高血压病是中老年人常患的疾病,为合理使用降压药,病者服药应注意以下几点: 忌擅自乱用药物 降压药有许多种,作用也不完全一样。有些降压药对这一类型高血压有效,有些降压药对另一类型高血压有效。服药类型不对路,降压作用不能充分发挥,有时会误以为“降压药不灵”。高血压病人的药物治疗应在医生指导下进行,应按病情轻重和个体差异,分级治疗。 忌降压操之过急 有些人一旦发现高血压,恨不得立刻把血压降下来,随意加大药物剂量,很容易发生意外。短期内降压幅度最好不超过原血压的20%,血压降得太快或过低都会发生头晕、乏力,重的还可导致缺血性脑中风和心肌梗死。 忌单一用药 除轻型或刚发病的高血压外,尽量不要单一用药,要联合用药,复方治疗。其优点是产生协同作用,减少每种药物剂量,抵消副反应。 忌不测血压服药 有些病人平时不测血压,仅凭自我感觉服药。感觉无不适时少服一些,头晕不适就加大剂量。其实,自觉症状与病情轻重并不一定一致,血压过低也会出现头晕不适,继续服药很危险。正确的做法是,定时测量血压,及时调整剂量,维持巩固。 忌间断服降压药 有的病人用降压药时服时停,血压一高吃几片,血压一降,马上停药。这种间断服药,不仅不能使血压稳定,还可使病情发展。 忌无症状不服药 有些高血压患者平时无症状,测量血压时才发现血压高。用药后头昏、头痛不适,索性停药。久不服药,可使病情加重,血压再升高,导致心脑血管疾患发生。事实表明,无症状高血压危害不轻,一经发现,应在医生指导下坚持用药,使血压稳定在正常水平。 忌临睡前服降压药 临床发现,睡前服降压药易诱发脑血栓、心绞痛、心肌梗死。正确的方法是睡前2小时服药。
乳房疾病是女性最常见的疾病,随时困扰女性。乳腺疾病可以自我检查,学会一点自我诊断方法可以提早发现乳房疾病,为治疗争取宝贵的时间。 每次月经后的7~10天是作乳房自我检查的最佳时期,因为此时乳腺结节和触痛最不明显,有利于明确诊断。女性在30~35岁以后应每1个月作自我检查一次,每半年由医生检查一次。 一、视查 直立镜前脱去上衣,在明亮的光线下,面对镜子对两侧乳房进行视诊,在双手自然下垂(图1),双手叉腰(图2)和双手上举(图3)三个动作时分别比较双侧乳房是否对称,注意外形有无大小和异常变化。其异常体征主要包括:乳头溢腋、乳头回缩、皮肤皱缩、酒窝征、皮肤脱屑及乳房轮廓外型有异常变化。 二、触查 首先抬高左臂(图4),将右手三指或四指并拢,以指腹仔细触摸左乳房,一边触摸,一边作画小圈运动。在左乳房作顺或逆向前逐渐移动检查(图5),从乳房外围起至少三圈,直至乳头。也可采用上下(图6)或放射状(图7)方向检查,轻触摸发现异常之后,可改为深触摸。为了使触诊不至于漏掉某一部分,完成上述步骤后,再用手轻轻按压乳晕部(图8),并注意观察捏挤乳头时有无溢液。不要遗漏腋窝下部及腋窝与乳房之间部位的检查。检查时,应触摸而不是将乳房提起。最后用左手以同法检查右乳。检查的目的是寻找有无结节、肿块或乳头溢液。 躺下检查乳房(图9)。仰卧,在左肩下垫一枕头,将左手举过头部,使乳房均匀地摊在胸壁上,这样手指易触到深部的乳腺癌。使用食指、中指、无名指的指腹而不是指尖进行触诊。触诊的方式应取转圆圈的方式,从乳头向外横向转动,请不要遗漏腋下部位的乳腺。最后,轻柔地挤压每个乳头,检查乳头是否溢液。如果发现任何异常,一定及时到医院就诊。有医生做出专业的诊断。
一、乳腺癌的流行病学(一)地理分布全球范围,北美、北欧是乳腺癌的高发地区,南欧和南美属中发区,大多数亚洲和非洲国家属低发区。在国内沿海大城市的发病率和死亡率高于内陆地区。从城乡分布来看,城市发病率高于农村。乳腺癌死亡率的地区分布则与发病率基本一致,死亡率高发区仍为欧洲和北美洲,在我国乳腺癌的平均死亡率为2.61/10万,以沿海几个城市的死亡率显著偏高,城市的死亡率比农村高出1.4倍。近年来乳腺癌的发病率都有上升的趋势,各年龄组乳腺癌的发病率也上升。死亡率基本上无变化,呈稳定状态。乳腺癌的发病率与日照强度呈负相关,从世界各国乳腺癌发病率的地区来看,其低发区在赤道附近,随着地球纬度的增加,其发病率也增加,在美国北半部乳腺癌的发病率为南半部发病率的1.5~2.0倍,我国也是北方地区乳腺癌的发病率高于南方。(二)人群分布乳腺癌以女性居多,男性少见,男性乳腺癌仅占1﹪左右。成年女性同年龄组中,未婚女性较已婚女性为高。从年龄组来看,发病率随着年龄的增加而上升,到55岁时女性人群的发病率稍微降低。我国的年龄分布25岁以后随着年龄增大乳腺癌的发病率陡然增加,直到绝经期前后才较平稳,绝经后可稍降低。(三)种族特点乳腺癌的发病率存在一定种族差异,美国白人比黑人发病率高,我国汉族人发病率比少数民族高,死亡率则以蒙古族和藏族为低。(四)移民关系低发病率国家的妇女移居到高发病率国家后,其发病率高于出生地,低于移居地。旧金山华裔妇女的发病率是上海妇女的4倍,低于当地妇女;而第二代的发病率接近当地人。(五)乳腺癌发病率的流行趋势1975年全世界新发生乳腺癌为541,000人/年,2000年发病率超过8,000,000人/年,按照乳腺癌的发病有向年轻者发展的趋势,乳腺癌将成为常见病。目前乳腺癌流行病学调查已显示出这个趋向,在处于低发阶段时,重视该病的预防性研究实属必要。 二、病因有关乳腺癌病因的研究,国内外学者在流行病学和实验室方面取得了许多进展,但迄今为止,其病因尚未完全弄清,各种危险因素在乳腺癌发病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相关因素,目的是寻找发病原因,提示高危因素,监护高危人群,以期作到三早(早发现、早诊断、早治疗)和干预控制,为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。多数学者认为,月经处潮早、第一胎生育年龄晚、绝经年龄晚、有乳腺癌家族史、有乳腺良性疾病史、以及乳腺癌病人的对侧乳房是乳腺癌发病的高危因素。与乳腺癌相关的其他因素有婚姻、哺食、膳食、生活习惯、肥胖、某些药物、精神因素和病毒因素等。因此,乳腺癌是多种因素在一定条件下综合作用的结果。(一)月经和婚姻月经初潮年龄早是乳腺癌的重要危险因素,认为初潮年龄在12岁以前者,比13岁以后患乳腺癌的危险性可增加4倍以上,通常认为初潮年龄迟一年,则乳腺癌的危险性可减少约20﹪。初潮年龄则与儿童的营养、饮食有密切关系,营养得到改善,月经初潮年龄将逐渐随之提前,这可能于乳腺癌发病率上升有关。另外月经周期长短反映了人一生中所经历激素水平的变化次数,月经周期短,变化次数多,乳腺受雌激素刺激的次数也多,则乳腺癌发病的危险性就越高。绝经年龄晚增加乳腺癌的危险性,有人统计45岁绝经者比55岁绝经者患乳腺癌的危险性减少50﹪。绝经前,乳腺癌的危险性大,而绝经后乳腺癌的危险性较小,绝经后仅是绝经前患乳腺癌的1/6。人工绝经后乳腺的乳腺癌发病率降低。更年期长和月经不规则时间长的妇女,乳腺癌的危险性增大。未婚是乳腺癌的危险因素,事实证明,未婚女性、结婚晚和婚后持续时间短的女性,乳腺癌的发病率均高。经研究得知,初潮年龄小,绝经年龄晚,行经时间长为各自独立的乳腺癌危险因素。(二)产次和哺乳产次是否是影响乳腺癌的因素,其结果尚不完全一致,多产次可降低乳腺癌的危险性,高产次对乳腺癌有保护作用,可能为胎盘有大量雌三醇产生,对妇女有保护作用。有人认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用,考虑与产次的混杂造成的,近年有人研究认为哺乳是独立作用的保护因素,尤其对绝经前妇女。但多产需有多哺乳的机会,多哺乳不能视为乳腺癌重要的保护因素。(三)良性乳腺疾病乳腺囊性增生病是否属于癌前期病变,目前尚有争议,有人认为这种疾病在结婚后或结婚后怀孕时可自行消失,即使复发绝经后也可自愈。21世纪80年代乳腺良性病使乳腺癌的危险性可升高达3~6倍,以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最重要乳腺纤维瘤一直被认为不增加乳腺癌的危险性,但近年来研究提示趋向于是易发生乳腺癌的危险因素。(四)内源性因素乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤,其发生发展与内分泌功能失调密切相关。雌激素主要来源与卵巢,分泌雌酮、雌二醇、雌三醇三种成分,主要作用于乳腺导管。当卵巢分泌激素过多,长期作用于敏感的乳腺组织时,可导致乳腺细胞的增殖和癌变。检查乳腺癌病人血中、尿中的睾酮和二氢雄脂酮,其雄激素平均值均高于对照组。甲状腺功能低下或有甲状腺疾病的乳腺癌病人预后不良,对病情稳定的乳腺癌病人施行甲状腺手术可引起癌变突然播散。(五)外源性因素1982~1988年WHO进行协作研究,发现避孕药物与乳腺癌有一定的关系,生育期服用比不育期服用发生乳腺癌的相对危险性增高,低社会阶层比高社会阶层发生乳腺癌的相对危险性增高。观察第一次服用后间隔若干年未用者,不增加乳腺癌的危险性,而持续服用者或近期服用,可增加乳腺癌的危险性,在35岁以前妇女服用,则乳腺癌的危险性将增加。WHO还将不同类型的避孕药与组织类型不同乳腺癌的关系进行分析。无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性,有卵巢者短期服用雌激素与乳腺癌无关,长期服用5年以上者,乳腺癌的危险性增加。有卵巢者每日服用剂量与月服用累计剂量和乳腺癌的关系认识尚不一致。