陶华医生的科普号

HPV感染鳞状细胞早期，中间细丝（纤维）的萎陷〔尤其是角质素，而不包括波形蛋白或核纤层蛋白〕是由于HPV的E4蛋白造成的。E4蛋白由包括E1基因的前5个氨基酸的外显密码子在内的转录子拼接后转录而来。细胞的中空化变化可能反映HPV的特异性需求，即破坏细胞的整体性以加速病毒颗粒从受染细胞脱落。但是如果病变进展至癌前病变或浸润性鳞状细胞癌时，这种细胞的中空化现象却普遍消失。

已明确人乳头瘤病毒（HPV）与子宫颈癌的关系。几乎所有的CIN3和子宫颈癌、40%~50%的阴道癌和外阴癌、50%的阴茎癌、90%的肛门癌都是由HPV感染所致。到20世纪90年代中期，病例对照研究发现在绝大多数患子宫颈病变的女性中可以检测到HPVDNA，高危型HPV的存在可增加患高级别上皮内瘤变的风险。在健康或无症状的女性中，5%~27%的人可检测出高危型HPVDNA阳性。而在高级别CIN的女性中，90%~100%的人可检测出高危型HPVDNA阳性。      人乳头瘤病毒的描述和特性 HPV是由8000个碱基对组成的双链小DNA病毒，具有种属特异性，可感染上皮细胞，并能在人类和其他种中诱发多种良性和恶性肿瘤。病毒体被一个无包膜的正20面体蛋白衣壳包裹，表面有72个壳微粒。病毒基因组通常存在于一个游离的（圆形）结构里，只有一条链有转录活性。HPV基因组分为三个区域：上游调控区、早期区和晚期区。上游调控区是非编码区的基因组，负责调控病毒复制及在早期区下游序列的转录。HPV的功能基因仅存在于早期区和晚期区，称为开放读码框（openreadingframe,ORF）。每一个开放读码框就是一个特殊单元，被RNA聚合酶识别。早期区主要编码与病毒复制相关的重要蛋白质，在病毒生命周期的“早期”出现。晚期区编码病毒结构蛋白，用于衣壳生产，在病毒生命周期的晚期出现。已确认8种不同的可以编码蛋白质的开放读码框均位于早期区。这些开放读码框被命名为从E1到E8。这些蛋白通过控制其他早期区基因，尤其是E6和E7的表达发挥调节转录作用。因此，这些蛋白在抑制这两个遗传基因区域的致癌潜能上有重要作用。高危型HPV基因组整合到宿主细胞基因组时会破坏HPVE2蛋白调控，导致控制病毒癌基因表达的负反馈消失。这种破坏被认为是子宫颈病变发生的关键事件，是疾病进展的潜在分子标记物。 HPV是按照发现的先后顺序编号的。现在已描述了超过120个型别的HPV, 其中40个以上可以感染肛门生殖器管道。其中约有15型已在子宫颈癌中发现，因此，被称为“高危型”（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82）；3种HPV类型被列为“可能高风险”（HPV26、53和66），另外12型已被列为低危型（HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、81和CP6108）。最致癌的高危型有两组，一组含有HPV16, 另一组含有HPV18。虽然生殖器HPV是这一群体共同的术语，但也可能会感染一些非生殖器部位，包括上呼吸道、口腔黏膜、结膜及甲周组织。最主要的感染部位是男性和女性生殖器湿润的黏膜和相邻皮肤的上皮细胞。      低危型人乳头瘤病毒 HPV6 和 11主要引起约90%的外生殖器、阴道及子宫颈外生性尖锐湿疣，大多数为复发性呼吸道乳头状瘤病，<15%为子宫颈转化区的低级别病变。低风险和高风险病毒混合感染在CIN女性中较常见。在1000例子宫颈癌中，只有1例能检测到低危型病毒阳性。    高危型人乳头瘤病毒 高危型HPV类型的致癌风险被描述为与人类肿瘤的关系密切，以及其能使正常细胞永生化。CIN3和子宫颈癌与许多这些类型HPV相关。