常春康医生的科普号

骨髓增生异常综合征( MDS ) 是一组具有造血干细胞异质性的克隆性疾病, 伴有血细胞质和量异常。特点：主要发生在老年人, 外周血一系或三系血细胞减少, 常为全血细胞减少; 病态造血，高风险向急性白血病转化。目前MDS的发病机制仍不完全清楚, 研究显示其发病与遗传、免疫、环境等多方面因素有关。对于MDS的预后，1997年Greenberg教授提出的IPSS积分系统（形态学、细胞遗传学）：预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.42012年又对此系统进行了修正IPSS-R。与此同时，欧美的血液学家就此问题提出了WPSS、MD Anderson（LR-PSS）等。综合起来，较低危组可以归结为：FAB: RA/RASIPSS: Low/Int-1WPSS: Very low/Low/IntMD Anderson Lower-Risk Prognostic Scoring System（LR-PSS）IPSS-R: Very low/Low/Int区分了危险程度，可以给患者的预后做出较准确的预估，并对治疗方案的选择做出科学的判断。问题是，各个积分系统都不完全相同，部分患者用不同的系统评估，危险程度会有不同。近几年来，随着NGS技术的兴起，某些基因对于预后的影响非常显著。比如TP53等可能会影响患者的疾病进程、预后。这就迫使我们在今天必须修正传统的诊疗观念。Future improvements of risk assessmentClinical markers：eosinophilia/basophilia,an absolute lymphocyte count<1200/μL,red blood cell (RBC) mean corpuscular volume<100 fL,an increased serum beta-2 microglobulinlow serum albumin concentrationGenetic mutations：epigenetic regulation (DNMT3A, TET2, EZH2, ASXL1, IDH1/2),transcriptional regulation and signal transduction (RUNX1,GATA2, TP53, JAK2, KRAS),RNA splicing (SF3B1, SRSF2,U2AF1)我相信，在不久的将来，必将对MDS预后积分系统进行革命性的修正，为我们更加科学有效地诊治本病带来福音。

摘要：铁调素调节细胞铁的外向转运,其表达受机体信号因子(如血清铁和促红细胞生成素水平)以及炎症、低氧等疾病状态的影响.这些刺激通过肝实质细胞表面的组织相容性Ⅰ型跨膜糖蛋白HFE,转铁蛋白受体1和2,铁调素调节蛋白激活BMP-SMAD、JAK-STAT和HIF1等信号通路,改变铁调素基因的转录,调节铁调素的表达水平.但目前对调节铁调素表达的分子机制还不明确.本文从影响铁调素表达的信号因子及参与其表达调控的信号通路两方面入手,对铁调素表达的调节机制方面的最新研究进展加以综述.

摘要：目的 比较磁共振成像(MRI)肝横向弛豫时间(T2*)、心T2*检测和血清铁蛋白(SF)评估铁过载的特征.方法 对2011年11月至2014年6月69例患者进行肝脏、心脏MRI检查,并采集其各项临床数据进行分析.结果 肝T2*与调整后铁蛋白(ASF)水平明显相关(P =0.003).心T2*与肝T2*、ASF水平均无明显相关性.69例患者中,62例肝T2*诊断为铁过载,其中重度铁过载20例(32.26％);47例ASF诊断为铁过载,其中重度14例(29.79％);25例心T2*诊断为铁过载,无一例为重度铁过载.结论 SF易受其他因素影响而无法完全客观地反映机体铁沉积水平;肝T2*检测可信度强、重复性好.心T2*不能正确评估全身铁过载的情况,仅仅是检测心脏铁沉积的一种手段.Abstract：Objective Compare the characteristics of magnetic resonance imaging (MRI) liver T2*, cardiac T2* and serum ferritin on the assessment of iron overload.Methods A total of sixty-nine patients from November 2011 to June 2014 were enrolled in this study.Their cardiac and liver iron concentration levels were measured through MRI examination, with other clinical data were collected to perform statistical analysis.Results The correlation between liver T2* and adjusted serum ferritin (ASF) was statistically significant (P=0.003).However, no significant correlation was found between cardiac T2* and liver T2*, ASF, respectively.According to the statistical analysis of the 69 cases, it is found that the number of iron overload cases diagnosed by liver T2* was 62 and 20 cases were severe iron overload (32.26％);the number of iron overload cases diagnosed by ASF was 47 and 14 cases were severe iron overload (29.79％), while the number of iron overload cases diagnosed by cardiac T2* was only 25 and no severe iron overload cases.Conclusion Since SF was affected by other factors, it cannot reflect the level of iron overload in human body objectively.Now, liver T2* has become the gold standard for assessment of iron overload because of its good reliability and repeatability.However, cardiac T2* cannot correctly be used as assessment for iron overload, and it is only a method of evaluating the level of cardiac iron deposition.

