复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科科普号

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤这两个术语很容易混淆。虽然它们都是以发现它们的科学家的名字命名的，但它们是不同的疾病，需要不同的治疗方法才能确保为患者提供最佳效果。在这里我们将解释了两种淋巴瘤之间的差异，并分享新诊断的患者在寻求治疗时应了解的内容。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见，这两种类型在男性中略常见。虽然这两种疾病都可以在任何年龄诊断，但霍奇金淋巴瘤最常见于15至40岁的年轻人和55岁以上的老年人（典型的双峰分布）。非霍奇金淋巴瘤通常在60岁以上的成年人中被诊断出来。某些病毒可能会使您更容易患上霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。这些病毒包括：EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和人类嗜T细胞病毒（HTLV）等。如果您感染过这些病毒中的任何一种，请咨询您的医生，了解您患淋巴瘤的风险是否会增加。每种类型的淋巴瘤都有不同的亚型经典霍奇金淋巴瘤占霍奇金淋巴瘤病例的95%，但还有其他一些亚型，包括结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤分为两种亚型：B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤更为常见，占美国所有淋巴瘤诊断的85%，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。T细胞淋巴瘤包括：NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-NOS、血管免疫母细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤等。​“炎症”是霍奇金淋巴瘤更常见的症状霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均发生在淋巴系统中，可影响白细胞。白细胞计数高可能是淋巴瘤的征兆。对于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，首先出现的症状通常是发烧、不明原因的体重减轻和盗汗。霍奇金淋巴瘤患者也会出现炎症症状。在某些情况下，洗热水澡或饮酒时可能会出现淋巴结疼痛，患者也可能出现不明原因的皮疹。在非霍奇金淋巴瘤患者中几乎看不到这些类型的症状。在开始治疗之前获得准确的淋巴瘤的病理诊断由于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤是不同的疾病，因此需要以不同的方式进行治疗。这就是为什么在开始治疗之前获得准确的诊断至关重要的原因。为了准确诊断霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，病理医生需要在显微镜下观察癌细胞。霍奇金淋巴瘤的特征是存在Reed Sternberg细胞。这些细胞以发现它们的病理学家的名字命名，看起来像猫头鹰的眼睛。霍奇金淋巴瘤活检样本也充满了炎症，非霍奇金淋巴瘤样本通常不是。有一种罕见的非霍奇金淋巴瘤确实具有炎症特征。如富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤有时会与霍奇金淋巴瘤混淆，因为存在炎症。一些非癌性疾病也可能与淋巴瘤混淆。结节病是一种炎症性疾病，有时会被误诊为淋巴瘤。这就是为什么在像复旦大学附属肿瘤医院进行活检很重要的原因，那里有专门研究淋巴瘤的病理学家，你会得到最准确的诊断。治疗应针对淋巴瘤的诊断进行调整“为了确保您的治疗适合您的特定诊断，去看专门研究淋巴瘤的专家非常重要，”。您的治疗将取决于淋巴瘤的具体类型及其分期、您的年龄和整体健康状况以及癌症的侵袭性。霍奇金淋巴瘤的治疗通常包括多种疗法的组合化疗和放疗联合治疗是早期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。对于更晚期的病例，化疗可以与靶向CD30抗体偶联药物（CD30-ADC，BV）联合使用。我们正在治愈90%至95%的霍奇金淋巴瘤患者。现在我们也希望改善他们在治疗后的生活质量。霍奇金淋巴瘤患者如果疾病复发，也可能需要造血干细胞移植。化疗是非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方法化疗是非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方法。您接受的化疗类型将取决于癌症的侵袭性。T细胞非霍奇金淋巴瘤往往更具侵袭性，如果达到缓解，通常在第一次治疗后进行干细胞移植，而不是等待复发。B细胞非霍奇金淋巴瘤通常使用称为R-CHOP的一线化疗方案，对于更具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤类型，可以给予称为R-EPOCH的化疗组合。由于这是一种更强的化疗形式，因此我们需要密切监测任何潜在的并发症，如感染等。免疫疗法扩展了无化疗治疗方案由于化疗可能会产生长期的负面副作用，因此医生正在努力开发不包括化疗的淋巴瘤治疗方法。淋巴瘤的免疫治疗方法包括：免疫调剂药物（来那度胺）、免疫检查点抑制剂（anti-PD-1/PDL-1单抗），它们训练免疫系统识别和靶向淋巴瘤细胞。嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞疗法）是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。靶向CD19的CAR-T细胞疗法在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中取得显著疗效，CAR-T细胞疗法完全改变了非霍奇金淋巴瘤患者的预期寿命，接受CAR-T细胞治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中有40%至50%实现长期缓解。对于淋巴瘤，您不仅希望接受最有效的治疗，而且还希望获得最安全的治疗。

