法，应用前景较好。4）影像学检查支气管内膜结核的X线胸片表现没有特异性，与支气管、肺、胸膜和纵隔病变密切相关，包括肺斑片状浸润影、肺不张或局限性肺气肿、肺实变、空洞性病变、肺门影增大、毁损肺等等各类表现，另外有部分患者的胸片可以未见异常。支气管内膜结核的CT特征包括：肺上叶后段、下叶背段是结核好发部位；受累支气管病变广泛，常多支受累；有支气管狭窄、管壁增厚、梗阻；多伴有肺结核，有肺门淋巴结肿大等等。如增强扫描显示有淋巴结环状强化或实变不张的肺组织中无肺门肿块，更支持支气管内膜结核的诊断。在鉴别诊断上，支气管内膜结核需与支气管扩张、支气管肺癌、肺真菌病、肺细菌感染和肺结节病等病鉴别。3. 支气管内膜结核的治疗：气管支气管结核治疗的主要目的一方面是治愈结核病患者、减少结核病传播、防止耐药性发生、预防结核病复发。另一方面是预防气管支气管结核合并气道狭窄、闭塞、软化及引起的肺不张等，纠正肺通气功能不良。1）全身药物治疗根据气管支气管内膜结核分为初治、复治及耐药病例情况，选择有效的抗结核化学治疗方案进行全身抗结核药物化学治疗，具体参见“肺结核诊断和治疗指南”和“耐药结核病化学治疗指南”。绝大部分患者在化疗3个月后痰菌培养阴转，疗程以12～18个月为宜。复治、耐药病例选择复治、耐药化疗方案，疗程较初治方案延长，MDR-TB、XDR-TB要求至少24个月，甚至更长。需要介入治疗处理中心气道狭窄、闭塞、软化等病例，无论抗结核化疗是否满疗程，均应延长抗结核药物应用时间。2）局部药物治疗气道内局部给予抗结核药物能使药物直接到达病灶区域而发挥作用，由于局部药物浓度高，能有效地起到杀菌、抑菌效果，加快痰菌转阴，促进气道内病灶吸收、减少并发症发生等，但必须是在全身有效应用抗结核药物化学治疗的基础上进行。其中，雾化吸入抗结核药物常见的支气管内膜结核辅助治疗手段，在减轻支气管狭窄和改善呼吸道症状上，雾化治疗有一定疗效。经纤支镜局部注药治疗也是一种局部治疗方法，通过支气管镜为先将病变支气管的分泌物吸尽，生理盐水冲洗吸出后，注入如异烟肼、阿米卡星等对支气管内膜结核的充血水肿、增殖结节型病变疗效较好。3）支气管局部介入治疗目前针对气管支气管结核介入治疗方法包括：经支气管镜气道冷冻术、球囊扩张术、热消融疗法（激光、高频电刀、氩气刀及微波等）、气道内支架置入术等措施，不同类型介入治疗技术各自特点亦不尽相同，临床上有时采用多种方法相结合的综合介入治疗。其中冷冻术的适应证：肉芽增殖和瘢痕狭窄（管腔闭塞）型气管支气管结核，气道支架置入后再生肉芽肿的消除。球囊扩张术的适应证：气管支气管结核引起的中心气道等较大气道瘢痕性狭窄，所属该侧肺末梢无损毁。热消融疗法的适应证：气管支气管结核肉芽增殖型。支架置入术的适应证：气管、主支气管等大气道严重狭窄导致呼吸闲难，严重影响生活质量者；气管支气管结核管壁软化型合并呼吸道反复严重感染；中心气道瘢痕狭窄经球囊扩张成形术等联合治疗反复多次仍难以奏效等。4. 手术治疗：外科手术切除指征：支气管结核合并所属气道狭窄、闭塞，造成末梢肺叶和肺段不张、阻塞性感染、肺通气功能不良，经给予全身抗结核化学治疗，有介入治疗指征患者加强气道内局部介入治疗，仍不能取得满意疗效者；气道狭窄、闭塞造成末梢肺毁损，反复阻塞性感染，合并支气管扩张伴反复咯血者。外科手术前应进行规范抗结核药物化学治疗。手术时机选择很严格，最好是术前影像学提示肺内无活动性病变，纤支镜检查支气管粘膜无充血水肿等改变等，非急诊手术应在抗结核治疗6个月后进行。手术方法应根据病变的具体情况选择，常常由外科医生根据病情确定。此外，主张术后应继续抗结核治疗9～12个月，防止复发和再狭窄。

