珠江医院关节骨病外科科普号

随着社会经济发展，人口老龄化日益严重，与之伴随的骨质疏松导致股骨转子间骨折发生率逐年升高，约占髋关节骨折的一半，其中不稳定性股骨转子间骨折占35% ～ 40%，这些老龄患者多合并较多的内科基础病症，使得手术难度增大、风险增加。另一方面，高能量创伤逐渐增多，青壮年不稳定性骨折增加。Lichtblau研究认为，不稳定性股骨转子间骨折有骨质粉碎的潜在危险，即使接受相对较为合适的内固定治疗仍有可能发生骨不连，因而不稳定性股骨转子间骨折的治疗相对棘手，治疗效果存在不确定。不稳定性股骨转子间骨折的治疗方法很多，选择何种固定方法治疗尚存争议。保守治疗有诸多并发症， 20 世纪60 年代AO/ASIF 学派兴起后，内固定治疗逐渐成为转子间骨折治疗的首选治疗。手术治疗目的是使骨折良好复位，牢固固定，以允许患者术后早期离床行肢体活动及部分负重，减少因长期卧床带来的各种并发症及尽快恢复功能，降低病死率和致残率。不稳定性股骨转子间骨折的手术治疗方法有以下几类。1 侧方钉板类1． 1 动力髋螺钉( DHS) DHS 的固定方式属髓外固定，最早使用的是加压滑动鹅头钉( Richard 钉) ，经国际内固定学会( AO) 改进后称为DHS。其结构特点为滑动和加压双重功能，即动力性和静力性加压，而套筒钢板则使股骨头颈骨折近端与股骨干骨折远端连接从而达到坚强固定，并能有效防止髋内翻畸形。DHS 力学性能合理，结构坚固，骨折内固定后可早期离床活动，减少了长期卧床并发症。另外，DHS 操作方便，在X线机透视下，术前通过牵引使骨折复位，术中只需显露转子及其下方股骨外侧即可，故在国内得到广泛应用。Bartonet al通过临床研究认为，对于不稳定性股骨转子间骨折，DHS 固定与Gamma钉有相似的固定效果，且DHS 固定手术费用更少，因而具有更为现实的应用价值。但是，DHS 这种动力化特性也存在潜在的问题: 一方面，轴向滑动可能使股骨颈长度缩短，肢体长度短缩; 另一方面，固定系统存在轴向、横向及旋转方向的相对不稳定，不稳定性股骨转子间骨折的股骨颈内侧骨质缺损，压应力难以通过股骨距传导，易发生疲劳断裂、骨折不愈合或内翻畸形等并发症。DHS 内固定术为以往临床治疗股骨转子间骨折的金标准，但其并发症率高达23%，对于不稳定转子间骨折不推荐单独使用DHS。Lindskog et al 发现，在DHS 基础上加转子稳定钢板或轴向加压螺钉、髓内钉辅助固定，可提高手术疗效，减少术后并发症。Lee et al认为，在DHS基础上加用聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA)骨水泥可降低上述并发症的发生率。临床经验证明，DHS 治疗稳定性股骨转子间骨折有良好的临床疗效，但应用于不稳定性股骨转子间骨折并发症较多，尚需进一步改进。1． 2 经皮加压钢板( PCCP) PCCP 是一种微创固定方法，是Gotfried etal从微创手术的理念出发，在进行了钢板设计和生物力学研究的基础上研制出的一种新型内固定钉板系统。由1 块钢板、3 枚股骨干皮质骨螺钉和2 枚股骨颈动力螺钉构成，通过两个2 cm 长的小切口经皮植入并在患者体内组装。置放股骨颈螺钉的2 个固定角度钉孔提供符合生物力学优点的135° 颈干角，2 个细长平行、直径相同的股骨颈螺钉有效地防止股骨头的旋转和防止螺钉滑脱，具有静力加压和动力加压的作用，可允许患者早期部分或完全负重，解决了DHS 螺钉切割并发症的发生，也最大限度地减少了对股骨外侧皮质的破坏。生物力学方面的试验研究证明，PCCP 的抗轴向应力及抗扭转力均显著优于DHS。Knobe et al、Panesar et al通过与DHS 对照研究表明，对于不稳定性股骨转子间骨折，PCCP 具有良好的固定作用，在手术时间、术后感染率以及术中出血量、再手术率以及螺钉切割并发症方面都有下降的趋势，术后功能恢复满意。加之其手术创伤小，对患者的二次创伤程度大大减低。对于不稳定性股骨转子间骨折，尤其是合并有骨质疏松等疾病的老年患者而言，PCCP 不失为一种理想、安全、有效的治疗转子间骨折的微创操作系统，具有广阔的应用价值，但研究结果有待于大规模临床试验进一步证实。2 髓内钉系统2． 1 Gamma 钉 Gamma 钉为髓内中心固定，力臂短，能更多承担压应力，作用在骨折的折弯力相对较小，应力遮挡小，其加压螺纹钉可对骨折处具有静力加压作用，其髓内钉上下两端分别有斜向、横向螺钉锁在股骨颈及其骨股干上，可以防止骨折端的移位和髓内钉的旋转下沉，起到牢固的固定作用，不易造成骨折塌陷，有助于骨折愈合，避免了髋内外翻的发生，术后可早期功能锻炼。此外，Gamma 钉采取闭合操作，对骨折处血液循环破坏较小，符合微创原则。在手术时间、创伤大小及术后疗效、并发症方面明显优于侧方钉板系统。但是，Gamma钉的主钉较粗，股骨远端应力集中较显著，容易发生转子部劈裂骨折及继发性股骨干骨折，加之手术中Gamma 钉X线暴露次数较多，价格较高，这些可能是限制其广泛应用的原因。2． 2 股骨近端髓内钉( PFN) 针对Gamma 钉的设计缺陷，AO/ASIF 于1996年开发出PFN，继承了Gamma 钉力臂短、弯矩小、滑动加压的优点，同时进行了一系列改进，其主要优势有以下几点:① 由于PFN 更靠近股骨距，钉－ 钉交界的弯曲力矩更小，能分担股骨颈内侧皮质的负荷较外侧皮质多; ② 骨折复位后用重建钉固定，通过消除纵向间隙来减少骨折处的剪切力，通过增加钉壁直径使其达到正常股骨的张力; ③ 近端2 枚拉力螺钉的使用，可以有效地防止骨折端的旋转移位; ④ 对于涉及内侧皮质粉碎的股骨转子骨折，PFN 避免了解剖重建的需要，与Gamma 钉相比，近端髓内钉直径减小，钉外翻角度减少至6°，滑动锁钉孔与钉尾距离增加，股骨颈近端增添防旋螺钉，从而降低了应力，平均力臂减少，抗旋、抗拉及抗压强度均提高，使股骨干与股骨头、颈在髓内连成一体，内固定更为坚强、可靠。Anjum et al［17］认为PFN 是较为牢靠、有效的内固定方式，其手术创伤小、术中出血少、操作简单、术后并发症发生率低。在减少螺钉滑动、避免颈干角旋转方面，Min et al认为PFN 较Gamma钉效果更好，对于PFN 的实际应用价值予以充分肯定。但多数临床研究表明PFN 同样存在骨折断端骨吸收、拉力螺钉切出股骨头、大转子钙化、内翻畸形的风险。而国外学者经过临床实践研究认为，术中准确精细地选择髓内钉合适位置对于内固定的作用效果产生了不可忽视的影响，相应的术后并发症也有一定程度的减少，对PFN 内固定手术具有一定的指导意义。国内学者也认为基于PFN 内固定的上述优点，其更适用于不稳定性股骨转子间骨折，特别对于老年患者，更符合其手术要求。综上可知，PFN 对于不稳定性股骨转子间骨折有实际临床应用价值，针对其并发症的相应改进设计也正在不断涌现。2． 3 股骨近端抗旋髓内钉( PFN-A) PFN-A 不仅集中了PFN 所有的特点，而且克服了PFN 诸多技术上的不足。优点如下: ① 主钉有6°外翻角，使进针点位于股骨大转子的顶端而不是在梨状窝，更符合股骨的解剖结构; ② 相对螺钉，螺旋刀片移除的骨量少，具有更大的抗拔出力和更好的抗旋转及防塌陷能力; 其末端宽大的表面能够尽可能地压缩骨质，具有很好的把持力; ③ 改进了主钉末端和锁定螺钉的距离，尽可能长的PFN-A 尖端及凹槽设计，使PFN-A插入更方便，避免了PFN 钉尾处的应力集中而易造成股骨干骨折的缺点。Sahinet 及Takigami et al 研究认为，PFN-A 治疗不稳定性股骨转子间及转子下骨折具有手术时间短、创伤小、出血少、恢复快、骨折愈合率高、并发症少等优点。Lenich et al应用PFN-A 对120 例患者进行内固定手术治疗，其并发症发生率为7. 5%，明显低于DHS 和PFN。上述学者临床研究结果的一致性证明PFN-A 不失为治疗不稳定性股骨转子间及转子下骨折的理想术式。2． 4 微创短重建钉( TAN) 在Gamma钉的基础上，陆建伟等尝试使用TAN 对80 例股骨转子间骨折患者进行治疗，在术后疼痛、行走、功能、运动肌肉力量等方面均显示了良好效果。TAN是Gamma 钉的改进型，与传统Gamma钉的区别是股骨颈内有2 枚同样直径的拉力螺钉，提高稳定性，增加抗旋转作用，微创技术的应用也使得手术时间短、出血少、风险小，可能存在较为乐观的应用前景。3 人工假体置换术 经过对563 例股骨转子间骨折病例的回顾性研究，Rasi et al认为，对于45 ～ 65 岁可以耐受手术的骨折患者，髓内固定是合适的手术方式。但随着现代社会的发展，伴有骨质疏松的高龄股骨转子间骨折患者数量有上升趋势，且多为不稳定性骨折，因而单纯的内固定手术治疗往往不能起到确定的疗效，实验研究证明螺钉的把持力与骨矿密度呈线性关系; 同时高龄患者骨骼的承载支撑力下降，临床复位困难，负重时容易发生局部塌陷、螺钉退出、头钉穿出股骨头等并发症; 内固定失败率较高，加之内固定手术治疗手术时间长、出血量相对较多，对于术后恢复不利; 另一方面，高龄患者全身健康状况差，伴有内科合并症，对于手术造成的二次创伤不易耐受。对于高龄不稳定股骨转子间骨折患者，衡量手术的一个重要指标就是看该术式是否具有创伤小、住院时间短、并发症低、病死率低、可早期下地活动及有利于功能恢复的优点。有学者认为对于高龄转子间骨折、稳定性差、骨质疏松较重以及陈旧性转子间骨折的患者，人工髋关节置换是最直接、有效、快速的治疗手段，减少术后并发症、缓解疼痛效果好。对于内固定失败后，关节置换术也是一较好选择。可根据患者的年龄和关节活动频度、关节的预期使用年限等确定选择半髋或全髋关节置换，患者骨质条件好，预期置换后的关节使用年限较长，髋臼破坏较重或已明显退行性变者，应选择全髓置换，否则可选择半髋置换术。但值得注意的是，股骨转子间骨折假体置换并未广泛应用于临床实践，对于人工股骨头置换治疗高龄患者严重骨质疏松不稳定转子间骨折及内固定失败后，目前仍存在争议，对于该手术的远期疗效及关节重建后能否满足患者长期生存，仍需大规模的临床实验数据支持和进一步深入研究。另一方面，一期髋关节置换术的手术操作存在难度，骨科医师对于加长假体不熟悉，治疗费用高，术中失血较多，术后患肢疼痛短缩等限制了人工假体置换术的临床应用。因此，严格的术前危险评估，针对性选择手术方法及系统性术后恢复指导是十分必要的。4 结论 随着股骨转子间骨折的发生率日益增加，有关其手术固定方法的临床探讨不断更新，是当前的研究热点。每一种固定材料都具有其临床应用的优点和缺点，适用于不同类型的股骨转子间骨折;也没有任何一种固定材料是万能的，能够解决所有类型的骨折。尽管国内外有相当数量的文献对于不同的手术方法进行了研究探讨，但仍缺少大规模随机试验的数据支持，其治疗效果仍不十分令人满意。术前慎重评估分析，合理选择手术方法和固定材料，提高手术治疗效果，避免术后并发症，是治疗不稳定性股骨转子间骨折的关键所在。

