识别结肠癌的早期表现: 1、早期症状:最早期可有腹胀、不适、消化不良样症状,其中右半结肠癌时,多为腹痛不适或隐痛。早期结肠癌的症状开始时可为间歇性,后转为持续性。大便习惯的改变,也是属于早期结肠癌的症状表现之一。当右半结肠癌时表现为早期粪便稀薄,有脓血,排便次数增多,当结肠癌的癌肿继续增大影响到粪便的通过时还可出现交替出现的腹泻与便秘,而左半结肠癌则多表现为排便困难,并随结肠癌的病情发展而不断加重。 2、腹部包块:为瘤体或与网膜、周围组织浸润的肿块,质硬,形体不规则,有的可随肠管有一定的活动度,晚期时肿瘤浸润严重,肿块可固定。 3、肠梗阻表现:为不全性或完全性低位肠梗阻症状,如腹胀,腹痛,便秘或便闭。结肠肿瘤的常见症状是体检可见腹隆、肠型、局部有压痛,并可闻及亢进的肠鸣音。左半结肠肠腔相对狭小,粪便至此已粘稠成形,且该部多为侵润型癌,肠腔环状狭窄,因此较早出现肠梗阻症状。 4、中毒症状:也是属于结肠癌的临床表现之一,由于结肠癌的肿瘤溃烂失血和毒素吸收,常可导致结肠癌患者出现贫血、低热、乏力、消瘦、浮肿等症状,其中尤以贫血、消瘦为著。右半结肠血运及淋巴丰富,吸收能力强,癌肿多为软癌,易溃烂、坏死致出血感染,因此以中毒症状为主。 5、晚期症状:有黄疸、腹水、浮肿等肝转移征象,以及恶病质,直肠前凹肿块,锁骨上淋巴结肿大等肿瘤远处扩散转移的表现。
一项为期10年的研究明确表明,未见复发非小细胞肺癌(NSCLC)患者补充硒元素不能预防新发肿瘤。 美国休斯顿M.D.安德森癌症中心的Daniel Karp博士说:“我们没有看到硒元素的任何益处。” 在美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2010)上,Karp告诉记者,虽然研究没有发现具有统计学意义的差异,但是,安慰机组患者转归稍优于补充硒元素组(补硒组)患者。 Karp说,补硒组患者5年无进展生存率(PFS)是72%,而安慰剂组患者5年PFS是78%,总生存率(OS)也是这种趋势。 上述研究结果来自于东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group) E5597研究,该研究开始于2000年10月,结束于2009年12月5日。而前期研究发现补硒可使患者获益。 研究随机纳入了1561例NSCLC已经接受肿瘤切除术的患者,每天给予200微克硒或安慰剂。研究终点为第二原发肿瘤。 随访期间,安慰剂组患者第二原发肺癌总体发生率为3.66例/100患者-年,而补硒组患者为4.11例/100患者-年。而这种差异不能用患者对补硒的低依从性来解释,因为,中位依从性为95%。
来源:中国医学论坛报 肝转移是结直肠癌最常见的转移之一,也是影响患者预后的主要因素,如果不进行治疗,大部分患者自然生存期不超过12个月,而接受系统化疗者中位生存期也不足24个月,5年总体生存率低于8%。研究发现,在结直肠癌肝转移患者中,约20%~35%的转移部位仅限于肝脏,对于这部分患者,肝转移灶完整的手术切除可将其5年生存率提高到40%左右,但目前只有15%~20%的患者适合手术切除,且有近2/3的患者出现术后复发转移。因此,如何提高手术切除率及如何延长术后无病生存期就成为临床关注的焦点之一。 结直肠癌肝转移灶可分为可切除和不可切除两类,但二者在临床上很难严格区分。目前认为,只要保证术中可以切除全部肉眼可见病灶、切缘阴性且能保留足够的肝功能,即为可切除,而转移灶的数量、大小已不再是影响手术的主要因素。 新辅助化疗 对于结直肠癌肝转移患者,新辅助化疗(即术前化疗)可能具有如下优势:①使肿瘤缩小,增加手术切除率,降低手术风险;②提示化疗药物的敏感性,如果术后病理显示肿瘤组织有坏死,则提示术前化疗有效,从而为术后化疗方案的选择提供帮助;③杀灭微转移病灶,提高根治率。 可切除肝转移灶 对于肝转移灶可切除者,多项Ⅱ期临床研究显示,术前新辅助化疗并不增加手术相关死亡率。EORTC前瞻性Ⅲ期研究显示,与单独接受手术的患者相比,手术前后接受6个周期FOLFOX4化疗者在手术切除率方面无显著差别,围手术期死亡率未见增加,而3年无病生存率有显著提高(42.4%对33.2%,P=0.025)。这提示围手术期化疗可为结肠癌肝转移患者带来生存优势。 尽管如此,新辅助化疗可能使肝内病灶部分或全部消失,导致术中难以寻找病灶而无法进行根治性切除。伯努瓦(Benoist)等的研究发现,83%的化疗后完全缓解(CR)的肝转移灶并未达到病理学完全缓解,一年内必然复发,因此对于影像学达到CR的病灶也需要手术切除,但是由于病灶已经消失致使手术很难达到R0切除。可见新辅助化疗要适可而止,达到手术条件即可手术,但临床上对于这个时机很难把握,需要医生不断总结经验,逐步提高把握能力。 