上海中山医院皮肤科科普号

临床上有一种特殊类型的局灶性硬皮病叫线状硬斑病。一般常常会沿着上肢或下肢的神经分布，起病比较隐匿，进展也隐匿，导致患者和医生不重视，没有早期积极治疗，最终会导致关节挛缩，肌肉的萎缩，致残和致畸率比较高。临床上我们治疗线状硬皮病的患者，会早期积极小剂量激素加甲氨蝶呤，再加中药治疗，控制病情后，需要维持一段时间，保证病情的稳定。因为有一小部分患者，你如果早期停治疗药物后还会导致疾病的进展。

线状硬皮病，又叫线状硬斑病，一般好发在四肢，头面部。该类型硬皮病起病隐匿，进展隐匿，常常被患者和医生忽略，结果致残和致畸率高，可导致关节挛缩、变形，肌肉萎缩，和骨质吸收，最终影响关节功能和美观。该类型硬皮病需要早期发现，早期积极治疗，犹豫和错过治疗最佳时间窗，后期很难治疗，只能康复，恢复部分功能。我们长期诊疗该类患者，积累了丰富的临床经验。经过系统科学评估后，可采取激素+免疫抑制剂+特色中药治疗，大部分取得很好预后，如下为部分治疗患者预后照片。

肿瘤靶向药相关皮肤病随着现代医学研究的进展，肿瘤治疗方面有了突飞猛进的发展。目前可以根据肿瘤中检测到的特异分子异常，研发出靶向性治疗药物。这些靶向药物较传统化疗药针对性更强、治疗效果更好、且较传统化疗药物相关的副反应减少。但随着肿瘤靶向药物在临床的广泛应用及患者对生活质量期望的不断提高，这些新型药物的特殊不良反应越来越受到重视。其中皮肤不良反应事件较为常见，且会严重影响患者的生存质量和药物的进一步治疗。常见引起皮肤不良反应的肿瘤靶向药物肿瘤靶向药物引起的常见皮肤病通常情况下，皮疹在治疗的第1-2周开始出现，在治疗的3-5周达到高峰，在治疗停止4周内逐渐消退，但由于患者以肿瘤的治疗为主，所以在不停止治疗的情况下，皮疹可能会出现反复和进展。下面我们展示一些具有代表性的肿瘤靶向药物引起的常见皮肤病。1表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂靶向药物中针对表皮生长因子受体（EGFR）的药物最易产生皮肤不良反应，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奥希替尼等，和单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗等。EGFR在角质形成细胞、毛囊和皮脂腺中高表达，其调节角质形成细胞增殖、分化、移行和存活，并在维持表皮稳态中起关键作用。酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体抑制EGFR表达水平后可影响表皮的完整性，导致毛囊和皮脂腺的无菌性炎症。最容易引起的临床表现是毛囊炎样皮疹（丘疹脓疱型）、甲沟炎和脱发等。01毛囊炎样皮疹（丘疹脓疱型）好发于皮脂腺丰富部位如头面部和胸背部，表现为毛囊为基础的无菌性丘疹及脓疱，一般无粉刺。初始的脓疱是无菌的，但可继发感染。患者常伴明显瘙痒。奥希替尼引起的头皮较为广泛的毛囊炎样皮疹02甲沟炎足踇趾为好发部位，表现为趾甲周皮肤局部红肿，常伴化脓性肉芽肿改变，可继发感染。皮疹疼痛明显，严重影响患者生活质量。阿法替尼引起的甲沟炎伴肉芽肿样改变03皮肤干燥症及瘙痒症常因角质形成细胞异常分化所致的皮肤屏障受损、经皮水分丢失引起，严重时可有指端干燥和皲裂。04毛发异常常表现为头皮和身体的毛发变脆、变细、变卷曲和脱发。2其他小分子激酶抑制剂01VEGFR/PDGFR抑制剂血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板生长因子受体（PDGFR）抑制剂是一组小分子激酶抑制剂，主要靶向抑制参与肿瘤生长和血管生成的一些酪氨酸受体和酪氨酸激酶，包括舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、凡德他尼、瑞戈非尼等。这类药物可引起许多皮肤反应，其中最常见的是手足皮肤反应、多形红斑、其他如毛发改变（可逆性弥漫性脱发、毛发色素脱失等）；鳞状上皮增生性病变（角化棘皮瘤、鳞状细胞癌）；脂溢性皮炎样面部和头皮红斑等。手足皮肤反应通常表现为红斑基础上局灶角化过度性胼胝样皮损，好发受压或摩擦部位，如指尖、手掌和足跟等，皮疹疼痛明显。病理上主要表现为角质形成细胞坏死和小血管炎症。