有人检查硒的含量,吸烟者比不吸烟者低,月经初潮小于13岁者比大于13岁者低。另分析乳腺癌病人头发中锰和铬的含量比正常人高。乳腺癌组织中含钾量比正常组织高数倍。这些元素是乳腺癌的原因还是病变的结果,还需进一步的探讨。(六)生活习惯高脂肪膳食可提高乳腺癌的诱发率。高脂肪膳食对乳腺癌危险性的影响原因可能是1长期高脂肪膳食可使肠道细菌状态发生改变,肠道细菌通过代谢可将来自胆汁的类固醇物质转化为致癌的雌激素。2高脂肪膳食可使催乳素分泌增加,进而使体内的雌激素分泌增加。3脂肪可使体重增加甚至肥胖,体重越大,患乳腺癌的危险性越高。4营养过度可使月经初潮提前,绝经日期延后,绝经后雌激素来源于脂肪组织。总之高脂肪膳食可使月经初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危险性。有人研究饮酒使乳腺癌的危险性升高1.5~2.0倍.生物学研究认为,乙醇能影响细胞膜的通透性,其代谢产物对乳腺有刺激作用,但至今未确定由乙醇引起乳腺癌的危险性到底有多大。(七)病毒1936年Bittner发现了患乳腺癌的小鼠乳汁中有一种可遗传给后代的因子—乳汁因子。1958年有人在鼠乳腺癌切片上发现了这一物质并把它分为A、B两型,这就是鼠类乳腺肿瘤病毒(MuMTV).10年后Bermbaro证明了MuMTV就是B型病毒颗粒,即B型RNA病毒。Schlom等(1971)在乳腺癌病人的乳汁中也找到了与鼠的乳汁因子MuMTV形态相似的B型RNA病毒颗粒。Axel等(1972)报道在乳腺癌病人的乳汁中发现了一种依赖RNA的逆转录酶,而这种逆转录酶只能在B颗粒的乳汁中发现。Hageman(1978)从病人乳腺癌组织中分离出4种抗原物质,它们与MuMTV抗原有关,这就有力地说明了在人乳腺癌组织中存在着与MuMTV相关的病毒。(八)遗传乳腺癌在家族中多发早已有统计学证实,有乳腺癌家族史者其发病率比普通人群高3~5倍。临床上经常见到母女俩或姐妹俩同时或先后患乳腺癌,且发病年龄在第二代人提前10~20年,母亲有乳腺癌其女儿患乳腺癌的危险性是无家族史者的40~50倍。显而易见,乳腺癌具有家族遗传倾向。在小鼠实验时已证实母鼠乳汁传播诱发乳腺癌具有遗传性。人乳腺癌的遗传证据逐渐增多,基因连锁分析发现染色体长短臂交换位点可能与乳腺癌的敏感基因有关。基因分离分析发现乳腺癌基因型传递方式与染色体显性遗传方式一样。然而大部分乳腺癌病人并无家族史,多数双胞胎并不同时患病,说明基因并非发病的唯一原因。(九)体型Deward等报道体型瘦的绝经期妇女,乳腺癌的发病率并不随年龄而上升,但有国家报道肥胖开始的年龄与乳腺癌有关,年龄在50岁以下肥胖多与乳腺癌无关,而60岁以上体重每增加10Kg,乳腺癌的危险性增加80﹪。长期体育锻炼。防止体重增加而肥胖,可预防乳腺癌的发生。(十)放射线日本原子弹爆炸幸存者及暴露于医学X线人群资料,都显示高剂量放射线能升高乳腺癌的危险性。乳腺癌危险性的大小,取决于接受放射线的年龄和照射剂量。一般10~30岁为有丝分裂活跃阶段,对放射线照射效应最敏感,30岁以后危险性较小。第一次妊娠暴露于放射线患乳腺癌的危险性比在此期前或后都要高,未生育妇女,乳腺暴露于放射线而产生乳腺癌的危险性比生育妇女高。总之,妇女的月经期和妊娠期时对放射线敏感。关于乳腺暴露于放射线的潜伏期,估计最短5年,一般10~15年,年轻人潜伏期较老年人长。低剂量放射线用来普查乳腺,发生乳腺癌的危险性甚小。(十一)受教育年限受教育年限越长,发生乳腺癌的危险性越高,一般认为受教育年限长的人发生乳腺癌的危险性高是一个综合因素,这些人往往结婚晚、生育晚、产次少、口服避孕药、经济水平高、营养状态好等,对乳腺癌的发生都有促进作用。(十二)精神作用当神经在焦虑紧张或压抑的强烈刺激下,作用于大脑皮层的中枢神经,使自主神经功能紊乱,免疫功能抑制,则可抑制抵抗癌瘤的免疫机制。如果大脑皮层因强烈刺激反复存在,使机体始终处于一种紧张状态,导致机体内环境失衡,最终将影响机体抗癌机制的功能,经研究表明乳腺癌的危险性增高与情绪障碍有关。
近年来,乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面取得了丰硕成果,现就临床研究的进展方面进行介绍。 一、绝经后激素受体阳性乳腺癌芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗 TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究,最初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦(阿诺新)对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性,主要终点为随访5年的无病生存(DFS)期。2004年,组间依西美坦研究(IES)公布了首次分析数据,证实他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存(OS),并显著降低局部和远处复发风险。因此,出于伦理和医学考虑,全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整,为他莫昔芬组患者在治疗2.5~3年后换用依西美坦,并将随访2.75年的DFS列入主要终点。 2008年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗(ITT)人群中,依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%[无复发生存率:风险比(HR)=0.85,P=0.05],远处转移风险显著降低19%(至远处转移时间:HR=0.81,P<0.03)。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗,因此ITT人群的疾病风险下降11%(DFS:HR=0.89,P=0.12),未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后,依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17% (DFS:HR=0.83,P=0.02)。Van de Velde教授特别指出,荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例,由于这些入组患者的危险度相对于其他国家的入组患者略高,因此在对荷兰/比利时入组的3167例患者的ITT人群分析中,依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善,疾病风险降低23%(DFS:HR=0.77,P=0.02)。 TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似,他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高,而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是,依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差异。Van de Velde教授指出,从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看,TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低,并且与他莫昔芬组没有显著性差异。但Van de Velde教授也指出,TEAM研究目前的随访时间还比较短,同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。 TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究,涉及病理学、生活质量、认知功能、骨密度、骨转换标志物等方面。病理学亚研究证实,孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值,但PR并非AI疗效的预测因子。在认知功能亚研究中,接受依西美坦治疗患者的各项认知功能均不受影响,而他莫昔芬组患者的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究显示,依西美坦组患者虽有骨吸收增加的趋势,但未达统计学意义,且并未导致骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用,因此在与他莫昔芬相比较的临床研究中,依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。 2010ASCO会议上报告,TEAM试验亚组分析UGT2B15和雌激素受体1的多态性可影响TAM疗效。荷兰研究者Dezentje报告,UGT2B15和雌激素受体1的基因多态性可影响接受他莫昔芬(TAM)治疗乳腺癌患者的无病生存期(DFS)。研究未证实既往报告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型与TAM疗效的相关性。