对于肝转移者,目前倾向新辅助化疗不宜超过6个周期。这是因为根据临床经验,化疗5~6个周期后达到化疗疗效最高峰,如果继续增加化疗周期数,一方面将影响患者体力状况,另一方面肿瘤进展的可能性也将增加。当然也有学者认为,化疗将导致手术延期进行,少部分患者可能由于化疗期间肿瘤进展而失去手术机会,所以定期复查判效非常必要。一般2~3个周期判效一次,如果怀疑肿瘤进展应随时复查,以避免无效化疗而延误手术时机。 不可切除肝转移灶 对于无法手术切除肝转移灶的患者,进行新辅助化疗可使相当一部分患者的肝脏肿瘤缩小或消失,由不可切除转变为可切除,从而增加手术切除率。 多数研究显示,对于无法手术切除的患者,给予以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案治疗后肝脏切除率达10%~40%,5年生存率可达到30%~40%,证实新辅助化疗可以提高结直肠癌肝转移灶的手术切除率。但术后70%以上患者将出现肝内复发,这一比例明显高于初治时即为可切除者。可见对于不可切除的肝转移灶,新辅助化疗可使部分患者获得二次手术的机会,延长生存期,但很难达到完全治愈。 手术治疗 手术切除是结直肠癌肝转移患者可能获得长期生存的唯一治疗手段,对于可切除的同时性肝转移手术主要有两种方式——同时切除或分期切除。 2009年马丁(Martin)等的研究认为,与分期切除相比,肝转移灶与原发灶同时切除在手术并发症的发生率方面无显著差异,但住院时间较短。而在两种术式对患者生存的影响方面,目前尚缺乏足够证据证明孰为更优,因此手术方式的选择需要依据肝转移的情况(转移灶数量、大小和分布)、患者状况(体能状况、有无基础疾病等)以及外科医生的经验来决定。对于难以同时切除的患者,可先切除原发灶,随后进行化疗,2~3个月后再行转移灶切除。 对于异时性肝转移,如果发生于术后辅助化疗中或化疗后短时间内,此时再行新辅助化疗相当于进行二线治疗,而晚期和转移性结直肠癌二线治疗的有效率较一线治疗明显降低,仅为20%左右,故这部分患者从新辅助化疗中获益的可能性显著减小,对于此类患者如果可以手术切除,可直接行手术切除。 术后辅助化疗 结直肠癌肝转移患者即使接受了根治性切除,仍面临较高的复发风险。为了降低复发率、延长生存期,术后应行辅助化疗。2008年,米特里(Mitry)等对两项Ⅲ期研究进行的分析结果表明,术后辅助化疗组在中位无进展时间(PFS,27.9个月对18.8个月)和中位总生存期(OS,62.2个月对47.3个月)方面均较单纯手术组具有优势,且多因素分析显示,辅助化疗是PFS和OS的独立影响因素,肯定了辅助化疗的作用。 辅助化疗常用的药物主要包括氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康等,以氟尿嘧啶类为基础的联合用药方案是目前最常用的化疗方案。具体方案的选择可依据术前新辅助化疗疗效情况、患者身体状况及基因分型等方面进行综合考虑。 射频治疗 近年来射频治疗在肝脏肿瘤治疗中的应用已越来越广泛,在结直肠癌肝转移方面,有研究认为,对于肿瘤直径小于3cm的病灶,射频治疗可获得与手术治疗相近的远期疗效,且不良反应相对较轻;而对于肿瘤直径较大的患者,射频治疗后局部复发率高于手术,但仍优于未行局部治疗者,提示对于病灶较小或身体情况差难以耐受手术的患者,射频治疗是一个可供选择的治疗方式。 随着研究的深入,以手术为主的多学科综合治疗已成为结直肠癌肝转移的主要治疗手段,这一进步改变了以往恶性肿瘤一旦发生远处转移即失去手术机会的观念。采取新辅助化疗、辅助化疗可使肿瘤缩小,提高R0切除率,降低术后复发率,从而延长患者的生存期。在制定治疗方案前,需充分考虑患者自身特点、既往治疗史等,并由肿瘤外科、内科及影像科等多学科医生共同研究,以为患者制定最佳的治疗方案。
来源:中国医学论坛报 近年来,随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入,靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的新选择,靶向治疗策略也从结直肠癌的三线或二线治疗推进到了一线治疗。靶向药物的出现改善了结直肠癌患者的治疗预期,其与化疗药物的联合进一步延长了患者的生存期。 结直肠癌常用靶向药物 目前,结直肠癌领域常用的靶向药物包括:以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点(见图)和以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的两类药物,具体包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体。 