顾斌医生的科普号

 随着现代医学的进步，人们的平均寿命逐渐延长。 衰老将成为一大问题和矛盾。 2019年底，顶级医学专业期刊【NatureMedicine】刊登了一篇报道，揭示了人的一生可能会面临3次“断崖式衰老”[1]。 这篇报道由美国、意大利、德国、匈牙利、俄罗斯等多国学者联合发表，通过采集不同年龄段成人的血浆并检测其中与衰老相关的蛋白质成分变化，将每个年龄段的差异表达蛋白叠加后发现：无论男女，血液中的衰老相关蛋白质组分均在34岁、60岁和78岁有三个变化高峰。（图源文献原文[1]） 除了可能会带来的健康问题和体力下降，衰老往往最直观体现在外表的老化。 那么在医学上是怎样定义一个衰老的外观的呢？ 按照三庭五眼的面部分区原则，可以粗略得将面部分为上、中、下三个部分。 （图源网络） 上庭包括发际线、额部、颞部（太阳穴、夫妻宫）、眉部。如果上庭出现衰老表现，可以体现为：发际线后移、额纹加深、眉间出现“川字纹”、太阳穴凹陷、眉下垂、眉毛稀疏、上眼睑皮肤松弛、双眼皮消失、其中以外侧眼睑皮肤松弛尤为明显，导致眼型呈“三角眼”等。 中庭包括眼、鼻、面颊（苹果肌）、颧部。衰老表现为：出现鱼尾纹、鼻根部皱纹、下眼睑皱纹；眼袋、泪沟出现；苹果肌不饱满或下垂；颧弓下方凹陷导致颧弓看似突出、侧面轮廓线不流畅；“法令纹”出现或加深等。 下庭包括唇、下颌。衰老表现为：人中变长、红唇萎缩变薄、唇周纵向皱纹、口角两侧出现“木偶纹”、下颌线不流畅等。 （图源：麦卡锡整形外科学-美容分卷） 虽然人总会遇到“断崖式衰老”，虽然衰老的外观可能出现如此多变化，但是需要谨记的是，衰老是人正常的生理过程，无需感到惧怕，保持良好的心态和健康的身体，手握科学的工具，一起见招拆招吧！ 下期预告：面上部衰老与年轻化。 作者：任捷艺顾斌 参考文献：[1]LehallierB,GateD,SchaumN,NanasiT,LeeSE,YousefH,MoranLosadaP,BerdnikD,KellerA,VergheseJ,SathyanS,FranceschiC,MilmanS,BarzilaiN,Wyss-CorayT.Undulatingchangesinhumanplasmaproteomeprofilesacrossthelifespan[J].NatureMedicine,2019,25(12):1843–1850. 

作者：王智超医师；廉响博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊神经纤维瘤病1型(NF1)是一种常染色体显性遗传病，据统计，20%-50%的NF1患者会产生丛状神经纤维瘤。丛状神经纤维瘤通常于患者幼年被发现，且在该时期生长最为迅速，会引发患者部分功能障碍、疼痛、外观及骨骼畸形，并有转化为恶性外周神经鞘瘤的风险。由于种种原因，完全切除术对于多数丛状神经纤维瘤并不适用，部分切除后也有可能持续生长。在这种情况下，司美替尼对于丛状神经纤维瘤的生长抑制作用显得尤为重要。在一项临床试验中，24名3至18岁的丛状神经纤维瘤患儿接受了司美替尼的长期药物治疗，结果显示其治疗效果远超其他传统抗肿瘤药物，治疗期间71%的患者的肿瘤体积减少了20%以上，且不良反应相对较轻。相比于伊马替尼仅有14%的患者有类似效果；聚乙二醇干扰素α-2b仅有5%的患者有类似效果，司美替尼对丛状神经纤维瘤的治疗效果尤为显著。司美替尼对丛状神经纤维瘤的治疗效果之显著可从上图中窥见一二，可见患者用药后肿块体积明显减小， 且其脊柱侧弯程度明显减轻。上图为该患者治疗过程中肿块体积的记录，灰色折线部分为治疗前，体积增大；黑色折线体现用药后肿块体积消减；蓝色部分为用药剂量减轻后，肿瘤再次生长。可见使用司美替尼治疗，效果显著，但需长期坚持用药。在本研究结果在新英格兰杂志发表之后，继续的II期临床试验已经在美国入组患者，并开展起来，并命名为SPRINT研究。SPRINT的中期结果提示，对于丛状神经纤维瘤的有效率与新英格兰发表的有效率一致，肿瘤体积缩小20%的患者占总患者人数的70%以上，肿瘤稳定大小不继续增长的患者占比24%。可见对于I型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤的有效控制率达到了90%以上，对于I型丛状神经纤维瘤患者是巨大的福音。更为重要的是，在II期临床试验中增加的疼痛、呼吸、视力、运动及外观畸形的功能学改善及生活质量评价也得到到了极大的提高。这对于长期遭受丛状神经纤维瘤影响的患者来说是更为重要的提高和改善。医学不断发展进步，重获健康是患者与医生的共同期待，但是顽症的治疗，不仅需要合适的治疗方式，也需要病人及医生不断的努力与坚持，以及彼此的信任与托付。在李青峰院长的领导下，上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科的神经纤维瘤病治疗团队，已经和美国阿斯利康公司签订了合作协议，并通过了中国国家药品监督管理局的CDE会议，准备在九院开展中国成人和儿童患者的I型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤的司美替尼的临床试验，在司美替尼正式在中国上市之前，这是中国丛状神经纤维瘤患者，唯一合法、规范使用司美替尼进行药物干预和治疗的途径，希望能够通过科学研究、安全的保障，了解中国患者对于司美替尼的治疗反应及安全指标，积极的推动司美替尼在中国的上市，早日造福更多的神经纤维瘤病患者。上图为治疗前后的I型神经纤维瘤病-丛状神经纤维瘤患儿治疗效果对比。特别提示：#为什么在美国证明有效的药物，仍需要在中国进行临床试验？？#1.不同人种的遗传背景差异很大，对于药物的反应会存在很大的差异。2.不同人种的药物代谢和药物动力在体内的过程受到多种因素的影响，因此同样的药物在不同的人种使用时，药物剂量和剂型会需要针对性的调整。3.不同的人种对药物的副反应和不良反应不同，因此在一个新的药物在一个人种中，最新使用的时候，需要进行系统的评估。才能给患者最科学的用药指导。 希望参加临床试验的患者，请到王智超医生-神经纤维瘤病门诊进行全面，科学的评估和检查（每周五上午，上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊）。上图：翻译为相信-我们可以治愈神经纤维瘤病神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一，表现复杂，个体间差异很大，需要进行系统专业的评估和治疗，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献：1. Dombi E, Baldwin A, Marcus L J, et al. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1–related plexiform neurofibromas[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26): 2550-2560.2. Gross A M, Wolters P, Baldwin A, et al. SPRINT: Phase II study of the MEK 1/2 inhibitor selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) in children with neurofibromatosis type 1 (NF1) and inoperable plexiform neurofibromas (PN)[J]. 2018.3.https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/selumetinib-nf1-neurofibromas4.https://www.ctf.org/get-involved/believe-holiday-campaign

作者：王智超医师；王慧静博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊在门诊经常遇到神经纤维瘤病的患者及家属说，我们的表现不符合I型神经纤维瘤病的诊断标准（请参考王智超医生，神经纤维瘤科普1：什么是1型神经纤维瘤病？有哪些症状？），是不是可以排除I型神经纤维瘤病的可能？其实不然，神经纤维瘤病是一种表现差异很大，典型表现只能包括大多数患者的临床症状。那么这次我们就来讲一讲，I型神经纤维瘤的非典型表现有哪些呢？有学者根据有NF1病史的家系中一代、两代或更多代的NF 1相似或异常的临床表型得出了NF1基因型-表型的相关性。然而，结果显示只有少数突变类型关联到了NF1典型临床特征。也就是说，NF1还存在许多非典型的表现。在此介绍5种已发现的非典型NF1。1. 微缺失NF1微缺失是一种大范围的缺失，其覆盖了整个NF1基因和多个相邻基因。已知三种不同的NF1微缺失类型，占NF1总共突变类型的约10％。大多数微缺失是母源性的，比其他类型的突变引起更严重的NF1表型。NF1微缺失的患者患有颅面畸形，如大而肿的脑袋、突出的头皮静脉、“马鞍鼻”、厚嘴唇和大舌头、小牙、畸形牙、牙缝宽、牙龈肥厚。畸形的特征有时类似于Noonan综合征。 图1. 患者面部特征NF1微缺失患者身高较高，通常具有较高的肿瘤负荷，并且与其他类型的NF1患者相比，患恶性周围神经鞘瘤风险增加。NF1微缺失群体中具有学习障碍、精神发育迟缓等认知缺陷的患者更为常见，并且他们的平均智商略低于NF1其它突变类型的患者。2. 脊髓NF1，脊髓型神经纤维瘤病家族性脊髓NF或遗传性脊髓神经纤维瘤病（FSNF，MIM 162210）是一种罕见的NF1类型。 所有累及的成年家庭成员都有多个对称分布的脊神经根神经纤维瘤和咖啡牛奶斑，但没有其它NF1的表型。目前只报道了有12个两代或三代家庭成员中具有脊髓NF和已诊断的NF1突变的家系。此NF1突变为碱基剪接或错义突变，但没有明确的基因型-表型相关性。然而，值得注意的是，NF1患者中常见独立、无症状的脊柱肿瘤，而只有少数患者产生症状。图2. A，患者的躯干消瘦，肌肉弥漫性萎缩，可见大量雀斑、咖啡牛奶斑和皮下结节。B，颈椎MRI可见C2-C4水平的硬膜内神经纤维瘤伴有脊髓的继发性压迫。C，全脊柱MRI可见大量巨大的椎旁和腰骶丛神经鞘瘤。3. 外显子17中3bp缺失一些家系的NF1症状非常轻微，只有咖啡牛奶、皮褶雀斑和Lisch结节，而多代中无神经纤维瘤。 此类家系中，研究发现外显子17中的3bp AAT缺失。由于NF1症状过于轻微，可能有许多人都并不知道自己患病。而且，在具有该表型的所有家族中并不是都具有外显子17中的3bp缺失。图3. NF1患者虹膜上的粟粒状橙黄色圆形Lisch结节4. Mosaic NF1，嵌合型神经纤维瘤病现认为Mosaic NF1是胚胎发育过程中体细胞突变引起的疾病。患者尽管可能符合NF1诊断标准，但在皮肤全部区域都没有色素病变和神经纤维瘤等症状。节段性神经纤维瘤病是指仅在局部区域单侧发现神经纤维瘤和/或色素变化的Mosaic NF1。图1. 患有节段性NF的患者胸部的一组神经纤维瘤仅根据临床症状，并无法预测生殖细胞中的NF1基因是否突变。另外，已经发现患有节段性NF1的患者可将突变传递给下一代。因此，Mosaic NF1患者的产前咨询与诊断需要将遗传的可能性考虑在内。Mosaic NF的流行率估计为1/36,000-1/40,000，但许多患者很可能并未受到确诊。5. Watson综合症Watson综合征（MIM 193520）是一种极为罕见的常染色体显性遗传综合征，伴有咖啡牛奶斑、肺动脉狭窄和学习障碍。只有少数家系被报道患有此病，而其中大多数已发现NF1基因的突变。神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一，表现复杂，个体间差异很大，需要进行系统专业的评估和治疗，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献：1. Maertens O, De Schepper S, Vandesompele J, et al. Molecular dissection of isolated disease features in mosaic neurofibromatosis type 1[J]. The American Journal of Human Genetics, 2007, 81(2): 243-251.2. Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology[M]. Springer Science & Business Media, 2013.3. Tassabehji M, Strachan T, Sharland M, et al. Tandem duplication within a neurofibromatosis type 1 (NF1) gene exon in a family with features of Watson syndrome and Noonan syndrome[J]. American journal of human genetics, 1993, 53(1): 90.