摘要 目的：总结国内外各种治疗血友病性关节炎的方法及最新进展。方法：在PUBMED、SCIENCE DIRECT、中国全文期刊数据库等权威网站上检索大量关于血友病性关节炎的各种治疗及相关进展的报道，并对其进行筛选、归纳、总结。结果：血友病性关节炎是血友病患者关节内反复出血导致的滑膜炎症、增生，最终出现关节退变、畸形的疾病。目前临床上有多种治疗方法，包括预防性的注射缺失的凝血因子、激素，外科滑膜切除术（开放性或在关节镜下）、放射性滑膜切除术、关节周围的截骨术、关节成形术等，少数病例晚期口服D-盐酸青霉胺辅助治疗。结论：治疗血友病性关节炎的方法多种多样，不同的方法对于不同的患者效果不同，在选择治疗方法时要综合考虑多种因素，包括患者关节炎所处的时期、关节受累程度、疼痛、活动度、抗血友病因子的需求量、激素及镇痛药用量等。（近年来，国内外文献对血友病性关节炎的治疗方法都有涉及，但大多都只涉及一种或少数几种，而缺少系统全面的描述，该文就血友病性关节病的各种不同的治疗方法作一综述。）关节病在血友病患者中的发病率仍然很高，血友病性关节炎是因血友病患者关节腔的频繁出血导致软骨的退行性变和滑膜的炎症，(导致关节的纤维化和损害，出现)关节出现纤维化损害，引起关节挛缩、关节变形、关节炎，并依次导致肌肉萎缩，运动受限、骨质疏松和残疾。Arnold(1977)根据临床及放射线表现，将其分为五期：I期：X线显示骨骼正常，可以见到关节积血或关节周围软组织出血的软组织肿胀阴影。Ⅱ期：与亚急性关节症相似．骨质疏松，尤以骨骺部显著．关节间隙正常，无骨囊肿改变．Ⅲ期：关节破坏明显，关节软骨仍保留完整，软骨间隙无明显狭窄，偶可见到与关节相通的软骨下囊腔，膝关节髁间窝和尺骨滑车切迹多变宽．Ⅳ期；关节软骨破坏，间隙变窄，较第Ⅲ期变化更为显著．V期；关节间隙消失，骨骺扩大，关节结构破坏。由于血友病的特殊性，在选择治疗方法时，受各种因素的影响，如关节炎所处的阶段、关节受累的严重程度、疼痛、活动度、抗血友病因子的需求量等，尤其是在选择替代补充治疗及侵入性治疗时不仅受患者自身条件的限制，还受到替代因子获得的难易、患者的经济条件、医院水平的限制，而就单纯的治疗方法来说，不同的方法其疗效报道也不一。考虑到血友病性关节炎的患者在不同时期治疗方案的选择将影响到患者的病情的进展、关节疼痛的缓解、功能恢复的效果，影响着患者病情的预后及生活质量，故针对这一特殊病人，治疗方法的选择显得非常重要。1.补充缺失的凝血因子 血友病是一种因凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏所引起的遗传性疾病，出血常见，尤其是关节内出血，由此而引起的炎性、增殖性滑膜炎导致关节炎、血友病性关节病。血友病性关节病的发病机理是多因素的，确切的机制还不清楚。对于早期的血友病患者，常规补充所缺乏的凝血因子，减少关节内出血能够延缓甚至终止血友病性关节炎的进展。然而，几项研究表明[1]尽管预防性的凝血因子置换用于严重的血友病患者能够改善患者的关节功能，但最佳的治疗时间和终止治疗时间以及治疗的剂量选择和目标成为补充替代治疗的主要问题。因凝血因子价格昂贵，一般来说连续预防性补充凝血因子较难实现。大多数采取凝血因子的替代补充治疗，以控制急性关节内出血或大的组织出血，理想的因子水平应保持在正常水平的25-50%，持续5-10天，要达到这个目标，重度血友病需用15-25u/kg,或300-500u/l的Ⅸ因子，对于大出血，还需在2-3 天内重复，静脉输入1u/kg Ⅷ因子可提高血浆内浓度0.1u/l ,而同样剂量的Ⅸ因子只能提高0.1u/l,一般24-48小时可以进行第二次替代治疗。另外，凝血因子也可通过输入新鲜冰冻血浆来补充（，补充凝血因子是新鲜冰冻血浆的首选适应证）。新鲜冰冻血浆含有正常人血浆的全部成分,包括稳定和不稳定凝血因子、纤维蛋白原、各种蛋白质等（,可以用于补充凝血因子）[2]。多种凝血因子缺乏时使用效果较好;单一浓缩凝血因子缺乏,而暂时无法得到时也可以应用。一般认为 输注新鲜冰冻血浆的剂量为10~15 ml/kg时,大多数患者的凝血因子可提高至正常人的25%,并有止血功能。但是,凝血因子严重不足时输注血浆不能达到单一凝血因子的有效浓度。比如低纤维蛋白原血症,要达到有效止血水平0.5 g/L,首剂量需纤维蛋白原60 mg/kg,而250 ml血浆才相当于浓缩制品的1 g;再如甲型血友病,有效止血所需Ⅷ因子水平是30%~40%,手术前应提高到80%并维持在30%~40%,输注血浆只能使之迅速提高至15%,因此,可能的情况下,用浓缩制品可以起到全血浆达不到的治疗效果[3]。 目前可供补充的制剂另外还有下列几种：1.新鲜全血 每毫升新鲜全血含AHG0.3u，预期应用后病人血中AHG浓度可达正常人的4～6%。因此应用全血难以提高AHG的血浓度，特别是库存血中AHG进行性减少，输全血只能补充血容量而难以提高AHG水平。2.冷沉淀物 将冻血浆在4℃冰箱内化冻数小时，有一部分血浆蛋白保持于不溶解状态。这种冷析出物富有第8Ⅷ因子和纤维蛋白原，可以用离心法将其分离出来。冷沉淀物每毫升含第8Ⅷ因子3～5u，比新鲜全血含量增加了16倍，它含有50%的第8Ⅷ和原有血浆蛋白总量的2～3%，预期应用了血浓度可望增至常人的60～80%。3.干冻人体AHG浓缩剂 每毫升干冻AHG含量为3～5u， 为正常人血浆的4～6倍，使用后血浓度可达正常人60～80%，是最为理想的补充剂。关节腔内或肌内出血时需早期补充缺乏的因子，在血中AHG水平达正常人5～15%数小时后，出血即停止;外伤出血，或因大手术需要，应将血中AHG水平提高至正常水平的40～50%，直至伤口完全愈合。AHG的半衰期为12小时，换言之，输入AHG后12小时，血中AHG水平下降了1/2，24小时后只有1/4（了）。因此大手术后血中AHG将迅速消失。在这种情况下，多次小量输入补充比单次大剂量好。以每8小时给1次比较合理。第9因子半衰期为18小时，以每12小时给药比较合理。大量补充因子后会出现下列并发症：出现抗体、溶血性贫血、肝炎和爱滋病。2.外科滑膜切除术--开放性或在关节镜下 如出血的关节对凝血因子替代疗法无反应，此时就进入了血友病性滑膜炎阶段，持续的滑膜炎或反复的关节腔内出血，经3-6个月保守治疗无效，可考虑外科干预，其目的在于控制反复关节内出血，清除炎性滑膜，尽可能的保持关节活动度，避免关节软骨的进一步破坏。开放性滑膜切除术术前需大量补充凝血因子，适应于Ⅱ期以上的患者，疼痛控制好，术后关节活动度约有25%~55%改善，控制出血彻底。其平均住院时间在23-26天左右，但手术难度较高，术后约半数以上出现活动度丧失，髌骨粘连及纤维性关节强直。关节腔镜下滑膜切除术：关节内血凝块吸收缓慢，可导致滑膜炎，关节镜下大量生理盐水冲洗，可将积血及血凝块冲出，也可在关节镜直视下取出，选择合适入路的关节镜下滑膜切除术能够有效的治疗血友病性关节炎，因为它减少了出血的发生（、替代因子的使用）及关节疼痛。术后康复快，关节活动度丧失少，较少补充凝血因子，[4] 但对设备及技术要求高，术后可能出现出血、感染等并发症，对于严重的病例，关节镜的作用有限，此时仍需切开手术。3.关节内注射化学药品如激素、利福平等 关节内注射化学药物如激素、利福平等又叫化学性滑膜切除术，此方法尤适用于儿童、没有明显X线改变的小关节病变，可减少补充凝血因子用量，操作较简单，控制疼痛效果好。术后需辅以康复训练以促进关节活动度的恢复。缺点是控制出血效果差，有效时间短，术后常诉疼痛，可导致一定程度的功能丧失和强直，并且反复注射易导致腔内感染。 其中利福平是一种目前能够用来治疗非感染性关节损伤的抗生素，且取得了良好的效果。最初是用来治疗类风湿性关节炎，之后被运用于血友病性关节炎。阿根廷Caviglia[5]等人观察到利福平运用于小关节（肘、踝）的疗效要比大关节（膝关节）好。动物实验结果显示利福平的治疗模式类似于非甾体类抗炎药。4 放射性滑膜切除术： （铼- 186-硫化物胶体、β放射性核素、p-32等） 放射性滑膜切除术被用来治疗个体关节的滑膜炎已长达50余年[6]，其作用已得到大家的认可，常用于治疗慢性血友病性关节炎。此术最初用来治疗类风湿性关节炎，可缓解疼痛和减轻炎症，同时在类风湿性关节炎和其（他）它炎性关节病如骨性关节炎、血友病性关节炎中还可作为外科滑膜切除术外的另一选择。与外科滑膜切除术相比，放射性滑膜切除术可达到同样的效果，并且有花费少、保持患者的行走功能、可重复性等优点。