欧洲肝病学会2011年丙型肝炎诊治指南要点介绍一、预防丙型肝炎的传播 暴露于HCV污染的针头的人群,需要4周内检测HCV RNA。12周以及24周后检测抗-HCV以及ALT。HCV感染人群不能与其他人共用可能受污染的物品,例如剃须刀、剪刀、牙刷、顶针等。HCV感染的孕妇生产时并不推荐剖腹产来预防HCV的垂直传播。慢性丙型肝炎的妈妈,只要抗-HIV阴性并且未静脉吸毒,即可母乳喂养。二、HCV治疗的目的和终点 HCV感染治疗的目的是清除病毒。治疗的终点是持续病毒学应答(SVR)。一旦获得SVR,在99%以上的患者等同于治愈。HCV一旦清除,炎症坏死将终止,非肝硬化患者的纤维化也会停止进展。肝硬化患者,HCV的清除能减少失代偿的发生率(B2),但不能减少肝细胞肝癌的发生危险。三、疗效和预测因素 HCV基因1型患者,标准剂量的聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α)联合利巴韦林(RBV)治疗48周,40-54%的患者能获得SVR。HCV基因2型或3型患者,治疗24周,65-82%的患者能获得SVR。基因2型患者的SVR率稍高于3型。基线预测SVR的最主要因素:HCV基因型;位于19号染色体的IL28B的基因多态性;肝纤维化分期。四、慢性丙型肝炎的一线治疗 Peg-IFN-α联合RBV是公认的标准治疗方案。Peg-IFN-α-2a(180μg/wk),和Peg-IFN-α-2b(1.5μg/kg/wk),均可与RBV联合应用。基因1型和4-6型患者RBV剂量为15mg/kg/day,基因2、3型RBV剂量为800mg/day。基因2型和3型的患者如果基线特征不利于应答的获得,则RBV剂量应为15mg/kg/day。在治疗的第4周、12周评估疗效以及不良反应,之后每12周评估一次直到治疗结束,在治疗结束后的第24周评估SVR。区别HCV RNA水平高低的界限为400,000 和800,000 IU/ml。五、病毒应答指导的治疗 任何基因型的患者,如果12周HCV RNA下降低于2 log10 IU/ml,或者24周仍可检测到HCV RNA(≥50 IU/ml),则应该停止治疗。获得快速病毒学应答(RVR)并且基线低病毒载量(<400,000–80,000 IU/ml)的患者,可以考虑治疗24周(基因1型或者4型),12-16周(基因2型或者3型)。如果存在应答的不良预测因素,则短疗程与长疗程等效的证据不足(B2)。如果仅有早期病毒学应答(EVR),则应治疗48周(C2)。如果仅获得延迟病毒学应答(DVR),24周病毒检测不到,则应该治疗72周。六、支持性治疗 体重会影响应答。超重患者治疗前减轻体重可能会增加SVR。胰岛素抵抗与治疗失败有关。但是使用胰岛素增敏剂,并未被证实能增加SVR。当血红蛋白低于10g/dl时,可以使用重组EPO。并没有证据显示,Peg-IFN-α联合RBV治疗引起的中性粒细胞减少症,与常见感染的发生有关,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用并没有减少常见感染的发生和/或提高SVR率,治疗过程中发生的抑郁症应给予治疗。对一些患者给予预防性的抗抑郁治疗,能减少治疗过程中抑郁的发生率。七、获得SVR患者的随访 无肝硬化的患者,在治疗结束后的48周以及96周检测ALT以及HCV RNA。肝硬化患者,除了以上检测外,还应该每1-2年监测食道静脉曲张,每6个月通过超声以及AFP监测HCC。 八、未获得SVR患者的再次治疗 基因1型患者,经Peg-IFN-α联合RBV治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗。他们可考虑以后给予Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三种药物联合再次治疗。但是当有治疗的迫切需要时,或者初次治疗时,Peg-IFN-α和RBV的剂量不足,可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗。非基因1型的患者,如果未能获得SVR,可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗(B2)。不推荐低剂量的Peg-IFN-α维持治疗。九、有肝移植指征患者的治疗 肝功能Child-Pugh A的患者,应进行抗病毒治疗(B2)。Child-Pugh B的肝硬化患者,优先治疗那些具有良好预测因素的患者(C2)。Child-Pugh C的肝硬化患者,不应使用目前的抗病毒药物治疗(C2)。可从低剂量的Peg-IFN-α和RBV开始治疗,之后逐渐加量,也可初始即足量治疗。但对于后者,超过50%的患者药物需要减量,甚至终止治疗。十、肝移植术后复发的治疗 肝移植术后丙型肝炎复发的患者,一旦慢性肝炎诊断成立,有肝组织学证据,应开始治疗(B2)。