作者：王智超医师；廉响博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 首先我们要回答一个问题：节段性神经纤维瘤病可以通过基因检测进行诊断么？答案是肯定的，节段性神经纤维瘤病可以通过对活检标本进行基因检测进而明确诊断。下面我们来具体分析一下这个问题。节段性神经纤维瘤是一种罕见的神经纤维瘤病，被定义为NF1的局限性皮肤征象。节段性NF1是由于后合子中NF1基因突变，形成体细胞嵌合体。 这导致一些细胞具有两个正常的NF1基因，而其他细胞含有一个突变的NF1基因。节段和广义NF1的表现及特定特征的出现年龄相似，只有少数例外。在节段性NF1中，色素特征和丛状神经纤维瘤往往存在于儿童中，而真皮神经纤维瘤则多发生于成人。虹膜色素缺陷瘤可能存在于一只或两只眼睛中。在大多数患者中，受影响的区域仅限于一侧，受累范围从狭窄的条带到身体的一半不等。NF1的更严重的并发症，如OPG，假关节，丛状神经纤维瘤和学习困难，在节段性NF1患者中并不常见。简单来说，节段性神经纤维瘤病的患者体内，只有一小部分细胞的基因发生了突变，而发生了突变的细胞进一步导致了病理现象。这是一种细胞基因导致的疾病，所以可以用基因检测的方法进行诊断。而因为只有一部分体细胞发生了突变，其多集中在病变位置，取血样进行检查相当于大海捞针，很容易得到假阴性的结果，而取活检标本进行基因检测可以极高针对性地进行疾病检测。故目前对活检标本进行基因检测进而明确对节段性神经纤维瘤病的诊断是一种不错的方式。神经纤维瘤病是复杂多变的疾病，个体间表现差异性很大，尽管已经有诸多报道，但是针对性的治疗还没有统一方案。而且NF1作为一种可能累积多部位的疾病，更加需要专业医疗团队的评估和治疗。如果患者有以上需求，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤专病门诊，进行评估、诊断、治疗及新临床试验的咨询。（图片来源于网络）

关键词：咖啡牛奶斑、胎记、激光治疗、神经纤维瘤。作者：王智超医师；崔锡炜博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊 咖啡牛奶斑，相信各位神经纤维瘤的患者对它都很熟悉了，它既是一种常见的“胎记”，也是一种在I型神经纤维瘤患者中常见的症状。虽然它不像各类神经纤维瘤的瘤体那样给患者带来巨大病痛，但其可以严重影响患者的外观，成为恼人的负担。而有关激光治疗，想必大家都有所耳闻，尤其是激光点痣，激光祛斑，是备受欢迎的人气项目。该疗法的本质，是使用激光照射局部皮肤，皮下黑色素吸收激光能量而被破坏，进而达到祛斑的目的，而因其很少破坏真皮层，所以多数情况下不会留下瘢痕，不失为治疗咖啡牛奶斑的一种好方法。但是，究竟好不好用，用数据说话！目前为止，还很少有研究专注于咖啡牛奶斑的激光治疗，我们通过检索pubmed数据库，找到11篇SCI文献，这就给大家总结一下国际上最新的研究内容！（咖啡牛奶斑，激光治疗前后外观）在11个研究中，参与实验接受了治疗的，多为带有咖啡牛奶斑，且未接受过其他治疗的患者，未提及患者的其他疾病背景（很多患有NF1，legius综合征、MacCune-Albright综合征的患者都带有大量的咖啡牛奶斑）。而有关其接受激光治疗的部位，是依斑块生长的位置而定的，有关咖啡牛奶斑在人体各部位的分布倾向，尚且缺少可信服的文献支撑，但一般到医疗机构接受治疗的，以面部咖啡牛奶斑患者居多，当然其他部位也可以长斑，四肢躯干的咖啡牛奶斑都很常见。至今为止，临床以及科研中曾使用过的激光种类已经有数十种，不同的激光在治疗效果上是有所差别的，可以根据需求进行选用，比如说：波长小于755nm的激光更容易造成紫癜，这是由于浅表毛细血管中的血红蛋白更易吸收此波长的激光。而波长为630-1100nm时，波长较长时黑色素对激光的吸收减少，但激光对血红蛋白的破坏也减少，所以不易产生紫癜[1]。而755nm绿宝石激光（又名翠绿宝石激光、Q开光755nm激光、Q-switched 755-nm alexandrite laser）则被证实其治疗时痛苦程度较低[1]，近年的研究也经常把它作为研究对象。与疗效相关的也不只有激光种类的选择，有的研究就表明，患者越年轻，其治疗效果越好，所需的治疗次数就越少，不同性别的患者所需的治疗次数未见明显差异，但数据显示男患者的治疗效果相对更好。也有数据表明，不规则形状和锯齿状边缘的病变的治疗效果高于具有规则形状的CALMS，以上各项虽有研究数据支撑，但也还有待进一步实验证实。体表斑块的治疗，也可选用传统疗法，如手术切除，皮肤磨削，冷冻疗法，烧灼，酸性皮肤和连续波激光等，但由于其主要造成非选择性的组织损伤，常可导致疤痕形成，患者不适，愈合时间延长，皮肤纹理变化，永久性斑点等副作用。而激光就大不相同，部分类型的激光，可以选择性地向某些发色团（chromophore）传递更高的能量[2]，从而减少对其他正常组织的损伤；新一代的激光治疗技术，更是可以进行高频次的间断灼烧，这样一来就给了局部皮肤恢复正常温度的时间，如果激光治疗的周期短于皮肤的热弛豫时间（thermal relaxation time，结构冷却到其最高温度的一半所需的时间），就可以将组织损伤最小化。