此外，局部滴注放射性药物能有效的减少假体移植术后的渗出。皮肤放射性坏死是一种已知的但却罕见的并发症[7]，（有病例证明了这一已知的并发症，）最近Dunn[8]等人发现在接受两个或更多的关节放射性同位素治疗的患者中出现过两例白血病的报道，导致对使用这一方法进行重新评估。在对患者使用前应权衡利弊，并对这一操作的长期副作用进行监测。 德国Klett等人[9]曾报到通过铼- 186-硫化物胶体对类风湿性关节炎、骨性关节炎、血友病性关节炎、脊椎关节病等出现的滑膜肥大和炎症进行放射性滑膜照射取得一定的疗效。尽管治疗效果尚未被当今临床研究最严格的标准所确认。但可提供的数据认为铼-168 放射治疗可以作为其他治疗无效的患者的二线治疗。而关节内注入β放射性核素可明确用于类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节炎及绒毛结节性滑膜炎手术后和血友病性关节病出血的预防[10]。 阿根廷的Soroa等人[11]采取每月一次的亚甲基二磷酸盐（p32）照射治疗，同时对受试者进行血常规、x线、超声、三维骨扫描等监测，通过临床随机评估（包括关节受累程度、疼痛、活动度、抗血友病因子的需求量、激素及镇痛药的量）及随访，得出结论：在用p32 时，既无全身或局部反应，也没有泄漏。80%的放射性滑膜切除术后的患者关节的活动度、关节腔的消失有所改善、抗血友病因子的使用量及频率都有所减少。虽然使用p 32照射能够有效的减少关节内出血率，但反应的持久性还不确定[12]，可能还要归属于晚期的干预。5.关节周围的截骨术 对于晚期的病例，有学者采用关节周围截骨术矫正关节畸形，Wallny等人[13]在1974-1984年间，对52例血友病性关节病患者进行膝关节周围的截骨术，并对45个病人进行了平均长达11.6年的随访，其中38 个病人术后有所改善， 5例无明显改变，2例恶化，但几乎所有病人关节活动度术后并没有显著的提高。即使已有明显的影象学上的关节破坏，绞正性截骨术也显示了可接受的长期临床效果，提示了他的可行性。尤其是年轻的患者更能从其中获益，因为它可能完全避免关节置换，或至少让其延长至更晚的阶段。也有学者[14]认为选择关节周围截骨术应慎重，必须个体化看待，而且必须将这一操作的优缺点全部告知患者。6.关节成形术 凝血因子浓缩制剂的问世使得运用人工关节置换术治疗血友病性关节炎成为可能。关节置换术不仅可以消除疼痛、改善功能,而且可以彻底切除出血的滑膜,减少关节出血的机会。因此,运用关节置换术对于年轻的血友病性关节炎的患者不再是一个禁忌证。甚至有作者提出应在严重的关节畸形发生之前行关节置换术,以减少出血,挽救关节功能[15]。虽然术后关节功能恢复还不太理想,但其缓解疼痛,改善生活质量的积极意义已得到专业人士的普遍认可并且取得了一定的临床经验[16-18]。适应证主要指导致关节功能丧失的严重的关节疼痛、并且这种疼痛经正规内科治疗无效,而单纯的关节屈伸障碍或屈曲挛缩不是适应证。手术禁忌证主要有:关节强直;近期有感染病史;长期吸毒成瘾;F-Ⅷ抗体阳性。 根据瑞金医院的经验[19],采用如下的凝血因子替代方案。血友病A:手术日0时输注Ⅷ因子50 IU/kg,6时给予25 IU/kg,8时检测Ⅷ因子,若凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)水平>50%,则可以进行手术。术后1～3d,25 IU/kg每8 h给予1次,术后4～7 d,15 IU/kg每8 h给予1次,以后根据出血和Ⅷ因子水平,减少凝血因子补充量。血友病B:术前活化的部分凝血酶原时间(APTT)应达到正常范围(35～45 s),凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)水平>40%即可手术。因为Ⅸ因子与Ⅷ因子比较,半衰期更长,治疗方案与前者不同。手术前1～2 d和手术日给予Ⅸ因子浓缩物,40～50 IU/kg每12h给予1次;术后1天,40～50 IU/kg每12 h给予1次;术后2～3 d,30～40 IU/kg每12 h给予1次;术后4～7 d,20～30 IU/kg每12 h给予1次;术后8～15 d,15～20 IU/kg每12 h给予1次,整个疗程2周。术后应维持APTT在50～60 s,凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)水平在20%～30%,维持无临床出血。范永前等[20]希望在手术当日Ⅷ因子水平达到50%,Ⅷ因子水平在术后1～3 d维持在>30%,术后4～14 d>20%。Ⅸ因子水平在术后1～3 d维持在20%～25%,术后4～14 d维持在15%～20%，这一方案较其他方案更能节约Ⅷ因子的用量。但由于高风险性，全关节置换术必须掌握严格的手术指征。7.口服D-盐酸青霉胺： 血友病性关节病在晚期，更类似于退化而不是炎症性关节病，美国Corrigan[21]等人对16位晚期血友病性关节炎患者在采取以上综合治疗的同时，辅以口服D-盐酸青霉胺，其研究结果提示，D-盐酸青霉胺是治疗血友病性慢性滑膜炎的有效而安全的药物。(删除) 辅以口服D-盐酸青霉胺治疗，其服药方案如下：在每天的早餐前1小时给予单一剂量的D–盐酸青霉胺。儿童剂量为5-10毫克/公斤体重，不超过10毫克/公斤 ，成年人每天750毫克。他们从服用此药超过1周的患者的中发现，该物能够消除明显的滑膜相关性疼痛、压痛及减少出血频率，用药方案也是安全的，仅4例患者出现相关副作用：蛋白尿1例;皮疹2例;呕吐1例。所有患者的副作用均在停药后消失，无其他副作用。患者一般在3个月内开始显效。他们认为除了所有调查的患者的3-12个月的治疗较短期服用激素治疗受益更加持久之外，D -青霉胺也较预防性输注相关因子或行外科手术有显著的成本优势。然而该药相关的作用机制并不清楚，有研究认为 D -青霉胺是一种Cu2 +的螯合剂且青霉胺-Cu2 +复合物具有超氧化物歧化酶活性[ 22,23 ] ，该药物的抗炎作用可能与它具有超氧化物歧化酶活性有关，能够清除自由基。8.重组激活因子的运用： 重组激活因子Ⅶ(rFVIIa; NovoSeven)在具有抑制因子的血友病患者突发危及生命的大出血时是一种有效的治疗方法，它同样被成功的运用于这类患者的手术治疗中。Obergfell A等人[24]回顾发现，在大量的病例中，rFVIIa为该类患者进行矫形外科手术提供了安全有效的止血方法而不出现出血并发症。然而对其给药方法及管理模式的选择还有待于进一步的对照实验来证实。展望：随着过去20年随着广泛的操作并取得各种成功和耐力，关节病已取得了巨大的进步。治疗血友病性关节炎的方法众多，以上每一种方法均有其优缺点，不同类型、不同阶段的血友病患者其所选择的治疗方法有所不同，早期的治疗和预防慢性滑膜炎和进行性关节病是关键。当晚期关节病发生并出现重度残废时，在持久、功能重建的同时将风险降至最低是我们的目标，但总的来说，对于血友病性关节炎患者的治疗，需要血液病医师、矫形外科医师、康复医师、理疗医师的密切合作。

摘要背景：多发性骨髓瘤引发的骨骼和其他组织器官的浸润破坏及全身紊乱严重影响人们生活质量。目的：旨在探究多发性骨髓瘤单克隆抗体治疗的研究新进展，以促进其临床应用。方法：由第一作者应用计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数据库1997 年1 月至2012 年8 月的相关文献。在标题、摘要、关键词中以“multiple myeloma, immunotherapy，monoclonal antibody，immunomodulatory drugs，bone marrow micro-environment，target，drugs，growth factor，bone metabolism， immunological response”或“多发性骨髓瘤，免疫疗法，单克隆抗体，免疫调节剂，骨髓微环境，靶目标，药物，生长因子，骨代谢，免疫反应 ”为检索词进行检索。选择文章内容与多发性骨髓瘤有关者，同一领域则选择近期发表在权威杂志文章。最终入选52 篇文献进行综述。结果与结论：单克隆抗体免疫疗法不同于传统多发性骨髓瘤治疗，毒副反应轻，适应人群广，有重要的临床应用价值。目前相关研究主要涉及骨髓瘤细胞黏附蛋白相关单克隆抗体如CS1、多配体蛋白聚糖1、CD56 单抗等，中和生长因子或抑制促生长受体相关单抗如白细胞介素6、胰岛素样生长因子1 受体、血管内皮生长因子等，激活死亡受体相关单抗，提高抗肿瘤免疫反应相关单抗以及骨疾病调节因子相关单抗等，通过调节与多发性骨髓瘤发生发展有关的骨髓微环境，促进骨髓瘤细胞的凋亡，提高机体肿瘤免疫反应等机制达到较优治疗效果，但其临床应用同样存在一些局限性。引言 多发性骨髓瘤是发生于B淋巴细胞的浆细胞病，是血液系统常见恶性肿瘤，占血液肿瘤的第二位。好发于50-60岁中老年人群，严重影响患者生活质量。目前治疗方法主要为沙利度胺(反应停)、雷利度胺、硼替佐米、地塞米松等药物为主的化学治疗，针对骨质破坏采取的治疗以及自身造血干细胞移植，清髓、减量异体干细胞移植等，这些方法使得多发性骨髓瘤治疗缓解率较前大为提高，生存时间明显延长，但复发、难治仍是如今临床面临的巨大难题。随着对多发性骨髓瘤认识的不断深入，单克隆抗体逐渐引起专家学者的重视。本文系统总结了涉及单克隆抗体免疫治疗多发性骨髓瘤的相关作用机制及研究进展，并述及其限制性，以期促进其临床应用。