赵静医生的科普号

△4-3-氧固醇-5β-还原酶（△4-3-oxosteroid-5β-reductase），由AKR1D1基因编码，在肝脏内同时参与经典途径和替代途径，催化胆汁酸合成过程中的中间产物7a-羟基-4-胆甾烯-3-酮和7a，12a-二羟基-4-胆甾烯-3-酮转化为相应的3-oxo-5β(H)中间产物(1,2)。△4-3-氧固醇-5β-还原酶缺乏症，也称为先天性胆汁酸合成障碍2型（Congenitalbileacidsynthesisdefect2，CBAS2），1988年由Setchell等首次在严重肝内胆汁淤积的双胎男孩中发现尿中存在大量3-氧代-4-胆烯酸，由此推测胆汁酸合成过程中的△4-3-氧固醇-5β-还原酶缺乏(3)。但随后发现新生儿血色病、酪氨酸血症等引起严重肝功能紊乱时，也会出现3-氧代-4-胆烯酸尿症(4,5)。直到2003年明确致病基因为AKR1D1，属于常染色体隐性遗传(6)。目前报道病例不足50例，均在婴儿早期出现皮肤巩膜黄染，进行性加重，临床表现与1型相似，但较后者更迅速进展至肝硬化、肝衰竭。尿液胆汁酸质谱分析可见大量异常代谢产物7α-羟基-3-氧代-4-胆甾酸和7α，12α-二羟基-3-氧代-4-胆甾酸的甘氨酸与牛磺酸结合产物，但根据尿胆汁酸谱分析难以区分先天性和继发性△4-3-氧固醇5β还原酶缺乏症，因此AKR1D1基因分析在诊断中至关重要(7)。据报道，部分经临床和生化证实的CBAS2患者在AKR1D1基因上只找到一个杂合变异(8-10)。胆酸（CA）已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗先天性胆汁酸合成障碍2型，但截止目前对CBAS2患者的治疗随访数据非常有限，部分CBAS2患者采用CA治疗效果不佳(11-13)。中国的队列研究表明鹅去氧胆酸（CDCA）对CBAS2患者的治疗有效，是CA的有效替代疗法，但鉴于CDCA具有潜在肝毒性，必须根据个体患者仔细优化剂量以尽量减少副作用，同时熊去氧胆酸无法抑制异常胆汁酸代谢产物，不推荐用于长期治疗(10)。与CBAS1相似，CDCA和/或CA的治疗剂量多是经验性的，根据肝功能变化和尿液质谱分析异常代谢产物的量进行调节。参考文献1.KondoKH,KaiMH,SetoguchiY,EggertsenG,SjoblomP,SetoguchiT,OkudaKI,etal.CloningandexpressionofcDNAofhumandelta4-3-oxosteroid5beta-reductaseandsubstratespecificityoftheexpressedenzyme.EurJBiochem1994;219:357-363.2.BerseusO.Conversionofcholesteroltobileacidsinrat:purificationandpropertiesofadelta-4-3-ketosteroid5-beta-reductaseanda3-alpha-hydroxysteroiddehydrogenase.EurJBiochem1967;2:493-502.3.SetchellKD,SuchyFJ,WelshMB,Zimmer-NechemiasL,HeubiJ,BalistreriWF.Delta4-3-oxosteroid5beta-reductasedeficiencydescribedinidenticaltwinswithneonatalhepatitis.Anewinbornerrorinbileacidsynthesis.JClinInvest1988;82:2148-2157.4.ShneiderBL,SetchellKD,WhitingtonPF,NeilsonKA,SuchyFJ.Delta4-3-oxosteroid5beta-reductasedeficiencycausingneonatalliverfailureandhemochromatosis.JPediatr1994;124:234-238.5.SumazakiR,NakamuraN,ShodaJ,KurosawaT,TohmaM.Geneanalysisindelta4-3-oxosteroid5beta-reductasedeficiency.Lancet1997;349:329.6.LemondeHA,CustardEJ,BouquetJ,DuranM,OvermarsH,ScamblerPJ,ClaytonPT.MutationsinSRD5B1(AKR1D1),thegeneencodingdelta(4)-3-oxosteroid5beta-reductase,inhepatitisandliverfailureininfancy.Gut2003;52:1494-1499.7.UekiI,KimuraA,ChenHL,YorifujiT,MoriJ,ItohS,MaruyamaK,etal.SRD5B1geneanalysisneededfortheaccuratediagnosisofprimary3-oxo-Delta4-steroid5beta-reductasedeficiency.JGastroenterolHepatol2009;24:776-785.8.ZhaoJ,FangLJ,SetchellKD,ChenR,LiLT,WangJS.Primary∆4-3-