83岁的老朱是我们的前辈—呼吸科医师，1月前体检发现右肺阴影，在无锡各大医院就诊后专家认为因为病灶位置的问题，难以确诊：肺穿刺吧，骨组织阻挡而且距离太远；气管镜吧，则危险大，没有把握。患者及家属在网上查询后，确认我们肺科医院在肺部疾病方面的诊治地位后来院就诊。入院后，在病理诊断上，我们经过激烈争论，最后首先采用了较为安全的方法—肺穿刺，避开骨组织的斜穿法，但可惜结果阴性（距离确实远！！）。注：斜穿法（自我定义）：除了矢状位要准确外，还应该上下有角度穿刺，这里由下而上逐渐穿至肿块的。这时候患者已颇有失望和急躁——几天检查，仍没有诊断结果。我们也非常着急：患者大老远过来，就是为了明确诊断，我们不能诊断，让老人失望的话，就有失肺科医院声誉了。因而准备大胆尝试EBUS-TBNA，但我们也有顾虑：年龄高、合并高血压，心律失常等，常规气管镜尚有风险，EBUS-TBNA难度更大了，而且我们的EBUS-TBNA检查80%以上都是全麻下做的，如此高龄和合并症下，一般的全麻是不可能的了。顾虑归顾虑，全面评估患者状态以及和患者充分沟通后我们在局部咽部常规麻醉下给患者做了EBUS-TBNA和气管镜，常规气管镜如我们所料：气管稍外压，没有新生物，刷检等阴性，而EBUS-TBNA则证实为鳞癌。箭头示外压的气管。EBUS-TBNA的两张图片检查的安全和成功让我们松了一口气：我们没有让老前辈失望。

病例简介： 患者，男，35岁。因“咳嗽、咳痰2个月”于2010-12-20入院，间断性咳嗽，咳少量白色泡沫痰，无明显黄痰、发热、盗汗、胸痛及胸闷等不适，外院胸部CT示右肺阴影伴双肺多发结节影。既往吸烟史20包年。入院后查体示右侧锁骨上淋巴结，穿刺见转移性腺癌，脑MRI示多发小结节影，骨ECT提示多发骨转移，结合相关检查，明确诊断及分期为右肺腺癌T4N3M1b(肺、骨、脑）-IV期。于2010-12-25和2011-1-15分别起予AP-T1-2化疗（力比泰 900mg d1，顺铂 45mg d1-3）。同时予唑来膦酸骨治疗。2011-2-8再次入院胸部CT（图1）提示疗效评价PD，并出现腰骶部骨痛，遂2011-02-11起口服特罗凯二线治疗，2011-02-15起行腰骶椎放疗，2011-4-14复查胸部CT（图2）提示疗效PR，骨痛症状明显缓解，故继续特罗凯治疗。2011-4-19出现头、颈部疼痛不适，当地医院予止痛等对症治疗，症状无改善，2011-4-23头、颈部疼痛加剧伴视物模糊、谵妄等神经精神症状于2011-4-29入住我病房。入院后检查：神志欠清，应答欠切题，检查配合不佳。头面部少许暗红色斑丘疹，颈稍强直，双眼视力下降伴复视，心肺正常，双下肢肌力3级，余未见明显异常。实验室检查：血常规，血生化均正常。急查脑MR（图3）提示1、双侧顶叶脑膜斑片高信号影，考虑脑膜转移病变。2、原脑内多发转移瘤未见明显显示。急查颈部MR提示颈椎及上胸椎椎体内见多发片状异常信号，考虑为骨转移灶。更正诊断：右肺腺癌T4N3M1（双肺、骨、脑、脑膜）-IV期 ECOG评分 2分治疗经过：入院后予地塞米松、甘露醇等脱水对症治疗，放疗科会诊后予脑与颈椎放疗（均30Gy/10Fx）,并请外院神经科医生会诊会予镇静对症治疗后，一周后症状无明显好转，复查脑MR（图4）提示脑膜病变有进展趋势。于入院后第五天，予特罗凯加量至200mg口服，特罗凯加量第3天，患者脑部头痛症状逐渐缓解，视力也略有恢复，谵妄等精神症状消失，但是患者皮肤毒性同时较前加重，达II度，无明显腹泻，给予对症治疗后皮肤毒性未进一步加重。