最新一期BLOOD报道:血液恶性肿瘤表达高水平的CLEC2D（CD161的抑制性配体)。人CD161单克隆抗体破坏CLEC2D-CD161相互作用可增强T细胞和NK细胞介导的免疫。这一发现强调了血液恶性肿瘤和免疫系统之间复杂的相互作用，为免疫治疗干预开辟了新的途径，有可能为靶向免疫治疗方法铺平道路。深入了解这些机制对于推进治疗策略开发至关重要。

在对3111例DLBCL中使用HD-MTX中枢预防治疗的分析中，较高剂量的HD-MTX并没有减少中枢复发，但增加了毒性。作者建议在治疗结束后继续使用HD-MTX预防中枢复发不超过2个周期。

双特异性抗体疗法是B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的一种免疫疗法，这些疗法为患者提供了新的有前景的治疗选择。双特异性抗体旨在识别并结合多种细胞标志物，获批用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的双特异性抗体可识别CD20（一种已知存在于B细胞上的标志物）和CD3（一种已知存在于T细胞上的标志物），T细胞是可以攻击癌细胞的免疫细胞。通过与两者结合，双特异性抗体将T细胞拉近癌性B细胞，增加T细胞识别和杀死淋巴瘤的机会。双特异性抗体适用于哪些人？到目前为止，FDA已经批准了三种不同的靶向CD3和CD20的淋巴瘤双特异性抗体：mosunetuzumab、epcoritamab和glofitamab。这些药物目前被批准单独用于已接受三线治疗并需要新治疗选择的患者。Mosunetuzumab被批准用于复发难治的滤泡性淋巴瘤，epcoritamab和glofitamab被批准用于复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤。一些患者可能会选择在CAR-T细胞治疗后尝试双特异性抗体治疗。也有一些患者可能会选择先尝试双特异性抗体或代替CAR-T细胞疗法。建议根据淋巴瘤的类型和其他个体因素进而做出选择。双特异性抗体是如何递送的？这些疗法通过输液或皮下注射进行，需要在专业的肿瘤病房中提供。这些免疫疗法需要医生和护士学习如何管理副作用。为了帮助处理副作用，国际专家团队联合制定了双特异性抗体疗法治疗患者的临床指南，该指南将帮助医生管理双特异性抗体疗法的毒性。双特异性抗体疗法会引起哪些副作用？在双特异性抗体的临床试验中，研究人员注意到可能出现严重的副作用。然而，这些副作用并非发生在每个人身上，总体是可控的。副作用包括：细胞因子释放综合征（CRS）：这种综合征也称为细胞因子风暴，是一种全身炎症反应，可导致突然发烧。接受双特异性抗体治疗的患者最常经历不太严重的1级或2级CRS，很少经历更严重的更高级别。神经系统毒性：这些包括头痛和头晕，见于少数患者。虽然罕见，但一些患者经历了更严重的神经毒性。还报告了其他副作用，包括低血细胞计数和感染风险。这些副作用确实发生在CAR-T细胞疗法中，通常更严重。具有CAR-T细胞疗法经验的专家，已经应用了他们从管理CAR-T细胞疗法毒性中学到的知识来指导双特异性抗体疗法毒性的管理。如何管理副作用？副作用可以通过药物和训练有素的医疗团队的干预来控制。一个团队包括患者和护理人员、护士和高级实践提供者的护理团队、急诊室工作人员、肿瘤学家和药剂师。对于患者和监护者，应该注意做到：监测患者体温、生命体征和精神状态，包括意识模糊、说话困难和其他症状。有关出现症状时及时告知医生和护士，以便迅速和适当地做出反应。即将有哪些与双特异性抗体相关的新研究？目前正在进行多项临床试验，以确定双特异性抗体作为一线治疗是否对患者有效，以及它们是否可以与其他标准疗法联合使用进一步改善患者的预后。