研究入组747例TEAM试验中随机接受TAM 2.5-3年序贯依西美坦的乳腺癌患者,进行与TAM代谢过程中与疗效(DFS)有关的基因分型。结果显示,患者的临床特征与TEAM试验中所有随机接受TAM治疗者(1379例)相似,DFS与UGT2B15*2(HR=0.51,P=0.034)和雌激素受体1基因ESR1 PvuⅡ位点(HR =1.72,P=0.017)多态性。单变量分析显示,CYP2C19*2与DFS相关(HR=3.85,P=0.002),但校正ESR1 PvuⅡ多态性后,该关联性失去意义。研究未发现CYP2D6基因型与DFS的相关性。 二、阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的内分泌治疗选择 EFECT试验表明,氟维司群(fulvestrant)成为非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的又一内分泌治疗选择。 近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AI具有较高的反应性,但许多患者在治疗一定时间后,还是可以对一线AI产生耐药,最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体,通过肌注给药的方式(500 mg,d1,继之以250 mg,q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI,可永久灭活体内的芳香化酶。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,美国Gradishar报告了EFECT试验的初期结果。该Ⅲ期临床试验在一线非类固醇类AI治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中,比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗的效果。结果显示,氟维司群组(288例)与依西美坦组(299例)在至疾病进展时间、总反应率、临床获益率和不良反应方面,均无显著性差异。这表明,氟维司群可作为一线非类固醇类AI治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。 三、他莫昔芬与依西美坦的序贯治疗 NSABP B-33试验表明,先予他莫昔芬(TAM)治疗5年,再予依西美坦治疗5年,可显著改善乳腺癌患者的无复发生存率。 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,美国Mamounas报告了NSABP B-33试验的结果。该试验将1598例TAM治疗≥5年的T1-3N0-1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,分别给予依西美坦或安慰剂治疗2年。在该试验进行期间,由于MA.17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此NSABP B-33试验中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。该试验最终对1577例患者进行了分析。结果显示,中位随访30个月,依西美坦组和安慰剂组的无病生存率分别为91%和89%(P=0.07),无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),但总生存率相似;在不良反应方面,依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%,骨痛发生率分别为0.5%和0.7%,非盲6个月后分别有28例和20例发生了骨折。NSABP B-33试验表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治疗5年后,再接受依西美坦治疗5年,无复发生存率可获得显著改善,无病生存率也有获益趋势,而不良反应未见显著增加。当然,该试验由于受MA.17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。 四、化疗所致闭经与激素受体阳性乳腺癌患者生存期的关系研究 ABCSG-05试验表明,化疗导致的闭经可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存期。 化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,奥地利Gnant等报告,他们将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6个疗程)化疗。结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于HER-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、HER-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。 五、序贯内分泌治疗可降低远处复发 ABCSG 8研究提示序贯内分泌治疗能降低远处复发。2010ASCO会议报道,ABCSG 8研究针对内分泌治疗,比较了2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的疗效,本次年会上公布了对该研究的疗效分析结果。该研究人群特点是多数为低危患者,其中淋巴结阴性者占75%,T1占75%,G2占76%,受体阳性者58%。分析结果显示,总体疗效有利于序贯治疗组,无远处复发生存率有显著差异(HR=0.78,P=0.046),但无病生存率(HR=0.91.P=0.331)和总生存率(HR=0.87,P=0.339)无显著差异,而无复发生存有临界优势(HR=0.80,P=0.064)。该研究显示,对低危患者,序贯治疗与单用他莫昔芬治疗相比,可降低复发率,该研究建立了以后Meta分析和转化性研究的基础。 六、HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效 TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验――TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。 结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。 七、卵巢药物去势的优势研究 荟萃分析表明,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳 腺癌患者的复发和死亡危险。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析,共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验,观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。结果显示,LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa,获益更显著;目前尚无LHRHa与AI联用的疗效评价结果。 2010ASCO会议上,意大利学者报告了一项有关促黄体激素释放激素类似物曲普瑞林在早期乳腺癌化疗期间保护卵巢功能的Ⅲ期临床研究结果。研究入组281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前早期乳腺癌患者,并随机分组。结果显示,在单纯化疗组,32.3%的患者提前绝经,化疗+曲普瑞林组则显著较少,为13.5%(P=0.0002)。月经恢复和(或)雌激素为绝经前水平比例在单纯化疗组和化疗+曲普瑞林组分别为58%和77%(P=0.006),单变量分析显示,曲普瑞林是卵巢功能保护的独立影响因素。因此,在早期乳腺癌辅助化疗过程中,使用曲普瑞林治疗可有效保护卵巢功能。 ABCSG12试验——比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳 香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年会上,奥地利维也纳医学院Gnant教授代表奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)报告了引人注目的ABCSG 12研究结果。 该研究是第一项比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。除了比较内分泌治疗药物的疗效外,研究者还设计了唑来膦酸对于预防骨丢失和复发转移效果的观察。临床前研究和一些早期临床研究已证实,唑来膦酸具有抗肿瘤和抗转移活性。 