放疗结束后，继续维持特罗凯200mg治疗，并逐渐将脱水和激素剂量减弱。半月后再次复查脑MR（图5）提示脑膜病变有好转。服用特罗凯200mg治疗1月后，头痛、颈部疼痛及视物模糊等症状基本消失，肌力正常。由于患者同时存在腰椎转移并压迫脊神经伴双下肢肌力下降，故患者转至外院手术治疗。MDT讨论荟萃：1. 脑膜转移的病因和机制：脑膜转移是恶性肿瘤的一个严重并发症，各种类型肿瘤发生率不一样，约见于5%的肺癌，随着肺癌患者生存期的延长，脑膜转移的病例有逐年增加趋势。脑膜转移多为血源性，主要经过动、静脉和淋巴系统，肺癌原发部位肿瘤细胞脱落进入血液循环达到脑内，可能在脑内主要是皮质和髓质交界处或脑膜停留、生长。脑脊液转移可以使包绕神经的软脑膜尤其是颅后窝神经受累。此外，各种原因包括医源性治疗检查手段，如化疗、手术、放疗或药物等可致血脑屏障破坏，这也是颅脑外的恶性肿瘤软脑膜转移的主要原因。一旦血脑屏障破坏，也可迅速发生脑膜播散转移。本例患者亦有可能在脑转移基础上出现脑部肿瘤细胞扩散至脑膜所致。2. 脑膜转移的临床症状：脑膜转移的临床症状主要表现为颅内高压综合症，头痛是最常见的症状，其次分别有恶心、呕吐，此外常合并其他颅内外神经受侵等症状，如四肢乏力者、失明、癫痫发作等神经精神症状等。结合本例患者的病情，即伴有多发脑转移的晚期肺癌患者，经过了两个周期的力比泰联合顺铂化疗后病情进一步的恶化，随后采用了特罗凯二线靶向治疗，治疗2月后，全身病灶好转的情况下出现了头痛、恶心等颅内高压症状，继而出现了失眠、视物模糊以及谵妄等神经精神症状，总体上符合肺癌脑膜转移的典型症状。3. 脑膜转移的检查手段：脑膜转移的诊断上，最有价值的诊断手段是脑部核磁共振（MRI），MRI对于本病的诊断有重要作用，肿瘤在T1W低、等信号，T2W为高信号，增强扫描T1W成像的敏感性最高。但是MRI也有假阳性存在，如MRI强化常常难以与炎性脑膜病变鉴别，此时应结合临床表现以及脑脊液性质或脱落细胞等的检查。但临床中，脑脊液中脱落细胞阳性率约在30-50%左右，因而即使脑脊液的细胞学为阴性，结合患者肺部原发病灶，临床症状和脑部的MRI表现也可以诊断脑膜转移。在暂时无法进行MRI检查时，脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。本例患者外院常规平扫MRI未能明确脑膜转移灶，进入本院后经增强MRI确诊为肺癌脑膜转移。4. 肺癌脑膜转移的治疗：肺癌脑膜转移的预后并不理想，若不予以治疗，中位生存期约为4-6周。既往对脑膜转移瘤的治疗手段包括脱水激素对症治疗、局部放射治疗、鞘内治疗、全身化疗和靶向治疗等。首先，一旦晚期肺癌出现颅内症状，在疑似脑膜转移瘤起，往往即可采用脱水激素等对症治疗，如果确实是脑膜或脑转移瘤，其短时间缓解颅内高压症状的作用较好，但常需要定时规范使用，而且若不针对病因治疗，其对症治疗作用随时间延长而减弱。明确脑膜转移瘤后，局部放疗仅能缓解部分患者的症状，但不能治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，因而对于大部分患者没有效果不明显，而全脑全脊髓放射治疗易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，目前临床上较少采取。鞘内化疗曾是脑膜转移的主要治疗方法，给药途径有经脑室Ommaya储液囊或经反复腰穿治疗鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶吟、阿糖胞苷和噻替哌3种。