例如Q-switched 755-nm alexandrite laser，脉冲持续时间为100 ns，比皮肤的热弛豫时间短（1ms）[3]。(咖啡牛奶斑激光治疗前后外观)当然激光治疗也不是完美无缺的，我们常常能观察到色素减退、色素沉着、短暂红斑、水肿、轻度疼痛等副作用，但多数为“自限性”，意思就是说它是可以自己恢复的，也没有特别严重的副作用，同时，激光治疗也伴随着斑块复发的风险，疗程也比较长，有时需要多次接受激光照射才可以达到理想的效果，所以我们还是需要根据个人情况合理地选择治疗方法。如果各位朋友对相关知识还不够了解，可关注我们的科普平台，参阅其他科普文章，也可以在评论区留言，我们愿意根据患者朋友们的需要而适当调整我们的文章内容。最后，如有需要，欢迎大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断和治疗。[1] Wang Y, Qian H, Lu Z. Treatment of café au lait macules in Chinese patients with a Q-switched 755-nm alexandrite laser. J Dermatolog Treat. 2012; 23(6): 431-6. doi: 10.3109/09546634.2011.590790.[2] Baek JO, Park IJ, Lee KR, Ryu HR, Kim J, Lee S, Kim YR, Hur H. High-fluence 1064-nm Q-Switched Nd:YAG laser: Safe and effective treatment of café-au-lait macules in Asian patients. J Cosmet Dermatol. 2018; 17(3):380-384. doi: 10.1111/jocd.12432.[3] Zhang B, Chu Y, Xu Z, et al. Treatment of Café-Au-Lait Spots Using Q-Switched Alexandrite Laser: Analysis of Clinical Characteristics of 471 Children in Mainland China. Lasers Surg Med. 2019 May 25. doi: 10.1002/lsm.23097.[4] Kim HR, Ha JM, Park MS, et al. A low-fluence 1064-nm Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium garnet laser for the treatment of café-au-lait macules. J Am Acad Dermatol. 2015; 73(3):477-83. doi: 10.1016

得了神经纤维瘤（I型）该怎么办？（上）作者：王智超医师；崔锡炜博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊神经纤维瘤，又名冯雷克林霍增氏病，因德国学者von Recklinghausens而得名，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要是基因缺陷是神经嵴细胞发育异常而导致的组织器官损害，根据临床表现以及基因突变位点可以分为神经纤维瘤I型（neurofibroma type 1,简称NF1）与神经纤维瘤II型（NF2），I型主要表现为周围神经多发性神经纤维瘤，伴有咖啡牛奶斑，腋窝和腹股沟雀斑等，而二型神经纤维瘤则常表现为中枢性神经纤维瘤或双侧听神经瘤。我们在新闻媒体上见到的神经纤维瘤病，大多指的是神经纤维I型，本文也着重介绍此型疾病，并解答一些患者朋友们最关心的问题。“什么？我得了神经纤维瘤？” 既然要讲“如何防治神经纤维瘤”，那么解决问题的第一步必然是要充分地认识神经纤维瘤。神经纤维瘤的病理本质已经在上文简述过了，那么我们怎样才能知道自己是否患有这一疾病呢？这时候就要搬出我们经典的国际诊断标准了！我们对于神经纤维瘤的认识已经有了约200年的历史，而早在1987年，美国NIH机构就确定了一套I型神经纤维瘤诊断标准，对于绝大多数（95%以上的）患者来说，只要满足以下七项条件中的两项或多于两项，就可初步诊断为神经纤维瘤I型： 1.6个或6个以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直径>5mm，青春期后>15mm； 2.2个或2个以上的任何种类的神经纤维瘤，或一个丛状神经纤维瘤： 3.腋窝和腹股沟区雀斑； 4.视神经胶质瘤； 5.2个或2以上Lisch结节（虹膜错构瘤）； 6.明显的骨损害如伴发或不伴发假性骨关节病的蝶部发育异常和长骨皮质变薄； 7.