1 资料和方法1.1 资料来源 分别以“multiple myeloma, immunotherapy, monoclonal antibody,immunomodulatory drugs, bone marrow micro-environment, target, drugs, growthfactor, bone metabolism, immunological response”为英文关键词，以“多发性骨髓瘤，免疫疗法，单克隆抗体，免疫调节剂，骨髓微环境，靶目标，药物，生长因子，骨代谢，免疫反应 ”为中文关键词，检索1997至2012年PubMed数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数据库。1.2 入选标准纳入标准：文献所述内容需与单克隆抗体及多发性骨髓瘤密切相关。排除标准：重复研究或内容较陈旧的文献1.3 质量评估 初检得到文献364篇，阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与此文无关的146篇，观点落后及重复性的研究166篇，保留52篇文献做进一步分析。2 结果2.1 骨髓瘤细胞黏附蛋白相关单克隆抗体 骨髓瘤细胞可与骨髓微环境中多种细胞及非细胞组分发生黏附等相互作用，利于促进骨髓瘤细胞生长，免于受抗瘤药物攻击等作用，从而导致多发性骨髓瘤患者骨质破坏及免疫力的下降。骨髓瘤细胞及基质细胞上的特定细胞膜受体及其下游相关信号通路分子的激活可调节黏附作用，抑制骨髓瘤细胞的凋亡，进一步促进骨髓瘤生长因子如白细胞介素6、胰岛素生长因子1、血管内皮生长因子的产生。随着近年研究的不断深入，多种靶向于骨髓瘤细胞上黏附蛋白的单克隆抗体显示出广阔的应用前景。2.1.1 CS1单抗 CS1作为一种细胞表面糖蛋白，在骨髓瘤细胞中高水平表达，相关mRNA分子表达高于97%，而在正常组织或细胞中却不能检出相关mRNA的表达或表达水平很低。CS1参与调节骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的相互黏附作用。另一方面，CS1可上调丝裂原活化蛋白激酶1/2、蛋白激酶及信号转导因子和转录激活因子3的相关信号转导，从而抑制骨髓瘤细胞的凋亡，促进多发性骨髓瘤病程的进展[3]。由此不难看出，可考虑将CS1作为多发性骨髓瘤免疫治疗的新型靶目标。Elotuzumab是一种CS1单克隆抗体，直接作用于浆细胞表面高表达的糖蛋白CS1，可抑制细胞间的黏附作用，从而减弱基质细胞对骨髓瘤细胞的生长刺激作用。Van Rhee 等研究发现elotuzumab可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibodydependent cell-mediated cytoxicity，ADCC)作用诱导骨髓瘤细胞死亡。动物实验中，雷利度胺预处理效应细胞后，自然杀伤细胞活性增强，进一步促进elotuzumab 的致瘤细胞凋亡作用。另一方面，elotuzumab对骨髓瘤细胞的ADCC作用也可被其他多发性骨髓瘤治疗药物如硼替佐米、地塞米松、Akt蛋白酶抑制剂哌立福新增强。Lonial等研究了elotuzumab联合治疗的毒性作用。在Ⅰ期临床实验中，当5，10及20 mg的elotuzumab分别联合雷利度胺、地塞米松时，未发现非剂量限制性毒性作用(DLT)发生，且有82%雷利度胺耐药的多发性骨髓瘤患者达部分缓解，且无严重不良反应发生。当联合应用elotuzumab与硼替佐米，包括部分硼替佐米难治性或复发性病例在内至少48%达部分缓解，效果一般。Elotuzumab不良反应包括头昏、头痛、恶心呕吐等，但均反应较轻，患者可耐受。由此可以看出，CS1单克隆抗体可与其他经典抗骨髓瘤药物联合治疗多发性骨髓瘤。2.1.2 多配体蛋白聚糖1(Syndecan-1/CD138)单抗 Syndecan-1/CD138属于整合素家族成员，是主要表达于正常和恶性浆细胞表面的一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖分子，与正常细胞形态的维持及细胞分化发育有关，也参与调节机体正常的生理及病理过程。某些组织器官上皮细胞、内皮细胞、角质细胞及肾小管、骨髓区细胞也可表达CD138分子，其他造血细胞基本不表达。CD138是细胞外基质中胶原及纤维蛋白的受体，也可通过自身分子膜外段的硫酸乙酰肝素与细胞外基质中固有成分如Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原、抗凝血酶、纤连蛋白或游离分子如肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子结合，参与调控骨髓瘤细胞的黏附作用。CD138对瘤细胞的移行及归巢也起一定作用，因为它是碱性成纤维细胞生长因子的低亲和力受体，使得碱性成纤维细胞生长因子能与细胞表面的高亲和力受体结合，从而介导有关细胞行为如增殖、移行的调节。可溶型CD138分子也参与到机体病理过程的调控，通过促进成骨细胞的分化，抑制破骨细胞的活动，从而影响骨髓瘤细胞生长的骨髓微环境。CD138相关免疫毒素单抗nBT062与特殊生物碱结合后，在体外实验和动物模型中均有抗骨髓瘤细胞的活性。其中，复合物nBT062-SPBD-DM4共价结合方式较多见，使nBT062性能更稳定，与雷利度胺、硼替佐米有协同作用。但nBT062可导致黏膜炎，最大耐受剂量为160 mg/m2。所以，可以进一步探索新型的nBT062共价结合方式，使其更好地运用于临床。2.1.3 神经细胞黏附分子CD56单抗 CD56又称为神经细胞黏附分子，主要表达于神经外胚层来源的细胞、组织和肿瘤，也表达于一些中胚层衍生的肿瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤。多数骨髓瘤细胞可表达，正常浆细胞不表达。Lorvotuzumab (IMGN901)是一种常见CD56单抗。Chanan等发现鼠骨髓瘤模型中，同时有基质细胞存在时，Lorvotuzumab 可作用于瘤细胞株抑制黏附。体外实验及动物模型中均见与雷利度胺的协同作用。联用硼替佐米，对人骨髓瘤移植鼠有效，在体外实验却显示相反作用。治疗复发、难治CD56阳性骨髓瘤患者的Ⅰ期研究显示Lorvotuzumab生物相容性较好，最大耐受剂量为112 mg/m2，不良反应包括乏力、肾衰等。他们还研究了Lorvotuzumab与雷利度胺、地塞米松的联用效果，在第一剂量水平，未出现严重不良反应，且2/3患者达较满意的部分缓解，1/3部分缓解。对于联用具体方法，需要更多研究证明。2.1.4 CD38单抗 CD38分子是单链Ⅱ型跨膜糖蛋白，催化环腺苷二磷酸核糖的合成和降解，参与钙动员，与受体调节的黏附作用密切相关。所有多发性骨髓瘤细胞均高表达，正常情况下在一些非造血组织的淋巴细胞、骨髓细胞相对低表达。Kong 等证明了新型鼠抗人CD38 单抗daratumumab可通过补体介导细胞毒作用(CDC)或抗体依赖性细胞毒作用在无论骨髓基质细胞是否存在的条件下杀伤CD38+骨髓瘤细胞。另外，结合daratumumab和抗免疫球蛋白G抗体可诱导骨髓瘤细胞凋亡。鼠多发性骨髓瘤模型研究发现，雷利度胺预处理瘤细胞，daratumumab的抗体依赖性细胞毒作用杀伤作用加强。但是，关于与其他种类药物的联用情况，报道较少。2.1.5 细胞间黏附分子1(ICAM-1/CD54) 单抗 ICAM-1/CD54属于免疫球蛋白超家族成员，是一种跨膜的单链糖蛋白，分布广泛，如血管内皮细胞、外周血淋巴细胞、多种肿瘤细胞及甲状腺上皮细胞等均有表达。它可调节骨髓瘤细胞与基质细胞的黏附，因此也可成为治疗多发性骨髓瘤的作用靶点。大部分多发性骨髓瘤患者浆细胞表面CD54高表达，但在正常细胞如部分内皮细胞，上皮细胞，成纤维细胞，某些白细胞也可部分表达。Veitonmaki 等研究发现多发性骨髓瘤患者接受化疗后，CD54常表达增加。高水平的CD54也预示着患者对化疗的低反应性。I-505是一种CD54特异性抗体，可抑制鼠骨髓瘤的生长，体外实验可杀死瘤细胞株，诱导凋亡。不过，CD54单抗研究不多，是否适合于联合药物治疗及相关不良反应也有待证明。2.2 中和生长因子或抑制促生长受体相关单抗 骨髓基质细胞，成骨细胞，破骨细胞等可产生一些多发性骨髓瘤生长因子，如白细胞介素6、胰岛素样生长因子1、血管内皮生长因子、B淋巴细胞活化因子等，与特异性受体结合后，调节肿瘤生长相关信号通路被激活，对抗瘤药物产生抑制作用。中和生长因子或抑制促生长受体相关单抗在不断发展中。2.2.1 白细胞介素6单抗 白细胞介素6主要由骨髓基质细胞产生并分泌， 可激活JAK/STAT3 ，Ras/MAPK及PI3K/Akt等信号通路，是多发性骨髓瘤主要的生长、增殖和存活的重要促进因子，还可使多发性骨髓瘤免受抗瘤药物如地塞米松的攻击，阻止由Dex和化疗介导的多发性骨髓瘤细胞凋亡。研究者证实，抗白细胞介素6单克隆抗体可阻止多发性骨髓瘤细胞株及原代多发性骨髓瘤细胞的增殖。鼠抗人白细胞介素6抗体已用于多发性骨髓瘤的治疗，尚无临床证据支持严重不良反应的发生。实验表明，其中一种抗体B-E8对二次造血干细胞移植患者无效。Siltuximab(CNTO 328)可通过抑制白细胞介素6而增强蛋白体酶抑制剂硼替佐米的细胞毒作用。用Siltuximab治疗白细胞介素6依赖性的多发性骨髓瘤细胞株，无论是否有基质细胞参与，均可出现剂量限制性瘤细胞增殖分化抑制作用。但非白细胞介素6依赖性细胞株几乎不受影响。由此可以看出，Siltuximab单药治疗受限制，需考虑联用。白细胞介素6参与抗凋亡蛋白Mcl-1及热休克蛋白70/90的转录调节。