瑞戈非尼引起的手足皮肤反应02BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂作用于BCR/ABL融合蛋白而抑制信号转导，是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，包括：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼等。其皮肤不良事件有多种表现，包括斑丘疹、脱发、色素沉着障碍、毛周角化病和光敏反应等，偶尔也可见重度皮肤反应。斑丘疹是最常见的皮肤不良事件，皮疹发生率通常呈剂量依赖性。表现为非特异性局部或全身性红色斑丘疹性皮疹。03丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂/BRAF抑制剂可用作BRAF突变的激酶抑制剂，这类药物包括威罗非尼、达拉非尼、恩考芬尼等。它们可以引起不同的皮肤毒性，最常见的是斑丘疹和脱发，还有光毒性反应、鳞状上皮增生性病变、掌跖角化病等。3PD-1/PD-L1抑制剂PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂属于免疫治疗，即通过调动患者自身免疫细胞来抵御、杀死肿瘤细胞。其作用于同一通路（PD-1/PD-L1），通过阻断PD-1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作用。但是PD-1/PD-L1抑制剂在增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强对自身正常组织的免疫反应，产生相关的副作用，称为“免疫相关不良反应”，可累及多个器官及系统。其中，免疫相关皮肤不良反应较为常见，约40％的患者可出现不同程度的皮肤不良反应，或原有的皮肤病加重。但由于PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用不够普遍，所以很多皮疹类型仍待发现与总结。01新出现的皮肤病大多数的免疫相关皮肤不良反应被定义为“非特异性皮疹”，也就是说其表现各种各样，且多为轻度，报道的有斑丘疹样皮疹、白癜风、苔藓样皮疹、银屑病、大疱性皮肤病、血管瘤等。少见的也会有重症药疹如Steven-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。02原有皮肤病加重由于PD-1/PD-L1抑制剂增强了自身免疫反应，所以如果患者本身患有与免疫有关的皮肤病如银屑病，则可能会加重。03肿瘤靶向药相关皮肤病的诊治1）肿瘤靶向药物种类繁多，常常可引起的各种类型的皮肤不良反应，但皮肤不良反应是肿瘤治疗过程中的一个伴随症状，总体来说并不会影响肿瘤治疗的进程，也有一些研究表明皮肤不良反应程度与更好的肿瘤治疗效果相关。2）肿瘤靶向药相关皮肤病尽管不影响肿瘤患者整体预后，但影响患者生活质量，严重时影响肿瘤治疗药物的选择。临床上治疗依据皮疹的类型、皮疹的面积和发病的部位选择治疗的药物、剂型和给药方式。例如手足皮肤反应，好发手足部位，疼痛明显影响生活质量，可外用强效糖皮质激素治疗，如皮疹破溃则局部湿敷。毛囊炎样皮疹初发为无菌性毛囊炎，并可合并继发感染，皮疹轻可局部外用抗生素，皮疹泛发可口服四环素类抗生素如米诺环素治疗。PD-1/PD-L1抑制剂诱发的免疫炎症性皮肤病可以局部外用中／强效糖皮质激素，严重者可以系统使用糖皮质激素。仑伐替尼引起的臀部疼痛性多形红斑治疗前后变化3）肿瘤靶向药相关皮肤病表现形式多种多样，治疗不能一概而论，需要结合特定的皮疹类型针对性的治疗。普遍认为皮疹严重程度Ⅰ级为皮疹面积<10%的全身体表面积，皮疹对症处理，并不影响肿瘤靶向药物治疗；ⅱ级为皮疹面积约10~30%全身体表面积，如无明显的伴随症状并不影响生活自理能力，皮疹可对症处理，并不影响肿瘤靶向药物治疗；ⅲ为皮疹面积>30％全身体表面积，伴有严重的瘙痒、疼痛或影响生活自理能力，需要考虑暂停肿瘤靶向药物治疗，并积极治疗皮肤不良反应；Ⅳ级为皮疹面积>30％全身体表面积，伴严重皮肤感染、Steven-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或大疱性皮疹等，需要暂停肿瘤靶向药物治疗，并积极治疗皮肤不良反应，并可入院治疗。有Ⅲ～Ⅳ级皮疹的患者皮肤好转后，病情需要，肿瘤靶向药物可减量使用。4）肿瘤靶向药相关皮肤病发生率较高，但正确认识疾病发生和变化特点，同时结合皮肤科专科医师的诊治以及多学科的合作可以有效帮助患者皮肤症状和体征的缓解，提高患者生活质量，并集中力量投入到治疗肿瘤中。