在这项Ⅲ期研究中,1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组,分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组,治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS,探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。 中位随访60个月的结果显示,戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的DFS无显著性差异(P=0.59)。进一步分析发现,加用唑来膦酸能够显著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使对侧乳腺癌再发危险、远处转移和局部复发均有所降低,但唑来膦酸组的OS并无显著性优势(P=0.10)。患者对唑来膦酸3年治疗的耐受性良好,无肾脏毒性或下颌骨坏死病例。有显著性差异的严重不良事件是他莫昔芬组子宫息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的发生率较高。 Gnant教授在点评该研究时表示,唑来膦酸确实提高了绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗效果,毒性反应可耐受,但这是否就提示在我们的临床实践中,可以考虑通过加用唑来膦酸来提高绝经前患者的辅助内分泌疗效显然还存在争议。并且唑来膦酸的合适剂量、方法和治疗时间还需进一步研究。Piccart-Gebhart教授对唑来膦酸作用的认识可能更加保守,她认为ABCSG 12研究中关于唑来膦酸疗效的结果还不是一个可改变临床实践的结果。此外,多位专家认为无法普遍接受研究中关于戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的疗效无显著性差异的结果。专家们一致认为,该研究的病例数较少(1801例),不是一项双盲的研究,治疗时间较短(3年),并且检验差别力度不够,未达到20%。若要达到20%,则已有的ATAC研究需要6241例患者和900个事件,BIG 1-98研究则需要4922例患者和770个事件。 因此,对HR阳性绝经前早期乳腺癌,卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何,可能需要等待正在进行的大型研究——卵巢功能抑制试验(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬与依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的结果来进行验证。 八、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的比较 本届ASCO大会报道了一项直接比较依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的多中心开放Ⅲ期临床研究(ACOSOG Z1031试验)结果。研究入组377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受体阳性的乳腺癌患者,随机分为3组,分别行依西美坦、来曲唑和阿那曲唑治疗16周。结果显示,依西美坦组临床有效率为60.5%,来曲唑组为70.9%,阿那曲唑组为66.7%。在辅助治疗前拟行保乳手术组、乳腺切除组和不能手术组的患者,经AI治疗后,保乳手术率分别为78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。提示非甾体类的AI(来曲唑和阿那曲唑)用于早期乳腺癌新辅助治疗可获得更高的临床有效率。雌激素受体阳性的患者进行AI新辅助治疗,有效率和保乳率明显增高,疾病进展率明显降低。该研究结果为乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了更充分的依据,并为临床治疗提供新的思路。 综上所述,近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展,为临床医师提供了更多治疗选择。
一、肿瘤大小 肿瘤的大小已被反复证实为乳腺癌的最重要的预后指标之一。许多研究表明乳腺癌患者的生存期因肿块体积的不同而呈一种台阶式的改变:肿块越大,生存期越短。肿瘤的大小还与腋淋巴结转移以及远处转移的情况直接相关。 二、淋巴结转移 淋巴结的转移与否以及转移的数目亦是乳腺癌最重要的预后指标之一。淋巴结无转移的预后较好,而淋巴结有转移时,其预后较差。而有淋巴结转移者的淋巴结转移数目及转移部位对预后的影响更大。转移淋巴结数目越多,其预后越差。另外,淋巴结转移的位置与预后亦有关,转移位置越高,预后越差。 三、乳腺癌的组织病理学类型 根据WHO的组织学分类法,乳腺癌可分为非浸润性和浸润性两大类。非浸润性癌预后明显好于浸润性癌。非浸润性癌包括:导管内癌和小叶原位癌。在浸润性癌中导管癌教常见,约占65%-80%,其余则被称作特殊类型癌。依据预后的好坏又可将特殊类型癌分为预后良好,预后中等及预后不良。预后良好的乳腺癌类型有:腺管样癌;浸润性筛样癌;黏液样腺癌。预后中等的乳腺癌类型:髓样癌;浸润性小叶癌。预后不良的乳腺癌类型:伴化生的癌;印戒细胞癌;炎性乳腺癌;富脂质癌。 四、乳腺癌组织病理学分级 乳腺癌组织学分级是早期乳腺癌极有价值的预后指标:Ⅰ级与Ⅱ级预后良好,Ⅲ级预后差。 五、其他组织病理学性质 肿瘤的脉管浸润是肿瘤的淋巴管渗透和血管浸润的统称。有脉管浸润预后不好。 六、雌、孕激素受体状况 一般来说,激素受体阳性的肿瘤分化较好,发生内脏转移的几率较低,对内分泌治疗敏感;而受体阴性的乳腺癌分化较差,容易发生内脏尤其是肝脏及脑转移,并对内分泌治疗反应较差。 七、癌基因 Her-2/neu的表达和乳腺癌预后有一定的关系。目前认为在淋巴结有转移的乳腺癌病人中,Her-2/neu蛋白的过度表达是预后不良的指标。而Her-2/neu在淋巴结阴性组病人中的预后价值还存在争议。开展乳腺远红外线扫描仪,乳腺高频彩超,乳腺钼靶照相,乳腺磁共振,乳腺细针、粗针穿刺活检等乳腺常规检查项目外还开展了前哨淋巴结探测仪等。我们本着以人为本的目的,从患者的利益出发,开展微创,美容和乳腺癌规范的综合治疗,在治疗疾病的同时还给广大女性美丽的乳房。乳腺外科专业组拥有一支技术精湛的高级专业人才队伍,致力于向乳腺疾病患者提供最优质最全面的服务,紧随国内外乳腺疾病治疗的发展而不断完善相关疾病诊治的理论体系和临床方法,根据患者具体情况制定相应的手术、化疗、内分泌、免疫、生物治疗等治疗方案,做到治疗方案的个体化,其中包括乳腺癌的新辅助化疗、乳腺癌保乳手术,在治疗疾病的同时,还美丽于广大乳腺疾病患者,极大挺高了乳腺癌患者的生存质量,实现疾病治疗的人性化。科室通过先进设备并结合脱落细胞学、肿瘤标记物检查、乳腺肿物穿刺术等对乳头溢液、乳腺良、恶肿物进行早期诊断与早期治疗,确诊率高,治疗效果好,术后恢复快,并能准确发现早期乳腺癌,为早期治疗提供了保证,提高了生存期。利用乳腺钼靶X线机、前哨淋巴结探测仪决定乳腺癌患者是否行保乳手术及腋窝淋巴结清扫,对前哨淋巴结阴性患者可免除腋窝淋巴结清扫,避免了一部分病人因腋窝解剖结构破坏而造成的上肢淋巴水肿,缩小了手术范围,减小了手术创伤,提高了生活质量。术后恢复快,乳腺不变形,是广大乳腺病患者的第一选择,也是目前国际上治疗乳腺良性肿物的首选方式。
脑卒中俗称脑中风,也就是老百姓熟知的脑梗塞、脑出血等急性脑血管病,具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点。近年来由于急性期溶栓治疗,卒中单元的不断规范,脑卒中的病死率呈下降趋势,但随之而来的是存活者大都遗留有严重的残疾,导致生存质量的下降。现在人们追求健康的水准越来越高,治疗的目的已不仅仅是保全生命,更多的脑卒中患者在寻求有效的康复治疗及指导,以求改善生存质量。然而,多年来因为没有规范的康复治疗,很多脑中风患者认为康复就是针灸、按摩、或自己在家人的帮助下努力的练习行走等等。其实,不掌握时机的针灸将导致肢体痉挛的加重、被动的按摩也起不到任何减轻残疾的作用,而没有康复医生指导下的盲目锻炼只能导致“误用综合征”的发生,给以后的康复带来极大的困难。现代先进的康复治疗是应用神经生理学的方法和手段如作业治疗、运动治疗等,可以从患者的生活能力、工作能力、认识能力等方面全面提高患者的功能状态,特别对难治性、迁延性功能障碍的患者,康复有意想不到的疗效。我国在“九五”、“十五”期间开展两项国家级康复科研工作,分别对脑血管病急性期康复治疗和恢复期康复治疗进行了研究,结果证实,对于脑卒中患者在内科治疗同时制定早期与恢复期的康复治疗程序,积极及早给予正确的康复治疗,将使80%的病人的功能明显改善,只有10%-20%留有严重或中度残疾,脑血管病三级康复成为脑血管病治疗体系中重要的组成部分,更是脑血管病患者应享有的康复权利,得到社会保险、卫生行政部门法律确认。我省在2008年7月份已经将康复治疗的相关项目列入医保范围,从而确保更多的脑卒中患者得到合理的、系统正规的康复治疗。在此提醒大家,脑卒中患者不论是在急性期还是恢复期,都应在康复医生或康复治疗师的指导下进行正规的康复治疗,以免照成不必要的伤害和残疾!