硼替佐米与多种促多发性骨髓瘤细胞凋亡系统有关，但也可激活Mcl-1、热休克蛋白70/90 。这就是联用Siltuximab与硼替佐米的基本原理。联用后，对白细胞介素6依赖及非依赖性细胞株的细胞毒作用均强于两者单独应用，临床实验中可使至少57%患者达部分缓解。另外，Siltuximab也可增强地塞米松的细胞毒作用。三药同时使用效果更好。Siltuximab通过抑制白细胞介素6通路，也可协同加强美法仑抗瘤作用。不过不难看出，同样可以将白细胞介素6特异性受体或下游其他信号分子作为靶目标，设计其他单克隆抗体药物。2.2.2 胰岛素样生长因子1受体单抗 胰岛素样生长因子1是另一种主要的促多发性骨髓瘤细胞生长因子。多种肿瘤包括多发性骨髓瘤发生时，胰岛素样生长因子信号通路被异常激活。胰岛素样生长因子信号通路的激活能通过多种信号级联反应如PI3K/Akt、Ras/MAPK信号通路抗多发性骨髓瘤细胞凋亡，促进肿瘤生长。通路中胰岛素样生长因子1，胰岛素样生长因子1受体及胰岛素受体底物的过表达与促进肿瘤细胞增殖并抑制凋亡，增加多发性骨髓瘤的浸润周围组织的行为有关。其中，多发性骨髓瘤发生时主要是胰岛素样生长因子1的水平显著增高。胰岛素样生长因子1过表达主要与胰岛素样生长因子1及基因的甲基化有关。正常B细胞或浆细胞不表达胰岛素样生长因子1受体基因，但在未经治疗的多发性骨髓瘤患者中有31%-50%浆细胞表达。而且，胰岛素样生长因子1不利于抗瘤药物硼替佐米抗多发性骨髓瘤的作用。Descamps等[22]研究发现人化胰岛素样生长因子1受体单抗AVE1642抑制肿瘤生长，显著提高硼替佐米诱导的CD45阴性瘤细胞株凋亡，但对CD45阳性者无效。这种协同作用可能与凋亡基因Bax表达上调有关。而且，除并发3级高血糖糖尿病的患者外，AVE1642耐受性较好。不过这种联合方式仅有18%患者达部分缓解。Figitumumab (CP-751,871)单抗可阻滞胰岛素样生长因子1信号传导，无论单药治疗还是与化疗药联合均可抑制肿瘤生长。单药治疗使部分患者病情稳定，且未见明显剂量限制性毒性反应，添加地塞米松后可使33%患者达部分缓解[23]。因此，胰岛素样生长因子1受体相关单抗具有较大的潜在应用价值。2.2.3 血管内皮生长因子单抗 血管内皮生长因子是最强的血管生成刺激因子，在包括多发性骨髓瘤的大部分肿瘤中上调。研究者证实血管内皮生长因子可作为多发性骨髓瘤预后判断因素，组织水平较高时，总存活率不佳。血管内皮生长因子主要由多发性骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞产生，除促进骨髓血管生成提供营养外，还刺激基质细胞分泌白细胞介素6，抑制树突状细胞的成熟，有助瘤细胞迁移。多发性骨髓瘤发病与血管内皮生长因子水平有一定关系：①血管内皮生长因子在多发性骨髓瘤中高表达。②这种高表达与晚期阶段并发症，细胞增殖水平及肿瘤分化水平有关。③血管内皮生长因子通路的激活可作为多发性骨髓瘤患者生存预后的预测因素。④血管内皮生长因子在多发性骨髓瘤的发展中作用重要。因此，血管内皮生长因子也可以成为多发性骨髓瘤的治疗靶目标。研究表明， 一种血管内皮生长因子单抗bevacizumab可抑制多发性骨髓瘤细胞信号级联反应的激活，抑制毛细血管生成，并减少多发性骨髓瘤细胞及基质细胞的增殖，无论是单药还是联合用药，都可试用于多发性骨髓瘤患者。单抗bevacizumab耐受良好，不良反应主要包括出血，高血压，蛋白尿，血栓栓塞等[24]。免疫调节剂通过下调血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子α、碱性成纤维细胞生长因子的表达，也具有抗血管形成作用。所以，有理由考虑联合使用bevacizumab，雷利度胺及地塞米松[25]。临床前期研究表明联用使70%患者达部分缓解，并不优于3种药的单独使用。部分患者血中巨噬细胞炎性蛋白1a及血管内皮生长因子水平低，可完全缓解。Linifanib(ABT-869)是一种新型口服强效的选择性血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。关于Linifanib对44个晚期多发性骨髓瘤患者Ⅱ期研究表明，反应率可达7%，中位数无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为9.3个月，并在可接受的安全范围内[26]。不过可以看出，血管内皮生长因子单抗用于单药治疗还是联合用药，需要更多的实验支持。2.2.4 B淋巴细胞活化因子单抗 多发性骨髓瘤患者血清中B淋巴细胞活化因子明显增高，且B淋巴细胞活化因子受体表达水平增加。B淋巴细胞活化因子属于肿瘤坏死因子超家族成员，在骨髓微环境中由单核细胞，破骨细胞，中性粒细胞产生。当其与肿瘤坏死因子相关受体如TACI，BCMA，BAFF-R结合后，激活NF-κB，PI3K和MAPK通路，从而维持多发性骨髓瘤细胞的生存，促进B细胞分化成熟，提高B细胞分化为分泌抗体的浆细胞的能力及维持对地塞米松的耐药性。B淋巴细胞活化因子也可提升瘤细胞与基质细胞之间的黏附力。抗B淋巴细胞活化因子单抗LY2127399具抗多发性骨髓瘤活性，抑制破骨细胞生成。2.2.5 CD74单抗 CD74是恒定链，与抗体Ⅱα、β链主要组织相容性有关，指导这些复合物向核内体及溶酶体的运输。CD74还可作为巨噬细胞迁移抑制因子的受体，与之结合后，激活NF-κB通路，促进多发性骨髓瘤细胞的增殖。CD74可在90%多发性骨髓瘤患者瘤细胞表面表达，抗原提呈细胞表面也有部分表达。Stein等发现Milatuzumab (hLL1，IMMU-115)单抗可阻碍CD74活动，NF-κB信号激活受阻，导致生长抑制效应及多发性骨髓瘤细胞株的凋亡。临床研究证明，Milatuzumab对复发及难治性多发性骨髓瘤患者单药治疗时无明显不良反应，且使部分患者病情稳定达12周以上。但milatuzumab缺乏抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用效应，与阿霉素结合后，体外细胞实验出现细胞毒性效应。Milatuzumab抗瘤特性的其他作用机制尚不清楚。2.2.6 CD40单抗 CD40也是肿瘤坏死因子受体家族成员，一般表达于B细胞，树突细胞，部分上皮及内皮细胞。而且在多数多发性骨髓瘤细胞表面高表达，当其与相应受体CD40L结合后，PI3K/AKT/NF-kB通路诱导的多发性骨髓瘤细胞增殖及迁移加强。CD40的刺激对瘤细胞黏附于基质细胞及促生长因子白细胞介素6、血管内皮生长因子产生增加作用重大。Bensinger等研究了Dacetuzumab (SGN-40)单抗对CD40阳性多发性骨髓瘤细胞的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，尽管它不影响CD40L相关信号通路，却可上调细胞毒受体，下调白细胞介素6受体的表达。而且，添加雷利度胺后细胞毒作用明显加强，这是通过直接的抗增殖及抗凋亡和间接加强多发性骨髓瘤细胞对自然杀伤效应细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用实现的。Ⅰ期临床研究表明最大毒性剂量为每周12 mg/kg，与雷利度胺、地塞米松联用，至少39%患者部分缓解。HCD122是一种全人化CD40单抗，阻滞CD40L下游通路，抑制多发性骨髓瘤细胞及基质细胞中CD40L引起的白细胞介素6、血管内皮生长因子分泌，减少CD40L引起的多发性骨髓瘤细胞与纤连蛋白及基质细胞的黏附，从而成功抑制肿瘤生长。单药治疗耐受性较好，Ⅰ期临床研究中1/9患者部分缓解，2/9病情稳定。不良反应包括寒颤、恶心、发热、关节痛，尤其发生在首剂使用时。因此，CD40单抗可从多方面抑制骨髓瘤活动。2.3 激活死亡受体相关单抗 一旦肿瘤坏死因子家族成员FASL、TRAIL分别与相关死亡受体FAS，TRAIL-R1/-R2结合，多发性骨髓瘤细胞凋亡即发生。RNA干扰法抑制TRAIL-R表达，凋亡作用则受抑制。进入研究的TRAIL-R单抗有mapatumumab，lexatumumab，后者抗瘤效应相对弱一些。而且，他们的抗瘤效应不受骨髓微环境中其他细胞影响，即使这些细胞可保护多发性骨髓瘤细胞免受TRAIL所致凋亡作用。硼替佐米治疗多发性骨髓瘤作用原理在于上调TRAIL及其在浆细胞、淋巴瘤细胞上的受体表达。DR4和DR5为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体，相关单克隆抗体与受体结合可诱导骨髓瘤细胞凋亡。DR4单克隆抗体能够诱导瘤细胞凋亡并能使其消退。DR5单克隆抗体在体内外能够诱导对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体敏感多发性骨髓瘤细胞株的凋亡或生长受抑，传统化疗药物可通过活化JNK/p38和线粒体途径增加抗DR5单克隆抗体诱导的骨髓瘤细胞凋亡作用。因此，联合使用硼替佐米与mapatumumab，多发性骨髓瘤细胞杀伤效果可得到加强。2.4 提高抗肿瘤免疫反应相关单抗2.4.1 多发性骨髓瘤免疫反应的变化 自然杀伤细胞不仅是重要的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用效应细胞，也能以抗体非依赖的方式杀死多发性骨髓瘤细胞。自然杀伤细胞的功能受多种类型的激活及抑制受体调节。病理情况下，肿瘤细胞表面MHC Ⅰ类分子表达减少、缺失或结构发生改变，杀伤细胞抑制受体的识别受阻，使自然杀伤细胞激活并杀死靶细胞。