2004年一项Ⅲ期临床研究表明,与5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)+伊立替康(IFL)化疗相比,IFL联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)可显著延长患者生存期(20.3个月对15.6月,P=0.00003)。基于此项研究结果,2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。 2006年TREE研究显示,贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,患者生存期达23.7个月,显著长于对照组的18.2个月。2007年Ⅲ期E3200研究表明,贝伐珠单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂(FOLFOX)二线治疗结直肠癌可显著改善总生存(OS,12.9个月对10.8个月,P=0.0011)。这些研究表明,贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的方案,都可显著延长患者生存期。 联合贝伐珠单抗治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿,独特的不良反应包括胃肠穿孔(发生率约为2%)和伤口愈合不良。因此,对于围手术期患者,联合贝伐珠单抗治疗时须慎重,在手术前后一般须停药4周以上。 西妥昔单抗 西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体,作用于EGFR信号通路,与EGFR的亲和性远高于其天然配体(见图)。 2007年一项Ⅲ期研究显示,对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌证的结直肠癌患者,西妥昔单抗单药较最佳支持治疗显著延长患者生存期(6.1个月对4.9个月),并可改善生活质量(P<0.05)。Ⅱ期OPUS研究中期结果显示,西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗mCRC可进一步提高有效率。Ⅲ期CRYSTAL研究中期结果显示,西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康(FOLFIRI)一线治疗mCRC,可显著延长患者无进展生存(PFS)期。由此可见,西妥昔单抗联合化疗药物一线治疗结直肠癌亦有明显益处。 西妥昔单抗三线、二线直至一线治疗的数据均显示出其治疗结直肠癌的疗效优势。ACORBAT研究结果显示,西妥昔单抗联合FOLFOX能使结直肠癌患者的中位OS延长至30个月。另外,西妥昔单抗治疗的不良反应轻微,过敏反应可通过抗过敏处理来预防。特征性反应痤疮样皮疹虽发生率较高,但患者可耐受。更重要的是,患者发生皮疹的程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。 帕尼单抗 帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体,其与EGFR的高度亲和性与西妥昔单抗类似。已有Ⅲ期研究证实,与最佳支持治疗相比,单药帕尼单抗二线治疗晚期结肠癌可显著改善患者PFS。另有Ⅲ期研究证实,帕尼单抗联合FOLFOX一线治疗晚期结直肠癌可延长患者PFS。 靶向药物疗效预测与个体化治疗 KRAS突变型患者无法从抗EGFR抗体治疗中获益,对这部分患者的治疗研究必然成为新的研究热点。同时,即使是KRAS野生型患者,也非100%从抗EGFR抗体治疗中获益,这也必将成为继续研究的问题。 KRAS基因 KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性使结直肠癌的治疗真正进入了个体化治疗时代。 KRAS蛋白为EGFR信号通路下游区小分子G蛋白。KRAS基因突变可使该通路异常活化,从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前,KRAS基因的突变检测主要集中在密码子12和13。在西方结直肠癌患者人群中,KRAS突变型约占40%,在中国该比例约为35%~40%。 