一级亲属（父母，兄弟姐妹，子女等直系亲属）中有NFI患者。（a.咖啡牛奶斑b.lisch结节c.并发的肾上腺嗜铬细胞瘤）如果您满足以上情况，就请小心了，您可能就是神经纤维瘤患者，在我们的往期文章中也曾介绍过一些神经纤维瘤的不典型表现，各位朋友也可参阅一二。需要额外嘱咐的是，各位朋友的自我诊断不能代替正规诊疗，一旦发现情况，应当及时到正规医院进行确诊并进行相关治疗，以免延误病情。“神经纤维瘤是不是恶性肿瘤？” 这是大概是NF1患者们最最关心的问题了，首先说结论：神经纤维瘤不是恶性肿瘤，其本质属于良性肿瘤的一种。但这也并不意味着我们就可以松一口气，一方面，神经纤维瘤根据其自身生长部位、大小、形状及并发症等的情况，可以造成不同严重程度的损害，另一方面，在神经纤维瘤的疾病进程中，是可以并发其他良性甚至恶性肿瘤的。（左：多发的皮肤神经纤维瘤；右：巨大丛状神经纤维瘤压迫脊柱）也就是说，在NF1中出现的皮肤神经纤维瘤、纵状神经纤维瘤、假关节，又或是相对少见的脊神经根神经纤维瘤，它们自身就可直接对身体造成轻重不等的影响（更多信息请参阅往期文章）；而除此之外，患上NF1的患者，其并发其他肿瘤疾病的风险也高于常人[1]，目前学界普遍接受的理论是：NF1基因是负责编码神经纤维素（neurofibromin）的基因，可以借此抑制ras癌基因的表达，进而以及相应蛋白质的生成，也就是我们常说的抑癌基因，而NF1患者的NF1基因异常，故而一些肿瘤疾病的发病率也就提升了[2]。（核磁共振影像：右侧可见肿瘤，实为左眼神经胶质瘤）在相关的肿瘤疾病中，视神经胶质瘤就是一种比较常见却有些特殊的疾病。多数情况下，疾病的某一临床表现，并不能直接指示出该患者患其他并发症的高风险性，但近年研究表明，视神经胶质瘤与颅内神经胶质瘤的发病有正向相关性[3]（神经胶质瘤主要以其占位效应致病，颅内神经纤维瘤常因挤压脑组织而造成功能障碍），而皮下多发神经纤维瘤也会提升恶性周围神经鞘瘤（简称MPNST）的患病率[4]。其他一些肿瘤疾病，如青少年单核细胞白血病，胚胎型横纹肌肉瘤，以及一些内分泌肿瘤，其患病率也会因NF1的患病而有所提升[5]。所以，我们有充足地理由这样说：神经纤维瘤虽然并不是真正意义上的恶性肿瘤，但其主要症状及常见并发症可以对人体造成巨大伤害，同时也会提升其他肿瘤疾病的发病几率，在临床诊疗中，医患双方必须给予足够的重视，以达到最好的防治效果。以上就是本文的全部内容，我们将在下一篇文章中进一步介绍防治I型神经纤维瘤的相关知识，回答大家关心的“神经纤维瘤的常规疗法有那些？”“患上NF1，到底要不要手术？”“该如何应对种类繁多的并发症？”等关键问题，欢迎各位病友继续阅读。神经纤维瘤病是整复外科的常见疾病之一，表现复杂，个体间差异很大，需要进行系统专业的评估和治疗，请大家每周五下午，到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献：[1]Rosenbaum T, Wimmer K.Neurofibromatosis type 1 (NF1) and associated tumors.Klin Padiatr. 2014;226(6-7):309-15.[2]Easton DF, Ponder MA, Huson SM, Ponder BAJ. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF1): evidence of modifying genes. Am J Hum Genet 1993;53:305–13.[3]Sharif S, Ferner R, Birch J, Gattamaneni R, Gillespie J, Evans DGR. Second primary tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) patients treated for optic glioma: substantial risks post radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24:2570–5.[4]Nguyen R, Jett K, Harris GJ, Cai W, Friedman JM, Mautner VF. Benign whole body tumor volume is a risk factor for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. J Neurooncol 2014;116:307–13.[5]Crucis A, Richer W, Brugières L, Bergeron C, Marie-Cardine A, Stephan JL, et al. Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: a national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1733–8.

