上海同济医院血液内科科普号

性生活是人的正常生理需求，是夫妻生活的重要组成部分，也是人类生存和繁衍的需要，因此血液肿瘤患者同样可以过正常人的性生活。 但血液肿瘤患者在疾病尚未得到控制、化疗期间以及化疗后骨髓抑制期尽量暂缓性生活。因为这段期间患者免疫力低下，部分患者会合并感染及出血等症状。性生活是一个消耗体力的运动，这期间的性生活可能会加重感染和出血，严重的还会引起生命危险。 血常规大致正常的血液肿瘤患者的化疗间歇期，长期口服靶向药物且疾病处于稳定状态的慢性血液肿瘤患者可以有适当的性生活，但是需要注意以下三点： （1）量力而行，需要根据身体情况适度进行，不能过于疲劳。 （2）注意卫生，避免感染。 （3）注意合理避孕。应用外用避孕工具为佳。

2017年6月，小颖因反复发热一个月伴有皮疹多次辗转于多家医院就诊，后来到上海市同济医院，经过CT引导下行骨盆穿刺活检术，确诊为“外周T细胞淋巴瘤”，小颖接受了6个疗程的化疗和自体造血干细胞移植术，全身病灶完全消失，达到完全缓解。如今小颖已经结婚，重新过上了幸福生活。 一提到淋巴瘤，有些患者谈瘤色变，觉得自己得了绝症，生命黯淡无光；有些患者相当淡定，以为是良性病，没什么大不了的。那么淋巴瘤到底是一种什么疾病呢？淋巴瘤有哪些症状呢？今天我就跟大家一起聊聊淋巴瘤的那些事。 1.到底什么是淋巴瘤？ 淋巴瘤是起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤。淋巴结在全身广泛分布，淋巴结的部位包括：韦氏淋巴环(扁桃体，舌根，鼻咽)；标准淋巴结 (如颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟、股骨)；肝脏和脾脏；腹腔淋巴结部位(肠系膜、腹膜后)；不太常见的受累淋巴结(如枕后、耳前、腘窝等)。骨髓也是某些淋巴瘤易侵犯的部位。 2.淋巴瘤都有哪些症状呢？什么情况下要引起重视？ 根据病变累及部位患者可有不同的临床表现，局部最常见的症状为无痛性进行性肿大，颈部或锁骨上淋巴结多见，其次为腋下淋巴结肿大。患者可表现为淋巴结短期内进行性增大，压痛不明显，触诊质地较硬，有融合，边界不清，普通抗感染治疗效果不佳等表现。如果淋巴结肿大明显，就会出现压迫症状，如疼痛、咳嗽、胸闷、气急、腹痛、腹胀、便秘等。 淋巴瘤的全身症状，包括发热：周期性发热，体温38?C以上，连续超过1周，且无感染原因；体重减轻：可在6个月内减少10%以上；盗汗：夜间或入睡后明显出汗。这三种症状被称之为B组症状。其他还可出现皮肤瘙痒，饮酒后淋巴结疼痛，皮疹等。 3.淋巴瘤都有哪些类型呢？ 淋巴瘤的类型可谓种类繁多，不同的分类方法又各不相同。根据组织病理学特点主要分为两大类: 1) 霍奇金淋巴瘤 2) 非霍奇金淋巴瘤 中国非霍奇金淋巴瘤的比例约为90%。霍奇金淋巴瘤在淋巴瘤的比例约为10%左右，其中约95%为经典型霍奇金淋巴瘤，又可分为4种组织学亚型：①富于淋巴细胞的经典型；②结节硬化型；③混合细胞型；④淋巴细胞消减型。其余5%左右的结节性淋巴细胞为主型在我国少见。 根据肿瘤细胞来源也可分为两大类： 1) B 细胞起源 2) T 细胞/NK 细胞起源 B细胞来源的淋巴瘤中弥漫性大B细胞瘤和滤泡淋巴瘤多见，淋巴瘤多有CD20抗体的表达，这也是患者能否应用CD20单抗的主要标记物。 4.淋巴瘤如何诊断和评估呢？ 患者出现无痛性进行性淋巴结肿大，可到血液或者肿瘤专科进一步排查，除外淋巴瘤。医生可根据患者症状，进一步开具淋巴结B超和CT等影象学检查进一步验证诊断，最终的确诊需要淋巴结活检或者穿刺进一步证实。准确的病理分型是治疗的第一步。 一旦确诊为淋巴瘤也不要惊慌，某些类型的淋巴瘤如胃粘膜相关淋巴瘤，慢性小细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等，病变可进展缓慢，仅需要简单的治疗甚至观察随访。