3月21日是世界睡眠日,今年的主题为“健康睡眠,人人同享”。睡眠和机体免疫状态息息相关,因此睡眠与健康密切相关。当下睡眠障碍已成为影响全球人类健康的一个重要问题,我国大约有超过3亿人受到不同程度的睡眠困扰,世界上有10亿到15亿人受到睡眠困扰。失眠应该如何治疗?常用药物如何选择?失眠的非药物治疗有哪些?日常生活中有哪些失眠认识误区?现就失眠的常见问题与应对办法进行梳理与解答,希望可以帮助失眠患者更好地应对失眠。1常用治疗失眠药物分类01、苯二氮䓬类受体激动剂(Benzodiazepinereceptoragonists,BzRAs)失眠症患者首先推荐苯二氮䓬类受体激动剂(Benzodiazepinereceptoragonists,BzRAs),其起效快,疗效明确,短期使用耐受性好及相对安全;短、中效类药物多用于治疗失眠,而长效类药物更多地用于焦虑障碍和酒精依赖的戒断。BzRAs包括非苯二氮䓬类药物(NBZDs)和苯二氮䓬类药物(BZDs),两者均结合γ-氨基丁酸(GABA)A受体,通过作用于α亚基协同增加GABA介导的氯离子通道开放频率,促进氯离子内流,致神经元超级化。具体如下:1)NBZDs:催眠效应类似于BZDs,但半衰期短,对睡眠结构破坏小。代表药物:扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆。2)BZDs:对焦虑性失眠效果较好,可增加总睡眠时间,缩短睡眠潜伏期,减少夜间觉醒频率,但可显著减少慢波睡眠,进而导致睡后恢复感下降。代表药物:艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮。表1.临床常用镇静催眠药物注意:老年失眠患者应尽量选用非药物治疗,如必须服用药物,则应当优选非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂;对于重症肌无力或者睡眠呼吸暂停的患者应当谨慎给药,尤其是苯二氮卓类,是绝对禁忌,因为其有肌松、抑制呼吸的作用。02、褪黒素受体激动剂1)雷美替胺(尚未在我国上市)该药是一种褪黑素受体激动剂,对褪黑素MT1和MT2受体具有高度亲和力,并对MT3受体具有相对选择性(MT1和MT2受体的活性受内源性褪黑素的影响,参与维持正常睡眠-觉醒周期的昼夜节律)。适应证:用于治疗入睡困难为特征的失眠。用法用量:8mg,每日睡前30min服用。注意事项:用药后出现血管性水肿的患者不应再接受该药治疗,禁与氟伏沙明联用。2)阿戈美拉汀该药既是褪黑素受体激动剂也是5-羟色胺2C受体拮抗剂,因此具有抗抑郁和诱导睡眠双重作用。用法用量:25mg~50mg,睡前服用。注意事项:乙肝病毒携带者、丙肝病毒携带者、肝功能损害或转氨酶升高超过正常上限者禁用;孕妇、18岁以下儿童、75岁以上老年患者不应使用;本品禁与强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明、环丙沙星)合用。03、食欲素受体拮抗剂苏沃雷生(国内未上市)针对食欲素双受体发挥抑制作用的拮抗剂,具有催眠作用。用于入睡困难和睡眠维持障碍。用法用量:成人10~20mg,睡前30min服用不超过一次(计划睡醒前至少剩余7h)。注意事项:发作性睡病禁用。不推荐与强效CYP3A4抑制剂(大环内脂类抗生素、唑类抗真菌药物、钙离子拮抗剂等)一起使用。04、具有镇静作用的抗抑郁药该类药物适应于失眠伴抑郁、焦虑心境的患者。1)多塞平该药为三环类抗抑郁药,抑制中枢神经系统对5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素的再摄取,发挥抗焦虑、抑郁及镇静作用。用法用量:3~6mg,睡前服用。2)曲唑酮该药为5-HT受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂,相比三环类抗抑郁药,抗胆碱能活性很小,适合合并抑郁、重度睡眠呼吸暂停综合征及有药物依赖史的患者。