虽然有15种类型被列为高危型，但其中的8种导致了大多数子宫颈癌（按频率排序： HPV16、18、45、33、31、52、58和35）。绝大部分属于HPV16相关，但HPV18相关类型对腺癌却呈现不成比例的重要性。HPV16是迄今为止致瘤性最强，也是HPV相关肿瘤如肛门生殖器和口咽癌最重要的类型。在50%~60% 的子宫颈癌中可发现HPV16, 在10%~12%的子宫颈癌中可发现HPV18感染。HPV16是唯一有可能持续感染和导致肿瘤进展的亚型，使其成为临床上可以独立考虑的一个强有力的人类致癌原。HPV16是CIN3检测到的最常见的类型，与其他致癌性HPV相比，HPV16阳性的CIN3的患者年龄似乎更加年轻。在30岁以上的CIN3女性中，HPV16 阳性率为49%。在年龄较大的患者中，与HPV16相关的CIN3、AIS和CIN3/AIS发病率均有所下降。HPV16也可导致约1/3的腺癌，还可导致40%~90%的HPV相关的外阴上皮内瘤样病变（VIN）、阴道（VaIN）、阴茎（PIN）、头部、颈部和肛门（AIN）部位的病变。HPV16是一个高风险HPV病毒类型，导致至少40%的外阴和阴茎的轻微低级别病变，30%的子宫颈轻度病变，10%的外生殖器疣​（externalgenitalwart,EGW），以及在高达7%的细胞学正常的年轻女性中也可见。大多数HPV感染不引起病变，但如HPV16长期持续感染，CIN3将会进一步发展。HPV16广泛的临床变异性表明，女性一旦感染了HPV16,虽然其患HPV相关肿瘤的风险增加，但通常无症状，或者病变并不发展为浸润癌。     多重人乳头瘤病毒感染 长期、持续地感染HPV的女性比HPV已被清除者似乎更容易受到其他类型的HPV感染，尤其是持续感染。因此，女性清除累积的多重HPV感染的可能性很小。与单一感染相比，9种型别的HPV同时感染显著增加了CIN2+风险。在HPV阳性的子宫颈癌患者中，4.4%的患者存在多重HPV感染。多种HPV类型感染的累积可以作为子宫颈上皮内瘤变风险增加的替代标志物，同时也反映出机体免疫功能的下降和随后病毒的持续感染。在大多数研究中，出现多种HPV型别感染最可能发生在HPV16阳性的女性中。目前，毫无疑问，特定的HPV致癌类型基本上在所有的子宫颈癌，以及大多数外阴、阴道、肛门和阴茎部位肿瘤病因学中的作用是确定的。已发现特定的高危型HPV与近100%的浸润性子宫颈癌有关。高危型HPV与不成熟的化生上皮的相互作用导致一些女性CIN的发展。成熟鳞状上皮细胞发展为癌症或癌前病变的风险更低。然而，暴露于HPV是极为常见的，但进展为子宫颈癌却相对少见。这说明其他因素对疾病进展也很重要。在免疫抑制患者中子宫颈高级别病变和子宫颈癌的增加表明免疫监控在阻止HPV持续感染和随之进展为高级别上皮瘤变以及浸润癌的过程中起着至关重要的作用。其他可能得因素包括遗传倾向、其他微生物感染、使用烟草制品、特定的膳食缺乏、使用避孕药及妊娠。暴露和癌症之间的漫长间期支持子宫颈癌变的多阶段理论。可能得影响因素包括肿瘤抑制基因的改变。因此，如果发生恶性进展，通常需要数年或者几十年。外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽部鳞状上皮癌往往是由HPV引起的。然而，只有在肛缘和口咽部有一个与子宫颈上皮类似的一个转化区。转化区，特别是在子宫颈和肛门的转化区，对高危型HPV易感，这能够在很大程度上解释这些区域高危型HPV感染的巨大风险以及相似的病因机制。相比之下，阴道、外阴及阴茎的恶性肿瘤发病率低，而且往往不是由HPV引起的。进化研究表明，HPV基因组在过去的几千年中发生非常小的改变，因此可推测，HPV是一种稳定的病毒。鼓励接种预防性HPV疫苗给我们带来了希望——在21世纪，成功的疫苗接种计划可以大大地减少世界范围内子宫颈癌的发生。