但是鞘内大剂量多次给化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，操作的不便尤其是反复腰穿常常是患者依从性较差的原因之一。随着分子靶向药物的广泛应用，越来越多的研究报道了表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI）如易瑞沙和特罗凯成功治疗肺癌脑转移和脑膜转移瘤，可能基于EGFR-TKI的分子量较小并可通过血脑屏障，采用EGFR-TKI治疗患者的脑转移发生率明显低于采用化疗治疗的患者。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10%，控制率为27%，其中对优势人群（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无症状脑转移的缓解率更可高达73.9%。但是本例患者存在着一定的特殊性，患者在接受特罗凯治疗后在肺部病灶和脑部病灶明显好转的基础上出现了脑膜转移瘤，因而需要讨论的是，在靶向治疗肺部病灶有效，症状缓解的过程中，出现脑部病灶的恶化和脑部出现新病灶的治疗措施到底怎么办？既往临床常规的观点是，出现了非靶病灶和非靶病灶的明显进展均应认为是整体病灶的进展，反应了现行治疗的失败，从而应该停止当前治疗，更换新的治疗模式。但是最近报道发现，尽管EGFR-TKI的分子量较小，但实际透过血脑屏障的比例较少，脑脊液中特罗凯的浓度不足血清中的1/10，其活性代谢产物浓度约为血清的1/2，因而认为脑部病灶进展在该类药物治疗浓度不足，而不应被认为是药物治疗失败即耐药的形成，这被认为是靶向治疗的困惑之一，但目前的共识是脑部病灶进展（Progressive Disease, PD）不认为的靶向治疗的失败，临床上一种方法是采用脑部病灶的局部治疗如放疗控制脑部病灶，而继续服用特罗凯控制全身病灶达到治疗的目的；另一种是采用提高加大特罗凯剂量法以提高脑脊液中有效药物浓度来达到治疗效果。本例患者确诊脑膜转移瘤后给予了脱水治疗和大剂量激素治疗，并同时给予了全脑放疗（30Gy/Fx），在放疗第3天，由于症状仍在加重恶化，于是将特罗凯加量至200mg，特罗凯加量治疗3天后，患者脑部头痛症状逐渐缓解，视力也略有恢复，但是患者皮肤毒性同时较前加重，达II度，无明显腹泻，给予对症治疗后皮肤毒性未进一步加重。放疗结束以及特罗凯加量治疗10天后，患者症状进一步好转，后续的脑MRI也提示脑部病灶有吸收好转。故继续维持特罗凯200mg治疗，并逐渐将脱水和激素剂量减弱。服用特罗凯200mg治疗1月后，神经系统症状基本消失。由于患者同时存在腰椎转移并压迫脊神经，故患者转至外院手术治疗。 总之，本例是典型的肺癌脑膜转移患者，患者在靶向治疗全身治疗有效的基础上出现了脑膜转移症状，在继续加大靶向治疗药物（特罗凯）剂量后患者的脑膜病灶又一次得到了控制。因此，提高靶向治疗（特罗凯）剂量以提高脑脊液中有效药物浓度可能是该类患者理想的治疗手段。