2008年一项研究显示,对于KRAS野生型患者,与最佳支持治疗相比,西妥昔单抗单药治疗可显著延长患者OS(9.5个月对4.8个月,P<0.001),但KRAS突变型患者却未能从中获益。在OPUS研究中,对于KRAS野生型患者,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗组较单纯FOLFOX组的PFS显著延长(7.7个月对7.2个月),但联合组KRAS突变型患者的PFS甚至劣于单纯化疗组(5.5个月对8.6个月)。CRYSTAL研究亦显示,对于KRAS野生型患者,FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗组较单纯FOLFIRI组的PFS有所延长,但KRAS突变型患者的PFS未明显延长。另外,有关KRAS基因突变状态和帕尼单抗疗效的研究也证实,联合帕尼单抗治疗对KRAS野生型患者的疗效优于KRAS突变型患者。 目前,关于KRAS基因突变状态对抗EGFR单抗疗效影响的机制尚不清楚,但可以肯定的是,抗EGFR单抗的疗效限于KRAS野生型患者。 其他生物标志物 EGFR胞内主要信号传导通路包括2条。1条是与细胞增殖相关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路,另1条是与细胞存活、活动相关的PI3K-PTEN-AKT通路(见图)。KRAS基因突变状态可影响抗EGFR抗体疗效,但这只能解释约40%KRAS突变型患者接受抗EGFR抗体治疗无效,另有30%~40%患者虽为KRAS野生型,但仍治疗无效。因此,在进行KRAS基因研究的同时,针对BRAF、PI3K和PTEN基因与抗EGFR抗体疗效的研究也在进行。 一项回顾性研究显示,79例KRAS野生型结直肠癌患者接受抗EGFR抗体治疗,其中BRAF突变型患者11例,无1例抗EGFR治疗有效,而BRAF野生型中有效者为22/68例,PFS和OS均长于突变型患者。 尚待解决的问题 针对不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌的疗效是否优于单药治疗?靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用如何? 多靶点药物联合 针对EGFR和VEGF的两类靶向药物在结直肠癌治疗中均显示出了良好疗效,是否可将两类靶向药物联合?联合的疗效是否优于单药?起初的一些Ⅱ期临床研究显示,联合治疗的疗效不错,但随后的Ⅲ期临床试验结果改变了这种预期。无论西妥昔单抗还是帕尼单抗,与化疗+贝伐珠单抗方案联合一线治疗mCRC,均显示疗效无明显提高而毒性增加。 辅助治疗 靶向药物一线治疗mCRC的良好疗效,使其在结直肠癌辅助化疗中的尝试成为可能。但2009年NSABP-C08研究却得出了令人失望的结果。该研究纳入2672例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌术后患者,并将其随机分为mFOLFOX6组或mFOLFOX6联合贝伐珠单抗组。结果显示,联合组早期结肠癌患者的3年无病生存期(DFS,HR=0.89,P=0.15)未见改善,且高血压、疼痛、蛋白尿和手术创口并发症的不良反应发生率明显高于单纯化疗组(P<0.001)。因此,目前不推荐将靶向药物应用于辅助治疗。 类似的辅助治疗研究AVANT(比较FOLFOX4、FOLFOX+贝伐珠单抗和XELOX+贝伐珠单抗的疗效)和PETACC8(FOLFOX±西妥昔单抗)正在进行中,期待其结果能为靶向药物在结肠癌辅助治疗中的作用给出答案。
来源:中国医学论坛报 伴随1998年胃肠间质瘤(GIST)的特征性标志c-kit的出现,以及伊马替尼、舒尼替尼等分子靶向药物的相继问世,GIST的治疗进入了分子靶向治疗时代。大量的临床研究结果为GIST的治疗提供了循证医学依据,同时国内外学者对GIST治疗亦达成了多项共识。尽管如此,由于东西方人群在种族、身高和体重等方面的差异,能否采用相同药物剂量治疗GIST一直存在争议。本文将结合国内外文献资料,就东西方国家在GIST分子靶向治疗方面的共识与争议进行初步探讨。 未来,无论是探寻适合东方人群的GIST治疗指南,还是GIST原发与继发耐药机制、根据基因突变指导个体化治疗、GIST的三线与四线治疗选择等系列难题,均有待全球肿瘤工作者共同努力去加以攻克。 GIST发病率与基因突变 东西方国家的GIST发病率相似,总体均呈上升趋势 2005年由尼尔森(Nilsson)报告的瑞典GIST发病率(14.5例/百万人)目前被广泛引用。