（一）宫颈分泌物和新生儿眼睑涂片检查涂片经吉姆萨（Giemsa）染色后，显微镜检可见细胞浆内的红色包涵体，呈散在型、帽型和桑椹型。阳性率不高，未见到包涵体并不能排除衣原体感染。（二）其他诊断方法1，酶免疫测定法（EIA）2，细胞培养法3，直接免疫荧光测定（DFA）4，多聚酶链反应（PCR）预防及治疗：（一）1，严防不正当的性生活，加强旅馆的生活用具、洗涤用器、毛巾、拖鞋等的消毒。厕所、游泳池等公共场所严密消毒，控制传染原。2，医护人员接触病人后，应严格洗手消毒。3，防止新生儿交叉感染。4，夫妇一方发现疾病，须双方同时治疗。5，妊娠期发现感染，须积极治疗。（二）治疗：1，四环素250～500mg,QID，口服，7～14天。孕妇可用红霉素。剂量与方法同前。2，阿莫西林（羟氨苄青霉素）500mg每日3次，口服，7天。3，多西环素（强力霉素）100mg每日两次，口服，14天；或250mg每日4次，口服，7天。

沙眼衣原体（chlamydialtrachomatis）感染的发病率在国外报道中有上升趋势，是性传播疾病中常见的一种，可导致宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、输卵管炎及不孕。在男性则可引起尿道炎、附睾炎、直肠炎等。衣原体是一种流行性较广的病原体，呈球形或椭圆形，亚甲蓝染色后在光镜下勉强可见。在其生长与繁殖周期中有生长与繁殖两个生物相。原体（elementarybody）是感染相，较小，圆形，胞壁较致密坚韧，吸附于宿主易感细胞表面，通过吞饮作用进入细胞内。始体（initialbody）是繁殖相，颗粒较大，无感染性。以二分裂方式形成大量子代原体。衣原体在细胞内完成一次生活周期约需2～3天。传播方式以性接触传播为主，也可由手或病人污染的衣物器皿等间接传染。症状与体征：1，常与淋菌混合感染。有些患者不表现特殊症状。2，宫颈糜烂，排出脓性分泌物；或虽有宫颈炎但无临床症状。衣原体常寄生在宫颈管柱状上皮细胞内。有时可出现轻微的阴道溢液、流血、排尿困难等。3，未经治疗的感染可引起输卵管炎，表现为下腹疼痛，输卵管炎可能为急性、亚急性、慢性或潜伏性，也可引起子宫内膜炎。衣原体感染引起的症状与体征都不严重，但对输卵管的损害，可导致不孕或异位妊娠。4，前庭大腺炎。5，尿频、尿急、尿痛等急性尿路综合症。6，新生儿感染分娩时新生儿经过宫颈、阴道，受感染率可达25%～70%。有些感染可能是由于出生后母乳喂养或手抚摸等接触所致。新生儿感染后数周或数月才出现症状，如眼结膜炎；双眼红肿，排出水样液，继之脓性液；鼻咽炎：鼻粘膜充血、鼻塞、流涕；支气管炎、肺炎等。还可以发生外阴炎、直肠炎、胃肠炎等；也有引起中耳炎和鼻咽部严重梗阻窒息而导致死亡的报道。7，妊娠期子宫内感染。可引起胎儿发育不良、死亡、出血、早产和低体重儿。