不少人认为,高血压病诊断容易,治疗也简单。治疗高血压,无非是每天服一两次药。实际上,高血压患者服药的学问大着呢。 一、是否服药,分清类型 一旦发现自己血压升高,首先要确认自己是否需要服药。一旦确认要服药,患者就必须终身服药。 高血压分继发性高血压和原发性高血压两种。继发性高血压有明确病因,如肾病等,一旦病因去除,患者即不再有高血压,不需要终身服药。 原发性高血压病因不明,目前暂无法根治,需要终身服药。 二、何时服药,时辰有讲究 血压在一天24小时中不是恒定的,存在着自发性波动。研究表明,上午8~10时和下午3~5时,血压最高。一般药物的作用是在服药后半小时出现,2~3小时达到高峰。因此,早上7时和下午2时服降压药最合适。当然,我们还可将服药时间进一步简化,起床后即服药,若中午不休息,则在午饭后1小时左右服药。夜间睡眠时,血压可大幅下降。高血压患者若白天经常忘了服药,而晚上临睡前服用降压药,可能导致血压在夜间降得太低。特别是老年人,容易因此诱发缺血性中风。 三、服什么药,目标要认清 研究显示,高血压患者的收缩压每降低10~14毫米汞柱,舒张压每降低5~6毫米汞柱,可使中风减少2/5,冠心病减少1/6,人群总心血管事件减少1/3。高血压患者的血压应控制在140/90毫米汞柱以下。若血压未达到这一目标,就应在医生指导下采取必要措施,如加大剂量、联合用药、换药等。 为使血压在一天内基本处于稳定状态,提倡使用长效制剂,逐渐淘汰短效药,避免人为造成血压不稳定。长效制剂每天服用一次,任何时间服用均可(早晨起床后服药最合适),但每天服药的时间宜固定。不过,长效制剂往往价格昂贵,目前普及有困难。
脑血管病(如脑动脉硬化、脑血栓、脑溢血等)是中老年人的常见病、多发病,是全世界公认的严重威胁人类生命和健康的三大疾病之一。随着人们生活水平的不断提高,脑血管病的发病日趋低龄化。因此,宣传和普及脑血管病的预防知识显得更为重要。 脑血管病发病的危险因素 ①年龄和性别。有调查显示:中老年人的脑血管病发病率会随着年龄的增长而不断上升,55岁以后,年龄每增加10岁,发病率会增长1倍;男性比女性的发病率高出50%。近年来,由于生活节奏加快、社会压力增大、工作繁忙,以及无节制地吸烟、酗酒等不良生活方式,脑血管病的发病日益趋向低龄化,一些青年人也患上了脑血管病。②吸烟和酗酒。吸烟者脑血管病的发病率比不吸烟者增高5—10倍,并与吸烟量的多少成正相关,被动吸烟同样是危险因素。酗酒是诱发出血性脑血管病的主要危险因素。③高脂血症与血流动力学改变。血脂增高是形成动脉硬化的最重要的危险因素,也是导致血栓形成的条件之一。血流动力学发生改变时,可使血管壁内皮细胞之间的连续性中断,内皮细胞回缩,血小板活化因子可以激活血液中的血小板,使之粘附、聚集于血管内膜上,形成附壁血栓。④高血压病与肥胖。研究结果显示:高血压会引起脑血管病已经毋庸置疑,高血压不仅可引起出血性脑血管病(脑溢血),还可引起缺血性脑血管病(脑血栓形成)的发生。肥胖可使血脂增高,而高血脂又可引发高血压病、心脑血管病。⑤糖尿病。糖尿病是一种多病因的代谢性疾病,其特点是慢性高血糖,伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可引起大血管及微血管病变,从而导致心脑血管疾病。⑥遗传和性格。目前尚未完全证实脑血管病与遗传有关,但是临床发现,脑血管病有家族聚集倾向,而这类家族中高血压、冠心病、糖尿病的发病率均比较高。性情急躁、情绪容易激动的人发生脑血管意外的可能性要比平常人高出数倍。 脑血管病的分类 脑血管病分为缺血性脑血管病和出血性脑血管病2类。缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞;出血性脑血管病分为脑出血和蛛网膜下腔出血。短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑溢血多见于中老年人,多是由高血压、动脉硬化引起的;蛛网膜下腔出血多见于青年人,是由脑动脉瘤、血管畸形引起的;脑栓塞多见于有心脏病(如心瓣膜病、心肌梗死)的患者,由于心脏的栓子脱落堵塞脑血管引起。 脑血管病的常见症状 ①短暂性脑缺血发作:可有头痛、头晕、肢体麻木、行走不稳、轻度偏瘫、流涎、语言不清、吞咽不畅等症状,但无意识障碍。症状一般出现数分钟到半小时后即消失,最长不超过24小时,但症状可反复发作。②脑血栓形成:病前可有短暂性脑缺血发作的病史,常在睡眠或安静状态下发病,出现口眼歪斜、失语、偏瘫、偏身感觉及意识障碍等症状。③脑栓塞:起病急骤,如栓塞较大的血管时病人会出现头痛、呕吐、烦躁不安、抽搐、甚至迅速陷入昏迷状态。亦可因栓塞血管的不同而出现不同的症状。④脑溢血:多在过度劳累、用力排便、情绪激动时急性发病,表现的症状可因出血部位和出血量的多少而有所差异,可有剧烈头痛、头晕、呕吐、口角歪斜、肢体偏瘫、意识障碍等。⑤蛛网膜下腔出血:大多数发病前无前驱症状,起病突然,可表现为剧烈头痛、颈硬、呕吐、烦躁、怕光,严重时会出现意识障碍。 脑血管病的预防 下面按年龄段来探讨如何预防脑血管病的发生。①40岁以下无基础病(高血压、糖尿病等)、伴或不伴肥胖者如近期经常出现头痛、头晕、心慌、耳鸣、易怒、失眠多梦、记忆力减退、注意力不集中、健忘(如新近发生的事却记不住)等情况,均提示脑部有慢性供血不足,应引起高度重视。患者应尽快去医院做必要的检查,以明确诊断、防止因供血不足引起脑血管疾病的发生。另外,此类患者应注意改变自己的不良生活方式,调整饮食结构,多食纤维素较多的蔬菜、水果及各种鱼类;戒烟禁酒;注意劳逸结合,加强户外体育锻炼,这对预防脑血管病会有所帮助。②40—55岁相对健康、或有以下3种异常情况(高血压病、脑动脉硬化、心电图ST—T改变、血液粘度增高、肾功能异常、血脂增高、血糖异常)者一旦发生视力下降、头痛、眩晕、言语不清、肢体麻木及无力等症状,应及早就医,争取早诊断、早治疗。缺血性脑血管病患者如在发病后6—8小时内进行有效的动脉溶栓治疗,可以避免严重的脑血管后遗症的发生。③55岁以上有高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、脑血栓后遗症、椎基底动脉供血不足等疾病者应在医生的指导下长期坚持抗凝、扩张冠状动脉、改善微循环、降糖、降脂等治疗,这样能有效地防止因血管病变引起的一系列临床症状,降低脑血管病的发病率。此类中老年患者应定期进行体格检查,每年至少1—2次;如近期出现头晕、双上下肢麻木、活动无力等症状,除积极治疗原发病外,可去医院进行预防性输液,以避免脑血管病的发生或加重。 另外,中老年人还应注意调整饮食结构,合理膳食,少食多餐,保持大便通畅;心情要尽量放平和,防止情绪激动,减少紧张、焦虑,保证良好睡眠,但不可贪睡;坚持适量的户外锻炼,多参加有益的社会活动。