硬斑病为局限性或弥漫性皮肤结缔组织的纤维化或硬化，最后发生萎缩为特点的皮肤疾病。硬斑病的患病率约3/10万。 一、临床分型： 1. 局限性硬斑病 2. 泛发性硬斑病 3. 线状硬斑病 4. 剑伤性硬斑病 5. 深部硬斑病 6. 点滴／瘢痕性硬斑病／大疱性硬斑病 二、局限性硬斑病特点： 1. 初发水肿性红斑，斑块，表面蜡样光泽 2. 硬化，一般从病变中心开始 3. 后期色素沉着和减退 4. 好发躯干，常局限于真皮，偶累及皮下组织 三、泛发性硬斑病特点： 1. 至少出现4个硬斑型斑块 2. 至少2处不同解剖部位受累 3. 躯干开始，肢端扩散，一般不及手足远端 四、治疗原则：分期＋分型 局部治疗 1. 强效糖皮质激素、维生素D3衍生物或他克莫司疗效有限 2. UVA治疗为一线推荐 3. 可尝试咪喹莫特治疗 系统治疗 1. 激素 2 免疫抑制剂：MTX、雷公藤、CTX、霉酚酸酯 3. 活血化淤中药 复旦大学附属中山医院皮肤科近几十年来从事硬皮病的研究和诊治。目前设有结缔组织病亚专科和中西医结合治疗难治性皮肤病亚专科。有自己研发的治疗硬皮病的中药，造福成千上万的硬皮病和结缔组织病患者。

系统性硬化症（SSc），又称系统性硬皮病，其特征是全身小血管病变、皮肤和内脏器官纤维化的发病率罕见的自身免疫性结缔组织疾病。其中，间质性肺病（ILD）是该疾病的最常见并发症和死亡的最主要原因之一，据统计，SSC患者中首次进行肺部高分辨计算机断层扫描（HRCT）筛查，高达55%的患者发现肺间质疾病[1]，大约40%的SSC-ILD患者在十年内死亡[2]。SSc并发ILD发病隐匿，不及时治疗进展不即时而有效的治疗可导致肺的不可逆性损伤迅速，患者生存质量和生存率明显下降。在临床工作中，在尚未表现出呼吸系统症状的SSc患者中早期识别肺间质疾病纤维化倾向，从而早期干预，是改善生存质量、提高患者预后、改善生存质量的一个重大挑战。近来，国内外开展了一系列试验研究协助早期诊断和治疗SSc-ILD。本文总结归纳了现今SSc早期诊断方法和治疗时机，并对传统的免疫抑制剂和新近出现的靶向药物、造血干细胞移植、肺移植等治疗方法做出综述。 SSc-ILD早期诊断 常见的SSc-ILD相关症状有干咳、胸闷气促、劳力性呼吸困难、胸闷气促等，体格检查时可闻及肺底的Velcro哕音啰音。然而，在发病早期，患者发病隐匿，通常未表现出呼吸系统症状，如不早期发现和早期干预，可导致肺的不可逆性损伤进而影响患者预后。在一项纳入953例弥漫型系统性硬化症（dsSSc）患者的的大样本、前瞻性研究中[3]中，长期随访揭示在SSc发病的前4年内，肺纤维化、肺功能衰竭进展迅速，易演变为进展性肺间质疾病。因此对SSc患者进行早期和积极筛查，早期干预，可防治SSc-ILD的进展和恶化。 1.1. 临床表型：早期我们对 SSc患者的某些皮损与内脏器官损害的相关性进行了研究[4]，结果表明在63例SSc患者中约34.9％的有指尖溃疡的发生，有指尖溃疡的SSc患者中约72.73％的患者发生肺间质纤维化，明显高于无指尖溃疡的SSc患者（肺间质纤维化发生率约34.15%）。我们的另一个研究[5]揭示ILD也与指尖凹陷相关：在88例SSc患者中约44位并发ILD，其中20位发生指尖凹陷，24位未发生，P