oxosteroid5beta-reductasedeficiency:twocasesinChina.WorldJGastroenterol2012;18:7113-7117.9.WangHH,WenFQ,DaiDL,WangJS,ZhaoJ,SetchellKD,ShiLN,etal.InfantcholestasispatientwithanovelmissensemutationintheAKR1D1genesuccessfullytreatedbyearlyadequatesupplementationwithchenodeoxycholicacid:Acasereportandreviewoftheliterature.WorldJGastroenterol2018;24:4086-4092.10.ZhangMH,SetchellKD,ZhaoJ,GongJY,LuY,WangJS.Delta4-3-oxosteroid-5beta-reductasedeficiency:Responsestooralbileacidtherapyandlong-termoutcomes.WorldJGastroenterol2019;25:859-869.11.ChenJY,WuJF,KimuraA,NittonoH,LiouBY,LeeCS,ChenHS,etal.AKR1D1andCYP7B1mutationsinpatientswithinbornerrorsofbileacidmetabolism:Possiblyunderdiagnoseddiseases.PediatrNeonatol2020;61:75-83.12.Al-HussainiAA,SetchellKDR,AlSaleemB,HeubiJE,LoneK,Davit-SpraulA,JacqueminE.BileAcidSynthesisDisordersinArabs:A10-yearScreeningStudy.JPediatrGastroenterolNutr2017;65:613-620.13.GonzalesE,MatarazzoL,Franchi-AbellaS,DabadieA,CohenJ,HabesD,HillaireS,etal.Cholicacidforprimarybileacidsynthesisdefects:alife-savingtherapyallowingafavorableoutcomeinadulthood.OrphanetJRareDis2018;13:190.

3β-羟基-Δ5-C27-类固醇脱氢酶（3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase，HSD3B7），也称为3β-羟基-Δ5-C27-类固醇氧化还原酶(3β-hydroxy-Δ5-C27-steroidoxidoreductase)，由HSD3B7基因编码，主要在肝脏表达，作为胆汁酸合成过程中的关键酶之一，将胆汁酸合成过程的中间产物7α羟基胆固醇和7α羟基氧甾醇的∆5键异构化到∆4位置，并将带有27个碳原子的中间产物的3β-OH氧化为3-oxo。HSD3B7双等位基因突变引起先天性胆汁酸合成障碍1型（Congenitalbileacidsynthesisdefect1，CBAS1），1987年由Clayton等首次报道，目前全世界报道病例90余例(1-3)。发病在生后2天至26岁不等，多数见于婴儿期，以皮肤巩膜黄染起病，伴茶色尿、白陶土或浅黄色粪便、脂肪泻，可出现生长发育迟缓、肝脾肿大及出血倾向。儿童期和成人期发病表现为不明原因的肝硬化、肝衰竭，也可表现为脂溶性维生素缺乏引起的生长迟缓、佝偻病以及出血倾向等(4-6)。近年研究发现肾脏病变是另一种重要的临床表现，如肾囊肿、肾结石、肾钙盐沉着或肾肿大(2,7)。血生化显示高结合胆红素血症（直接胆红素为主），伴有转氨酶和碱性磷酸酶升高，γ谷氨酰转移酶和总胆汁酸水平基本在正常范围内(2)。既往采用FAB-MS或ESI-MS/MS方法对尿液中异常胆汁酸代谢产物（3β，7α-二羟胆烷酸和3β，7α，12α-三羟胆烷酸）进行半定量检测是本病经典的诊断方法(8,9)。2014年意大利的实验室合成了4种异常胆汁酸中间代谢产物标准品，辛辛那提质谱实验室对既往诊断的5例患者尿液标本采用LC-MS的方式进行试验，与GC-MS试验对比，发现LC-MS定量检测灵敏度和特异度均明显高于GC-MS(10)。目前，我国尚无正式获批用于治疗CBAS1的药物。胆酸（Cholicacid,Orphacol）被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗先天性胆汁酸合成障碍1型和2型，已在国外广泛应用(7,11)。Gonzales等研究描述13例CBAS1患者接受口服胆酸并进行前瞻性随访，从2007年至2017年，所有患者的症状包括胆汁淤积、肝肿大、脂肪和脂溶性维生素吸收不良均得到明显改善，部分患者肝硬化症状明显改善或消失，4名女性患者在服用胆酸期间生产下健康婴儿，未观察到生殖毒性(12)。鹅去氧胆酸是人体内除胆酸外的另一种初级胆汁酸，在胆酸应用前曾有患者报道采用鹅去氧胆酸治疗有效(13-15)。