病史介绍患者，男，45岁，房地产经理，因“间断右胸痛2月”首次住院。除了间断右胸痛外，无明显咳嗽、咳痰、胸闷，无发热、盗汗、消瘦等不适，故未做特殊检查和诊治。3天前因胸痛稍加重遂于门诊就诊，胸部CT示右肺异影，为进一步检查治疗收入院。患者一般情况可，ECOG PS: 1，家族史：一女儿患白血病去世。无吸烟史，其他均无特殊。入院后检查：无特殊异常。血常规、血肝肾功能、肺功能等均正常范围；痰脱落细胞（-）；血清神经元特异性烯醇化酶：27.22 U/ml（增高），其他如癌胚抗原等肿瘤标志物均正常；胸部CT:右肺野内见多发肿块结节影，大小不等，密度不均，边缘不清，纵膈内多种淋巴结肿大（如图1）；电子气管镜检查示未见明显异常；CT引导下经皮肺穿刺细胞学（-），脑MRI（-），骨ECT（-）、腹部CT（-）。最后，患者经过VATS，术后病理诊断示肺腺癌（图2）。临床病理诊断：右肺下叶腺癌T2N2M1(右肺)- IV期治疗过程：明确诊断后，患者接受了TC+ Avastin化疗（泰素175mg/m2 d1，卡铂AUC=6 d1，Avastin 15mg/m2 d1，每3周重复），2周期后复查RECIST评价（胸腹部CT）示疗效达部分缓解（PR）（基线评价见图3，6周后评价见图4），12周后疗效确认PR，化疗共6周期，化疗中毒性反应为II度恶心/呕吐，II度蛋白尿，II度脱发，对症治疗后前两者反应均缓解消失。化疗结束后给予了Avastin维持治疗至近15个月后RECIST评价示原发病灶增大，病情进展（PD）（见图5）。此时，患者一般情况可，ECOG PS: 1，血常规、血肝肾功能等均正常范围，未见远处转移。于2009-4-14起患者接受了AC化疗（力比泰500mg/m2 d1，卡铂AUC=6 d1，每3周重复）化疗2周期，RECIST评价示PR（见图6），毒副反应为I度恶心和I度皮疹，对症治疗后均好转，6个周期AC化疗后，患者接受了力比泰的维持治疗（力比泰500mg/m2 d1，每3周重复），目前2011-2-17示疗效仍维持为PR，继续维持治疗中。MDT讨论非小细胞肺癌占所有肺癌的80％以上，确诊时大多数患者已经出现无法手术的恶性胸腔积液/心包积液（湿性ⅢB期）或远处转移（IV期），而根据2009 IASLC 国际肺癌分期中上述分别为IVa和IVb。自上世纪90年代末，第三代新药如多西紫杉醇、紫杉醇、健择和诺维苯等相继进入临床，并与铂类联合成为晚期NSCLC标准的一线治疗方案。但在这些方案中，哪种方案更优曾是临床争论的问题之一。2002年发表的ECOG1594临床试验比较了晚期NSCLC随机接受了健择和顺铂、多西紫杉醇加顺铂、紫杉醇加卡铂、紫杉醇加顺铂的化疗疗效及毒性的差异，结果显示四组方案在毒副反应上有一定差异，但在疾病缓解率及1年生存率上均无显著差异。这样的结果在随后临床研究亦获得了证实。这些研究告诉我们，含铂的三代药物联合方案除了在毒副反应上有所差异外，它们之间的疗效相似，而且也提供了另一个信息，即含铂类化疗方案的疗效已达平台。因此，如何突破晚期NSCLC一线治疗的瓶颈是当前肺癌研究的热点。鉴于分子靶向药物的研究突破，人们试图通过靶向药物与含铂化疗之间的强强联合来突破这一瓶颈。其中研究较多的是小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼和厄洛替尼，但是遗憾的是INTACT1、INTACT2以及TALENT、TRIBUET试验都是一个阴性结果。可喜的是2006年发表在新英格兰杂志上的E4599临床研究带来了晚期NSCLC治疗史的突破，该研究是紫杉醇加卡铂联合抗肿瘤血管生成药物贝伐单抗对照紫杉醇加卡铂联合安慰剂治疗PS为0-1分，非鳞癌，无脑转移的晚期NSCLC，临床有效者继续采用贝伐单抗或安慰剂维持治疗至疾病进展，结果显示联合贝伐单抗组的中位生存期突破了1年，达12.3月，超过了安慰剂组2个月，而且毒副反应较轻可以耐受，这也是首个通过化疗是晚期NSCLC患者的中位生存期达1年以上的临床研究。