其他西方国家包括美国、西班牙、荷兰、冰岛等近年来报告的发病率为6.8~12.7例/百万人,来自中国台湾与香港的GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.8~19.6例/百万人,但中国尚无全国发病率的统计资料,目前估计每年新发病例数为2万~3万例。上述数据显示,东西方国家的发病率类似,总体均呈上升趋势。但更多学者认为,GIST发病率的升高可能与人们对其的认知逐渐提高且更多患者得到准确诊断有关,而非真正的发病率的提高。 东西方国家的GIST基因突变频率与类型分布类似 C-kit基因与PDGFRA基因突变不仅是GIST发病的主要机制,还可预测分子靶向药物治疗晚期GIST的疗效。 2002年研究者报告的西方GIST总体基因突变率为87.4%,其中外显子11、9的突变率分别为67.5%和11%。我国沈琳教授检测200余例中国GIST患者的基因突变结果与上述报道类似,总体突变率为89.9%。结合韩国2004年与中国台湾2008年报道的小样本检测结果可知,东方国家GIST患者外显子9突变率略低,而野生型发生率略高。 东西方国家GIST的基因突变类型是否真正存在差异尚有待于进一步确认,但在全球范围内确定统一的基因突变状态检测方法与标准是必要的。 舒尼替尼治疗GIST 舒尼替尼二线治疗GIST可改善生存,但东西方不良反应差异较大 2006年,在《柳叶刀》杂志(Lancet)发表的舒尼替尼二线治疗晚期GISTⅢ期随机对照研究中,舒尼替尼治疗组疾病进展时间(TTP)较安慰剂组显著延长(27.3周对6.4周),同时OS期达到73.9周。但在不良反应方面,舒尼替尼在东方国家GIST患者的治疗中有所差异。 在西方研究中,舒尼替尼组乏力、手足综合征的发生率分别为34%和13%,而在一组日本GIST患者接受舒尼替尼治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究中,乏力与手足综合征的发生率高达67%和86%。 一项舒尼替尼治疗晚期肾癌的研究比较了亚裔与非亚裔患者的不良反应,其中乏力、手足综合征与黏膜炎的发生率分别为45%对37%、51%对23%、47%对26%。国内舒尼替尼Ⅳ期临床研究已完成入组,但尚无正式数据报告。笔者总结了本中心接受舒尼替尼治疗的39例患者的不良反应,发现乏力、手足综合征的发生率分别为41%和71.9%。上述数据显示,舒尼替尼治疗东方国家GIST患者的不良反应发生率高于西方患者,其中以乏力、手足综合征为主要表现。 目前尚无舒尼替尼在不同种族GIST患者中的药代动力学分析,关于不良反应的差异与种族、身高、体重是否存在相关性尚无最终定论。但是,在国内重新进行舒尼替尼Ⅰ/Ⅱ期临床研究,将对探索中国GIST患者接受舒尼替尼治疗的适合剂量具有重要意义。 舒尼替尼间歇给药仍是目前推荐的标准给药方式 舒尼替尼50mg/d(服药4周,间歇2周)是治疗晚期GIST的推荐给药方式。乔治(George)在2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告,舒尼替尼间歇给药造成药物暴露的不稳定性显著高于持续给药方式,同时舒尼替尼37.5mg/d持续给药治疗晚期GIST获得了迄今为止非同期对照的最长中位OS期(107周)。但是,持续给药能否替代传统间歇给药方式尚须随机对照研究证实。 伊马替尼治疗GIST 伊马替尼400mg/d作为一线标准治疗无争议 自2000年以来,伊马替尼被广泛用于晚期GIST的一线治疗。B2222、EORTC- 62005、US0033等研究证实,伊马替尼400mg/d一线治疗晚期GIST可显著改善生存,而增加剂量并未提高疗效或改善生存。因此,美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)与中国的GIST治疗指南均推荐伊马替尼400mg/d作为晚期GIST的一线标准治疗,但对外显子9突变者的一线治疗应予大剂量伊马替尼。目前,尼罗替尼与伊马替尼一线治疗晚期GIST的对照研究正在进行,其能否替代伊马替尼成为新的一线治疗药物值得关注。 我国患者400mg/d失败后应加量至600mg/d EORTC62005、US0033研究证实,伊马替尼400mg/d治疗失败后加量至800mg/d可使约1/3患者获得进一步的肿瘤控制,不良反应可耐受。两项研究中加量后患者的无进展生存(PFS)期分别为11.3周和5个月。 由于东方患者在身高、体重方面与西方患者存在差异,其能否耐受伊马替尼800mg/d存在争议。 沈琳教授在2010年ASCO胃肠道肿瘤会议上报告了伊马替尼增加剂量治疗中国晚期GIST的研究。