临床医生对HSIL女性的处理包括：阴道镜检查及宫颈活检、宫颈管搔刮以发现高级别病变，后续治疗取决于活检结果。如果阴道镜检查为CIN2/3,则进行锥形切除/LEEP刀切除。如果阴道镜检查为阴性或CIN1,行诊断性锥形切除/LEEP刀切除，或间隔6个月后巴氏细胞学加阴道镜检查，在发达国家此方法已被证明对减少宫颈癌发病率非常有效。因为阴道镜检查可能漏诊相当数量的CIN2/3,多数HSIL最终需要做诊断性宫颈切除，即对所有HSIL患者进行锥形切除/LEEP刀切除，作为HSIL初始诊断和治疗是可以考虑的方法。当然，孕妇和青少年女性除外。作者认为，不能追踪随访的外地HSIL患者直接进行锥形切除/LEEP刀切除可能是个好办法，保证病人得到必需的治疗。当然前提是病理医生能够正确判读HSIL。特殊人群：（1）细胞学检查为HSIL的孕妇：推荐阴道镜检查，应由临床经验丰富的妇科医生操作，但颈管搔刮不可以接受。如果未发现CIN2/3，产后6周重新阴道镜检查及巴氏细胞学检测。（2）细胞学检查为HSIL的年轻女性（20岁及以下）：因为部分CIN2/3病变可能自发复原，尤其是青少年和年轻人，初始选择应该为阴道镜检查和宫颈活检，而不直接做锥形切除/LEEP刀切除。

HSIL大约占宫颈巴氏细胞学0.5%。不同国家、地区、人群及实验室所报结果不同，这个比率随年龄而变化，25～35岁年龄组HSIL检出率最高。HSIL提示病人可能患宫颈高度鳞状上皮内病变，阴道镜检查组织活检发现HSIL》CIN2的比率为53%～66%，而LEEP将此比率提高到84%～97%。1%～2%HSIL患者发现浸润性鳞癌。综合大量研究报道表明：如果仅有一次阴道镜检查或组织学活检，可能有40%～50%HSIL患者不能发现高级别病变/重度异型增生，这一点对了解组织学和细胞学相关性非常重要。

HSIL鉴别诊断包括很多形态相似的病变，正确判读HSIL不仅关系到病人的治疗处理，对病理学家或细胞技术员也是一个挑战。临床实际工作中与HSIL相似，最常见的细胞学形态是鳞状上皮化生，尤其是不成熟鳞状上皮化生。鳞状上皮化生在巴氏细胞学非常普遍，以至于被认为是正常的生理学过程，这些化生细胞N/C增高、核膜不规则、染色质聚集深染及胞质稠密。部分病例容易被误判读为HSIL，偶尔HSIL也可能被误判读为鳞状化生细胞。绝经后女性细胞片显示，正常萎缩的鳞状上皮常为小细胞，单个散在、成片或簇状，细胞群内可能出现核拥挤，胞质少而核质比（N/C）增加，这些很容易和HSIL混淆。然而，萎缩细胞的胞核常常规则、无深染、染色质分布均匀，可用于鉴别。宫颈移行细胞化生在老年女性并不少见。巴氏细胞制片常表现为胞核不规则及明显的核沟，增加了误诊为HSIL的可能性。