因而，美国FDA快速了批准贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。鉴于本例患者符合E4599研究中患者的一般条件，即采用了贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂化疗，化疗结束后予贝伐单抗维持治疗。结果显示，该方案治疗后患者的最佳疗效为PR，疾病进展生存时间（PFS）达15个月，远远超过了E1594中8个月的平均PFS。由于该患者的PFS达15个月，按照临床常规，由于该患者属于敏感性复发，可以考虑使用原方案化疗。但是，2008年的美国临床肿瘤学杂志上的JMD临床研究结果的发表又一次引发了晚期NSCLC化疗史的改变，该研究比较了多靶点抗叶酸新药培美曲塞/顺铂与标准一线化疗吉西它滨/顺铂的疗效及不良反应差异。结果显示：虽然两组方案中位生存时间相近（P＝0.94），但进一步的亚组分析显示非鳞癌患者接受培美曲塞/顺铂和吉西它滨/顺铂方案治疗中位生存时间分别为11.8月和10.4月，死亡风险降低19％（P<0.05）。该研究首次证实不同病理亚型（非鳞癌和鳞癌）对一线治疗选择指导性，为根据病理类型进行个体化治疗提高了依据。此外虽然相比卡铂联合方案，顺铂为基础方案虽有微弱的生存期优势，但恶心、呕吐、肾毒性也更为严重，而卡铂方案相对反应较轻，对生活质量的影响较小，考虑到保证良好的生活质量是晚期NSCLC患者的治疗目的之一，以及该患者当时仍有轻度蛋白尿，因而结合最新研究结果、临床因素和药物不良反应等，我们给患者采用的培美曲塞/卡铂的联合方案。结果令人欣喜地显示，患者的疗效再次达到了PR。患者达到疾病缓解后如何治疗，是等待还是继续治疗？这曾经是一个问题，但是现在不是了。因为2008年的另一项JMEN临床研究结果给了我们答案。JMEN是一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，入组为ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，ECOG PS 0-1，既往接受4周期含铂诱导化疗未进展，以2:1随机接受培美曲塞和安慰剂维持治疗，结果显示总体患者中，培美曲塞维持组的中位生存期可达13.4月，显著超过安慰剂组的10.6月，在非鳞癌患者中，相对安慰剂，培美曲塞组的中位生存期更可延长5个月以上。而且此研究中培美曲塞维持组的毒副反应较轻，可以耐受。当然，另一项SATURN研究结果显示厄洛替尼在晚期NSCLC的维持治疗中也取得了很好的疗效。基于JMEN研究的结果，我们继续给予了该患者培美曲塞维持治疗，结果相当令人振奋，该患者的PFS已经超过了23个月，而患者的总生存期已超过了38个月，而且我们预计患者的生存期将远远超过这个数。当然，肺癌的治疗策略日新月异，在该患者的治疗过程中也不断出现新的变化，其中既包括了诊断分期，也包括了个体化的治疗方案。虽然该患者取得了很好的治疗效果，但是，如果按照2009 IASLC 国际肺癌分期，该患者应该是右肺下叶腺癌T4N2M0- IIIB期，而不是IV期。而在治疗上，我们会首选给患者进行基因检测，如果是EGFR突变型，首选的治疗方案应该是EGFR-TKI药物的一线治疗，如吉非替尼或厄洛替尼治疗。如果没有EGFR突变，则根据病理类型选择化疗方案，鳞癌选择吉西他滨联合铂类方案的化疗，如果化疗取得了疗效，则可以根据患者状况予以厄洛替尼维持治疗；非鳞癌选择贝伐单抗联合培美曲塞和铂类方案的化疗，如果化疗取得了疗效，则可以予以贝伐单抗的维持治疗，由于我国贝伐单抗仍未广泛使用，非鳞癌则宜选择培美曲塞和铂类方案的联合化疗，如果化疗取得了疗效，则可以予以厄洛替尼或者培美曲塞的维持治疗。