(一)注意观察病情变化,发现异常情况及时报告医护人员 脑血栓形成的病人起病相对较缓慢,起病时症状较轻,多数不会有意识障碍。但病情可能在几小时或几天内进行性加重。尽管医护人员采取了积极的措施治疗,有时也不能阻止病情进展。如果堵塞的血管较大,脑组织坏死的面积大,脑水肿明显时,病人可能逐渐出现嗜睡,即叫他能醒,不叫立即又入睡。严重者可进入昏迷。家属要注意观察病人瘫痪肢体力量是否逐渐变小甚至完全不能活动。精神状态如何?如发现病人嗜睡、精神萎靡,要立即通知医护人员。同时,对危重病人要记录每天进食进水的量、尿量等,以便医生参考。 (二)饮食问题 有的病人病后出现吞咽困难,这是由于主管吞咽的肌肉瘫痪引起的。 病人在吃饭,尤其是喝水时出现呛咳,甚至食物从口鼻处喷出。此时要注意不能勉强让病人进食水或药物。对轻型病人可让其进食粘稠食物,如稠粥、软饭等。将蔬菜、肉末等副食煮烂切碎拌在饭里,避免过稀过干的食物,这样容易被吞下。口服药物如无禁忌,可研碎后拌在食物里。重症病人则需要鼻饲饮食,即通过鼻孔将一根胶管插入胃内,将米汤、牛奶、菜汁等食物用注射器注入胃中,以保证足够的营养。同样可将口服药物从胃管中注入。注意所注入的食物及药物一定不能有大的颗粒,以免堵塞胃管。鼻饲饮食在一定阶段是保证治疗的必须手段,直接关系到病人抢救的成败。有的病人和家属不愿接受胃管,让病人勉强吞咽,这样很危险,如果食物误吸入呼吸道,轻者引起肺部感染,造成吸入性肺炎;重者可能因窒息而死亡。 (三)注意病人的情绪变化 患者从正常人突然丧失活动能力及语言能力,以至丧失生活自理及工作能力,在感情上难以承受,故常出现抑郁、焦虑等情绪变化,喜怒无常,甚至人格改变。家属应积极配合医护人员,安慰鼓励病人配合治疗及康复锻炼。尽量避免让病人情绪激动。
关键词:脑卒中 脑缺血 药物治疗编者按:该指南为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作存活者的缺血性卒中预防提供全面而及时的循证推荐。一.概述(一)指南目标 为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作存活者的缺血性卒中预防提供全面而及时的循证推荐。(二)总体目标 以前患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者,包括高危患者和孕妇。(三)干预和治疗评价1.所有短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中患者控制危险因素·应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂控制血压·应用他汀类药物、吉非贝齐和烟酸调节血脂·控制血糖水平·减轻体重,增加运动,戒烟,限酒2.大动脉狭窄所致卒中患者的干预治疗 ·颈动脉内膜剥离术 ·颈动脉球囊血管成形术和支架植入术 ·颅外/颅内外科旁路手术(可做但不常规推荐) 3.心源性栓塞患者的内科治疗 ·适量华法林抗凝 ·阿司匹林 ·抗凝治疗过程中监测INR值(国际标准化比值)4.非心源性栓塞卒中或TIA的抗血栓治疗 ·抗血小板治疗(阿司匹林、噻氯匹啶、氯吡格雷、潘生丁单独或联合用药) ·口服抗凝药物(非心源性卒中或TIA可用但不推荐)5.伴随其他特殊情况患者卒中的治疗,包括动脉切开、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、镰状红细胞病、脑静脉窦血栓形成、女性卒中(尤其是与妊娠和绝经后激素的使用有关)以及脑出血后抗凝治疗的应用(四)主要预后评估 ·卒中二级预防中预防策略的效果 ·减少血管事件和死亡率风险的治疗效果(五)证据强度的等级评定方案1. 证据水平 证据水平A:数据来自多项随机临床试验 证据水平B:数据来自单项随机试验或多项非随机研究 证据水平C:专家共识或多项病例研究2. 建议强度的等级评定方案 Ⅰ级:已有充分的证据和/或一致的观点认定,该诊治措施是有益、有用和有效的 Ⅱ级:对诊治措施的有用/有效性尚存争议 Ⅱa级:较多的证据/观点倾向于支持其有用/有效性 Ⅱb级:较多的证据/观点不支持其有用/有效性 Ⅲ级:已有充分的证据和/或一致的观点认定,该诊治措施是无用/无效的,有时甚至是有害的 二、治疗血管危险因素建议(表1)表1 血管危险因素建议危险因素建 议证据级别/水平高血压已经有缺血性卒中和过了超急性期的患者建议应用抗高血压药物治疗以预防再发卒中和其他血管事件级别Ⅰ,水平A所有缺血性卒中和TIA患者不论有无高血压病史均建议抗高血压药物治疗级别Ⅱa,水平B没有绝对的目标血压水平,血压降低的幅度也是不确定的,治疗应该个体化,但是平均降低大约10/5mmHg以及正常血压水平在120/80mmHg以下是有益处的(JNC-7)。级别Ⅱa,水平B改变生活方式有利于降低血压且应成为综合抗高血压治疗的一部分。级别Ⅱb,水平B最佳用药法还不确定;不过,有效的数据支持应用利尿剂以及利尿剂和ACEI联合应用。在回顾数据和评估的基础上特异性药物的选择和降压的目标应该个体化,尤其是一些特殊的患者(如颅外脑血管闭塞性疾病、肾损害、心脏病和糖尿病)。级别Ⅰ,水平A糖尿病糖尿病患者应更严格控制血压和血脂。级别Ⅱa,水平B尽管所有主要抗高血压药物种类都适合控制血压,大部分患者仍需要1种以上的药物。ACEIs和ARBs能有效减轻肾脏疾病进程,建议糖尿病患者首选。级别Ⅰ,水平A伴有缺血性卒中或TIA的糖尿病患者血糖应控制在接近正常水平以减少微血管并发症。级别Ⅰ,水平A糖化血红蛋白应所有超重的缺血性卒中或TIA患者应减轻体重,使BMI维持在18.5 - 24.9 kg/m2,腹围女性<35英寸、男性<40英寸。临床医生应鼓励通过适当的热量摄入、体力活动和行为指导进行体重控制。级别Ⅱb,水平C体力活动有能力进行体力活动的缺血性卒中或TIA患者应进行每天至少30分钟中等强度的体力活动以减少卒中复发的危险因素和复合病变情况。对于缺血性卒中后残疾患者建议在专业人员的指导下运动。级别Ⅱb,水平C四、大动脉粥样硬化性疾病所致卒中患者介入治疗建议(表3)表3大动脉粥样硬化性疾病所致卒中患者介入治疗建议危险因素建议证据级别/水平颅外颈动脉疾病近期6个月内发生TIA或缺血性卒中和同侧颈动脉重度狭窄(70-99%)患者建议接受CEA,使手术前后发病率和死亡率<6%。