另外，多发性骨髓瘤患者树突细胞严重受损，共刺激分子表达减少。细胞因子对骨髓瘤特异性细胞毒性T细胞的抑制，对调节性T细胞的募集，导致肿瘤逃逸现象。2.4.2 杀伤细胞抑制受体(KIR)单抗 杀伤细胞抑制受体配体是自身MHCⅠ类分子或自身肽-MHC Ⅰ类抗原复合物，与配体结合后，启动抑制信号，阻断自然杀伤细胞活化并抑制其杀伤活性。Benson等实验研究发现KIR2DL1/2/3全人化抗体1-7F9通过与HLA-C配体相互作用，提升自然杀伤细胞活性，临床使用耐受性较好，部分多发性骨髓瘤患者可达病情稳定状态。雷利度胺同样可以抑制KIR,与1-7F9联用后，自然杀伤细胞对多发性骨髓瘤细胞的细胞毒性明显增强，这可能与加强自然杀伤细胞向多发性骨髓瘤细胞迁移，上调一些杀伤细胞活化受体，增加自然杀伤细胞γ-干扰素、颗粒酶B有关。由此可见，可考虑KIR单抗与雷利度胺的联合使用。2.4.3 PD-1单抗 双信号对免疫应答的有效激活起着非常重要的作用。共刺激信号中B7家族在肿瘤免疫治疗中应用广泛，其中PD-L1是新发现的B7家族成员，大部分多发性骨髓瘤患者浆细胞表达PD-L1，肝癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤组织中都可检测到PD-L1的表达，其配体为PD-1。PD-1是一种相对分子质量为55 000 u的免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白分子，主要表达在活化的T细胞、B细胞、胸腺细胞和髓细胞中，被认为参与了程序性细胞死亡。PD-1/PD-L1轴可下调自然杀伤细胞的肿瘤免疫反应，从而减小对多发性骨髓瘤细胞的杀伤作用，对该信号轴的调节是提高肿瘤免疫反应的重要途径。健康者自然杀伤细胞不表达PD-1，但可被外源性白细胞介素2一定程度上调。相反，多发性骨髓瘤患者自然杀伤细胞表达PD-1，与骨髓瘤细胞上PD-L1相互作用后，自然杀伤细胞功能受抑制。人源化的IgG1单克隆抗体CT-011是一种新研发的PD-1单抗，可加强自然杀伤细胞迁移能力，提高自然杀伤细胞抗自身多发性骨髓瘤细胞的功能，促进免疫复合物形成。可作为肿瘤治疗的新靶标。Benson等证明雷利度胺不仅激活自然杀伤细胞，还可下调骨髓瘤细胞上PD-L1的表达，强化自然杀伤细胞的杀伤功能，故与CT-011有协同效应。除对自然杀伤细胞的效应外，CT-011还可阻滞PD-1/PD-L1相互作用，体内体外实验中均加强骨髓瘤特异性T细胞免疫。而且，CT-011可加强自体树突细胞-骨髓瘤细胞融合疫苗对T细胞的反应性。使用CT-011治疗的患者周围血中CD4阳性T细胞百分比升高，耐受性较好。联合免疫调节药物，宿主抗多发性骨髓瘤免疫进一步加强。另外， 也可研究设计PD-L1 单抗作用于PD-1/PD-L1轴，发挥抗瘤效应。2.4.4 CD200单抗 B/T淋巴细胞，上皮细胞，树突状细胞，神经细胞均可不同程度地表达CD200，但在正常浆细胞缺乏。多发性骨髓瘤细胞可表达CD200，抑制T细胞反应，导致肿瘤逃逸现象。Mahadevan 等发现Samalizumab(ALXN6000) 是一种鼠抗人CD200 单抗，可阻碍CD200与相应受体的相互作用。动物模型研究发现，这种单抗加强周围血单核细胞介导的CD200阳性肿瘤细胞的生长抑制作用，调节T细胞减少，活性T细胞增多。Samalizumab的药物联用情况需要进一步探究。2.5 骨疾病调节因子相关单抗 超过半数的多发性骨髓瘤患者同时患有其他骨疾病。破骨细胞、破骨原细胞活性加强及成骨细胞活性降低导致溶骨性病变的发生。而且，破骨细胞活动有助于多发性骨髓瘤细胞生存生长，成骨细胞作用则相反。骨质疏松治疗药物双膦酸盐通过抑制破骨细胞活动而减少骨骼并发症。如唑来膦酸钠每月4 mg静脉滴注，可减少疼痛，但不能完全阻止多发性骨髓瘤进展，且不能促进骨形成，仅部分患者出现骨质修复。骨髓瘤细胞可表达NF-κB配体RANKL，或诱导基质细胞相应表达，与RANK结合后，破骨活动加强。骨保护素则抑制RANK/RANKL 作用。抗RANKL 单抗denosumab不仅可以抑制骨溶解，降低骨转化指标水平，还可减少肿瘤负担。Vanderkerken等通过临床实验表明denosumab阻碍或延迟实体瘤和多发性骨髓瘤患者骨骼病变作用并不次于唑来膦酸对骨病变的作用。BHQ880是一种Dkk-1单克隆抗体。骨髓瘤细胞可产生可溶性Wnt信号通路抑制因子Dkk-1，抑制成骨祖细胞分化。DKK家族参与胚胎结构形成，并与骨代谢及肿瘤发生密切相关，由Dkk -1，2，3，4 以及Dkk-3 相关基因soggy 构成。其中，DKK1含有2个富含半胱氨酸的结构域，可与LRP5 和LRP6 共受体结合，形成内吞小体，进而阻止Wnt－Frizzled复合体形成，或直接结合LRP5/6形成三聚体后促进其内化，封闭Wnt通路信号，抑制Wnt/β-连环蛋白经典转导途径，增加破骨细胞的发生。所以溶骨病变时，Dkk-1水平较高。目前抑制Dkk-1作用的药物研究对象主要包括抑制Dkk-1表达的反义寡核苷酸和Dkk-1 单克隆抗体。抗Dkk-1单抗BHQ880可促进骨形成，抑制多发性骨髓瘤细胞与基质细胞黏附，减少基质细胞产生白细胞介素6，故不利于肿瘤生长。在动物实验中，BHQ880可抑制多发性骨髓瘤鼠溶骨病变的发展，且与唑来膦酸联用时，关键部位骨密度增加。由此可以看出，联合使用硼替佐米与denosumab或BHQ880是个很好的选择，因为硼替佐米不仅抑制骨吸收，还促进骨形成。2.6 RAS/RAF/MEK/ERK信号通路相关免疫治疗2.6.1 RAS/RAF/MEK/ERK信号传导过程 RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)多个通路中的一个，高度保守，对细胞增殖、分化至关重要，在肿瘤性疾病如多发性骨髓瘤中通常是上调的。具体信号传导过程可概括为：细胞受到生长因子或其他因素刺激后，EGFR形成二聚体，构象改变，蛋白质酪氨酸激酶(PTK)活性得到增强，胞内区多个酪氨酸残基在激酶作用下自我磷酸化。酪氨酸磷酸化的EGFR通过生成生长因子结合蛋白(Grb2)作为衔接分子导致Ras蛋白的GDP释放和GTP结合进而被激活。激活的Ras可引起下游分子Raf从细胞质募集至细胞膜进而活化。Raf是MAPK级联磷酸化反应的第一个分子，作用于MEK，磷酸化的MEK再作用于ERK，完成MAPK的三级磷酸化和激活程序。被激活的ERK转位至细胞核内，使一些转录因子如Elk-1，CREB，Fos，珠蛋白转录因子1(Gata-1)发生磷酸化，改变细胞内生长因子及其他细胞因子基因的表达状态，调节细胞生长和分化状态，抑制细胞凋亡。2.6.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路相关单抗 Ras癌基因及其信号传导通路在多发性骨髓瘤的发生发展中起非常重要作用，体内具有Ras突变的多发性骨髓瘤患者生存期更短， 且对化疗不敏感。因此，RAS/RAF/MEK/ERK通路分子可作为多发性骨髓瘤免疫治疗靶目标。Sorafenib，onafarnib，egorafenib，AZD6244均是RAS通路的相关单抗，正处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究中。索拉非尼(sorafenib)是目前最有前景的多发性骨髓瘤免疫相关分子靶向药物，可抑制多种激酶，除Raf激酶外，还有VEGFR-2/-3，PDGFR-β，Flt-3，c-Kit等。Sorafenib已逐渐开始用于多发性骨髓瘤的治疗。Llovet等在Ⅲ期临床实验中发现，对照组中位数总生存期为7.9个月，而sorafenib组可达10.7个月。疾病进展时间中位数从对照组的2.8个月变为5.5个月。虽然sorafenib耐受性很好，依然存在不良反应如腹泻，手足皮肤出疹等，目前主要用于其余方法治疗后预防复发的辅助治疗。MEK抑制剂也可以抑制肿瘤发生及骨髓瘤细胞增殖。O'Neil等[52]研究表明用选择性MEK抑制剂AZD6244治疗人多发性骨髓瘤移植鼠，可阻碍ERK1/2的激活，减慢体内肿瘤生长并诱导凋亡。抑制剂D0325901对肿瘤的发展有药物预防作用。而且，联合使用AZD6244和多种传统抗多发性骨髓瘤作用如沙利度胺，相对于各自单独使用抗肿瘤活性提高。但一个Ⅱ期多中心临床研究未能成功证明AZD6244作为单药治疗对晚期多发性骨髓瘤患者的益处，提示可能单纯抑制MEK信号作用有限。3 总结与展望 多发性骨髓瘤的治疗在不断发展，但复发、难治始终是临床上不可避免的难题。单克隆抗体免疫疗法近年逐渐兴起，部分单克隆抗体已在临床前期及Ⅰ、Ⅱ期临床试验中显示出明确的抗瘤效应，但进一步寻找骨髓瘤细胞特异的靶目标显得非常重要。与多发性骨髓瘤发生机制相关的细胞因子、骨髓中微环境及细胞膜上信号传导通路效应分子的研究发现为多发性骨髓瘤的治疗提供了很多可供选择的新靶点。但是，目前研发相关单克隆抗体药物还存在许多问题如给药方式的优化，如何提高生物相容性，如何与传统治疗药物合理联合使用等都有待于进一步解决。特别是单克隆抗体还存在造价成本高，机体耐受等诸多问题。与此同时，单克隆抗体应用后机体内产生的二抗使原单克隆抗体失去效用也是目前面临的问题之一。不过有理由相信，随着研究的深入，单克隆抗体可更好地运用于临床，为多发性骨髓瘤的治疗带来新的希望。进一步研发新型单克隆抗体，掌握临床应用的要点，延伸其临床应用范围将是单克隆抗体在医学治疗领域的研究方向和发展趋势。