CT引导下经皮肺穿刺是肺部疾病的一种重要的诊断方法，当然也很老了，是指在CT扫描定位协助下，通过体外的穿刺针或活检枪对肺内病灶进行负压吸引或切割活检，取得病灶组织后送检来进行诊断和鉴别诊断的一种手段。具体的操作步骤：在CT光标指示下，以记号笔标记出穿刺点，常规消毒、铺巾，局部麻醉后，穿刺针进入皮下后行CT扫描，直观地确定进针角度和病灶的关系后，按预定的进针角度和深度穿刺进针至靶点，再行靶层面CT扫描，证实针尖位于病灶内，即负压吸引或活检枪击发取材。抽吸活检时抽吸针保持负压拨出，将内容物推到玻片上；组织针取出有形组织条送入10%福尔马林液内固定。术后常规胸部CT扫描，观察有无气胸等并发症发生，如无不适，嘱患者回病房静卧1-2小时。CT引导下经皮肺穿刺常见的并发症有气胸、肺出血、少量咯血和胸膜腔出血等。最常见的术后并发症主要为气胸和肺内出血，文献报告气胸发生率为 9%～44%，多在10%左右，大多是少量气胸，无需特殊处理休息吸氧后短时间可自行吸收，需做胸腔闭式引流的病人仅占 1.6%～14.3% ；肺内出血 1～3日可自行吸收，少数病人有痰中带血；大咯血和胸膜腔出血的发生率较低。并发症的发生与操作者的熟练程度、进针次数、穿刺针与穿刺点胸膜切线位的角度及患者肺的质量如有无肺气肿等因素有关。心得一：首先如何预防CT引导下经皮肺穿刺的并发症？1）首先术前进行患者教育，配合医生的操作，保持相同的呼吸状态。2）正确地评估，要确定好穿刺层面和进针点，以及进针深度、角度和呼吸对穿刺的影响。穿刺点到病变距离最短，以垂直方向或水平方向为佳。尽量避开叶间胸膜、肺大疱及CT下能显示的粗大血管影或肺纹理等。3）麻醉针不宜穿刺太深，若刺破胸膜，会增加气胸的概率。4）穿刺胸膜时，病人应在平静呼气后屏气状态下进行，动作迅速地刺入靶点，尽量缩短穿刺经过胸膜的时间。5）穿到细胞或组织后，应在呼气末负压迅速拔出穿刺针。心得二：如何穿到肿瘤组织内。当然，常规的、较大的、贴近胸膜的病灶是不用说的，要讲的是小病灶、骨组织后的难以取得的病灶或靠近大血管病灶和肺气肿患者。1）小病灶图1：56岁女性患者，病灶太小，不到1cm。上海某三甲医院无法找到病理。针对图1患者，病灶太小，一定要镇静，患者的任何呼吸都会影响病灶的位置，因此必须告诉患者CT扫描时保持同样的呼吸状态（呼气末），当然进针时也必须把握好短暂的呼吸暂停。一般情况下，我不建议告诫病人保持屏气，这样病人反而紧张，主要是操作者要及时把握时机，迅速准确进针（见图2，图3）：病理细胞学提示为非小细胞肺癌：倾向腺癌。图2：针尖进入病灶（纵膈窗）图3：针尖进入病灶（肺窗）2）位置不好：如肋骨挡住图4：82岁老年患者，矽肺II级，该病灶几乎完全被肋骨挡住，怎办？ 这种情况，建议是上下看，进针可以是立体的，如扫描此病灶层面是100，则可以考虑从120层面进针，向脚端斜行前进，也可到达病灶。如下图（上）依次所示，从上面的肋间隙进针，向脚端斜行进针，最终到达病灶。（病理结果：鳞癌）。图（下）除了胸骨挡住，靠大血管很近，这种方式尤其适用（建议针尖避免直接刺向大血管方向），病理：腺癌。3）肺功能不好的患者（肺气肿、肺大泡）这有三点注意点，一患者皮下结缔组织少，麻药针不宜深；二，针路上避免肺大泡或气肿组织；三，呼气末进针，果断迅速。病理结果，腺癌。图5：55岁的肺气肿患者，入院时PaCO2: 57.6mmHg. 其他医院拒绝肺穿刺。其实，肺穿刺“高手”无论在肺科医院还是在其他医院都很多，本人就自己几个穿刺的案例弄出来跟大家交流，不足之处，多多指教。当然，确实有些医院不能做的肺穿刺或患者有需要的可以到上海市肺科医院就诊。