结果显示,伊马替尼400mg/d治疗失败后增加剂量至600mg/d,患者PFS为17周,与西方两项研究结果类似;但600mg/d治疗失败加量至800mg/d,患者不能再次获益,同时由于严重乏力、水肿、胃肠道反应,患者耐受性较差。 因此,我国的GIST治疗指南建议,GIST患者在伊马替尼400mg/d治疗失败后,应优先增加剂量至600mg/d。 伊马替尼辅助治疗可改善中高复发风险者RFS 2007年,Z9001研究对肿瘤长径>3cm的GIST患者在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼辅助治疗1年,其术后1年无复发生存(RFS)率获显著改善(98%对83%)。同年,詹文华教授在ASCO会议上报告了伊马替尼辅助治疗中高度复发风险者的多中心研究结果,1年RFS率为96.08%。NCCN指南与ESMO指南均推荐对中高度复发风险者术后予伊马替尼辅助治疗1年,但同时指出,高复发风险者的辅助治疗时间尚未得到最终确认。 沈琳教授在2009年ASCO年会上报告,对中高复发风险者术后予伊马替尼辅助治疗3年,可改善1年、2年RFS率,提示延长辅助治疗时间可进一步改善生存。 中国GIST治疗指南推荐,高复发风险者术后接受伊马替尼辅助治疗时限至少为2年,中复发风险者为1年。目前正进行的SSGXⅧ研究(辅助治疗1年和3年)与ACOSOG扩大研究(辅助治疗2年与5年)将有助于进一步确认辅助治疗的适合时限。
来源:医学论坛网 关键词: KRAS;结直肠癌;西妥昔单抗 近期发表于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2010,28(7):1181]的一项国际研究表明,每周和每2周给予1次治疗西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌(mCRC)疗效相似。研究进一步证明KRAS野生型mCRC患者更能得益于西妥昔单抗治疗。 相关链接:Pharmacogenomic and Pharmacoproteomic Studies of Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer: Biomarker Analysis of a Phase I Dose-Escalation Study
—转自中国医学论坛报) 1月22~24日,全球2400名知名医学专家参加了在美国奥兰多召开的2010年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会(ASCO- GICS)。本届会议围绕“以科学研究和多学科策略推进胃肠肿瘤治疗”的主题进行了深入探讨。 在本届会议上,来自约翰斯●霍普金斯大学的维克托●韦尔库列斯库(Victor Velculescu)教授作了题为“肿瘤的整合基因组学分析”的主旨报告。他围绕癌基因PIK3CA突变致结直肠肿瘤、乳腺癌发生浸润和无序增殖等恶性表型的问题,结合采用药物成功干预的实例,提出未来肿瘤的治疗方向是以不同个体肿瘤的基因组检测为基础,基于分子背景的个体化诊断和治疗模式。 新型筛查手段 在本届会议上,梅奥医院阿尔奎斯特(Ahlquist)医师报告了结直肠癌筛查的最新研究进展。传统的结直肠癌筛查模式为问卷调查-粪便潜血-结肠镜检查的序贯模式,限于敏感性、特异性及效价比,人们一直在探索该领域的新型筛查手段。Ahlquist医师的报告重点介绍了新一代粪便DNA检测(sDNA)、血液肿瘤分子标志物检测和胶囊内镜筛查的进展。sDNA的检测目标多为甲基化或突变的癌基因片断,包括BRAF基因。在血液肿瘤分子标志物检测方面,甲基化Septin9和CD24的研究结果最令人鼓舞。作为肠癌筛查金标准结肠镜检查的替代手段,胶囊内镜检查的进展令人倍感兴趣。 以色列卡拉斯(Karaus)博士在本次会议上报告了血液CD24检测在结肠癌筛查中的价值(摘要号286)。研究发现,与结肠镜检查相比,CD24检测发现肠癌的敏感性和特异性均高达92%,发现腺瘤的敏感性和特异性分别为84.2%和89.2%。如果此结果能在大规模人群筛查中进一步得到验证,将会使“一滴血早期发现肠癌”的梦想越来越接近现实。 术前分期的影像学评估 直肠癌的术前分期及评估对综合治疗策略的制定非常重要,然而对几项重要预后影响因素的评估却一直不尽人意,包括淋巴结状态、肠壁外的静脉浸润(EMVI)和环周切缘(CRM)。在本次会议上,布朗(Brown)医师总结了现代影像学技术在该领域的进展,详见表2。 结肠癌预防模式 基于发病风险的结肠癌预防模式见表3。 从该模式可看出,肠癌预防措施中获益-风险的平衡非常重要,生活方式/行为干预等几乎无伤害的措施主要用于普危人群,而有毒性的化学预防则应严格限制用于高危或极高危人群。 