肝移植后一年发生明显肝纤维化或者门静脉高压,预示疾病进展迅速以及移植物失功,需要立即给予抗病毒治疗。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时,应进行肝组织活检,以指导治疗。十一、合并HIV感染人群的治疗 Peg-IFN-α的剂量与HCV单独感染者相同,但是RBV的剂量应为15 mg/kg/day(B2)。基因1型患者疗程72周,基因2型或3型患者疗程48周。十二、合并HBV感染人群的治疗 给予Peg-IFN-α联合RBV治疗,原则与HCV单独感染人群相同。如果HBV复制水平较高,应联合应用核苷(酸)类似物。十三、合并其他疾病人群的治疗 血液透析患者单独使用Peg-IFN-α治疗较安全,但是疗效低。对于一些患者可给予个体化剂量的RBV的联合治疗。应在肾移植前给予Peg-IFN-α抗病毒治疗。合并血红蛋白病的患者可给予联合抗病毒治疗,但是需要严密监测血液学不良反应。十四、急性丙型肝炎的治疗 急性丙型肝炎患者推荐给予Peg-IFN-α单药治疗(Peg-IFN-α-2a,180μg/wk,或者Peg-IFN-α-2b,1.5μg/kg/wk,疗程24周),超过90%的患者能获得病毒的清除。治疗失败的患者再次给予丙型肝炎治疗的标准方案进行抗病毒治疗
孕妇的慢乙肝治疗及母婴阻断术是未来几年肝病领域研究的重点课题,现本人将自己从医以来多年孕肝方面的经验认识及著名肝病专家王宇明教授对此领域的观点发表如下,以飨读者。首先,是已经确诊为慢性乙型肝炎的患者,在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或妊娠B级药物(替比夫定、替诺福韦或恩曲他滨),可以继续治疗。其次,对于高病毒载量携带者,高病毒载量孕妇在HBV DNA大于10的9次方 拷贝/ml时,自妊娠32周即妊娠最后3个月开始可给孕妇应用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗至出生1个月,以减少母婴传播的风险。对于以上病例,均应在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下进行治疗
保胆取石,是对于胆结石这一胆道系统常见疾病的治疗,最初由于医学科技的滞后,多采用针灸治疗、按摩治疗和药物治疗等保守治疗方法;是多年来医学界一直在寻求和探讨安全有效、痛苦少、微创伤,且更利于患者接受的胆结石治疗方法。保胆取石的新概念,其主要意义是取净结石,维护了正常人体的平衡和生理功能。历史进程治疗之初 直到1867年,Bobbos医生在切除患者腹部肿瘤时,偶然将胆囊剖开取出结石,并取得良好效果,随之迅速开展,开启了手术治疗胆囊结石的先河。但该术式之后出现80%的结石“高复发率”,使其惨遭淘汰。 直到1882年,langenbuch医生完成首例胆囊切除术,胆结石手术治疗进入切胆时期。此术式虽不符合生理,但已被公认为一种安全的、最有效的治疗胆囊良性疾病有效方法。在苦无良策的情况下,世界各地外科医生不得已而沿用至今。 到1987年,mouret医生虽首次在人体用腹腔镜方法成功切除胆囊,但却未根本改变百年开腹胆囊切除所产生的生理影响和手术并发症发生率,所致的医源性胆道损伤成为21世纪胆道外科新的难题。发展实录 直到20世纪90年代中期,内窥镜在临床上的广泛应用将外科医生的视野延伸至胆囊内,胆结石治疗开始进入一个安全有效的新时代——新式微创保胆取石时代。这一宝贵医学成果的“成熟”,历经了几次重大阶段: 阶段一:老式“保胆取石”术 传统的开腹,切开胆囊取出结石后再将胆囊缝合。因此术式在肉眼下取石,留有“盲区”,微小结石不能发现从而使胆囊内结石残留率增高,被称为“盲人”取石。其所谓的“高复发率”其实是残留率高。创伤大、恢复慢,早已淘汰。 阶段二:经皮胆囊镜“保胆取石”术 在超声波引导下先作经皮胆囊穿刺,然后扩大穿刺针道并插入胆囊镜至胆囊,在胆囊镜直视下用超声波将结石粉碎,并将粉碎结石吸出。残留率极高,已被淘汰。 阶段三:体外(冲击波)震波碎石 此阶段体外碎石只碎石不排石。加之胆道的解剖有其特殊性,完全不同于泌尿系统的解剖结构,震碎的结石极易造成胆管堵塞,比不治疗给患者造成的身体危害更大。 阶段四:微创纤维胆道镜保胆取石术 这是比较先进的“保胆取石”术。在纤维胆道镜直视下取出胆囊内结石,在实现保胆的同时,结石取净率高、创伤小、恢复快,有效降低胆结石复发率。 阶段五:新式内镜微创保胆取石术 过程类似纤维胆道镜微创保胆取石术,不同的是软、硬胆道镜联合应用,可以将结石取的干干净净,可以将息肉取的干干净净;可以发现并有效处理胆囊粘膜下结石;新式内镜微创保胆取石术: 既不简单也不神秘,简单化和神秘化都是错误的。取石是手段,保胆是目的,充分地体现了“以人为中心,以人的健康为中心”的医学理念。