由于中国国内患者无法获得胆酸，经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准，对CBAS1患者试用鹅去氧胆酸，在我们随访的33例CBAS1中国患者中，随访中位时间26个月（10天-10年），24例患者肝功能恢复正常，2例患者肝功能明显好转，5例患者接受肝移植手术，2例患者死亡(2)。尽管大多数CBAS1患者对CDCA治疗表现出良好的依从性，但仍有7名患者对治疗没有反应，推测是由于CDCA的内在肝毒性。鉴于鹅去氧胆酸在动物实验中显示存在生殖毒性，目前关于女性患者妊娠期间是否使用鹅去氧胆酸继续治疗数据非常少，仅日本报道采用鹅去氧胆酸联合胆酸治疗1例女性患者10年，并生产下2名健康婴儿(16)。鹅去氧胆酸治疗结石病的已知不良反应包括转氨酶水平升高和肝组织学低度变化，即便在治疗低剂量水平下也可导致腹泻和转氨酶升高(17)。因此鹅去氧胆酸需要严格个体化调整剂量，以避免肝毒性。参考文献1.ClaytonPT,LeonardJV,LawsonAM,SetchellKD,AnderssonS,EgestadB,SjovallJ.Familialgiantcellhepatitisassociatedwithsynthesisof3beta,7alpha-dihydroxy-and3beta,7alpha,12alpha-trihydroxy-5-cholenoicacids.JClinInvest1987;79:1031-1038.2.ZhaoJ,SetchellKDR,GongY,SunY,ZhangP,HeubiJE,FangL,etal.Geneticspectrumandclinicalcharacteristicsof3beta-hydroxy-Delta(5)-C(27)-steroidoxidoreductase(HSD3B7)deficiencyinChina.OrphanetJRareDis2021;16:417.3.ChengJB,JacqueminE,GerhardtM,NazerH,CresteilD,HeubiJE,SetchellKD,etal.Moleculargeneticsof3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiencyin16patientswithlossofbileacidsynthesisandliverdisease.JClinEndocrinolMetab2003;88:1833-1841.4.RinawiF,IancuTC,HartmanC,CohenH,Yarden-BilavskyH,BarLevMR,ShamirR.FatMalabsorptionduetoBileAcidSynthesisDefect.IsraelMedicalAssociationJournal2015;17:190-192.5.Molho-PessachV,RiosJJ,XingC,SetchellKD,CohenJC,HobbsHH.Homozygositymappingidentifiesabileacidbiosyntheticdefectinanadultwithcirrhosisofunknownetiology.Hepatology2012;55:1139-1145.6.AkobengAK,ClaytonPT,MillerV,SuperM,ThomasAG.Aninbornerrorofbileacidsynthesis(3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency)presentingasmalabsorptionleadingtorickets.ArchDisChild1999;80:463-465.7.BossiG,GiordanoG,RispoliGA,MaggioreG,NaturaleM,MarchettiD,IasconeM.AtypicalclinicalpresentationandsuccessfultreatmentwithoralcholicacidofachildwithdefectivebileacidsynthesisduetoanovelmutationintheHSD3B7gene.PediatrRep2017;9:7266.8.ClaytonPT.Disordersofbileacidsynthesis.JInheritMetabDis2011;34:593-604.9.SetchellKD,HeubiJE.Defectsinbileacidbiosynthesis--diagnosisandtreatment.JPediatrGastroenterolNutr2006;43Suppl1:S17-22.10.ZhangW,JhaP,WolfeB,GioielloA,PellicciariR,WangJ,HeubiJ,etal.Tandemmassspectrometricdeterminationofatypical3beta-hydroxy-Delta5-bileacidsinpatientswith3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiency:applicationtodiagnosisandmonitoringofbileacidtherapeuticresponse.ClinChem2015;61:955-963.11.Al-HussainiAA,SetchellKDR,AlSaleemB,HeubiJE,LoneK,Davit-SpraulA,JacqueminE.BileAcidSynthesisDisordersinArabs:A10-yearScreeningStudy.JPediatrGastroenterolNutr2017;65:613-620.12.GonzalesE,MatarazzoL,Franchi-AbellaS,DabadieA,CohenJ,HabesD,HillaireS,etal.Cholicacidforprimarybileacidsynthesisdefects:alife-savingtherapyallowingafavorableoutcomeinadulthood.OrphanetJRareDis2018;13:190.13.IchimiyaH,EgestadB,NazerH,BaginskiES,ClaytonPT,SjovallJ.Bileacidsandbilealcoholsinachildwithhepatic3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency:effectsofchenodeoxycholicacidtreatment.JLipidRes1991;32:829-841.14.HorslenSP,LawsonAM,MaloneM,ClaytonPT.3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency;effectofchenodeoxycholicacidtherapyonliverhistology.JInheritMetabDis1992;15:38-46.15.KimuraA,MizuochiT,TakeiH,OhtakeA,MoriJ,ShinodaK,HashimotoT,etal.BileAcidSynthesisDisordersinJapan:Long-TermOutcomeandChenodeoxycholicAcidTreatment.DigDisSci2021;66:3885-3892.16.NittonoH,TakeiH,UnnoA,ShimizuT,KobayashiM,KoikeM,MuraiT,etal.3beta-hydroxy-Delta(5)-C(2)(7)-steroiddehydrogenase/isomerasedeficiencyinapatientwhounderwentoralbileacidtherapyfor10yearsanddeliveredtwohealthyinfants.PediatrInt2010;52:e192-195.17.FiorucciS,DistruttiE.ChenodeoxycholicAcid:AnUpdateonItsTherapeuticApplications.HandbExpPharmacol2019;256:265-282.

脑腱黄瘤病是一种罕见的遗传性脂质贮积病，常染色体隐性遗传，由编码固醇27羟化酶的CYP27A1基因致病变异引起该酶活性下降，导致胆汁酸合成通路中断，中间产物如胆甾烷醇在多个组织中积聚，尤其是大脑、晶状体和肌腱。世界范围内由6000例非亲缘成人ExAC队列评估发现脑腱黄瘤病发病率在南亚和东亚最高，随后是北美、欧洲、非洲。本病通常在儿童期已出现相关症状，平均发病年龄9-19岁，随着年龄增长，各系统表现依次出现并逐渐加重，尤其是神经系统损伤难以逆转（如下图所示），典型临床表现包括：（一）慢性腹泻：新生儿或儿童期起病的慢性不明原因难治性腹泻（二）婴儿期胆汁淤积：轻者肝功能可自行恢复正常，重者在婴儿期即可出现肝衰竭并需要肝移植。（三）儿童期白内障：有时早于黄瘤和神经系统表现，但也可能成人期才出现，青少年白内障通常在青春期需要治疗。除了白内障，眼部表现包括视神经病变、视盘苍白和早期视网膜退化。（四）肌腱黄瘤：在儿童期或青春期就开始出现，随时间推移逐渐扩大，最常影响跟腱，其次是肘部、双膝、双手，也可能出现在肺部、胫骨和大脑。（五）神经系统症状：最常见的包括智力障碍、椎体征（如痉挛症、腱反射亢进、巴氏征阳性）、小脑征（如共济失调、发音障碍、眼球震颤）、周围神经病变，其他如精神病症状、自闭症、癫痫发作和帕金森样症状（如痉挛、震颤）。儿童期可能出现神经症状包括发育迟缓，智力低下、认知障碍、学习困难，行为/人格障碍，有时伴有自闭症。（六）其他：成人骨质疏松症、骨折风险增加，还可能出现早期动脉粥样硬化症。

直播时间：2022年03月18日18:57主讲人：赵静主治医师复旦大学附属儿科医院肝病科问题及答案：问题：脑健黄瘤病，现在孩子6个多月了，出生在医院打了两针乙肝疫苗，一针卡介，其他疫苗什什么时间可以打？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病成人后有没有可能继续在儿科看？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：请问2型的宝宝平时需要注意什么？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：3型后续有没有可能与报道的mRNA试验的国外机构开展国际合作视频解答：点击这里查看详情>>>问题：鹅去氧这些药物可以可以按照1/24，1/48这样生产呢，小孩吃的话很不好控制问题：二型5个月了退黄特慢，早晚鹅1/24，外加一粒苯巴比妥。