而侵袭性淋巴瘤则需要积极就诊，尽快评估淋巴瘤累及部分确定分期，尽早采取积极的治疗措施。 5.淋巴瘤的治疗 淋巴瘤的治疗一般是涉及化疗、放疗、免疫治疗和造血干细胞的综合治疗措施。医生首先评估患者的病理类型，分期及预后因素，采取合适的治疗措施。患者需要与医生积极交流，配合医生制定最佳的治疗策略，从而使疾病得到最有益的治疗。如果治疗措施得当，某些类型的淋巴瘤可得到完全缓解及长期无病生存，所以对于淋巴瘤，既不要谈瘤色变，也不要毫不在意。早期诊断和治疗，是取得成功治疗的第一步。

2021年刚刚过去，回顾2021年国内肿瘤治疗，CAR-T的上市一定是一件大事，“120万一针”、“抗癌神药”，CAR-T惊人的疗效和高昂的价格让大家对其治疗范围充满期待。很多患者也来咨询，CAR-T能不能用来治疗肺癌、肝癌等实体肿瘤？可惜的是，目前国内上市两款CAR-T产品都是针对成人复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），全球范围内获批的适应症也多是血液瘤，在实体瘤中尚未获批。实体实体瘤——CAR-T治疗的困境从发病人数上看，血液瘤约占全球恶性肿瘤发病人数的10%左右，而90%都是实体瘤，比如大家熟悉的胃癌、食管癌、乳腺癌等等[1]。但是，在CAR-T治疗方面，目前所有获批的产品都是面向血液瘤，而实体瘤迟迟没有突破。究竟是什么原因呢？1、实体瘤靶点复杂，不好“定位”我们知道，CAR-T的原理就是给T细胞装上“导航装置”CAR，这个“导航装置”能够识别肿瘤细胞表面的特殊抗原“靶点”。CAR-T能否准确地找出并攻击肿瘤细胞，关键看这个“靶点”选的好不好。好的“靶点”最好只在肿瘤细胞上表达，正常细胞表达较低甚至不表达，这样CAR-T就有针对性。靶点选得好，不仅会让CAR-T识别肿瘤细胞的效率大大增强，也会明显降低不良反应，CAR-T不会攻击人体其他正常细胞。在血液瘤中，CD19是一个明星靶点，目前国内上市的两款CAR-T产品都是针对这个靶点的。CD19在B细胞相关的白血病和淋巴瘤细胞中表达很高，但是在正常的B细胞中表达较少，因此相关的CAR-T产品拥有良好的治疗效果。但是在实体瘤中，很难找到标志性的抗原作为“靶点”，很多抗原是肿瘤细胞和正常细胞都表达的[2]。此外，实体瘤的异质性很强。所谓异质性，就是一块肿瘤组织中，很有可能是由成千上万不一样的肿瘤细胞组成的，这些肿瘤细胞具有不同的抗原和特征[3]。而CAR-T通常只能打击某一类肿瘤细胞，因此对于实体瘤整体的杀伤效果并不好。2、实体瘤具有致密的组织结构与分布在全身的血液肿瘤不同，实体瘤通常是一个致密的组织，就像是有着层层“防御工事”的军队，CAR-T细胞只能接触到外面一层肿瘤细胞，对于内部的肿瘤细胞无能为力。另一方面， CAR-T细胞能否大量激活和扩增，取决于它能不能充分接触到具有“靶点”的肿瘤[3]。在实体瘤的治疗中， CAR-T细胞只能与外层的肿瘤细胞接触，无法大量激活和扩增；而好不容易浸润到肿瘤组织内部的CAR-T，也会因为缺乏扩增的环境，不久就“损兵折将”了。3、复杂的肿瘤微环境实体瘤的内部并不单纯只有肿瘤细胞，还有很多种其它类型的细胞——比如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞等等[3]。这些细胞很大一部分都是肿瘤的“帮凶”，它们会抑制免疫细胞（如CAR-T细胞）的功能，还会帮助肿瘤细胞快速生长。因此，就算CAR-T细胞突破实体瘤的表面，进入到肿瘤内部，它们还将面临生存环境更加恶劣的“巷战”，能够存活并发挥作用的CAR-T细胞将少之又少。不过，随着科学的发展和技术的进步，我们也有理由相信，未来CAR-T一定能突破实体瘤治疗的困局，造福实体瘤患者。