担心黑痣恶变？不妨读读这篇科普文！作者：王智超医师；崔锡炜博士作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科门诊时间：每周五下午门诊9楼神经纤维瘤专病门诊在之前的文章里，我们已经对黑色素痣进行了简明的介绍。而关于黑色素痣，我想大家最最关心的就是有关黑色素瘤的问题了。有时候发现身体某处长了个黑痣，可能颜色可能还有点深，个头呢，可能还还有点大，虽然不痛不痒的，但是会不会某一天变成个恶性的黑色素瘤噢？相信很多人都有过这样的疑虑，但是没有相关的医学知识，也无法做出合适的处理。有些人忽视了疾病的进展而酿成恶果，也有人过度关注黑色素痣的恶变隐患，而给自己带来了过大的精神压力。希望各位读者读完本文后，能够正确、合理地看待我们身上的黑色素痣。（A：结节性黑色素瘤一例。B：肢端雀斑痣性黑色素瘤一例。）我们已经科普过黑色素痣的性状，也介绍了皮内痣、交界痣、混合痣这三种分型。那么黑色素瘤呢？黑色素瘤起源于黑色素细胞，黑色素细胞广泛分布于人体，黑色素痣中的痣细胞也是一种特殊的黑色素细胞，正常的黑色素细胞并不会给人体带来损害，反而能够使我们免受紫外线的伤害。但凡是总有例外，当某个黑色素细胞出现了关键的突变，失去控制，开始恶性增殖（黑色素痣也是黑色素细胞增殖的结果，但是是良性增殖），就出现了早期的黑色素瘤。当然也不必过度紧张，觉得“哎呀，这一突变就变成恶性肿瘤了”，这种想法是不必要的，首先人体细胞突变的几率并不高，单个基因位点的突变几率就更低；其次，我们身体中的细胞是具有自我修复能力的，就算是修复失败，也依然有免疫系统在起着作用，及时消灭体内异常细胞，这就让整个事件的发生率更低。介绍了这么多，我们到底怎样才能知道一个痣到底是“好痣”还是“坏痣”呢？对于我们普通大众来说，可以从痣的发生部位，以及业内常说的“ABCDE”五项标准来进行判断。首先，肢端部位，也就是我们的手和脚，是我们需要重点注意的部位，相较于高加索人种（也就是白人），黄种人的黑色素瘤更易发生于肢端部位，文献表明，在高加索人种的黑色素瘤患者中，肢端黑色素瘤仅占1%~7%，远高于其他人种[1,2]，而在亚洲患者中，这个数字可高达58% [3]。此外，对于亚洲人种来说，口唇、鼻腔、生殖器等也是黑色素瘤相对高发的部位，需要注意观察。（足底恶性黑色素瘤一例，形状不对称，边缘不齐，颜色不均一，直径巨大。）（黑线：肿瘤边缘。红线：广泛切除范围。）而我们临床常用的诊断标准经过多年的考验，已经简化成了非常好记的“ABCDE”五点：A：Asymmetry 不对称不对称是对于单个痣而言的，通常良性的痣呈现对称的圆形，如果它的性状非常不规则，不能构成一个对称图形，那么我们就认为其恶变风险更高。B：Border 边缘不整良性的痣通常边缘十分光滑，而“坏痣”的边缘可呈锯齿状，绒毛状，与周边正常皮肤犬牙交错。C：Color 颜色不均颜色正常，颜色深浅也较为均一的痣往往良性居多，如果一个痣内的颜色差异很大，深浅不一，就符合本条标准了。D：Diameter 直径过大多大算大？常用的标准是6毫米，直径超过6毫米就算比较大的了。E：Elevation 异常隆起有很多痣其实都是隆起的，比如我们之前讲过的皮内痣，这是非常正常的，但如果在短期内迅速地变大，变突出，此时就需要小心其恶变的可能性了。（除了这五项之外，局部的疼痛、瘙痒也是比较常见的症状，但并不意味着不疼不痒就是没事，很多患者也是因为它不疼不痒就不管它，最终拖到了晚期。）（足底黑色素瘤切除+动脉穿支皮瓣移植）以上就是我们最基本最常用的鉴别标准了，当然临床诊断不可能只依照这么简单的几条标准来进行，但对于我们普通大众来说已经足够了，我们需要做的，就是按照这几条对自己身上的痣进行评估，如果满足以上标准，那么请务必及时就医，就医时也请务必到正规的医院看诊！不要认为“不过是点个痣而已”而乱投医，某些不具备资质的美容机构对黑色素痣的处理极其随意，而事实证明：痣，是不可以随便“点”的。既往常用的激光、冰冻、腐蚀等手法是通过直接对局部的痣与皮肤进行毁损而完成“点痣”的，对于良性的痣来说，尚未见到相关证据表明这种操作存在隐患，但对于已经开始恶变的痣来说，这种治疗方式极可能使早期的黑色素瘤转移，转化成晚期黑色素瘤，到时已经追悔莫及。而早期黑色素瘤如果在正规医院进行切除的话，往往可以达到非常好的治疗效果。神经纤维瘤及黑痣相关疾病较为复杂，且个体差异很大，需要专业医师进行评估、诊断与治疗，如果大家有相关需求，请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。[1] Shaw, J. H. & Koea, J. B. Acral (volar-subungual) melanoma in Auckland, New Zealand. The British journal of surgery 75, 69–72 (1988). [2] Cress, R. D. & Holly, E. A. Incidence of cutaneous melanoma among non-Hispanic whites, Hispanics, Asians, and blacks: an analysis of california cancer registry data, 1988–93. Cancer causes & control 8, 246–252 (1997). [3] Chang, J. W. et al. Malignant melanoma in Taiwan: a prognostic study of 181 cases. Melanoma research 14, 537–541 (2004).