用法用量:25~150mg,睡前服用。3)米氮平该药为去甲肾上腺素能和5-HT能抗抑郁药,能阻断5-HT2A受体、组胺1受体而改善睡眠,可以增加睡眠的连续性和增加慢波睡眠,缩短睡眠潜伏期。用于伴有失眠的抑郁症患者。用法用量:3.75~15mg,睡前服用。4)氟伏沙明该药为选择性5-HT再摄取抑制剂,可以通过延缓体内褪黑素代谢,增加内源性褪黑素浓度,改善焦虑和抑郁患者的睡眠。用法用量:50~100mg,睡前服用。注意事项:服用单胺氧化酶抑制剂的患者停药2周后才能使用上述药物;突然停药可能致头痛、恶心等不适,宜在1~2个月内逐渐减量。2、选择失眠药物的次序、需遵循的原则01、失眠药物治疗需按照一定的次序1)首选短、中效的苯二氮卓受体激动剂(Benzodiazepinereceptoragonists,BzRAs);2)其他BzRAs或褪黑素受体激动剂;3)具有镇静作用的抗抑郁剂(如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平),尤其适用于伴有抑郁和(或)焦虑症的失眠患者;4)联合使用BzRAs和具有镇静作用的抗抑郁剂;5)处方药如抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用,仅适用于某些特殊情况和人群;02、应用失眠药物需要遵循的原则1)个体化:小剂量开始给药,一旦达到有效剂量后不轻易调整药物剂量;2)给药原则:按需、间断、足量:•每周服药3~5天,而不是连续每晚用药;•需长期药物治疗的患者宜“按需服药”,即预期入睡困难时,镇静催眠药物在上床前5~10min服用;•上床30min后仍不能入睡时服用;比通常起床时间提前≥5h醒来,且无法再次入睡时服用。3)疗程:应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间:•短于4周的药物干预可选择连续治疗;•超过4周的药物干预需要每个月定期评估,每6个月或旧病复发时,需对患者睡眠情况进行全面评估;必要时变更治疗方案。3改善睡眠有哪些非药物疗法?需要再次强调的是,养成良好的睡眠卫生习惯是认知行为疗法的基础。放松疗法、刺激控制疗法、限制疗法可做为独立的干预措施也可以联合应用。当然认知行为疗法效果不佳时,联合药物(首选non-BZDs)治疗可以会发挥更好的治疗效果(如果能睡着最好别吃药)。1)放松疗法腹式呼吸法:舒服地躺在床上,慢慢地闭上眼睛,通过鼻子缓慢地呼吸。注意力集中在自己的腹部,随着自己缓慢而有深度地呼吸,感受到腹部的起落变化。即,当我们缓慢吸气时,感受到腹部慢慢地鼓起来;缓慢呼气时,感受到腹部慢慢地瘪下去。大约10次,身体就会进入放松的状态。肌肉放松法:把力量集中到某一个部位的肌肉,然后用力收缩,绷紧到顶点7~10秒钟,然后突然放松,享受肌肉瞬间变得软绵绵的感觉。2)刺激控制疗法①只在有睡意时才上床;②如果卧床20min不能入睡,应起床离开卧室,可从事一些简单活动,等有睡意时再返回卧室睡觉;③不要在床上做与睡眠无关的活动,如进食、看手机、看电视、听收音机及思考复杂问题等;④不管何时入睡,应保持规律的起床时间;⑤避免日间小睡。3)睡眠限制疗法①减少卧床时间,使其和实际睡眠时间相符,在睡眠效率(睡眠时间/在床上的时间)维持85%以上至少1周的情况下,可增加15~20min的卧床时间;②当睡眠效率低于80%时则减少15~20min的卧床时间;③当睡眠效率在80%~85%之间则保持卧床时间不变;④可以有不超过半小时的规律的午睡,避免日间小睡,并保持规律的起床时间。4)认知治疗①保持合理的睡眠期望,不要把所有的问题都归咎于失眠;②保持自然入睡,避免过度主观的入睡意图(强行要求自己入睡);③不要过分关注睡眠,不因为一晚没睡好就产生挫败感,培养对失眠影响的耐受性。4睡前喝牛奶、音乐助眠真的有效吗?下面这些「助睡眠」的方法,你试过吗?1)酒精助眠:酒精具有镇静作用,有人睡不着时也会喝上一点,不过这反而会破坏睡眠稳态,影响深度睡眠。