1） 治疗前2-3周，提取患者T细胞（患者）：采集患者外周静脉血60～100ml；或使用机器单采患者50ml左右单个核细胞悬液，单采一般耗时在1.5-2.5小时左右。2） 体外制备CAR-T细胞（GMP实验室；实验人员操作）：经过体外分离和纯化T细胞，然后通过慢病毒转导等方式使得分离纯化的T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)，即成为CAR-T细胞，然后扩增到用于临床治疗的CAR-T细胞数量。这个制备过程所需的时间因不同的细胞产品而不同，一般1-3周左右。3）治疗前1周左右，CAR-T治疗前的预处理化疗（患者）：患者细胞治疗前接受适当的化疗，以减少体内肿瘤细胞数量，达到“清淋”的程度，同时提高CAR-T细胞的疗效。化疗将开始于抗CD19 CAR-T细胞回输前5～10天，进而保证在CAR-T细胞回输前的1～2天完成化疗。4） CAR-T细胞回输（患者）：采用剂量单次或分次通过静脉输注（20分钟左右），将制备好的CART细胞回输给患者。回输结束后在规定的时间评估点进行检查，评估疗效及毒副反应。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，在我们国家的部分地区占比能达到50%。虽然DLBCL是一种侵袭性疾病，但大约有60%患者通过一线的R-CHOP方案治疗就可治愈。还有40%患者可能出现早期复发或难治，预后较差——中位的生存时间只有半年左右。因此加深患者一线缓解深度，减少复发成为研究热点。图1.1990vs2019：中国NHL年龄标准化患病率明显升高了解高危因素，战胜未知恐惧医学发展至今，我们是否可以“预知”复发/难治性疾病的出现呢？实际上很多学者会根据临床、病理学/分子因素以及治疗早期反应中的高危因素来“预判”可能出现的结局。临床上，淋巴瘤国际预后指数(IPI)是一种根据年龄、ECOG评分、临床分期、结外受侵部位和LDH水平评估淋巴瘤患者预后的工具，一般用于识别有复发风险的患者，根据得分将患者划分为低危、中低危、中高危和高危。而从病理和分子预后因素角度来看，BCL2和MYC双表达(DEL)是不良预后因素之一。伴MYC和BCL2和/或BCL-6重排的双打击(DHL)或三打击(THL)人群更是被WHO归类为高级别B细胞淋巴瘤，接受一线化疗方案预后差。另有多项研究显示TP53突变的存在与耐药性相关。此外，与起源细胞相关的DLBCL亚型也可能是预后判断因素之一，有研究发现ABC亚型预后较差。一线治疗新突破——Pola-R-CHP方案Pola是一种针对CD79b靶点的抗体药物偶联物(ADC)药物(全球首个获批)。Pola-R-CHP方案20年来首次突破了DLBCL一线治疗天花板，进一步改善了一线标准治疗[R-CHOP(利妥昔-环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松)方案)]的预后。POLARIX研究的临床数据表明 Pola治疗组相比R-CHOP方案组，显著提高患者2年无进展生存时间（PFS）率至76.7%（R-CHOP组为70.2%），疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%（图2）。图2.总人群2年PFS率更有趣的是，POLARIX研究还发现亚洲人群从Pola方案中获益更为显著(图3)，9Pola-R-CHPvs.R-CHOP，患者2年的PFS风险下降36%。目前Pola-R-CHP方案已被CSCO指南推荐作为中低危-高危人群和部分高龄患者的一线治疗方案(I级)。图3.亚洲人群2年PFS率高危人群也可从Pola方案中获益。研究发现与R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP方案能降低DEL以及BCL-2表达对PFS不良预后的影响（图4），有更好的生存获益趋势。