[摘要] 目的比较动力髋螺钉（Dynamic hip screw, DHS）与防旋股骨近端髓内钉（Proximal femoral nail antirotation,PFNA）治疗股骨粗隆间骨折的临床疗效及优缺点。方法选取2009 年2 月~2012 年4 月在我院接受手术治疗的股骨粗隆间骨折患者92 例，其中52 例患者采用DHS 进行治疗，其余40 例患者采用PFNA 进行治疗，前者为DHS 组，后者为PHNA 组。分别以切口长度、手术时间、术中出血量、并发症及平均住院时间作为临床评价指标系统评价两种手术方式的临床疗效，并通过Harris 评分系统评价术后髋关节功能恢复情况。结果PFNA 组患者在切口长度、手术时间、术中出血量、并发症及平均住院时间均少于DHS 组（ ＜ 0.05）。术后髋关节恢复情况DHS 组优良率为51.9%，PFNA 组优良率为92.5%，PFNA 组优良率显著高于DHS 组（ 2=17.58， ＜ 0.05）。两组患者术后均得到随访，PFNA 组长期随访髋关节功能改善优良率为100%，DHS 组为63.5%（ 2=10.61， ＜0.05）。结论PFNA 在股骨粗隆间骨折治疗方面优于DHS。[关键词] 动力髋螺钉；防旋股骨近端髓内钉；粗隆间骨折 随着经济社会持续快速的发展，国民平均预期寿命不断延长，人口老龄化进程加快。而各类机动车保有量的大幅上升，使得交通事故数量增高，因而由外力作用引起的股骨粗隆间骨折发病率呈日益上升趋势。为使患者术后早日下床活动，减少因长期卧床引起的并发症，尽快恢复肢体功能，提高生活质量，在患者一般状况可以承受手术的前提下应尽早手术治疗，而动力髋螺钉（Dynamic hip screw,DHS）、防旋股骨近端髓内钉（Proximal femoral nail antirotation,PFNA）现为粗隆间骨折手术首选[1]。本研究主要比较两种不同治疗方法的临床疗效及其并发症防治，现报道如下：1 资料与方法1.1 一般资料 选取2009 年2 月~2012 年4 月来我院接受股骨粗隆间骨折的患者92 名，其中男性患者40 名，女性患者52 名，年龄18~98 岁，平均71.5 岁。充分考虑病人病情及医师手术习惯，将患者随机分为两组，DHS组52 例：男性25 例，女性27 例，年龄49~98 岁，平均68.7 岁，合并有高血压者20 例，糖尿病者12 例，脑中风者7 例，Evans Jensen 分型：Ⅰ~Ⅱ型16 例、Ⅲ型18 例、Ⅳ~Ⅴ型18 例；PFNA 组40 例：男性20 例，女性20例，年龄18~95 岁，平均74.3 岁，合并有高血压者15 例，糖尿病者13 例，脑中风者8 例，Evans Jensen 分型：Ⅰ~Ⅱ型13例、Ⅲ型13 例、Ⅳ~Ⅴ型14 例。两组患者性别、年龄、合并疾病、以及Evans分型等差异无统计学意义（ ＞ 0.05）。1.2 手术方法1.2.1 DHS 组：完善术前检查，全身麻醉起效后，患者平卧于牵引床上，在C臂透视下牵引下肢复位骨折端，以导针体表定位穿刺路径。以大粗隆为顶点，取股外侧纵行切口，逐层切开，暴露股骨近端及粗隆部。在股骨大粗隆下方以股骨定位器钻入导针，根据术中透视调整导针高度、深度及前倾角。使用DHS 专用钻头沿导针钻孔、攻丝，旋入DHS 套筒钉，安装DHS 钢板，钻孔旋入螺钉，安装尾帽并固定，C 臂透视使骨折端对位良好，冲洗伤口并放置引流，逐层缝合。1.2.2 PFNA 组：完善术前检查，全身麻醉起效后，患者仰卧于牵引手术台上，在C 臂引导下行闭合牵引复位术。以大粗隆顶点为起点向近端取纵行切口，逐层切开，以大粗隆顶点打入导针1 枚，透视下确认导针位置良好，空心开口器沿导针开口，将导针插入股骨髓腔中并透视确认，空心钻沿导针扩髓，将PFNA 主钉插入股骨髓腔内并透视确认其位置及螺钉侧孔位置。安装股骨颈螺钉瞄准器，沿瞄准器方向逐层切开达粗隆下骨质，插入瞄准器并打入导针1 枚，正侧位透视确认位置良好。安装股骨远端螺钉瞄准器，沿瞄准器方向逐层切开达股骨骨质，插入瞄准器钻孔探测，打入股骨颈三叶螺钉予以锁定，透视确认其位置良好。拆除瞄准器并透视确认骨折复位情况及螺钉位置。冲洗伤口，逐层缝合。难于通过手法复位达到满意复位者可切开复位，不易复位的小粗隆分离移位可利用钢丝捆扎。1.3 观察指标 观察指标包括切口长度、手术时间、术中出血量、并发症、术后平均住院日。1.4 统计学处理 采用SPSS13.0 进行统计分析。计量资料数据采用均数±标准差（x±s）表示，应用两样本均数t检验进行统计学分析。两组间均数比较使用t 检验，组间率的比较采用2 检验，P ＜0.05 作为差异具有统计学意义的基本检测指标。2 结果2.1 两组手术治疗结果比较 DHS 组，52 名患者平均切口长度为12.48cm，平均手术时间为121.92min，术中出血量平均146.15ml，术后出现肺炎、深静脉血栓、胃炎、皮下血肿等并发症16 例，平均住院天数为19.13d。PFNA 组，40 名患者平均切口长度为7.40cm，平均手术时间为75.50min，术中出血量平均61.25ml，术后出现肺炎、深静脉血栓、骨折端错位等并发症5 例，平均住院天数为12.68d。两组患者治疗结果，见表2~3。切口长度、手术时间、术中出血量及住院天数＜ 0.05，差异有统计学意义，PFNA组均优于DHS 组，并发症发生情况需使用2 检验， ＜ 0.05，差异有统计学意义，PFNA 组均优于DHS 组。2.2 术后髋关节功能评定比较 术后根据Harris WH 评分系统，对患者髋关节功能进行综合评定，DHS组优良率为51.9%，PFNA组优良率为92.5%，PFNA 组优良率显著高于DHS 组（ 2 =17.58， ＜ 0.05）。两组患者术后均得到随访，随访时间9~30m，平均15m。PFNA 组长期随访髋关节功能改善优良率为100%，DHS 组为63.5%。经检验，差异有统计学意义（ 2=10.61， ＜ 0.05）。3 讨论 随着社会的进步，车祸等外力损伤和老年人骨质疏松导致的骨折发病率有所提高，其中股骨粗隆间骨折的发病率较高。保守治疗需患者长期卧床制动，易引起褥疮、坠积性肺炎、深静脉血栓等并发症，引起或加重其它系统疾病，甚至危及生命。因此若无手术禁忌，应对身体情况和骨折类型进行系统的评估，选择最适合的手术方式及手术时机，积极采取手术治疗。目前常用术式主要分髓外、髓内固定两种，前者以动力髋螺钉（DHS）固定为代表，后者以防旋股骨近端髓内钉（PFNA）固定为代表。DHS 适合于大多数股骨粗隆间骨折，即EvansⅠ~Ⅳ型，治疗稳定型粗隆间骨折成功率高，是目前治疗股骨粗隆间骨折的金标准。但对于粉碎性不稳定的股骨粗隆间骨折，DHS并不适用。PFNA 则广泛适用于各种类型的股骨粗隆间骨折。DHS 可以施加压力并进行滑动，通过沿滑动的拉力螺钉对骨折端产生静力加压作用，使骨折远近端相互靠近并有应力刺激，可加快骨折愈合；当负重时，套筒式的连接方式能承受较大的抗弯能力，提供动力加压作用，增强稳定性；DHS的钉体部具有一滑槽与套筒壁上的销子卡合能有效的对抗髋部内翻剪切力，保证骨折断端的稳定性，降低髋内翻畸形的发生率。但因其位于股骨的外侧，手术操作创伤大，手术时间较长，防旋能力相对较差，松动后不易再牢固固定，对于A2.3及A3 型骨折常导致固定失败，不推荐使用。除此以外，DHS术中拧入主钉过程凭借导丝，其精确程度取决于外科医师经验，这样在很大程度上会影响手术的精确程度，进而可能影响患肢功能恢复。PFNA 是由PFN 系统改进而来，生物力学方面与原PFN特点相同，继承了其优点；操作方面设计有所创新，令固定更简单、有效。PFNA 主钉顶端有6 °的外翻弧度，能使其主钉顺利插入，尽量少的扩髓操作，可减少对骨髓腔内的破坏，有利骨折愈合。螺旋刀片锁定技术取代了传统的2 枚螺钉固定，且旋转翼与骨的接触面积宽大，能产生更强的支持力改善固定的整体稳定性，尤其适用于不稳定、粉碎性、老年骨质疏松程度偏重的股骨粗隆间骨折。PFNA根据生理负重线设计，可承担大部分股骨近端内侧负荷，股骨距区压应力降低几乎至零。PFNA 是治疗股骨粗隆间骨折牢靠的内固定方式。此外，股骨螺钉瞄准器的使用使螺钉定位更加精确，手术过程中，缩短手术时间，由股骨大转子进针，减少了对髋部外展机群的损伤，减轻患者手术创伤和缩短住院时间，均有利于患者术后肢体功能恢复。通过本次临床研究笔者认为，治疗粗隆间骨折PFNA 固定术中损伤小，术后渗血少，更有利于患者全面恢复，尤其对于患有心肺基础疾病的老年人或不能承受过大手术创伤者，是一种值得推荐的手术方法。