级别Ⅰ,水平A近期6个月内发生TIA或缺血性卒中和同侧颈动脉中度狭窄(50-69%)患者,依据患者的不同情况如年龄、性别、并发症以及始发症状的严重性等接受CEA。级别Ⅰ,水平A狭窄<50%不进行CEA。级别Ⅲ,水平ACEA为适应证时,建议2周内手术而不建议延期手术。级别Ⅱa,水平B有症状的重度狭窄(>70%)患者当狭窄处进行手术困难,目前的内科状况会极大增加外科手术的风险,或者其它特殊情况如放射性狭窄或CEA后再狭窄存在时,CAS与动脉内膜剥脱术效果相当,建议接受CAS治疗。级别Ⅱa,水平B当手术预期发病率和死亡率在4-6%时,CAS是可行的,这与在CEA和CAS的试验中观察到的相似。级别Ⅱa,水平B有症状的颈动脉闭塞患者,EC/IC旁路手术并非常规推荐。级别Ⅲ,水平A颅外脊椎基底动脉疾病有症状的颅外脊椎狭窄患者经内科治疗(抗血栓药、他汀类和其他危险因素的治疗)仍有症状的应接受血管内治疗。级别Ⅱa,水平C颅内动脉疾病血流动力学改变显著的颅内狭窄患者经内科治疗(抗血栓药、他汀类和其他危险因素的治疗)仍有症状者接受血管内治疗(血管成形术和/或支架植入)的有用性尚不确定,仍需进一步研究。级别Ⅱa,水平C五、心源性栓塞卒中类型的患者建议(表4)表5 非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议危险因素建议证据级别/水平房颤伴有持续性或发作性房颤的缺血性卒中或TIA患者建议接受剂量调整的华法林抗凝治疗(INR目标值2.5,范围2.0-3.0 )。级别Ⅰ,水平A有使用口服抗凝药禁忌症的患者,建议使用阿司匹林325mg/d。级别Ⅰ,水平A急性心肌梗死和左心室附壁血栓急性心梗经超声心动图或其它心脏影像证实存在左心室附壁血栓所致缺血性卒中患者,建议接受口服抗凝药物,使INR目标值在2.0-3.0之间,至少维持3个月到1年。级别Ⅱa,水平B建议缺血性心脏病患者接受口服抗凝药物治疗同时接受阿司匹林162mg/d,最好是肠溶片。级别Ⅱa,水平A心肌病伴有扩张性心肌病的缺血性卒中或TIA患者,华法林或抗血小板治疗均应使用以预防再发事件。级别Ⅱb,水平C心脏瓣膜性疾病风湿性二尖瓣疾病伴有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者,不论有否房颤均应接受长期华法林治疗,使INR目标值达到2.5(范围2.0-3.0)级别Ⅱa,水平C为避免增加出血风险,抗血小板药物并非常规加与华法林同用。级别Ⅲ,水平A伴有风湿性二尖瓣疾病的缺血性卒中或TIA患者,在接受华法林治疗过程中再发栓塞,无论有否房颤,均建议加用阿司匹林(81mg/d)。级别Ⅱa,水平C二尖瓣脱垂伴有二尖瓣脱垂的缺血性卒中或TIA患者,建议接受长期抗血小板治疗。级别Ⅱa,水平C二尖瓣环钙化二尖瓣环钙化未被证实已经钙化的缺血性卒中或TIA患者,建议接受抗血小板治疗。级别Ⅱb,水平C二尖瓣环钙化导致二尖瓣反流但无房颤的患者,建议接受抗血小板或华法林治疗。级别Ⅱb,水平C主动脉瓣疾病伴有主动脉瓣疾病但无房颤的缺血性卒中或TIA患者,建议接受抗血小板治疗。 级别Ⅱa,水平C人工心脏瓣膜机械人工心脏瓣膜的缺血性卒中或TIA患者,建议接受口服抗凝药物,使INR目标值达到3.0(范围2.5-3.5).级别Ⅰ,水平B机械人工心脏瓣膜的缺血性卒中或全身性栓塞患者虽经足量的口服抗凝药物治疗,除接受口服抗凝药物外,建议接受阿司匹林75-100mg/d治疗,并维持INR在目标值3.0(范围2.5-3.5)。级别Ⅱa,水平B带有生物瓣但无其它血栓栓塞来源的缺血性卒中或TIA患者建议接受华法林抗凝治疗(INR2.0-3.0)。级别Ⅱb,水平C六、非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议(口服抗凝药物和抗血小板治疗)(表5)表5 非心源性缺血性卒中或TIA的抗血栓治疗建议建 议证据级别/水平非心源性缺血性卒中或TIA患者,建议使用抗血小板药物减少再发卒中和其它心血管事件的危险性,不建议口服抗凝药物。 级别Ⅰ,水平A最初治疗可选择阿司匹林(50-325mg/d)、阿司匹林和延长释放的潘生丁以及氯吡格雷。级别Ⅱa,水平A在直接对照试验的基础上氯吡格雷可较阿司匹林单独应用。级别Ⅱa,水平A关于除阿司匹林外其他抗血小板药物的选择尚无足够的数据提供循证建议。根据患者危险因素的不同、耐药性和其他临床特征,抗血小板药物的选择应该个体化。级别Ⅱb,水平B缺血性卒中或TIA患者增加阿司匹林和氯吡格雷治疗会增加出血风险,并不作为常规推荐。级别Ⅲ,水平A对阿司匹林过敏的患者建议应用氯吡格雷。级别Ⅱa,水平B口服阿斯匹林过程中出现缺血性脑血管事件的患者增加阿司匹林剂量并不能带来额外益处。尽管非心源性栓塞患者建议应用抗血小板药物,但是对于接受阿司匹林治疗过程中出现的事件并未仔细研究其单一因素或综合因素。七、伴有其他特殊情况的卒中患者建议(表6)表6 伴有其他特殊情况的卒中患者建议危险因素建 议证据级别/水平动脉切开缺血性卒中或TIA且有动脉切开的患者,建议接受华法林3-6个月或抗血小板药物治疗。级别Ⅱa,水平B大部分缺血性卒中或TIA患者超过3-6个月建议接受长期抗血小板治疗。再发缺血性事件患者建议接受抗凝治疗3-6个月以上。级别Ⅱb,水平C尽管接受抗凝治疗仍确诊再发缺血性事件的患者,建议接受血管内治疗(支架植入)。级别Ⅱb,水平C血管内治疗失败或不能接受血管内治疗的患者建议接受外科治疗。级别Ⅱb,水平C卵圆孔未闭伴有卵圆孔未闭的缺血性卒中或TIA患者, 建议接受抗血小板治疗以预防再发事件。级别Ⅱa,水平B有口服抗凝药的其他适应症如潜在的高凝状态或静脉血栓形成证据的高危患者建议接受华法林治疗。级别Ⅱa,水平C首次发作卒中和卵圆孔未闭的患者接受卵圆孔未闭封堵术并无足够数据支持。接受药物治疗仍再发原因不明的卒中患者建议接受卵圆孔未闭封堵术。级别Ⅱb,水平C高同型半胱氨酸血症伴有高同型半胱氨酸血症(水平>10mmol/l)的缺血性卒中或TIA患者,建议每日接受标准的多种维生素制剂以降低同型半胱氨酸的水平。然而,没有证据表明降低同型半胱氨酸水平能减少卒中的复发。级别Ⅰ,水平A高凝状态遗传血栓形成倾向伴有明确的遗传性血栓形成倾向的缺血性卒中或TIA患者需根据临床和血液学情况评价深静脉血栓形成风险, 并以此来指导短期或长期抗凝治疗。