01二高一易一低化疗期间按高蛋白质、高能量、易消化、低脂肪的原则来安排（如鸡、鱼、虾等），给予清淡（清淡只是口味的清淡，调料清淡，并不是不吃荤腥）易消化的高营养、高维生素的流质或半流质饮食，以减少食物在胃内滞留的时间，餐后勿立即躺下。02禁忌勿食辛辣、油炸、高脂肪、过咸、过甜、过冷、过热、有強烈气味的食物，忌酒及含咖啡因的饮料，少食含色氨酸丰富的食物（如香蕉、核桃和茄子等），因为色氨酸会促进胃液的产生，加重胃肠道反应。03小技巧建立食物档案：因体质差异，每个患者诱发恶心呕吐的食物也不一样，可建立患者的食物档案，记录引发恶心呕吐的食物，避免在以后治疗期间选择该食物。通常，口味清淡的较不会引发。少量多餐：当胃部明显有饱胀感，应减少每餐的饭量，每日5-6次。适宜的温度：食物烹饪完成后放置室温再食用，高温加重食物的气味容易引起恶心或加重恶心的症状。

化疗前：多跟主治医生沟通，了解治疗方案的优势和风险，对治疗有信心，对副作用理解，不恐惧，远离烟酒，注意睡眠（如入睡困难可睡前泡脚，必要时口服安眠药）。化疗当天：早餐要早点吃，晚餐要晚点吃，拉长时间， 在1天中最不易恶心的时间多进食(多在清晨)，避免在治疗前后1-2小时进食。化疗后：不要急于进补，在化疗后第二周、第三周再开始进补也为时不晚，且更利于消化和吸收。

所谓靶向药，顾名思义，针对的是癌细胞上特定的靶点。靶向治疗是癌症治疗历史上巨大的里程碑。服用靶向药，这几点要牢记！1.服药要定时定量，避免突然增量或减量坚持规律服药。靶向药物时有时间依赖性的，就是每天都要口服才能保持一定的浓度，所以不能中断，一旦中断，可能会出现反弹效应。2.避免同服的食物服用靶向药的病人一定不能吃西柚、石榴、杨桃这些水果，用这些水果做的果汁尽量不喝。为什么呢?因为这些水果含有柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等，能抑制肝脏、肠道系统中CYP3A4酶的活性，从而干扰靶向药的氧化代谢，会影响靶向药的疗效。3.多数靶向药都是通过酶进行代谢的药物代谢过程中，多数通过一类叫CYP450的酶。药物进入人体后，会随着血液到达全身各处组织和器官，发挥药效。完成了“任务”，药物就会被酶代谢（可以简单理解为“分解”），所产生的“废弃物”通过粪便、肾脏排出体外。在此过程中，就有一类叫CYP450的酶，负责体内60%的药物代谢，尤其是它下属的CYP1-3家族（包括1A2、2C9、2C19、2D6、3A4和3A5等不同种类的CYP酶），更是代谢EGFR-TKI靶向药的“主力军”。所以，如果EGFR-TKI靶向药和其他药物都是由相同的CYP酶来代谢，那很大概率会产生相互作用了。包括质子泵抑制剂（PPI、如泮托拉唑、奥美拉唑等）。4.如何减轻副作用用药过程中，关注毒副反应，及时处理。如服靶向药后，最常用见的副反应是皮疹腹泻等。为了减轻副反应，患者服药后应尽量避免日光照射，穿长袖衣服，出门打伞等。为了避免腹泻，应首先注意饮食卫生，避免吃刺激性食物。5.注意复查和慈善赠药政策靶向药物服药1个月后，患者应行CT检查，以及肝功能等检测。了解肺部病灶的变化，根据治疗效果再定后续治疗方案。还需要根据慈善赠药的政策，注意提供买药的发票、药盒还有铝箔3样寄回慈善总会。