自60多年前首次引入以来，造血干细胞移植已经治愈或延长了数百万被诊断患有侵袭性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和其他恶性血液病患者的生命。使用来自患者自身的造血干细胞进行的移植称为自体造血干细胞移植。什么是造血干细胞？在造血的骨髓中的未成熟、未发育的细胞称为造血干细胞。这些“婴儿”细胞还没有决定它们长大后想成为哪种类型的血细胞。最终，它们会成熟为三种类型之一：白细胞：对抗感染红细胞：将氧气输送到全身血小板：控制出血谁需要干细胞移植，为什么？恶性血液病患者（淋巴瘤、白血病、骨髓瘤）接受高剂量的化疗(预处理)，以清除身体中的残留癌细胞。这种强大的治疗方法不仅可以杀死癌细胞，还可以杀死健康的造血干细胞。这些造血干细胞需要在化疗结束后更换，以便身体可以继续造血。什么是自体造血干细胞移植？恶性血液病患者先将自己的干细胞“储存”起来，在高剂量化疗完成后，这些干细胞将被移植回骨髓中。这种类型的移植称为自体造血干细胞移植。谁有资格进行自体干细胞移植？自体干细胞移植是恶性血液病经过前期治疗达到缓解或部分缓解的患者的一种巩固治疗的选择。这种类型的移植最常用于治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤。白血病患者通常接受同种异体造血干细胞移植。这是因为研究表明，来自捐赠者的干细胞有助于防止白血病复发。自体干细胞移植的步骤是什么？1.干细胞采集： 在治疗开始之前，将一根针插入患者的手臂静脉。血液被抽出并流向到一台特殊的机器中，该机器可以收集造血干细胞（200-400万个）-这是移植所需的数量。干细胞被冷冻直到需要，其余的血液被送回患者的身体。2.化疗预处理： 患者接受高剂量的化疗以杀死残留癌细胞、清空骨髓腔有待进行后续移植。这通常需要一周时间。3.造血干细胞回输：预处理完成后，造血干细胞被解冻并通过静脉注射重新输入患者的静脉。干细胞自动迁移到骨髓中。大约两周后，它们开始产生正常的、无癌的血细胞。自体干细胞移植后会发生什么？移植后的2-3周是最具挑战性的，在这段时间里，他们的血细胞计数仍然很低。由于缺乏抗感染的白细胞，感染风险很高。患者可能因缺乏红细胞而贫血。由于缺乏血小板，他们也有出血的风险。医生会开抗生素来预防感染，患者可能需要输注血小板和红细胞。在这段时间里，他们仍然会经历他们在接受的预处理化疗的副作用。副作用可能包括恶心、腹泻、脱发、口腔溃疡和疲劳。大多数自体移植患者在两到四周内血细胞计数稳定恢复正常。他们通常可以在三到六个月内恢复正常活动。造血干细胞移植和骨髓移植有什么区别？在早期，干细胞是直接从骨髓中收集的。患者被送往手术室，麻醉，医生插入针头从髋骨中取出骨髓。从骨髓中提取干细胞并冷冻至移植日。这就是“骨髓移植”一词的起源。今天，我们使用刺激造血干细胞从骨髓中移出并进入血液的药物，在那里它们可以更容易地被收集。造血干细胞移植与骨髓移植非常相似，只是造血干细胞是从患者的血液中采集的，而不是从骨髓中采集的。自体干细胞移植的主要优势是什么？成功的自体干细胞移植可以帮助许多淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者摆脱癌症或延缓癌症复发。使用自身细胞的患者可以避免移植物抗宿主病。一次自体干细胞移植就足够了吗？绝大多数患者只需要一次自体移植。其他人，尤其是多发性骨髓瘤患者，可能会在第一次移植几个月后接受计划的第二次移植，这称为串联移植。您对考虑进行自体干细胞移植的患者有什么建议？恢复是一个缓慢的过程，因此需要耐心。大多数患者从移植后第一个月感觉很糟糕到六个月后感觉恢复正常。但每个人都不一样。有些患者在三个月内康复，有些患者需要一年的时间才能恢复体力和耐力。各专业的移植团队配合是成功的关键，加油！