英国科研人员经过多年随访调查后发现,其实经常喝酒的人更容易失眠,他们每晚醒来的次数更多,也更疲劳。2)数羊能睡着:研究发现,睡前数羊的人同其他人相比,入睡时间反而更长。长时间数羊加重了大脑负担,还增加焦虑。数数让人的精力都集中在数字上,入睡反而更困难。3)音乐助眠:音乐改善睡眠非常适合不喜欢或者不能在完全安静的环境中睡觉的人,可以会改善睡眠质量。但对于习惯在安静环境入睡的人来说,在卧室里放音乐反而会延长入睡时间,所以音乐助眠不能一概而论。4)睡前喝牛奶更容易入睡:研究发现,一杯牛奶中所含的色氨酸或褪黑素的剂量,不能显著改善睡眠紊乱,反而一些胃肠功能不好的人睡前喝牛奶容易存在腹胀,更不容易入睡。
100多年前开始描述的颈源性头痛直到20世纪末才在临床上被认可。其经典定义为:由于三叉神经-颈神经会聚机制,由颈部疾患引起三叉神经受累症状。因此,它常表现出偏头痛的几个典型特征,导致被错误诊断。经典的颈源性头痛常表现为固定的单侧头痛,与颈部活动能力和屈曲程度降低相关。头痛为轻度至中度,表现为搏动性或压迫性,伴有恶心、呕吐、畏光、畏声,并可出现自主神经症状和头晕。疼痛持续时间从一天到几周不等,其频率不固定。颈部挥鞭伤的病史很常见。鉴别诊断包括偏头痛和紧张型头痛等。管理包括康复、药物治疗、物理治疗、麻醉阻滞和手术等。
帕金森病是一种以运动和非运动症状为特征的神经退行性疾病。精神障碍是帕金森病的常见特征,长期使用多巴胺受体激动剂来改善帕金森病的运动症状可能会导致非运动并发症,如精神障碍。帕金森病精神病(PDP)包括轻微现象(幻觉、通过幻觉和在场幻觉)、视幻觉和非视觉幻觉和妄想。最初的管理方法应侧重于识别和治疗任何促成精神障碍的医学因素,减少或停止可能诱发或恶化精神病的药物,以及考虑在痴呆症的情况下使用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。氯氮平(clozapine)能改善帕金森病痴呆(Parkinson′sdiseasedementia,PDD)患者的视幻觉、谵妄等精神症状,且无加重锥体外系症状的不良反应,因而推荐应用氯氮平治疗PDD患者的精神症状(Ⅰ级证据,B级推荐)。该药物最大的不良反应为粒细胞减少,因而服用该药物的患者应定期复查粒细胞绝对值。喹硫平(quetiapine)也可以考虑应用于PDD患者的精神症状治疗(Ⅱ级证据,C级推荐)。5-羟色胺2A受体反向激动剂(与受体结合后引起受体的构型向非激活状态转变)匹莫范色林(pimavanserin)是一种非典型抗精神病药,2016年美国食品药品监督管理局批准其用于帕金森病伴幻觉、妄想等精神症状的治疗。其他一些非经典的抗精神病药物如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)等可明显加重锥体外系症状,并无改善PDD患者精神症状的作用,因而不被推荐用于PDD精神症状的治疗(Ⅱ级证据,B级推荐)。卡巴拉汀和多奈哌齐具有改善PDD患者精神症状的作用(Ⅱ级证据,推荐水平分别为B级和C级)。
因为与良性阵发性眩晕的临床表现重叠,前庭眼反射和前庭脊髓反射等前庭结构短暂性脑缺血发作(TIA)诊断相对困难。更多的文献证实脑小血管病(CSVD)是导致老年人步态障碍、跌倒和认知障碍的主要原因。最近的研究表明,早期的CSVD也可能是老年人头晕的原因。额叶深部白质和胼胝体膝部白质改变和认知和平衡功能障碍存在关联。脑白质微血管缺血晚期阶段会导致步态障碍和痴呆,但脑白质微血管缺血早期阶段与老年人的“特发性”头晕有关。
自20世纪90年代以来,全球帕金森病的患者数已从250万增至610万,随着世界人口的老龄化和寿命延长,预计这一数字还将继续增加。目前普遍认为,帕金森病存在诊断前阶段,可以分为临床前期和前驱期,在此背景下,我们可以更好地定义帕金森病的危险因素和前驱期标志,以更好地理解帕金森病发病机制全貌。已知可增加帕金森病风险包括遗传因素、暴露于杀虫剂、过高乳制品摄入量以及创伤性脑损伤等。有氧运动、积极活跃的生活方式、高血清尿酸、咖啡因摄入、接触烟草、非甾体抗炎药和钙通道阻滞剂,以及地中海饮食和MIND饮食等可以降低帕金森病的风险。未来,有可能在帕金森病的临床前期就发现该疾病,并在症状出现之前采取神经保护性干预措施。目前合理的帕金森病一级预防干预措施是有氧运动,这同时是多种慢性疾病有效预防措施。