新概念 在100年以后的今天,我们已经揭开了老式保胆取石容易复发的秘密,在治疗中采取有效措施,解决了复发问题,保胆取石就成了现实可行的方法。从10年多来对近千例实施新式保胆取石病人的随访表明:术后5年复发率仅4%,这是在未行系统术后保健的病人进行的统计,如结合术后旋磁等保健治疗,复发率还会明显下降。同时,对保胆取石后的患者通过特制药物针对性调节患者体质,摒弃可能诱发胆囊结石的原因,以避免复发的可能性。使保胆取石具有了非常的意义和价值。因此,复发率高这一问题已被我们圆满攻克。温床学说的破灭 切胆的理由是:在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前,老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下,他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底,术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石,而且还因为它能生长结石”的论断,此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对,但苦于无法将复发率降下来,故120余年来被作为金标准,影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性,误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下,他无法取净结石,更无资格谈论复发率,故做出了上述结论。今天看来,当时的温床理论是否正确,保胆术后结石复发率是否很高,胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 19年来各大医院逐渐应用了高科技新技术—胆道镜,对这一问题进行了认真的探索研究。我们在内镜直视下,能完全、彻底、干净的取净胆囊结石,术后结石复发率降低,揭示了“温床理论”的局限性和错误;并且还发现了胆囊切除术后的种种弊病。新式保胆取石术发现,真正的保胆取石术后“结石复发率”并不高;老式保胆“术后复发率”实际大部分为术中结石残留所致,应为残留率,这也是本文争论的核心。 众所周知,目前胆囊结石的成石原理多推崇Small三角代谢学说,Langenbuch认为胆囊胆汁中胆固醇浓度过度饱和,析出固态的胆固醇结晶形成了胆固醇结石。但胆固醇由肝脏分泌,因此生成结石的“温床”不在胆囊,而在肝脏。故我国胆道外科前辈冉瑞图教授认为:胆囊结石源自肝脏,胆囊切除术的适应证(胆囊结石)应当修正。因此现代观点认为,温床学说今日已经过时,不可提倡。切除胆囊的弊病 切胆的理由是:在腹腔镜、纤维胆道镜等技术出现前,老式保胆取石术有复发率高、易成为病灶和会发生癌变等缺点。主张切胆取石的理论由德国一代名医Langenbuch 1882年所创。在当时无内镜技术的落后条件下,他认为老式胆囊造瘘取石术治疗胆囊结石不彻底,术后易复发(>90%);故他提出了“胆囊切除不仅因胆囊内含有结石,而且还因为它能生长结石”的论断,此即为著名的“温床学说”。对于胆囊结石一律行胆囊切除的观点历来就有不少学者反对,但苦于无法将复发率降下来,故120余年来被作为金标准,影响了几代人!温床学说的主要缺陷是忽略了胆囊功能的重要性,误报和夸大了术后复发率。在落后的技术条件下,他无法取净结石,更无资格谈论复发率,故做出了上述结论。今天看来,当时的温床理论是否正确,保胆术后结石复发率是否很高,胆囊切除术后患者生活质量如何?有何远期弊病?这些问题许多外科医师并非十分清楚。 随着科学技术的进步和发展,特别是对胆囊切除术后种种弊病的探索,提示胆囊具有极为复杂和重要的功能,是不可缺少和替代的重要消化和免疫器官。就目前所知,胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍,储存于胆囊,进食高脂饮食时,将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊,患者进食高脂饮食时,已无高质足量的胆汁相助,身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略,推至消化内科就诊,成为内科难治的“顽症”。 1、消化不良和返流性胃炎 就目前所知,胆囊至少具有储存、浓缩和收缩的功能。当然还具有复杂的化学和免疫功能。胆囊能将稀薄的肝胆汁浓缩30倍,储存于胆囊,进食高脂饮食时,将胆汁排入肠道参加消化。若切除胆囊,患者进食高脂饮食时,已无高质足量的胆汁相助,身体只好耐受消化不良、腹胀、腹泻之苦。但是此症状常被外科医师忽略,推至消化内科就诊,成为内科难治的“顽症”。不仅如此,近年来对于胆囊切除术后十二指肠肠液胃返流(duodenogastric reflux,DGR)和胃液返流的报道很多。