另有研究人员综合分析了20篇随机对照研究，发现在ABC型患者中，Pola-R-CHP方案显著优于其他方案，患者无进展生存期更长。图4.伴高危因素人群中2年PFS率增量做好自我管理，坚持定期随访想要达到理想的治疗效果，除了要选择使用高效的治疗方案，也离不开患者自身的努力。首先，遵循医嘱，坚持完成足量足疗程的治疗；其次，在结疗后不要急着跟医生说“拜拜”，而是要坚持定期随访：一般情况下，在结疗后的2年内每3个月复查1次，之后每6个月复查1次至第5年，此后每年复查1次。其间如果出现异常或不舒服的情况则应及时来院就诊。最后，患者保持良好的生活习惯和乐观的心态也是尤为重要。很多患者在患病后往往会郁郁寡欢，逃避现实。强烈呼吁：若体力允许，可尽早回归正常生活和（或）工作，这是帮助我们患者走出心理困境最有效的方式。阳光总在风雨后，祝愿每位患者都能得到治愈，不再复发！

多发性骨髓瘤(MM)是一种单克隆浆细胞恶性增殖性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10%。细胞遗传学特征反映骨髓瘤细胞的生物学特性，是影响MM预后的关键因素，常见的高危细胞遗传学异常有1q21扩增、p53缺失、t(4，14)和t(11，14)变异等。约30%~50%的MM患者存在高危细胞遗传学异常。高危细胞遗传学异常患者一线治疗后的无疾病进展生存期（PFS）仅有17个月，而且随着线数增加PFS越来越短。尽管新型靶向药物和自体造血干细胞移植的广泛应用显著改善了这部分高危患者的临床疗效，但整体预后并未得到明显改善。CAR-T细胞治疗是近年来兴起的一种新型免疫细胞治疗手段，针对BCMA靶点的CAR-T细胞疗法目前已成为复发难治MM的标准治疗手段，部分患者可获得“临床治愈”的可能。BCMA基因和蛋白质那么，对于高危MM患者的CAR-T疗效又是如何呢？在既往的6项BCMA-CART研究中评估了高危细胞遗传学异常对CAR-T疗法疗效的影响。结果显示，总反应率（ORR）和 完全缓解率（CRR）在两组之间无显著差异。高危组（38名患者）与低危组（39名患者）两组间的PFS无显著差异。以上结果提示抗 BCMACART疗法可能改善具有高危细胞遗传学特征的MM患者的预后。此外，患者很可能受益于早期使用CAR-T疗法，并且根据现有数据，人源CAR-T细胞具有明显的优势。参考文献：Rodriguez-OteroP,PaivaB,San-MiguelJF.Roadmaptocuremultiplemyeloma.CancerTreatRev.2021Nov;100:102284.doi:10.1016/j.ctrv.2021.102284.Epub2021Aug31.PMID:34597912.YuB,JiangT,LiuD.BCMA-targetedimmunotherapyformultiplemyeloma.JHematolOncol.2020Sep17;13(1):125.doi:10.1186/s13045-020-00962-7.PMID:32943087;PMCID:PMC7499842.ZhangL,ShenX,YuW,LiJ,ZhangJ,ZhangR,LiJ,ChenL.Comprehensivemeta-analysisofanti-BCMAchimericantigenreceptorT-celltherapyinrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.AnnMed.2021Dec;53(1):1547-1559.doi:10.1080/07853890.2021.1970218.PMID:34459681;PMCID:PMC8409966.