头晕分为四类:眩晕、失衡、晕厥前兆或头昏。眩晕的主要病因有良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经炎、迷路炎、后循环缺血等。许多药物可引起晕厥前兆,对这种类型的头晕患者应评估治疗方案。帕金森病和糖尿病性神经病变等可导致失衡。精神疾病,如抑郁症、焦虑症和过度通气综合症,可引起模糊性头昏。眩晕大致分类包括:1、急性前庭综合征:首次发作的急性、自发性、孤立性眩晕,有两种常见原因:前庭神经炎/迷路炎和小脑梗死。2、复发性位置性眩晕:最常由良性阵发性位置性眩晕引起,而起源于中枢的不太常见。3、复发性自发性眩晕:有两种常见原因:梅尼埃病和前庭性偏头痛。4、慢性前庭功能不全(失衡):由双侧或严重的单侧外周前庭损伤引起的。眩晕/眩晕的病理生理学可以通过眼球偏斜(眼球震颤)来理解。在良性阵发性位置性眩晕中,可直接观察到半规管受刺激引起的眼偏斜。在其他外周前庭疾病中,所有单侧半规管疾病均可引起眼球偏斜。中枢前庭通路由小脑控制。因此,在中枢起源的头晕/眩晕中,不仅可观察到由前庭中枢通路的损伤引起的眼球偏斜,而且还观察到小脑来源通路的去抑制而引起的眼球偏斜。小脑对中枢前庭通路的控制在前庭代偿中也起着重要作用。头晕的鉴别诊断可以通过易于操作的体格检查来缩小,包括眼球震颤、Dix-Hallpike手法和直立性血压检查。眩晕通常可以根据病史、检查、听力测定以及在某些情况下的基本前庭功能测试进行诊断。眩晕的治疗包括Epley手法(管腔重新定位)和前庭康复治疗良性阵发性位置性眩晕,鼓室内地塞米松或庆大霉素治疗梅尼埃病,类固醇治疗前庭神经炎等。引起晕厥前的直立性低血压可以用α激动剂、盐皮质激素或改变生活方式来治疗。失衡和头昏可以通过治疗根本原因来缓解。
(一)帕金森病早期(H&Y1-2期)帕金森病早期诊断,就需要尽早治疗,可以延缓疾病的进展。(1)年龄<65岁:尽量少用左旋多巴类药物(不要误会为不能用,可以小剂量用),多选用的非左旋多巴药物为:司来吉兰,雷沙吉兰,泰舒达,普拉克索,罗匹尼罗,罗替高汀皮贴剂,苯海索等。用药尽量不要太大剂量。该时期最好多做些锻炼,如太极拳,舞蹈或体操。(2)年龄≥65岁或者合并痴呆:可以选用左旋多巴类药物(美多芭,息宁)为主,也可以辅以上面的非左旋多巴类药物。适当加强锻炼。(二)帕金森病中期~晚期(H&Y3-5期)该时期主要是处理三种情况:剂末现象,异动症和非运动症状。(1)剂末现象:是指一剂药的末端出现症状加重。通俗一点表述,就是药效时间缩短,原来服药稳定,现在药效缩短(只能维持2-4小时)。该时期可以增加左旋多巴药物的次数,或者使用左旋多巴增效剂(珂丹或达灵复),或者加用长效的药物(森福罗缓释片,力备,优普洛皮贴剂),以延长药物的持续时间。药物控制不佳的,可以采用脑起搏器(DBS)。(2)异动症:长期大剂量使用左旋多巴药物部分患者会出现肢体或头颈部不自主扭动副作用,通常在药物起效最高峰时出现,是药物所致异动症。出现异动症,左旋多巴药物应改为少量多餐服用,或加用长效的药物(森福罗缓释片,力备,优普洛皮贴剂)。金刚烷胺和氯氮平对部分异动症有效。严重的异动症,药物调整欠佳,可采用脑起搏器(DBS)手术治疗。(3)非运动症状:随着病情发展,会出现非运动症状,如失眠、便秘、体位性低血压、焦虑抑郁、记忆力下降,甚至幻觉。这些非运动症状主要原因是疾病本身所致,部分原因可能是抗帕金森病药物所致。一方面需调整抗帕金森病用药,另外需到医院就诊,进行相应的药物治疗。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分级评分量表