KRAS野生型mCRC:靶向治疗的药物选择 已批准用于转移性结直肠癌(mCRC)治疗的靶向药物包括抗血管内皮生长因子(VEGF)贝伐珠单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)西妥昔单抗和帕尼单抗。目前已证实仅KRAS野生型患者能从抗EGFR靶向治疗中获益,且抗VEGF和抗EGFR两类靶向药物联合不能给患者带来额外益处。因此,对于KRAS野生型mCRC的治疗,如何选择靶向药物越来越受到关注。 本次会议并未发布有关靶向治疗的新临床试验数据,多数报告是对以前试验数据的更新和综合分析,然而对于该主题的讨论,仍是大会的热点。 抗EGFR靶向药物的一线治疗证据进一步增加 比利时范卡特森(Van Cutsen)教授报告了CRYSTAL试验(摘要号281)的更新数据。最新数据表明,KRAS野生型(WT)患者(56%)接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期明显延长(表4),证实了FOLFIRI+西妥昔单抗在KRAS WT mCRC一线治疗中的价值。 该研究的进一步分析还探讨了BRAF基因状态对KRAS WT患者疗效的预测价值。在KRAS WT患者中检测BRAF基因状态,结果显示BRAF WT者(占90.6%)的预后明显优于突变型(MT)患者(表5),但因病例数较少,BRAF似乎不是很强的西妥昔单抗疗效预测指标。赫克特(Hecht)教授的评论也认为,目前BRAF突变尚不应作为排除使用抗EGFR靶向治疗的依据之一,美国国立综合癌症网络(NCCN)的推荐尚过早过快(2010版NCCN指南首次注明,在KRAS WT患者中如果BRAF为突变型,则不推荐使用抗EGFR靶向治疗)。 意大利西恩纳(Siena)医师报告了PRIME试验(摘要号283)的更新结果。93%(1096/1183)的患者接受KRAS检测,其中野生型为60%。结果表明,KRAS野生型患者接受FOLFOX+帕尼单抗治疗的PFS明显延长,OS也有延长趋势(表6),这为帕尼单抗在mCRC一线治疗中的应用提供了更多依据。 以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗仍是目前mCRC一线治疗的主流 荷兰庞特(Punt)教授和美国Hecht教授分别对KRAS野生型mCRC治疗中靶向药物的选择作了系统的讨论和评价。 由于贝伐珠单抗首先即开始用于一线治疗的疗效验证,因此,目前在mCRC一线治疗中数据最成熟的靶向药物属贝伐珠单抗,其无论与氟尿嘧啶(FU)单药还是与FU/奥沙利铂或FU/伊立替康联合,均有试验数据表明能显著提高疗效。而抗表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗则首先在常规化疗失败后(三线、二线)的群体中验证疗效,因此,目前该类靶向药物仍在转移性结直肠癌(mCRC)二、三线治疗中占据重要地位。近年来,抗EGFR靶向药物的一线治疗证据有所增加,如CRYSTAL、PRIME和OPUS试验,但最近公布的英国COIN试验结果却发现,联合西妥昔单抗较单用化疗无任何额外益处,使得氟尿嘧啶(FU)/奥沙利铂联合西妥昔单抗在一线治疗中的价值受到质疑。 需要注意的是,在KRAS野生型mCRC的一线治疗中,抗血管内皮生长因子(VEGF)和抗EGFR靶向药物孰优孰劣,目前仍缺乏头对头的研究比较,我们期待正在进行的Ⅲ期CALGB 80405试验(比较贝伐珠单抗和西妥昔单抗)和Ⅱ期PEAK试验(比较贝伐珠单抗和帕尼单抗)能带来答案。 NO 16968研究: 年龄不影响XELOX在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的DFS益处 2009年ASCO大会报道的ACCENT和MOSAIC研究均表明,在结肠癌辅助化疗中,与传统FU/亚叶酸钙(LV)方案相比,含奥沙利铂的联合方案并不能给70岁以上老年患者带来额外生存益处,因此此类患者不予推荐。基于这两项研究结果,德国、英国及美国的部分医疗机构更改了治疗指南,不常规推荐70岁以上老年患者的辅助化疗使用奥沙利铂;正在进行的欧洲大型Ⅲ期试验PETACC-8更是在2009年修改了试验的入组标准,不再纳入70岁以上的老年患者。 但新近公布的NO 16968试验却得出了相反的结果。2009年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)报道的该研究结果表明,在Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中,奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)较FU/LV显著提高患者3年无病生存率(DFS,71.0% 对 67.0%,P=0.0045)。