一项多中心真实世界研究，一线治疗后完全缓解的外周T细胞淋巴瘤患者行自体干细胞移植巩固的分析结果，自体移植巩固的复发率更低，PFS和OS也有显著提高，也期待更多前瞻性随机对照研究结果。

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，与叶酸差异仅在N10上的NH上的氢改为甲基(CH3)，以及环上C4酮基改为氨基(NH2)，故可与叶酸竞争阻止尿嘧啶透过叶酸转移一个甲基形成胸腺嘧啶，进而发挥抗肿瘤作用，因其能透过血脑屏障，在中枢淋巴瘤的治疗和高危淋巴瘤的中枢预防中发挥重要作用，临床上管理大剂量甲氨蝶呤的毒性，做好预测和预防显得尤为重要，EHA(欧洲血液学会)关于甲氨蝶呤毒性的预测和预防建议可供参考。 

在二线大B细胞淋巴瘤的3期ZUMA-7试验表明，抗CD19CART细胞疗法(axicabtageneciloleucel(axi-cel))优于标准治疗(SOC；挽救性化疗后进行造血干细胞移植)(NCT03391466)。进一步研究发现肿瘤微环境对弥漫大B细胞淋巴瘤CD19CAR-T细胞治疗或化疗及移植疗效的影响。B细胞基因表达特征(GES)和CD19表达与axi-cel的无事件生存率显著相关（B细胞GESP=0.0002;CD19表达P=0.0165），但与SOC无关。恶性细胞中低CD19表达与肿瘤GES相关，包括免疫抑制性基质和髓系基因，突显了恶性细胞特征和免疫背景之间的相互关系，进而影响axi-cel的结局。肿瘤负荷、乳酸脱氢酶和细胞起源对SOC的结局影响大于axi-cel。与axi-cel结局改善相关的T细胞活化和B细胞GES随着治疗线的增加而降低，这些数据突出了axi-cel和SOC耐药机制的差异，并支持早期使用axi-cel进行干预。