Walsh等在对照研究中也证实了胆囊切除术后所有标记物均向胃食管返流,且伴有食管下端括约肌张力明显下降;Chen MF等也指出DGR的原因是胆囊切除术后胆汁储备功能丧失,导致胆汁由进食引起的间歇性排泄变成持续性排入十二指肠,24h内十二指肠球部均有胆汁潴留,此时返流入胃的机会增多,产生DGR。 2、胆囊切除术后导致胆管损伤的问题 众所周知,胆囊切除术有一定的胆管损伤率(0.18%~2.3%);且有一定的死亡率,早期为5%~8%,目前仍有0.17%。手术损伤包括:胆管损伤、肝管损伤、血管损伤、胃肠损伤等。在胆管损伤病例中,因胆囊切除引起者占75%。以美国为例,每年行胆囊切除术约50万例,如此每年将有成千上万例胆管损伤发生。我国人口众多,胆囊结石切除病例应在美国之上,特别是还有一定的死亡率,如果认真计算胆囊切除带来的危害,定会不寒而栗!我国胆道外科大师黄志强院士大声疾呼:胆管损伤是胆道外科医师“永远的痛”!做为一名普外科医师无法回避胆管损伤的问题!永远无法淡忘胆管损伤患者的绝望和痛苦的面容!与胆囊切除相比,保胆取石根本不可能伤及胆囊周围器官,加之,考虑到胆囊切除带来的生理缺陷和免疫功能的影响,如果草率选择胆囊切除治疗胆囊结石,应该慎重考虑。 3、胆囊切除术后胆总管结石的发生率增高 临床常见胆总管结石的病例多有胆囊切除的病史,就wu警北京总队第三医院统计,切除胆囊患者和未切除胆囊患者,胆总管结石的发病率是2∶1。分析结石形成的原因,以“流体力学”的原理解释最为合理。在胆囊切除以后,胆囊对于胆总管内的流体压力失去了缓冲作用,导致胆总管内压力增高,引起代偿性扩张,从而胆总管内的胆流发生旋涡或涡流,这是形成胆石的重要学说。如此,胆囊切除避免了术后胆囊结石“复发”之虞,却招来“生长胆总管结石”之祸,哪种结石最具危险,孰轻孰重,不言而喻。 4、胆囊切除术对结肠癌发病率的影响 近年来,许多欧洲从事结肠癌研究的学者发现一种现象和疑惑,即患结肠癌的病例中许多病例都有胆囊切除史。Moorehead分析了100例60岁以上胆囊切除患者,术后12例患结肠癌;而未行胆囊切除的100例患者中术后仅3例患结肠癌。关于胆囊切除与结肠癌的关系,Morvay通过动物实验指出:肝脏分泌出的胆酸为初级胆酸,它与结肠中的大肠杆菌作用生成次级胆酸。胆囊切除术后次级胆酸大量增加,该物质能刺激结肠粘膜的有丝分裂增强倾向,使结肠癌的发生率增高,升结肠癌尤著。 5、胆囊切除术后综合征 以往“胆囊切除术后综合征”这一名词是一个模糊概念,随着现代ERCP和MRCP影像学诊断技术的进步,排除了胆道术后残余结石、胆管损伤等误诊,只有胆道术后发生的Oddi括约肌炎症和运动障碍方能称得上“术后综合征”,临床上治疗甚感困难。新式微创保胆取石手术 新式微创保胆取石技术借助纤维胆道镜、胆道硬镜、腹腔镜及其它相关设备,在肋缘下行小切口(1.5~2cm)入腹,切开胆囊底,在纤维胆道镜或胆道硬镜的直视下取出胆囊内结石,既保留胆囊及其功能,又取净结石,消除了临床症状,充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲,所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小,而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能,是最大体现微创含义的标准。如果胆囊器官被切掉了,胆囊功能被丧失了,即便是切口小,“恢复快”,也不能算是微创,应该是重创了。 采用新型微创保胆技术治疗胆结石不仅复发率低而且对患者身体影响很小,其治疗优势有以下几点: 1、安全无痛苦:因为手术创伤小,患者在治疗过程中不会感觉任何的痛苦,且十分安全。 2、创伤小、不留疤痕:通常开腹手术后,腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕,有损美观,在功能上,如弯腰用力等,也可能给生活和工作带来不良影响,甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做腹腔镜手术时腹壁的四个穿刺孔,两个为1Cm长,缝一针即可,另两个仅0.5Cm,不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕,有些病人手术三个月后,腹壁上甚至找不到任何痕迹。 3、取石干净:腹腔镜手术比传统的开腹手术视野更大,手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构,离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉,然后在胆囊底部造口。如果胆囊体积过大,可将胆囊移至腹壁穿刺口,切开胆囊,吸引器吸出胆汁,或夹出结石,胆囊塌陷后即能将其取出体外。 