有研究报告超过60%的多发性骨髓瘤容易被误诊，大多数患者首诊科室通常不是血液科，通常因为骨痛就诊至骨科、风湿科、疼痛科，因为肾功能异常就诊至肾脏内科，或因感染就诊至呼吸内科、感染科。因此，多学科诊疗协作尤为重要。不仅血液科医生需要关注多发性骨髓瘤，肾内科、感染科，骨科医生也需加强警惕，在临床上遇到上述症状时应充分考虑背后的原因。1什么是多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成的恶性浆细胞病，是血液系统第二大常见恶性肿瘤，中位发病年龄69岁，男性高于女性，在中国发病率2/10万。 2多发性骨髓瘤的临床表现此病临床表现十分隐匿，复杂多样，在早期容易与一些老年病混淆，容易误诊而导致病情被耽误，多发性骨髓瘤典型的临床表现有；C---高钙血症.R—肾功能损害.A---贫血.B---骨痛，首字母正好拼成CRAB,在英文中是“螃蟹”的意思，故在医学上，有学者将它比喻成“螃蟹病”。 C---即高钙血症。高钙血症的临床表现受起病速度和严重程度的影响，症状没有特异性，包括乏力、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、骨痛，严重者有多尿、意识不清和昏迷等表现。R—即肾功能损害。表现为蛋白尿，尿泡沫增多，血尿，甚至尿毒症，可表现为急性肾损伤.或慢性肾疾病。A---即贫血。75%以上初诊患者出现，可表现为乏力、疲劳、牙龈出血、月经过多等。B---即骨痛，70%以上患者出现，主要表现为腰痛、腿痛，严重者翻身、走路、打喷嚏都会导致骨折。除了上述的典型症状以外，还有可能出现反复感染，牙龈.鼻出血以及皮肤瘀斑、经常性的头晕、心慌、手脚麻木、舌肥大、肝脾肿大等症状。 3如何诊断多发性骨髓瘤a-血液检查b-尿液检查c-骨髓穿刺活检d-泌尿系B超e-X线或PET/CT检查。 4如何治疗多发性骨髓瘤目前本病尚无法治愈，但是新药的出现，如免疫抑制剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体以及CAR-T细胞疗法等，极大改善了患者症状，提高了生活质量，中位生存期已经达到10年以上。CAR-T治疗可以使生存期延长更久。我院也在积极开展CAR-NK细胞治疗。目前骨髓瘤基本的治疗方法包括三阶段：1.诱导治疗 2.自体造血干细胞移植或者其他方案巩固治疗 3.维持治疗。 5自体造血干细胞移植国内外医学权威指南共同推荐：自体移植是多发性骨髓瘤的首选/标准治疗。这意味着对新诊断多发性骨髓瘤患者来说，只要身体条件允许、能够耐受自体移植，都应考虑在药物治疗达到缓解后进行自体移植。

上海市同济医院血液科正在开展一项国际多中心III期临床研究一项在既往接受过至少1线治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤受试者中比较Talquetamab（皮下注射）联合达雷妥尤单抗（皮下注射）和泊马度胺（Tal-DP）或Talqutamab（皮下注射）联合达雷妥尤单抗（皮下注射）（Tal-D）与达雷妥尤单抗（皮下注射）、泊马度胺和地塞米松（DPd）的III期、随机研究试验目的本试验目的是分别比较Talquetamab皮下给药联用达雷妥尤单抗皮下给药和泊马度胺（Tal-DP；A组）、Talquetamab皮下给药联用达雷妥尤单抗皮下给药（Tal-D；C组）与达雷妥尤单抗皮下给药联用泊马度胺和地塞米松（DPd；B组）在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效试验设计试验分类：安全性和有效性试验分期：III期设计类型：平行分组随机化：随机化盲法：开放试验范围：国际多中心试验入选标准≥18岁证实患有多发性骨髓瘤，根据以下标准定义：a.