上一期我们说到面部可大致由上至下分为上庭、中庭、下庭。 这一期先来谈一谈上庭的衰老与年轻化。 上庭包括发际线、额部、颞部（太阳穴、夫妻宫）、眉部。 上庭的衰老可以从动态和静态两方面来看待。 动态衰老即指仅在面部做出一些表情时显露出或加重的老态，包括：抬眉时额部出现横向的深浅不一的额纹；皱眉时眉毛中间出现纵向的“川字纹”。如额纹及“川字纹”仅在动态时出现，可以简单通过注射肉毒素来纠正。（图源网络） 肉毒素注射是对抗动态衰老的历史悠久、安全可靠的治疗手段。肉毒素是由肉毒杆菌在繁殖过程中所产生的一种神经毒素蛋白，能使肌肉暂时麻痹。自1979年医学界首次将其应用于临床治疗斜视，至今已有40余年的历史，目前已发展为治疗各种涉及肌肉运动的疾病，其疗效稳定而可靠。 将肉毒素用于治疗面部动态衰老的术式学名为：生物除皱术。“生物”指代肉毒素来源于肉毒杆菌这种存在于大自然的微生物。“除皱”指代将肉毒素注射于神经-肌肉接头处后，肌肉可以长期处于麻痹状态，肌肉固定不动之后自然不会再牵拉皮肤形成皱纹了。 由此也可以预见到，肉毒素注射之后虽然不会再产生动态皱纹，但代价是眉毛抬不起来、皱不起来，所以有些求美者会觉得自己面部表情不自然，甚至有点“假”。 需要注意的是，生物除皱术的安全可靠是建立在：①在正规医疗机构进行；②由专业护士核对和抽取药物；③由具有国家认可的执业资格的医师操作注射，以上三点的基础上。切勿求美心切而自行尝试！ 下期预告：面部上庭衰老与年轻化（下：静态篇） 作者：任捷艺顾斌 

神经纤维瘤病有三种主要的分型——1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）、2型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 2，NF2），神经鞘瘤病（Schwannomatosis）。2型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，基因位于22号染色体长臂上，发病率约为五万分之一，发生年龄较大，常见于20～40岁。NF2患者多存在双侧听神经瘤而出现耳鸣和听力丧失，皮肤病损表现不明显且不具有特异性。根据美国NIH诊断标准，患者存在下述2项中之1项可诊断为二型神经纤维瘤病。（1）CT扫描或MRI显示双侧听神经肿物（2）直系亲属患NF2，伴有单侧听神经肿物或具有下列5项中之2项：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘瘤、青少年性晶状体混浊（图片来源于网络）NF2影像学还可以表现为双侧听神经瘤，其他颅神经瘤（如双侧三叉神经瘤、双侧副神经瘤），脑膜瘤，脊柱及脊髓表现（髓内室管膜瘤，多发神经鞘瘤，椎间孔扩大等）。NF2患者临床表现多样，往往较为复杂，常需多学科共同协作配合。在选择治疗方案时，应注意根据患者的年龄、职业、听力水平、肿瘤大小和生长速度及神经病学等不同情况有针对地实行个体化评估，采取相应的治疗措施。肿瘤小且听力下降不明显者可非手术治疗。定期随诊观察，必要时行手术等治疗。保护或挽救患者听力是治疗的一大要点。由于NF2患者身体上可能发生多个肿瘤，目前亦有使用抗血管生成药，抵抗肿瘤生长的治疗方式。亦有部分患者采取放射治疗，但是效果不佳。目前，早期诊断、早期治疗是保护患者听力和延长生命的关键。随着现代医学技术的不断进步，应尽可能达到肿瘤完全切除和保存有效听力二者的统一，使患者能够维持良好的生活质量。随着NF2基因结构和发病机制研究的不断深入，学界期望发现有效的基因诊断和治疗方法，为其临床治疗提供新的策略。神经纤维瘤相关疾病较为复杂，且个体差异很大，需要专业医师进行评估、诊断与治疗，如果大家有相关需求，请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献[1] 1Greffin K , Muehlan H , Ariane Sümnig, et al. Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis[J]. Journal of Pediatric Genetics, 2016, 05(02):098-104.[2] Smith M J , Bowers N L , Bulman M , et al. Revisiting neurofibromatosis type 2 diagnostic criteria to exclude LZTR1 -related schwannomatosis[J]. Neurology, 2016, 88(1):10.1212/WNL.0000000000003418.

先天性黑素细胞痣（CMN）是良性的色素沉着肿瘤，根据成年后痣的最大预测直径，可将CMN分为四大类：小（<1.5 20="" 40="">40 cm）2。手术切除仍然是GCMN管理的主要手段，旨在降低黑色素瘤的风险，减少疾病并发症并改善美容效果3。为了适当地处理GCMN病变，经常需要采用组织扩张器和皮肤移植的外科手术方法。但是，即使采用了这些技术，GCMN病变或深部组织浸润也可能无法完全被清除。除了与GCMN管理相关的外科手术挑战外，这些患者还难以确诊黑色素瘤。在病理学上，GCMN内产生的增生性结节通常类似于黑色素瘤，> 80％的GCMN带有在皮肤黑色素瘤中观察到的相同的致癌性NRAS突变4。由于这种相似性，不能基于NRAS是否突变进行差异诊断。因此，对于这些患者而言，临床症状和癌症风险的管理是持续的挑战。临床前模型在新治疗策略的开发中起着基本作用。此前报道过的GCMN基因工程小鼠中，只有两个复制了在晚期GCMN患者中观察到的遗传驱动因素和中枢神经系统表现。在第一个模型中，NRas12D的黑素细胞表达导致全脑膜色素沉着过度和随后的黑色素瘤形成5。在第二种模型中，NRas61R的表达与激活的WNT信号传导（Apc缺失）结合，使小鼠发展为软脑膜黑素病6。但是，尚不清楚在这些模型中发生的皮肤和中枢神经系统病变是否能完全概括人类CMN的遗传和病理异质性。此外，鼠和人皮肤之间的结构差异可能会影响临床前试验中的药物利用率和功效。Rouille等人7描述了一种新的源自患者的CMN异种移植模型，其中将手术切除的人GCMN组织植入Rag2-/-小鼠的背侧。植入后，这些外植体保留了人类CMN的经典结构和信号传导特征。使用该模型，作者能够在临床相关条件下测试可注射疗法。尽管缺乏成熟B细胞和T细胞的Rag2-/-小鼠的使用使他们无法评估免疫治疗方案，但作者仍能够为基于靶向抑制剂的GCMN管理新方法提供原理证明。药物激酶抑制剂的可用性增加为GCMN中的小分子干预提供了新的机会。 由于GCMN中致癌性NRAS突变的频率很高，Rouille等人7假设NRAS信号的抑制剂将有助于GCMN的管理。他们使用蛋白激酶阵列发现，与正常人黑素细胞相比，CMN衍生的神经细胞中的MAPK和Akt信号传导升高。最初的观察结果导致作者使用MEK（binimetinib）和Akt（GSK690693）抑制剂治疗NRAS突变的痣细胞。