4、不损伤内脏:腹腔镜手术中,腹腔注入CO2,使腹部均匀性膨胀形成气腹,腹腔空间距离拉大,肝脏上移,在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官,连细小的血管都显示很清楚,有利于医生很仔细、耐心地做手术,不会损伤内脏的。 5、效果好,恢复快:一般在术后6~8小时可下床活动,最快1.5小时即可下床,术后天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天,术后3~4天即可出院。 内镜微创保胆取石术在国内逐渐开展,正在被越来越多的外科医师所认同,并且于2007年12月召开了首届全国内镜微创保胆学术大会,特别在2008年第13届全国胆道外科学术大会上我国胆道外科大师黄志强院士明确指出:内镜保胆取石(开展)是21世纪的大事,是中国的一件大事!内镜保胆取石术的规范已收编入高等院校的教材——全国药学系外科教科书。主要意义 当然,它也充分体现了“微小创伤”的理念。严格的讲,所谓“微创”主要是指对器官功能损伤的大小,而切口的大小都是次要的。保留了一个重要器官的功能,是最大体现微创含义标准。如果胆囊器官被切掉了,胆囊功能被丧失了,即便是切口小,“恢复快”,也不能算是微创,应该是重创了。 新式保胆取石手术的另一个特点是十分安全。此种手术无严重合并症,无死亡率。这是目前任何胆囊切除手术所不能比拟的。这也是病人最关心的重要内容之一。同时,新式保胆取石术,对于那些胆囊已无功能,胆囊萎缩,胆囊癌变的病例则应胆囊切除,毫不犹豫。 当然,新的内镜微创保胆取石方法,除了体现保留胆囊功能的微创精神外,还体现了切口小,创伤轻,恢复快,美容佳,收费低的特点。深受广大患者的欢迎。 新式保胆手术,切口小,平均3cm长,并且不做缝合,不需拆线,也不做造瘘;而传统胆囊切除术的切口长度为15-20cm,术后需拆线治疗,并留有较大的瘢痕; 新式保胆手术由切口进入腹腔不切断腹壁肌肉,故损伤极小;上午手术,下午下地,恢复饮食;正因为恢复快,手术次日即可出院,故住院费用低廉,更受农民患者的欢迎。 新式保胆手术切口小,最小者可达2cm,术后瘢痕不显,具有极强的美容效果,在强调人性化的今天,深受年轻人的青睐,年轻女性尤然。 因此,内镜微创保胆取息肉技术是一项高科技,新技术,新概念,具有无限的生命力。它可以经受临床的重复试验,受到病人热烈而真诚的欢迎。内镜微创手术 内镜微创保胆取石、保胆取息肉是高科技、新技术、新概念。以往对于胆囊结石的治疗方法主要是外科手术,切除胆囊,无可厚非。 但是,近20年来由于现代高科技技术的飞速发展加之其他医学领域的进步,发现了胆囊切除的种种弊病。保留胆囊祛除结石和息肉的各种方法呼之欲出。内镜微创保胆取石 随着内镜技术的发展和进步,内镜可直视胆道内部情况,对胆道疾病的诊断和治疗起到了巨大的推动作用。“内镜微创保胆取石”是用软性(纤维)胆道镜进入胆囊内检查和治疗,纤维胆道镜既可以随意弯曲,又可以照明观察,哪里有结石就可以到哪里取石,做到安全、彻底取净结石,治疗结果真实可靠。 内镜微创保胆取石切口小、损伤轻,术后次日即可下床,3日后出院。近千例病人10年随访表明:术后5年复发率仅4%。这是在未行系统术后胆道保健的统计,如结合术后旋磁等保健治疗,复发率还会明显下降。内镜微创保胆取息肉 该技术属于一种微创外科手术,是现代高科技与传统外科技术结合的产物。它最大的优点是没有传统意义上的腹部手术切口,避免了因手术切口带来的种种损伤和不适。该技术,已成为有症状的胆囊炎、胆囊结石、胆息肉首选的手术方法。在国际上已经有上百万例成功开展保胆取石术、保胆取息肉的案例。 胆囊息肉是临床上的常见病、多发病。治疗方法只有在内镜技术的基础上才能完成微创条件下观察息肉,摘除息肉,病理确诊,从而科学地决定保胆还是切除胆囊。此法是目前治疗胆囊息肉创伤最小的方法,腹部切口小,不切断腹壁肌肉,胆囊切口一期缝合,不放置任何造瘘管,皮肤小切口粘膏拉合,术后不拆线;术后无需禁食,住院2-3天即可出院。 手术创伤小,安全系数高,副反应低,住院时间短,恢复时间快,术后美观,术后肠粘连等并发症少。患者可以用最短的住院时间、最小的切口、最少的炎症反应、最好的医疗及心理效应达到最佳的治疗效果。安全系数 取石干净彻底:比传统的开腹手术视野更大,手术的基本过程是解剖胆囊三角区结构,离断并夹闭胆囊管、胆囊动脉,然后切除包括结石在内的整个胆囊。如果胆囊体积过大,可将胆囊移至腹壁穿刺口,切开胆囊,吸引器吸出胆汁,或夹出结石,胆囊塌陷后即能将其取出体外。 不损伤内脏:腹腔注入CO2,使腹部均匀性膨胀形成气腹,腹腔空间距离拉大,肝脏上移,在电视屏幕上能清晰地显示各内脏器官,连细小的血管都显示很清楚,有利于医生很仔细、耐心地做手术,不会损伤内脏的。 创伤小、不留疤痕:通常开腹手术后,腹壁往往留下一条蜈蚣一样的切口疤痕,有损美观,在功能上,如弯腰用力等,也可能给生活和工作带来不良影响,甚至有疤痕疙瘩或痛性疤痕的后遗症。