根据IMWG诊断标准诊断为多发性骨髓瘤b.筛选时存在可测量病灶复发性或难治性多发性骨髓瘤既往接受过至少1线抗骨髓瘤治疗，包括一种PI和来那度胺。既往仅接受过1线抗骨髓瘤治疗的受试者必须为来那度胺难治患者。既往接受过≥2线抗骨髓瘤治疗的受试者必须为曾暴露于来那度胺的受试者在接受最近一次治疗方案期间或之后，有疾病进展的证据ECOG体能状态评分为0、1或2筛选期间临床实验室检查值符合方案规定的标准筛选时、研究治疗开始前24小时内，有生育能力的女性受试者的高灵敏度尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性，并且受试者必须同意在研究期间和研究治疗末次给药后100天内继续接受尿液或血清妊娠检查男性受试者必须在研究期间和研究治疗末次给药后至少100天内进行性活动时使用避孕套 受试者必须愿意并能够遵守本研究方案中规定的生活方式限制受试者（或其法定代表）必须签署ICF，表明受试者理解本研究目的和所需程序且愿意参加研究排除标准对研究药物辅料有禁忌症或危及生命的过敏、超敏反应或不耐受患有抗CD38单克隆抗体难治性疾病在随机化前特定的时间范围内，既往或同时暴露于方案规定的药物（如，GPRC5D靶向治疗、泊马度胺、T细胞重定向治疗、基因修饰的过继性细胞治疗等）在研究药物首次给药前特定的时间范围内接受过自体/同种异体造血干细胞移植在研究药物首次给药前14天内接受过最大累积剂量≥140mg泼尼松或等效剂量的皮质类固醇已知活动性CNS受累或表现出多发性骨髓瘤脑膜受累的临床体征筛选时患有浆细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征或原发性轻链型淀粉样变性除复发性/难治性多发性骨髓瘤以外的骨髓异常增生综合征或活动性恶性肿瘤随机化前6个月内发生过卒中、短暂性脑缺血发作或惊厥发作 女性受试者在入组本研究期间或研究治疗末次给药后100天内怀孕、处于哺乳期或计划怀孕男性受试者在入组本研究期间或研究治疗末次给药后100天内有生育计划存在特定的心脏疾病出现以下任一情况：a)乙型肝炎感染（HBsAg或HBV-DNA阳性）b)活动性丙型肝炎病毒感染，即HCV-RNA检测结果阳性c)FEV1＜50%正常预计值的COPDd)在过去2年内患有中度或重度持续性哮喘或不受控制的任何类型哮喘e)患有活动性自身免疫病或2年之内存在自身免疫病病史在特定时间范围内进行过重大手术或有重大手术计划存在可能干扰研究程序或结果，或者经研究者判定会对参加本研究带来一定风险的合并医疗或精神状况或疾病门诊时间请就诊时带好随访卡、历次出院小结、PET-CT、病理报告等相关资料。01门诊地点特需门诊：门诊楼3楼专家门诊：门诊楼4楼4A诊区14诊室专病门诊：门诊楼3楼3B诊区17诊室血液科02预约方式①现场挂号：门诊窗口直接挂号②自助预约：门急诊大厅及各诊区自助设备操作预约③网上预约：上海市同济医院微信公众号-医疗服务④电话预约：特需门诊：021-66111451门诊咨询：021-66111441⑤诊间预约：就诊结束请医生在诊间预约下次就诊时间在线问诊请点击“在线问诊”

直播时间：2022年04月28日13:56主讲人：王秀芹副主任医师上海市同济医院血液内科

华氏巨球蛋白血症治疗后的疗效包括：完全缓解（CR)，非常好的部分缓解（VGPR)，部分缓解（PR)，轻微缓解（MR)，疾病稳定（SD)，疾病进展（PD)。具体评估标准参考下表。