级别Ⅱa,水平A建议对患者卒中的发生机制进行完整的评价。在无静脉血栓形成的情况下,建议患者接受长期的抗凝治疗或抗血小板治疗。级别Ⅱa,水平C具有再发血栓性事件病史的患者建议长期抗凝治疗。级别Ⅱb,水平C抗磷脂抗体综合征原因不明的缺血性卒中或TIA和阳性抗磷脂抗体患者,建议接受抗血小板治疗。级别Ⅱa,水平B达到伴有多器官静脉和动脉阻塞性疾病、流产和网状青斑的抗磷脂抗体综合征诊断标准的缺血性卒中或TIA患者,建议接受口服抗凝药物治疗,使INR目标值达到2-3。级别Ⅱa,水平B镰状红细胞病患有镰状红细胞病和缺血性卒中或TIA的成人,有关危险因素的控制和接受抗血小板药物治疗的建议可引用以上的一般治疗建议。级别Ⅱa,水平B进行性阻塞性疾病的其他治疗包括规律输血使镰状血红蛋白减少到总血红蛋白的30-50%以下,羟基脲,或旁路手术。级别Ⅱb,水平C脑静脉窦血栓形成脑静脉窦血栓形成的患者,即使存在出血性梗塞形成仍建议接受普通肝素或低分子肝素治疗。级别Ⅱa,水平B接受持续口服抗凝药物治疗3-6个月后,改用抗血小板治疗。级别Ⅱa,水平C妊娠缺血性卒中或TIA且具有高危血栓形成状况如已知凝血障碍或机械人工心脏瓣膜的妊娠女性,建议以下几点:妊娠期间全程接受剂量调整的普通肝素治疗,如每12小时皮下注射一定剂量并监测APTT妊娠期间全程接受剂量调整的低分子肝素治疗并监测因子Xa;或妊娠前13周接受普通肝素或低分子肝素治疗,继之接受华法林治疗,直到妊娠末三个月再继续接受普通肝素或低分子肝素治疗直至分娩。级别Ⅱb,水平C低危妊娠女性建议前三个月接受普通肝素或低分子肝素治疗,随后的妊娠期间接受小剂量阿斯匹林治疗。级别Ⅱb,水平C绝经后HRT卒中或TIA女性,绝经后HRT不建议使用。级别Ⅲ,水平A脑出血发展为颅内出血、蛛网膜下腔出血或硬脑膜下血肿的患者,急性阶段即刻接受适当的因子(如维生素K, FFP)治疗后出血和抗凝效应逆转的至少1-2周内停用全部抗凝药物和抗血小板药物。级别Ⅲ,水平B脑出血后需抗凝治疗的患者接受静滴肝素治疗较口服抗凝药物安全。脑出血3-4周后可继续接受口服抗凝药物治疗,但需严密监测INR,使级别Ⅱb,水平C其维持在治疗范围的较低值。特殊情况:蛛网膜下腔出血破裂的动脉瘤最终安全后方可接受抗凝治疗。级别Ⅲ,水平C耳源性颅内出血微量出血患者,MRI怀疑先天性耳闭锁,如果继续接受抗凝治疗患者会有很高的再发颅内出血的危险。级别Ⅱb,水平C出血性梗塞形成患者依据特殊的临床方案和潜在的抗凝治疗指证可以继续接受抗凝治疗。级别Ⅱb,水平C八、其他(一)缩写·ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂·AF 心房颤动·APL 抗磷脂·APTT 活化的部分凝血活酶时间·ARB 血管紧张素受体阻滞剂·BMI 体重指数·BP 血压·CAA 大脑淀粉样血管病·CAD 冠心病·CAS 颈动脉球囊血管成形术和支架植入术·CEA 颈动脉内膜剥离术·CHD 冠心病·DM 糖尿病·EC/IC 颅外/颅内·FFP 快速冷冻血浆·Hb A1c 血红蛋白A1c(糖化血红蛋白)·Hb S 镰状细胞血红蛋白结构·HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇·HRT 激素替代疗法·ICH 大脑内出血·INR 国际标准化比值·JNC-7 国立联合委员会关于高血压预防、监测、评估和治疗的第七次报告·LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇·LMWH 低分子量肝素·LV 左心室·MAC 二尖瓣环钙化·MI 心肌梗塞·MRI 磁共振影像学·MVP 二尖瓣脱垂·NCEP 全美胆固醇教育计划·PFO 卵圆孔未闭·SAH 蛛网膜下腔出血 ·SCD 镰状红细胞病·SDH 硬脑膜下血肿·TIA 短暂性脑缺血发作·UFH 普通肝素(二)药物不良反应·使用华法林相对安全,主要的出血发生率与接受安慰剂或阿司匹林治疗的患者为每年1%比较,接受华法林治疗的患者每年为1.3%。 华法林治疗窗较窄,受许多食物和药物影响大,需时常监测国际标准化比值(INR)和调整剂量,导致即使是高危患者也不能长期坚持使用。 在妊娠初期由于考虑胎儿安全性华法林通常不推荐使用,不过这是美国胸内科医师协会认可的一种选择。·大剂量阿斯匹林(1200-300mg/d和283-30mg/d)显著增加了胃肠道出血的风险。·噻氯匹啶的常见副作用有腹泻(12%)、其他胃肠道症状和出疹,出血并发症的发生风险与阿司匹林基本相同。接受噻氯匹啶治疗的患者中性粒细胞减少症发病率在2%左右,严重者在1%以内且停药后可恢复。也有报道出现血栓性血小板减少性紫癜的情况。·氯吡格雷的安全性与阿司匹林相当,且较噻氯匹啶有明显益处。与噻氯匹啶相似,氯吡格雷较阿司匹林更易发生腹泻和出疹,但胃肠道症状和出血较少发生。氯吡格雷很少发生中性粒细胞减少症,但有少数报道出现血栓性血小板减少性紫癜。·缓释潘生丁经常出现头痛,但出血风险没有显著增加。尽管考虑到稳定性心绞痛患者对短效潘生丁的使用, ESPS-2研究分析认为与安慰剂或阿司匹林相比,接受缓释潘生丁治疗的患者严重心脏事件的发生率并未增加。·氯吡格雷和阿司匹林联合应用与氯吡格雷单独应用比较,主要的出血风险显著增加,其中危及生命的大出血风险绝对增加1.3%。·动脉切开患者接受肝素治疗导致出血的发生率较低(<5%=。·动脉切开患者接受外科治疗的相关并发症发生率至少为10%-20%(包括卒中和死亡),较单纯接受内科治疗明显提高。(三)禁忌症 蛛网膜下腔出血需切开治疗的患者禁忌使用肝素或其他抗凝药物。 (四)识别和应对高危人群 对于老年人,社会地位低下者和特殊种族群体,指南执行的不彻底和预防建议的依从性差是很严重的问题。专家小组指出包括患者、提供者和组织多级途径来完成卫生保健的必要性。证据是充分证明的,但仍需进一步的研究。2002年6月成立的国立神经病和卒中协会(NINDS)中风差异计划座谈小组正在研究包括建立数据收集系统和探索有效的社区影响程序和手段的中风预防策略。通过国立神经病和卒中协会与联邦政府联盟,非营利组织如AHA/美国卒中组织和医学专业组织如美国神经病学学会和脑卒中组织这种更集中的形式来持续整合、制定和强化这些策略。最后,通过社区知晓计划,患者越来越成为卒中预防的有效倡导者。NINDS关于卒中发展回顾团体报告作为服务于卒中研究超过十年的组织和加入联邦政府的健康人群2010 和AHA/美国卒中协会的战略目标是到2010年显著减少卒中和发生卒中危险的机率。