做手术时腹壁的四个穿刺孔,两个为1Cm长,缝一针即可,另两个仅0.5Cm,不必缝合即可愈合。所以根本不存在显眼的切口疤痕,有些病人手术三个月后,腹壁上甚至找不到任何痕迹。 效果好,恢复快:一般在术后6~8小时可下床活动,最快1.5小时即可下床,术后第一天就可进食流汁。经适当输液、抗炎治疗两天,术后3~4天即可出院。各地治疗胆结石公立医院推荐榜 北京:北京朝阳医院、301医院、北京协和医院、wu警北京市总队第三医院(微创保胆取石)、北京大学首钢医院(保胆取石) 上海:上海中山医院、上海海江医院、上海第六人民医院、海军上海保障基地医院 江苏:江苏省人民医院 中国人民解放军第四五四医院 中国人民解放军第四五四医院为综合性三级甲等医院,是南京市城镇职工基本医疗保险定点医疗机构,白下区公费医疗定点医院,南京市居民医保双向转诊定点医院,南京市急救站分站,南京市劳动能力鉴定检查定点医院,南京市“三信三优”单位,江苏省卫生厅艾滋病检测初筛实验室,白下区洪武路街道军民共建残疾人康复站。是第二批更多>>南京鼓楼医院 浙江:浙二医院、浙一医院、浙江省立同德医院、浙江省新华医院 山东:山东省立医院 、山东省中医院、齐鲁医院 陕西:陕西省红十字医院、西安市中心医院、西安市第二医院、西京医院 重庆:重庆市第二人民医院、大坪医院 广东:广东省人民医院、广医二院、广医一院 、中国人民解放军第四二一医院 甘肃: 甘肃省红十字会黄河医院 湖南:湖南省军区医院、湘雅医院保胆专家 倪福生 中<---因相关法律法规和政策受限--->员,毕业于第四军医大学医疗系,曾任解放军163医院外科主任。从医近四十年,一直从事普外科临床与科研工作,主要研究肝胆外科、甲状腺外科、消化外科,具有深厚的理论知识、丰富的临床经验、准确的诊断水平、精湛的手术技术和先进的科研水平。为湖南省医疗事故技术鉴定专家库专家。曾多次立功,多次被评为优秀医师、先进个人、优秀党员及军医大学优秀教师等光荣称号。高启发 毕业于中南大学湘雅医学院,中国人民武将警察部队心胸外科学会委员;湖南心胸外科学会委员;医疗事故技术鉴定专家库专家。从事医疗工作近五十年,曾任湖南wu警总队医院大外科主任。擅长心胸外科、普外科、微创外科疾病的诊断与治疗,曾在《中华外科杂志》、《湖南医学》等杂志上发表论文二十余篇,全国及省内学术学会发表论文四十余篇。张宝善 北京大学第一医院教授、研究员,曾三次赴日本帝京大学学习研修内镜专业。主要从事胆道外科和内镜外科专业,是我国胆道镜技术的开拓者,著名的内镜专家。曾发明了胆道镜的“慧星征定律”,被国务院授予有特殊贡献的科学家,享受国务院津贴补助。曾获国家卫生部科技进步奖二等奖,国家教育部三等奖。是卫生部成果鉴定指定专家。兼任中华医学会外科分会内镜外科学组副主任,中国内镜杂志副主编,中国现代医学杂志副主编,中国微创外科杂志等10个杂志的常务编委和编委。乔铁 卫生部肝胆肠外科研究中心胆囊疾病研究所所长、中国医师协会内镜医师分会普外科内镜专业技术委员会专家、卫生部内镜诊疗技术普通外科培训基地主任、广东省医学会微创分会腹腔镜学组委员、广州市番禺第二人民医院院长、《中国内镜杂志》常务编委、《中国现代医学杂志》常务编委、《中国生物医学工程杂志》常务编委、广州市番禺胆囊病研究所所长、桥牌内镜发明人、中国保胆取石网总编、胆囊疾病网总编、中国医师协会内镜医师分会常务委员。莫国贤 上海胆结石医学研究院(附属海江医院)主任医师。1966年毕业于上海第二军医大学医疗系,历任第二军医大学教授,二军大教学医院海军411医院普外科主任,微创外科中心主任,现任上海胆结石医学研究院(附属海江医院)微创保胆专科主任,120《有问必答》网高级医学顾问。从事外科临床工作近40年,1992起上海首批开展腹部微创外科手术,是国内率先开展腹腔镜外科手术的专家之一,近年来得到了北京医科大学国内著名内镜专家张宝善教授的指教,先后在上海海军411医院、邮电医院、海江医院、南昌94医院、天津宁河县人民医院、湖南珠洲智成医院等国内十余家医院推广保胆取石,保胆取息肉新技术,率先在术中采取胆囊底部悬吊,哈袋开口切开取石,纵切横逢,胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等,为防止结石复发开辟了新的途径,取得明显效果,积累了近千例的临床经验。擅长保胆取石、保胆取息肉新技术、率先在术中采取胆囊底部悬吊、哈袋开口切开取石、纵切横逢、胆囊管再通等方法、术后结合旋磁治疗和药物治疗等。相关文章先后发表在《误诊误治杂志》、《解放军医学杂志》、《大众健康杂志》及《全国首届内镜微创保胆取石(息肉)学术交流大会文献汇编》等刊物上。多次参加国际及全国性的结石病学术研讨会。刘玉辉 wu警北京市总队第三医院外一科主任,副主任医师。毕业于河北医科大学,肝胆外科硕士学位。主要从事肝胆及胃肠肿瘤、乳腺甲状腺肿物、肛肠常见疾病。擅长腹腔镜手术、对肝胆胰疾病,普外急症,腹壁疝诊治。