红斑狼疮是一种常见自身免疫性疾病，临床常见。红斑狼疮起病常常以皮肤损害为主，但临床往往背患者忽视或被医生误诊。等到病情严重，累及心，肺和肾等重要器官已经为时已晚。 上图展示的就是典型的狼疮的面部蝶性红斑个口腔溃疡。这个是狼疮最常见的皮肤表现，也是最容易被忽视的皮肤表现。 女性患者，如果反复出现面部红斑，水肿，日晒后加重。出现反复的口腔溃疡。建议即时来医院诊疗，即时排查是否有红斑狼疮。早期诊断，早期治疗，可有效防治疾病的进一步损伤。

白癜风手足指端是治疗难点，往往面部颈部皮疹好转了手部指端还没有好转。大部分患者和医生可能就会对治疗失去信心。 上图展示的就是手部白斑的恢复，该患者白癜风多年，已经基本放弃治疗。我处治疗后数月，黑素细胞从毛囊周围慢慢长出，形成点状的皮岛，逐渐皮岛就会融合形成大片正常皮肤。

上一期展示的年轻女性亚急性皮肤型红斑狼疮治疗后患者皮疹明显改善，皮疹不留色素沉着和瘢痕。总结该病诊断和治疗中的特点： （1）认识原发皮疹跟重要。亚急性皮肤型红斑狼疮皮疹为水肿性红斑，可呈半环或环状。出现该皮疹预示内脏累及较轻，预后较好，一般不用激素等免疫抑制剂。因此可以避免过度治疗。 （2）该患者基础治疗为口服羟氯喹，加益气活血中药，治疗4周皮疹恢复较好。治疗方案可供大家借鉴。 （3）该患者治疗后皮疹恢复但不留瘢痕，色素沉着。这个是该型狼疮区别与其他类型狼疮的特别之处。这与该型狼疮的病理损伤部位和程度相关。 总之，只要我们对狼疮的发病原因，发病机制，皮疹分型，预后转归有充分的认识，就可以安全有效的治疗该病。

一年轻女性，面部和四肢反复皮疹，主要表现为红色斑疹，斑丘疹，可有触痛。冬季好发冻疮，有口腔溃疡，口干等。皮疹日晒后加重。多次院外诊治，考虑湿疹，过敏性皮炎等，病情不能控制。 我处就诊后结合仔细查体，实验室检查血常规，自身抗体。最终考虑亚急性皮肤型红斑狼疮。 建议避光，口服羟氯喹等对症治疗后病情控制并缓解。 该病有15%的概率发展恶化为系统性红斑狼疮。因此认识皮疹，早期诊断，早期治疗，对防治系统累及，重要器官累及有很大的益处。

白癜风是一种常见色素减退性皮肤病。该病常发作于面部手部曝光部位，严重影响了患者的生理和心里健康。患者需要注意以下几点注意事项: (1) 白癜风不是单纯的皮肤病，常常合并自身免疫性疾病。因此，建议患者到正规医院做一个相关疾病的排查。 (2)白癜风好发曝光区域，与日光暴晒密切相关。因此，建议患者不能暴晒，但必要的日晒是需要的。照晒的度需要合理的把控。 (3)白癜风和精神情绪密切相关。焦虑，熬夜，压力，恐惧等可以诱发和加重该病。因此，需要保持一种健康，快乐和舒适的工作和生活状态。 (4)白癜风患者尽量少吃酸辣辛辣刺激食物，忌烟酒。少吃含维生素C的食物，可适当吃含维生素A的食物。 总之，白癜风患者在保持健康和适当的生活和工作方式。在结合正规医院规范和积极的治疗，大部分患者是可以缓解和治愈的。 本文系杨骥医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。