不同于LSIL,HSIL通常为不成熟鳞状细胞病变，胞核增大，变化较大，常与LSIL核增大相似或较小，因胞质减少导致核质比（N/C）显著增加，所以这些细胞相对较小；染色质深染、粗糙及核膜不规则均比LSIL明显；胞质常为“不成熟”，偶尔也可“成熟”和致密角质化（角化型HSIL）。HSIL细胞常为两种表现形式：胞界不清的合胞体样细胞群、细胞单个排列成行或成片。HSIL细胞在LBC中的特点（相对于传统涂片）：——HSIL细胞数量较少——单个散在的异常细胞更多见——染色质深染相对不明显——染色质聚集相对不明显——合胞体样细胞群不常见——N/C增高和核膜不规则较常见——胞质边界相对清晰角化型SIL特征：——常见于老年女性——常见于移行区的外侧部——细胞多形性明显——梭形、蝌蚪状、奇形异状——染色质粗颗粒或斑点状——胞质致密橘黄染、胞界清晰——难与角化型鳞癌鉴别——通常考虑为HSIL,少数角化型SIL为LSILHSIL累及子宫颈管腺体，细胞簇可能会被误诊为良性或非典型腺细胞，此时鳞状分化的线索有细胞群中央的梭形细胞、细胞簇边缘胞核水平排列及平滑圆整的胞界。HSIL累及腺体有时表现为周边细胞栅栏状、胞核假复层等AIS样特征，在这种情况下几乎不可能进行腺鳞的鉴别。多数病例，胞核特征有助于帮助识别高级别病变。无论是诊断HSIL、AGC还是AIS，病人均可得到适当的处理，例如阴道镜检查。

HSIL包括组织学中度和重度异型增生/宫颈上皮没瘤变（CIN2/3）及原位鳞癌，占所有巴氏涂片0.4%～0.9%。理论上所有HSIL病例均由HRHPV引起，实际工作中HSIL的HRHPV阳性率在90%以上，多数研究报道阳性率为93%～98%。如果HSIL的HRHPV阳性率低于90%，应该重新评估和检查所用诊断标准，很可能是过高染读HSIL。区别于LSIL的主要生物学基础是E6和E7的高表达。未经治疗的HSIL如表现持续型HRHPV感染，进展为此的风险增加。HSIL/CIN3的随访研究和观察显示，大多数浸润性鳞状细胞癌由HSIL/CIN3病变连续向间质浸润，这些发现证明HSIL/CIN3是浸润性鳞状细胞癌的癌前病变。80%以上浸润性鳞状细胞癌既往巴氏细胞学检查为HSIL，而LSIL自然进展为浸润性鳞状细胞癌却很少见（1%～3%），当然也有部分浸润性鳞状细胞癌的发生无明确癌前病变。

LSIL患者需要做阴道镜检查及活检，也可以做宫颈管搔刮，20岁及以下年轻和绝经后女性除外。阴道镜检查明确是否存在CIN2以上的高级别病变，如果组织学为CIN2/3,应行锥切或LEEP手术切除。如果组织学没有发现高级别病变，6～12个月重复巴氏细胞学或者12个月后行HPV检测。特殊人群的LSIL:（1）孕妇：阴道镜检查可以接受，但不要做宫颈管搔刮；或者延迟阴道镜检查至产后6周。（2）20岁及以下年轻女性：青春期女性LSIL复原率高，这个年龄发生宫颈癌相当罕见，所以只需要每年巴氏细胞学常规随访，不推荐阴道镜检查。12个月随访后，发现HSIL或更严重病变才需要做阴道镜检查；连续24个月随访后，细胞学仍为ASCUS或更严重病变者需要病变者需要做阴道镜检查。（3）绝经后女性：绝经后LSIL处理的3种选择方案为即刻阴道镜检查；6～12个月重复细胞学检查；反馈性HPV检测，阳性者做阴道镜检查。最近Magee妇女医院研究结果显示，23位50岁及以上女性，细胞学检查为LSIL和HRHPV检测阴性者，组织学随访结果无CIN2以上病变，而且老年女性LSIL的HRHPV检出率很低。研究结果支持反馈性HRHPVDNA检测可作为阴道镜检查替代方法，对绝经后女性LSIL的治疗分类有帮助，这种方案应为首选。绝经定义临床常混淆不一样，我们认为50岁及以上者为绝经后女性，可能更简单和易于掌握。