完成腹腔镜手术万余例,发表论文数十篇。并且熟练掌握了WOLF硬镜、OLYmpusp纤维胆道镜、迷尔腹腔镜三镜联合微创保胆取石术。“三镜”指硬性胆道镜、软性胆道镜和腹腔镜。硬性胆道镜视野清晰、高倍放大,其通道可配合使用多种碎石取石设备;软性胆道镜可随意弯曲,在胆囊里面没有视角盲区;腹腔镜可让腹腔内胆囊周围情况尽收眼底。其原理是通过在患者腹壁建立两个微通道,在直视下清除结石。在取净结石的同时,完整保留患者的胆囊和胆囊功能。黄大熔 四川结石病医院肝胆外科主任,副主任医师,中华医学会会员。曾任:成都医学会副会长,中华消化内镜学会外科学组委员,第三军医大学兼职教授、硕士研究生导师,成都军区总医院全军腹部外科中心副主任,享受国务院特殊津贴专家。长期从事腹部外科疾病和腹部内镜外科的诊疗工作,尤其对肝胆胰疾病和消化内镜的诊断、治疗技术有相当的造诣。获省部级科技成果奖15项,其中高等级成果奖4项,曾发表60余篇学术性论文于国家级、省级核心刊物。主编“微创胆道外科手术学”一书,并参与“十二指肠外科”、“现代微创外科学”等8部专著的撰写工作姚国相 医学博士 教授,副主任医师。2007.1至2009.9在美国伊利诺伊大学(University of Illinois at Urbana-Champaign)和罗约拉大学医学中心(Loyola University Chicago Medical Center)受博士后培训。回国后按引进人才到上海市奉贤中心医院工作(曾在徐汇区中心医院短暂工作)。姚国相医师毕业于中国协和医科大学。出国前在华中科技大学同济医学院附属同济医院普外科工作。姚国相医师从医近20年,在普通外科疾病的诊治,特别是在肝脏、胆道、胰腺和胃肠道疾病的诊断和手术治疗方面积累了丰富的经验,在下肢血管性疾病、外科特异性感染和危重病人的诊治等方面有一定的水平,并致力于外科治疗的个体化、微创和器官移植方面的探索。姚国相医师近来开展的微创保胆取石(息肉)手术,保留了胆囊参与消化和吸收等重要的功能,与胆囊切除相比,提高了手术后的生活质量,受到广大患者的欢迎。梁法生 大连市肝胆外科研究所副所长,大连市友谊医院肝胆外二科主任,大连友谊医院微创外科主任,医学博士,硕士研究生导师,毕业于天津医科大学,从事临床工作二十五年。任中国医师协会内镜医师分会内镜微创保胆医师专家委员会常务理事。已成功地完成了腹腔镜手术2000余例,许多高难度手术处于国内一流水平。国内首创了四种保胆术式,完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石并胆总管切开取石一期缝合术、腹腔镜胆囊颈部成型术在保胆取石术中的应用、腹腔镜结合胆道镜胆囊部分切除术治疗胆囊结石和息肉、腹腔镜下胆囊折叠畸形矫型术。有七项在大连市处于领先水平,除了上述四项外,还有完全腹腔镜肝切除术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取石术、完全腹腔镜结合胆道硬镜保胆取息肉术完全腹腔镜结合胆道镜保胆取石术使病人在不开刀的情况下,取出了胆囊内的结石,保留了胆囊及胆囊的功能等,特别适用于肥胖、合并糖尿病、多次腹部手术害怕开腹手术、胆囊位置深在、不愿意留有腹部疤痕的病人。除此至外,熟练地完成了其它普外微创手术: 腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜结直肠手术、腹腔镜阑尾切除术等;腔镜下甲状腺切除术,即在胸部隐蔽处打三个0.5厘米至1厘米的小洞,用超声刀切除甲状腺,最大的优点是颈部无疤痕;完成了多项科研课题,发表论文三十余篇。保胆取石术后注意事项 1、注意饮食调理,多吃含维生素丰富的食物,如绿叶蔬菜、胡萝卜等,多吃水果;可吃些瘦肉、鸡蛋、鱼虾和豆制品等高蛋白食物,不吃胆固醇高的食物,如动物内脏、鱼子、蟹黄等,不吃高脂肪食物如肥肉、油炸食品及含油多的糕点,不吃辛辣刺激性调味品如辣椒,不抽烟、不饮酒和咖啡。 2、保持大便通畅适当进食粗纤维食物,以增加肠蠕动疏通大便。可服用一些缓泻剂如麻仁丸、便塞停、果导片等。 3、生活规律做到起居有常,保证充足睡眠,心情舒畅;乐观可促进人体新陈代谢,提高抗病能力;苦闷易郁怒伤肝,使胆管紧张,影响胆汁的分泌与排泄,不利于术后身体康复。 4、坚持锻炼身体如散步、练气功、打太极拳等,于病于体有百益而无一害。一则可以活动身体,流通气血,增强体质,二则可以避免终日安静的坐不活动。但也要注意劳逸结合,不要过度劳累。 5、坚持服药一般术后要连续服用利胆药物,如消炎利胆片、利胆合剂、胆酸钠、胆益宁等。3个月后停药1个月观察,如无特殊不适,可隔2—6个月再服。 6、每年复查胆囊结石。保胆取石手术后有一定的复发率,大约在2—7%左右,新式微创内镜微创保胆取石、息肉摘除术后,建议患者每年复查一次B超,如有复发需及时治疗。