长期不退会不会影响肝功能，怎么才能退快点呢视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤补充钙和维生素D建议怎么吃？比如连续吃还是吃一段时间停一段时间？问题：脑健黄瘤补充钙和维生素D建议怎么吃呢？比如吃一段时间还是连续吃？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：13岁，体重80斤，一天一颗药量担心会不会有点大，不过已经吃了一俩年了视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病现在孩子看的是复旦儿科医院王教授门诊，以后孩子成人后应该就诊哪个医院科室比较权威问题：脑健黄瘤病的男孩子，怀孕时是否需要停药？问题：吃鹅去氧胆酸，消胆胺，直胆和胆汁酸都在下降，为什么古丙没有下降谷草慢慢在降，ggt由低升到了700问题：脑健黄瘤病的男孩子，怀孕前需要停药吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：3型长期吃鹅去氧能预防神经系统病变吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：1型的宝宝服用鹅去氧一年多，由于转氨酶一直降不下来添加消胆胺后转氨酶明显下降，是不是要长期服用消胆胺视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑建黄瘤病现在吃药指标正常了，以后还会有出现肝功能严重损伤的情况吗？以后结婚生子遗传的几率是多少问题：脑建黄瘤病的孩子长大结婚生子遗传的几率是多少视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病鹅去氧胆酸孩子长大后怀孕，这个药需要在怀孕前多久停药，停药后对于脑健黄瘤病是否会加重？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：调药量后，碱性磷酸酶高207，谷胱甘肽还原酶高109，肌酐25，尿酸210低，有影响吗问题：2型，1月20号在上海复查的指标都正常，复查后调药量4分之一，3月13号复查，碱性磷酸酶高207视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病对于长期服用鹅去氧胆酸会有副作用吗？会不会引起其他器官的损伤视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病吃鹅可以终身和正常人一样吗问题：脑健光溜需要注意什么问题：脑健光溜病需要生活中特别注意什么问题：脑健光溜病需要注意什么问题：脑健黄瘤病一直吃鹅和正常人一样吗？有什么需要特别注意的吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好赵医生，3型，在成长过程中如果忽然病情加重，有什么特点？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：赵医生你好，1型的宝宝消胆胺停药后转氨酶明显升高，长期服用消胆胺的副作用大不大？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：出现肝硬化吃鹅去氧胆酸能改善吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：二型每次十粒维D，以及苯巴比妥，会不会有副作用问题：二型小孩一直容易痒，身上易起红疹和这个有关系吗？几个月可以添加辅食视频解答：点击这里查看详情>>>问题：赵医生，您好！老二是胆汁酸合成障碍，老大不是胆汁酸合成障碍，老大的下一代胆汁酸合成障碍可能性大吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：赵医生，脑腱性黄瘤病的孩子目前已知通过治疗了还是会出现智力方面的问题吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：请问在肝功能异常的情况下，小朋友感冒发烧是否跟正常孩子一样处理，还有别的生活是否跟正常孩子一样视频解答：点击这里查看详情>>>问题：你刚刚说鹅去氧的量一般一天最多吃一颗吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脑健黄瘤病早期饮食需要注意什么，早期是指多少岁的阶段内后期饮食应注意什么问题：脑健黄瘤病对寿命有影响吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：一岁到八岁一直吃鹅1/3。现在体重80斤了，需要调整药量吗？问题：这个病孩子脂溶性维生素吸收不良，需要吃维生素吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：赵医生，希特林宝宝手掌大小鱼际发红会消失吗？问题：赵医生，希特林蛋白手掌大小鱼际发红会消失吗？问题：赵医生，希特林宝宝手掌大小鱼际发红会变的不红吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：赵医生，请问老大合成障碍，请问老二机率有多大？视频解答：点击这里查看详情>>>