震颤是帕金森病(PD)最常见的症状之一。因以震颤为主的帕金森病与强直-少动亚型帕金森病患者相比,对多巴胺能药物的反应相对较差,震颤为主的帕金森病管理起来相对困难。红核后区多巴胺能神经元的神经退行性变以及小脑-丘脑-皮层回路和基底节的高功率神经震荡起着重要作用(机制图1)。左旋多巴是所有运动症状的一线治疗选择,包括震颤。加用多巴胺受体激动剂或抗胆碱能药物可使震颤进一步减轻。左旋多巴是对大多数患者最有效的药物,应作为主要的方法来控制棘手的震颤。虽然在对照试验中已证实多巴胺受体激动剂对PD震颤的疗效,但并不优于左旋多巴。抗胆碱能药物的抗震颤作用的疗效一般低于左旋多巴。由于其不良反应,抗胆碱能药物的作用有限,只适用于特定的年轻和认知功能完整的患者。普萘洛尔、氯氮平可改善静息和活动性震颤,可考虑作为左旋多巴治疗震颤反应不足的患者的辅助用药。MAO-B、COMT抑制剂、多巴胺激动剂、金刚烷胺、皮下或舌下含阿朴吗啡和吸入左旋多巴、持续输注左旋多巴或阿朴吗啡可改善关期震颤发作。肉毒杆菌毒素注射是药物抵抗性震颤替代方法。脑深部电刺激术因其长期疗效、可逆性和对其他运动症状和波动的有效性而成为最成熟的先进治疗方法。磁共振引导聚焦超声具有无切口的优点,是一种很有希望的治疗方法。皮层和外周电刺激是一种非侵入性的创新技术,在抑制顽固性震颤方面具有良好的疗效。
大约60%到70%的痴呆症患者患有阿尔茨海默病(AD),这是一种神经退行性疾病。这种疾病的一个原因是人脑中自然产生的蛋白质的错误折叠,特别是β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白。某些诊断成像技术,如淀粉样蛋白PET成像、tauPET成像、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)等,以及检测血液、血浆和脑脊液中的生物标志物,如β-淀粉样蛋白、斑块和缠结水平。为了创造治疗阿尔茨海默病的新的药物辅助疗法,研究人员必须对淀粉样β蛋白错误折叠和其他相关方面有全面和详细的了解。多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前用于治疗阿尔茨海默病的药物。另一种可以暂时缓解痴呆症状的药物是美金刚,它可以阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。然而,现在市场上的药物不能逆转阿尔茨海默病。最近开发了一些干预措施来减轻行为和心理症状,表现出抗神经炎症和抗tau效应,诱导神经递质改变和改善认知,以及提供其他靶点。对于一些阿尔茨海默氏症患者,FDA批准的单克隆抗体Aducanumab是一种选择;此外Lecanemab和Donanemab等药物的3期临床研究正在进行中,这些药物已被证明具有消除淀粉样蛋白的潜力。
25%的脑中风和45%的痴呆与中枢神经系统小血管疾病(CNSsmallvesseldisease,CSVD)相关。CSVD患病率随着年龄的增长而增加,约5%的50岁人群受到影响,近100%的90岁以上人群受到影响。已知的病因和风险因素包括年龄、高血压、穿支动脉粥样硬化性疾病、脑淀粉样血管病、辐射暴露、免疫介导的血管炎、某些感染和遗传病。CSVD可能是无症状的;然而,根据位置的不同,病变可导致轻度认知功能障碍、痴呆、情绪障碍、运动和步态功能障碍、尿失禁等。CSVD的诊断是基于颅脑影像,包括皮质下小梗死、白质高信号、腔隙、脑微出血、血管周围间隙扩大和脑萎缩。先进的影像比当前的标准影像技术能更早地检测到疾病迹象。扩散张量成像可识别白质连接的改变,血氧水平依赖性成像可识别血管反应性的降低。其发病机制被认为始于病因特异性损伤,无论是否有遗传倾向,都会导致神经血管单位功能障碍。发病机制的不确定性推迟了有效治疗的发展。最广泛接受的治疗方法主要是控制公认的血管风险因素,其中高血压是最重要的。随着对发病机制的更好理解,可能会出现特定的治疗方法。通过先进的影像学早期识别CSVD为在其症状出现之前阻止其进展提供了机遇。