我国约有1.2亿以上的HBsAg阳性者,除少部分为肝炎外,大部分为携带者。乙肝携带者多指无症状乙肝病毒携带者,就是指血液检测乙肝标志物阳性,但无肝炎症状和体征,各项肝功能检查正常,经半年观察无变化者。携带者是一个构成非常复杂的群体。包括:(1)慢性乙型肝炎病毒携带者:血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常;(2)非活动性HBsAg携带者:血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到或低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT、AST均在正常范围,肝组织学检查无明显异常。非活动性HBsAg携带状态对健康几乎无影响,可以正常工作、学习和生活。当然也有个别携带者情况特殊一些,可能存在肝脏损害,甚至是比较严重的病变。对于乙型肝炎病毒携带者,现主张采取以下措施:(1)不必用药治疗,即使应用干扰素,也多无反应。有时候,反倒是用药太多、太杂,造成肝脏损害,导致药物性肝损伤。(2)定期检查,检查项目包括:乙型肝炎病毒五项血清学标记物,用聚合酶链反应检测HBV DNA,肝功能,肝脏B型超声和甲胎蛋白检测。40岁以下者每4-6个月查一次,40岁以上者每3-4个月查一次。如有症状随时检查。(3)尽管大部分携带者无肝脏损害,也不会发展为肝硬化和肝癌,但仍有小部分伴有肝脏损害,极少数甚至发展成隐性肝硬化,定期检查必不可少。对血清HBV DNA阳性者,必要时动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和进行相应治疗。(4)不饮酒,防止合并酒精性肝病;国外有研究表明,抽烟也可促进肝纤维化的发生,因此应该戒烟;预防高脂血症,避免合并脂肪肝。
2010最新慢性乙型肝炎防治指南(转载)全网发布:2012-02-08 17:18 发表者:李稳秀 (访问人次:408)2010年更新版中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会2010年12月10日 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31] 一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗 我国已批准普通干扰素a(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为,普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-a,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-a,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和(或)血小板计数 <50 109/L,总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定(telbivudine,LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)(目前未在国内上市,预计可能在2013年)TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,的性eALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1.普通IFN-a 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1.普通IFN-a 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。(六)乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。(八)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)(九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。(十)儿童患者对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗 有研究表明,经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义Ⅰ随机对照临床试验Ⅱ-1有对照但非随机临床试验Ⅱ-2队列研究或病例对照研究Ⅱ-3多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变, 称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。