    回答这个问题之前，就需要知道淋巴结肿大的原因有哪些。    淋巴结肿大原因有感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。1、感染：包括急性感染（例如细菌、病毒以及真菌感染）或慢性感染（结核性淋巴结炎、非结核分枝杆菌等）。感染部位往往有对应引流部位的淋巴结肿大。比如，咽喉炎、牙龈炎可导致颌下、颈部淋巴结肿大；儿童及青少年颈部淋巴结肿大尤其关注传染性单核细胞增多症，是一种由EB病毒（Epstein-Barr病毒）急性感染引起，其特征可能是颈部淋巴结明显肿大，发热，咽痛，外周血有异形淋巴细胞；全身性淋巴结肿大是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的早期症状，这种病毒会导致获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)、其他病原体感染和继发肿瘤发生；有结核高发区接触史的患者要警惕结核病导致的淋巴结肿大。2、自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等风湿性疾病可能有全身淋巴结肿大。3、恶性肿瘤：包括各种淋巴瘤；急慢性白血病；实体肿瘤淋巴转移（肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌等）。4、其他：郎格罕组织细胞增生症、结节病、Castleman病、坏死性淋巴结炎、Rosai-Dorfman病、川崎病、木村病等。    淋巴结肿大诊断与鉴别诊断（图2）：1、淋巴结肿大累及范围：一个区域淋巴结肿大也称局限性淋巴结肿大，多见于特定引流区的感染及恶性肿瘤转移，应按淋巴引流区域寻找原发病灶。两个区域以上淋巴结肿大，要考虑为全身性淋巴结肿大，多见于急慢性感染、传染性单核细胞增多症、淋巴瘤、白血病、结缔组织病等。2、伴随症状可以对淋巴结肿大的病因提供重要线索：淋巴结肿大伴疼痛，多为急性炎症引起，常有局部红、肿、热、痛等炎症表现；而无痛性、质地硬的淋巴结肿大常见于淋巴瘤、恶性肿瘤淋巴转移等。3、排除感染和自身免疫等引起的淋巴结肿大的原因，对疑似肿瘤性淋巴结肿大（无痛性、质地硬、不可推动；B超提示淋巴结皮髓质结构不清、长短经比例失衡；年龄>40岁）的患者需进一步行淋巴结活检（优选淋巴结完整切除活检，次选粗针穿刺），病理明确是否是恶性肿瘤，是哪个类型的恶性肿瘤。同时寻找肿瘤的原发灶，如左锁骨上淋巴结肿大要怀疑消化道肿瘤可能，右锁骨上淋巴结肿大要怀疑肺癌（为什么呢？与淋巴液引流密切相关，左侧收集食管、胃等消化器官的淋巴液，右侧收集气管、肺等处的淋巴液，图3和4）。一项行淋巴结活检患者不同类型病变统计研究中，最终诊断淋巴瘤的比例超40%（图5，IndianJPatholMicrobiol.2013Apr-Jun;56(2):103-8.）。显然淋巴结肿大并不等于淋巴瘤，但淋巴瘤在淋巴结肿大病因中排名前列，仍需引起足够的重视，及时就医，听从专业医生的建议是非常重要的，从临床症状和体征、检验、影像学检查往往能够提供诊治的方向，必要时需行淋巴结活检，因为组织病理检查才是诊断肿瘤的金标准。

淋巴结是人体重要的免疫器官之一，在人体抵御疾病的过程中发挥重要作用。淋巴结结构：表面有薄层被膜，数条输入淋巴管穿过被膜通入被膜下淋巴窦。淋巴结分为皮质和髓质两部分，皮质为B细胞区，包括初级、次级滤泡，可见生发中心，套区和边缘区；副皮质区位于皮质的深层为T细胞区。髓质由髓索及其间的髓窦组成（图1）。正常的淋巴结呈扁平状，质地软，皮髓质结构清晰，长径一般不超过15mm，短径一般不超过10mm。淋巴结的功能：（1）过滤淋巴液：病原体侵入皮下或粘膜后，很容易进入毛细淋巴管回流入淋巴结。当淋巴缓慢地流经淋巴窦时，巨噬细胞可清除其中的异物，如对细菌的清除率可达99%，但对病毒及癌细胞的清除率常很低。（2）进行免疫应答：抗原进入淋巴结后，巨噬细胞和树突细胞可捕获与处理抗原，使淋巴细胞发生转化与成熟。淋巴结内细胞免疫应答（T细胞）和体液免疫应（B细胞）答常同时发生，以哪一种为主视抗原性质而定。淋巴结的功能类似过滤器，每一组群淋巴结收集相应引流区域的淋巴液，如颈部淋巴结收集鼻、咽、喉等处的淋巴液；锁骨上淋巴结群左侧收集食管、胃等消化器官的淋巴液，右侧收集气管、肺等处的淋巴液；腋窝淋巴结群收集乳腺、上肢等处的淋巴液；腹股沟淋巴结群收集下肢及会阴部的淋巴液（图2）。淋巴结按其位置可分为浅表淋巴结（颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等）和深部淋巴结（纵隔、腹膜后、盆腔等）。了解淋巴回流和淋巴结对应的关系，对于判断原发病灶的部位及性质有重要临床意义（图3和4，图片来自AMBOSS）。