在本次会议上,美国宾夕法尼亚大学哈勒(Haller)教授分析了该试验中年龄对DFS的影响,表明对于3年DFS,65岁以上老年患者从XELOX的治疗获益近似于65岁以下患者(HR为0.81对0.80),年龄并未影响辅助化疗疗效。 此结果引起了大家的关注,因其与2009年ACCENT和MOSAIC结果相矛盾。大会特邀MOSAIC试验的主要研究者德格拉蒙(de Gramont)教授对此进行了评论。de Gramont教授解释,MOSAIC试验包含了部分Ⅱ期患者,且在70岁以上患者中,接受FOLFOX治疗者的严重不良事件发生率明显升高,复发后采取积极治疗的患者比例明显减少,这些可能是影响结果的原因。他同时指出,如果以70岁为截点,在NO 16968试验中同样也观察到老年组的XELOX剂量强度有所减低、治疗疗程减少,疗效差距加大(3年DFS,HR为0.87对0.79)。因此,de Gramont教授认为,XELOX或FOLFOX可能对老年患者也有DFS优势,但这种优势可能因老年患者化疗中剂量强度减低和毒性增加而降低。 因此,结合临床试验结果,笔者认为,在为老年患者选择辅助化疗方案时,虽然年龄不一定是一个限制因素,但年龄背后的一般体力状况和伴发病可能更值得关注,只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能使患者真正获益。也许不应单纯因年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂,但老年患者的化疗配伍(使用FOLFOX还是XELOX)有待商榷,新型口服氟尿嘧啶制剂(如卡陪他滨)因有较好耐受性和安全性,可能更能保证疗效。当然,这需要更多循证医学证据来进一步阐述。 [9220201]
“格列卫”是由瑞士第一大制药公司诺华公司研制的一种治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质肿瘤(GIST)的药物,该公司创立并实施了向世界各国贫困患者免费供药的“格列卫全球患者援助项目”。该项目已经向超过75个国家的12500多名患者提供了援助。2003年9月,“格列卫全球患者援助项目”在中国正式启动,由非政府性质的慈善组织中华慈善总会(CCF)负责在中国的整体运作和协调工作。中华慈善总会与诺华公司肿瘤药品事业部以及Max基金会紧密合作,以确保格列卫全球患者援助项目在中国的成功实施。 一、格列卫(GIPAP)项目救助对象 凡慢性粒细胞白血病慢性期(干扰素治疗失败)、慢性粒细胞白血病加速期、慢性粒细胞白血病急变期以及不能手术切除的恶性胃肠道间质肿瘤、转移的恶性胃肠道间质瘤肿瘤、转移的恶性胃肠道间质瘤肿瘤的城市低保人员和农村特困户均可申请免费用药。 二、申请救助程序 1、申请救助病人,经咨询中华慈善总会格列卫患者援助项目管理办公室热线(010—58692999),凡符合申请条件的慢粒病人,城市患者须持城市低保证、农村患者须持县级民政部门出具的特困户证明,到GIPAP医疗中心的注册医生处就诊。 2、注册医生评估申请患者是否符合格列卫药品适应症,并给符合适应症的申请人出具“中华慈善总会格列卫患者援助项目医学评估确认书”。医生为病人开据:医疗诊断书、中华慈善总会GIPAP项目申请人经济状况调查表、家庭成员信息情况调查表。 3、病人将填写好的如下材料直接寄至中华慈善总会格列卫项目办公室。(医疗诊断书、填写好并加盖公章的中华慈善总会GIPAP项目申请人经济状况调查表、申请人身份证复印件、低保证复印件或县级民政局开据的农村特困户证明、填写好的家庭成员信息调查表、两张本人照片) 4、中华慈善总会格列卫项目办公室收到病人材料,经过初审程序后,通知病人的注册病生,由注册医生向MAX基金会递交病人申请,经基金会批准后,注册医生通知病人在指定时间内领取格列卫药品。 三、服用须知: 1、格列卫,每粒含有效成份100mg,每瓶120粒,每日一次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,应用十分方便。 2、一般来说格列卫的使用剂量,初始:400mg/天,通常需每天服用4粒,疾病进展者,可增加剂量至每日600mg/天。 3、但是由于患者个体差异的存在,不同患者对格列卫的治疗反应不同,所以患者不应擅自调整用药剂量或自行停药,如有任何疑问,请随时咨询您的主管医师,您的主管医师会根据具体情况决定您的用药剂量。