单独或联合使用这些药物进行治疗，会降低培养的CMN痣细胞的活力和克隆潜力。这促进了进一步的外植体和异种移植研究，结果表明，用binimetinib和GSK690693治疗的CMN活检中，痣细胞增殖和丰度都有明显的的降低。MEK和Akt抑制剂阻止健康组织中的增殖而产生毒性是其成为临床应用的障碍。但是，Rouille等人使用可注射药物输送系统7表明，在GCMN的背景下，局部治疗性给药可能可行且有效。基于这些数据，他们提出了一种新的GCMN管理策略，其中涉及使用基于注射的靶向疗法来治疗无法切除的病变并减轻手术前GCMN的负担。为了支持Rouille等人提出的治疗策略7，Pawlikowski等人的研究表明，MEK抑制剂selumetinib在NRAS突变的Apc缺失 的CMN小鼠模型中可以限制皮肤和中枢神经系统疾病的程度6。早期的临床数据还表明，MEK抑制剂在控制人类GCMN中起效。例如，显示MEK抑制剂trametinib可减少由BRAF基因融合驱动的GCMN的大小和厚度8。基于同情心，甚至向四名患有NRAS突变的中枢神经系统黑素瘤的GCMN患者开具了trametinib9。在这些情况下，该药物可暂时缓解症状，且无明显副作用。值得注意的是，这种反应可能不仅仅限于先天性痣，也报道了用BRAF和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤患者10。尽管这些数据支持MEK抑制剂在CMN的治疗中的应用，但尚未确定Akt抑制剂单独使用或与MEK抑制联合使用的有效性。结合使用MEK和Akt抑制剂的临床试验表明，抑制Akt对皮肤黑色素瘤患者没有额外的益处11。但是，MEK和Akt抑制剂的局部给药可能会限制药物毒性，从而允许使用更高剂量的药物来改善治疗反应。与完全转化的皮肤黑色素瘤相比，GCMN对Akt抑制剂的敏感性更高。因此，Rouille等人的发现7推动了Akt抑制剂在GCMN管理中的探索研究和作用应用。先天性巨痣相关疾病较为复杂，且个体差异很大，需要专业医师进行评估、诊断与治疗，如果大家有相关需求，请大家于每周五下午到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊，进行评估、诊断、治疗及临床试验的登记。参考文献1. Murphy BM, Burd CE. Can Combination MEK and Akt Inhibition Slay the Giant Congenital Nevus? Journal of Investigative Dermatology 2019; 139(9): 1857-9.2. Krengel S, Scope A, Dusza SW, Vonthein R, Marghoob AA. New recommendations for the categorization of cutaneous features of congenital melanocytic nevi. Journal of the American Academy of Dermatology 2013; 68(3): 441-51.3. Bauer BS, Corcoran J. Treatment of large and giant nevi. Clinics in Plastic Surgery 2005; 32(1): 11-8.4. Kinsler VA, O'Hare P, Bulstrode N, et al. Melanoma in congenital melanocytic naevi. British Journal of Dermatology 2017; 176(5): 1131-43.5. Pedersen M, Küsters-Vandevelde HVN, Viros A, et al. Primary Melanoma of the CNS in Children Is Driven by Congenital Expression of Oncogenic NRAS in Melanocytes. Cancer Discovery 2013; 3(4): 458.6. Pawlikowski JS, Brock C, Chen S-C, et al. Acute Inhibition of MEK Suppresses Congenital Melanocytic Nevus Syndrome in a Murine Model Driven by Activated NRAS and Wnt Signaling. Journal of Investigative Dermatology 2015; 135(8): 2093-101.7. Rouillé T, Aractingi S, Kadlub N, et al. Local Inhibition of MEK/Akt Prevents Cellular Growth in Human Congenital Melanocytic Nevi. Journal of Investigative Dermatology 2019; 139(9): 2004-15.e13.8. Mir A, Agim NG, Kane AA, Josephs SC, Park JY, Ludwig K. Giant Congenital Melanocytic Nevus Treated With Trametinib. Pediatrics 2019; 143(3): e20182469.9. Kinsler VA, O'Hare P, Jacques T, Hargrave D, Slater O. MEK inhibition appears to improve symptom control in primary NRAS-driven CNS melanoma in children. British Journal of Cancer 2017; 116(8): 990-3.10. McClenahan P, Lin LL, Tan J-M, et al. BRAFV600E Mutation Status of Involuting and Stable Nevi in Dabrafenib Therapy With or Without Trametinib. JAMA Dermatology 2014; 150(10): 1079-82.11. Algazi AP, Esteve-Puig R, Nosrati A, et al. Dual MEK/AKT inhibition with trametinib and GSK2141795 does not yield clinical benefit in metastatic NRAS-mutant and wild-type melanoma. Pigment Cell & Melanoma Research 2018; 31(1): 110-4.