从第一代人工表面髋关节至今，人工表面髋关节技术已经发展近四十年，尤其在近十年第三代金属-金属人工表面髋关节的出现，使人工表面髋关节得到广泛应用，与传统的人工髋关节相比，金属-金属人工表面髋关节具有切骨少，稳定性强，生物力学更接近正常人体和容易翻修等诸多优点，然而在国内该技术在今年才开始逐渐开始应用，我们从2006年6月开始采用股骨头表面置换术治疗了晚期股骨头坏死患者11例(11髋), 近期得到较好的疗效。报告如下。1 临床资料1.1 股骨头表面置换术1.1.1 一般资料 11例均为股骨头缺血性坏死FicatIII期和Ⅳ期的患者。其中男7例,女4例;年龄33~60岁。均为单侧,共11髋。病因:激素性5例,酒精性3例,原因不明2例,其它1例。术前病程1年内7例,2年内4例。MRI测量股骨头坏死指数均>33。患者均有髋部疼痛,影响工作和生活,Harris评分28~62分,平均39分。1.1.2 假体：假体采用Zimmer公司人工表面髋关节。1.1.3 手术方法患者侧卧位,取髋关节后外侧切口,切除显露的关节囊。股骨头脱位后先暴露髋臼,清除关节盂唇及髋臼内所有软组织,根据术前X线片选用适宜的髋臼假体,髋臼磨削器应较假体小1~2mm。仔细确定髋臼假体的倾斜角(35~45°)和前倾角(10~15°),植入髋臼假体,确定其稳定性。与股骨头表面置换术相同方法处理股骨头,选用并植入与髋臼相对应的股骨头表面假体。关节复位,检查髋关节活动无异常,关闭切口。术后24h后即可活动,5d后出院。扶拐4~6周再用手杖保护。术后4个月可正常活动。2 结果患者术后均无感染、脱位、骨折及神经和血管损伤,X线片示假体位置良好。股骨头表面置换术患者随访2~6月。术后Harris评分85~96分,平均91分。其中术前病程1年内者均为优(90分以上);病程2年内4例中2例优、，其余为良，X线片示假体无松动移位,近段股骨、髋臼无骨吸收和骨溶解。髋关节间隙除1例轻度狭窄外,余均无磨损征象,无1例翻修。随访2-6个月（平均4个月）。术后Harris评分90~98分,平均93分,均为优。3 讨论股骨头表面置换术已有多年历史, 20世纪60~70年代,多种金属-金属全髋关节置换术问世,但由于早期失败率较高,而被Charnley等用聚乙烯髋臼假体所替代[7]。然而近年来随着新一代人工表面髋关节的出现，初步的临床应用均取得较好的临床疗效，常见的并发症包括股骨颈骨折和假体的松动等。Amstutz等[6]报道355例400髋全髋表面置换术中有5例发生股骨颈骨折,认为股骨头磨挫过的部位未被假体覆盖是发生股骨颈骨折的主要原因,值得重视。分析这些并发症的原因,假体放置的位置不当是原因之一"， 通过测量发现股骨假体的柄干角与表面置换的成功率有明显的关系,放置假体置的位置不当是原因之一"(2004)通过测量发现股骨假体的柄干角与表面置换的成功率有明显的关系,放置假体柄干角小于130b时,其失败率明显增加1102"因此,应将股骨假体放置在外翻位(相对于颈干角),一般大约在140b左右但如果过度要求外翻,可能造成股骨假体和股骨颈外缘碰撞或在股骨头骨床准备时,易损伤股骨颈外缘,导致股骨颈的骨折发生率增加。我们认为,股骨头表面置换术后髋臼是否会在短期内出现磨损,主要取决于髋臼原来是否存在病理变化,以及股骨头表面假体与髋臼是否匹配两个因素,因此术前对髋臼病变的了解十分重要。有学者[3]主张术中用透明球体来精确测定髋臼的大小,以便选用合适的股骨头假体;假体的大小应以1mm递增,以保证股骨头与髋臼的匹配。近年经临床观察发现,术后关节周围软组织内聚乙烯磨损颗粒导致广泛骨溶解是晚期假体松动的主要原因[8-10]。然而,又有不少学者报道行表面置换术患者的近期效果完全能与全髋关节置换术媲美。McMinn等[9]经过4次改进才确定了骨水泥股骨表面金属假体与羟基磷灰石表面涂层匹配型金属髋臼假体的配对。Birminghan全髋关节表面置换假体也是从1991年开始经过5次改进才定型的。他使用的带柄股骨头表面假体,经过术后定期X线立体摄影测量(stereophotogrammatic)分析后证实,假体柄2年后可出现无重要意义的0.2mm移位,且这种细微的移位主要发生在第1年内,因而认为固定作用是可靠的[9]。金属-金属之间的磨损也是一个重要问题。我们曾与制造者合作试做了一些金属-金属假体,其实验磨损率为0.013mm3106r。这可能是因为金属加工工艺的改进,也有人认为是正常大小的金属股骨头与髋臼的磨损碎屑较传统全髋关节置换术时的小股骨头为低。Daniel等[8]对384例440髋骨关节炎患者术后平均随访3.3年,仅1例(0.02%)需要翻修,是目前报道病例最多且效果最好的。术后患者均恢复原工作,部分患者能做重体力劳动,不少人还经常参加休闲性体育运动,甚至忘记了自己曾作过关节表面置换手术。分析原因可能是由于正常直径的股骨头较Charnley型小股骨头的负重形式更符合生理要求,关节活动度正常,且不易发生关节脱位[6]。股骨头表面置换术和全髋表面置换术已有多年历史,但至今仍缺乏治疗股骨头坏死的大量病例长期观察的报道。有学者认为股骨头表面置换术的近期疗效与全髋关节置换术相当,而全髋关节置换术术中及术后的并发症远高于表面置换术。因此表面置换术应是中青年股骨头坏死患者的首选治疗方法[3,5]。本组治疗的例数不多,随访时间也较短,但我们发现表面置换术的确具有手术操作简便、失血少、并发症少、感染率低、能恢复股骨上段正常解剖和本体感觉,以及近期效果满意等优点。我们将继续积累病例,延长随访时间,为观察该治疗方法的临床效果提供更有力的证据。

[摘要] 21例JensenⅢ型粗隆间粉碎性骨折患者均采取DHS加张力带内固定治疗。平均手术时间2 h，术中出血200 ml。术后骨性愈合21例，出现并发症2例。认为JensenⅢ型粗隆间粉碎性骨折是较难处理的复杂性骨折，DHS加张力带内固定治疗此型骨折效果满意。股骨粗隆间粉碎性骨折是髋部骨折中常见的一种，骨折成粉碎性，治疗困难，术后并发症较多，尤以合并大粗隆骨折的Ⅲ型粗隆间粉碎性骨折的治疗棘手，使用单一内固定往往不能取得令人满意的疗效。我院自2005年6月~2008年2月对收治的21例JensenⅢ型粗隆间粉碎性骨折患者进行了DHS加张力带内固定治疗，效果满意。现报告如下。1资料与方法1.1临床资料 本组21例，其中男12例、女9例，年龄51～78岁、平均66岁，均为JensenⅢ型股骨粗隆间粉碎性骨折。其中19例为不慎跌倒受伤所致，2例为交通意外伤。1.2治疗方法 术前行胫骨结节牵引3 d，牵引重量为患者体质量的1/7，术前拍片示骨折已基本复位。手术方法：硬膜外麻醉后，患者患肢置于骨科手术牵引床上，在C型臂X线机透视下，进行牵引复位。复位后将患肢外展30°，稍内旋位，保持一定牵引力固定于牵引支具上，维持骨折复位状态，避免术中移位及短缩。取髋关节外侧纵行切口，逐层切开皮肤，皮下组织及髂胫束，牵开股外侧肌，显露股骨上端及大粗隆骨折端。C臂机透视下，在大粗隆顶点下2~3 cm处用135°配套的DHS定位器将导针打入，由于大粗隆部骨折，骨折线常常在进针点处或附近，可先用两支大号布巾钳将骨折复位，再打入导针。正位沿股骨颈长轴，平行于股骨矩，侧位于股骨颈长轴的正中，导针尖达股骨头软骨面下。测量导针进入股骨颈段的长度，选择相应长度的髋螺钉(减去0.5 cm)，用三联DHS扩孔器扩孔并攻丝后(对骨质疏松明显者不用攻丝)，拧入螺钉，拨除导针，再用DHS钢板用螺钉固定在股骨干上。再以两枚克氏针自大粗隆部向小粗隆端平行打入，分别通过螺钉的前后，以钢丝绕过克氏针尾端及螺钉尾端加压拧紧形成张力带，张力带钢丝拧紧同时，粗隆部的骨折亦渐复位。冲洗伤口，放负压引流管，依次关闭切口。术后处理：麻醉作用消失后即行股四头肌功能锻炼及踝关节背伸跖屈活动。术后3~5 d在床上坐起，术后1周开始使用下肢CPM进行功能锻炼，4周后床边活动及扶双拐或步行架不负重练习，8周后根据X线骨折愈合情况，有骨痂形成及内侧骨折线模糊者可开始部分负重，12周后自由负重。严禁骨质疏松患者过早负重。2结果本组平均手术时间2 h，术中出血200 ml。本组病例随访时间为6～18个月、平均9个月，其中90.4℅获得满意效果。并发症发生2例，1例合并坠积性肺炎，1例出现髋内翻。本组病例全部骨性愈合，愈合时间平均2.5个月，按照黄公怡等[1]疗效评定标准，优14例，良6例，优良率95.2%，差1例，占4.8%。手术前后X线片见图1。3讨论粗隆间骨折的分型方法有多种[2]，常用的有AO分型、Evans分型及Jensen分型等。Jensen对于Evans分型进行了改进，基于大小粗隆是否受累及复位后骨折是否稳定而分为五型，JensenⅢ型粗隆间粉碎性骨折为一种较为常见的严重损伤，同时合并了大粗隆的骨折。老年病人高发，常合并不同程度的骨质疏松。本组病例中选择的均为Ⅲ型粗隆间粉碎性骨折的患者，骨折错位明显，大粗隆骨块由于臀中肌牵拉，张力较大，相对游离，在临床上治疗困难，很难使用单独的内固定进行复位固定。由于大粗隆骨块有外展肌群（尤其是臀中肌）附着，因此手术中牢固的固定大粗隆骨块对于患者的早期负重和维持正常的站立姿势有重要作用。亦可减少并发症、提高远期治疗效果。关于粗隆间粉碎性骨折的治疗目前多数学者倾向于手术治疗的方法。常用的有钉板内固定系统，如Jewett钉板、加压滑动螺钉、股骨近端解剖钢板等，髓内内固定系统如Ender钉、Gamma钉、股骨近端髓内钉等。对于治疗JensenⅢ型粗隆间粉碎性骨折，单纯使用DHS内固定可能无法达到同时牢固固定粗隆间骨折和大粗隆骨块的目的。同时由于DHS内固定使头颈部与股骨干相对滑动性，可能固定骨块不确实。如果大粗隆骨折不经处理，术后仍须卧床加用牵引外固定，从而使并发症发生率上升。我们在处理此类问题过程中发现，使用DHS内固定同时合并张力带对大粗隆骨折块进行多重固定，使粗隆部粉碎骨折连接成统一整体，复位理想，使用张力带不仅较好的固定了大粗隆骨块，可以对抗臀中肌的张力，而且同时可以在垂直方向上进行加压，在维持稳定性的同时，促进骨折愈合,患者也可在术后可以提早下地活动。手术中克氏针及钢丝张力带的安放较易，术后患者内固定取出时也较为方便。手术操作要点及注意事项：①术中牵引复位及透视下，首先要保证粗隆部骨折复位满意，尤其要保证恢复颈干角；②大粗隆骨折端暴露清楚，争取直视下复位，以两枚大号布巾钳上下加压复位固定；③再在透视下钻入导针，此时导针进针点可能正好经过骨折线，导针位置满意后，钻入扩孔钻时要特别注意，由于入口正过骨折线，易造成骨折移位或出现新的骨折，操作时入钻要慢或者事先以峨嵋凿在导针周围开孔；④若为骨质疏松患者，可不使用功丝，直接拧入螺丝钉；⑤术中固定大粗隆的克氏针要从螺丝钉上下两侧通过，张力带钢丝要从套筒钢板下绕过，待钢板固定后再拧紧钢丝加压；⑥对于克氏针进针的角度要依据骨折线的位置不同而改变，在力求稳定的固定的前提下，减小与股骨距的角度，加压效效果好。