自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。疾病分类根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37℃时作用最活跃，不凝集红细胞，为IgG型不完全抗体）和冷抗体型（20℃以下作用活跃，低温下可直接凝集红细胞，为完全抗体，绝大多数为IgM）。还有一种特殊的IgG型冷抗体即D-L抗体（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下时可结合于红细胞表面，固定补体，当温度升高至37℃时，已结合在红细胞上的补体被依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。温抗体型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见，冷抗体型的抗原多为Ii，PCH时以P抗原为主。根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。自身免疫性溶血性贫血疾病病因原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：①系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等；④肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；⑤其他：MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等。继发性冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、感染（如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症）。继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有：梅毒、病毒感染等。自身免疫性溶血性贫血发病机制及病理生理尚未阐明，病毒、恶性血液病、自身免疫病等并发AIHA或原发性AIHA可能通过遗传基因突变和（或）免疫功能紊乱、红细胞膜抗原改变，刺激机体产生相应抗红细胞自身抗体，导致红细胞寿命缩短，发生溶血。1）遗传素质：新西兰黑鼠是AIHA的动物模型，较易产生抗红细胞抗体，出现溶血性贫血的表现，酷似人类的AIHA，抗体产生与体内CD5+B细胞增多有关。其他小鼠较少出现类似表现，提示本病的发生可能与遗传素质有关。2）免疫功能紊乱：患者有抑制性T细胞减少和（或）功能障碍，辅助性T细胞功能正常或亢进，相应B细胞产生自身抗体增多。3）红细胞膜蛋白成分异常：电泳发现AIHA患者红细胞膜带-3-蛋白（band-3-protein）减少，提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。4）溶血的机制：温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的Fc受体（FcR）识别、结合，进一步被吞噬；一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞膜丢失，红细胞变为球形，变形能力降低，渗透性增加，最终在脾或肝中被破坏；此外，抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有补体C3，而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体，因此当红细胞上存在IgG和（或）C3时，脾将摄取吸附有IgG的红细胞，肝将扣押带有C3的红细胞，故此型溶血最重，单纯吸附IgG者次之，单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝内未被吞噬，C3b可逐渐降解为C3d，吸附有C3d的红细胞寿命正常。AIHA患者体内IgG型红细胞抗体分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾单核巨噬细胞上的FcR也可分为FcRI、FcRII、RcRIII，这些受体可与IgG1和IgG3结合而对其余两种亚型的IgG无反应。此外还有少量的IgM和IgA型抗体，脾脏巨噬细胞无IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗体的红细胞可在脾脏破坏，而吸附有IgM型抗体的红细胞均在肝脏破坏。冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多数情况下IgM活化补体停留在C3b阶段，通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并清除，发生的溶血仍属于血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏，而许多C3b被降解为C3d而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重，只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血，但这种情况较罕见。[1-2]自身免疫性溶血性贫血临床表现1）温抗体型多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力，贫血程度不一，半数有脾大，1/3有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性，继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜，称为Evans综合征。2）冷抗体型冷凝集素综合征：毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶血，表现为手足发绀，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼痛，遇暖后逐渐恢复正常，称为雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）。因皮肤温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻，红细胞吸附冷抗体后活化补体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可恢复至37℃左右，IgM抗体从红细胞上脱落，只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿：患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿，伴寒战、高热、腰背痛，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大，恢复后可完全无症状。自身免疫性溶血性贫血实验室检查1）血象：血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。2）骨髓象：呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时维生素B12和叶酸相对缺乏有关。3）有关溶血的检查：血清胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可见尿胆原增高；血清结合珠蛋白减少或消失；可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。4）抗人球蛋白（Coombs）试验：分为直接抗人球蛋白试验（DAT，检测红细胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试验（IAT，检测血清中的游离抗体），温抗体型DAT阳性，部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时，DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。5）冷凝集素试验：冷凝集素综合征时效价增高。6）冷溶血试验：又称Donath-Landsteiner（D-L）试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白，在补体的参与下，可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。[3]自身免疫性溶血性贫血诊断与鉴别诊断自身免疫性溶血性贫血诊断①有溶血性贫血的临床表现，DAT阳性，除外其他类型的溶血，可诊断为温抗体型AIHA；②如DAT阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为DAT阴性的AIHA。③有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或DAT C3 型阳性、抗IgG阴性，可诊断为冷凝集素综合征。④有血红蛋白尿或Rous试验阳性，D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。自身免疫性溶血性贫血鉴别诊断病名遗传或获得溶血部位缺陷所在实验室特点治疗遗传性球形细胞增多症遗传性血管外红细胞膜球型红细胞、渗透脆性显著增高脾切除海洋性贫血遗传性血管外珠蛋白肽链合成减少小细胞低色素红细胞，铁增多对症、骨髓移植阵发性睡眠性血红蛋白尿获得性血管内红细胞膜缺陷，对补体敏感蔗糖溶血试验(+)、酸溶血试验(+)、Rous试验(+)、CD59-细胞>10%对症、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性贫血获得性血管外（主要）产生自身抗体Coombs试验(+)皮质激素、脾切除、免疫抑制剂自身免疫性溶血性贫血疾病治疗自身免疫性溶血性贫血病因治疗治疗原发病最为重要。自身免疫性溶血性贫血糖皮质激素为治疗温抗体型AIHA的主要药物，泼尼松1~1.5mg/(kg·d)，红细胞计数恢复正常后，每周减5~10mg，至30mg/d时减量放缓，1~2周减5mg,，最终希望能用5~10mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才能维持者，应改换其他疗法。自身免疫性溶血性贫血达那唑为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的FcR数目，本药起效较慢，应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那唑50~100mg/d维持。副作用有肝损伤、多毛、乏力等，停药后可好转。自身免疫性溶血性贫血免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等可抑制自身抗体合成，剂量分别为200mg/d、100mg/d和每周2mg。环孢素A（CsA）抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用，用量为3~6mg/kg/d。也可选用酶酚酸酯（骁悉）500mg每日2次。近年来，发现大环内酯类抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾毒性和骨髓抑制作用，用量为第1天给负荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天开始给维持量，每天0.5mg或1mg或2mg，连用3个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可治疗免疫性血小板减少。自身免疫性溶血性贫血大剂量静注丙种球蛋白（IVIG）如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，连用3～5日。自身免疫性溶血性贫血脾切除糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有效率为60~70%，继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿，切脾无效。自身免疫性溶血性贫血血浆置换采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆清除。每周置换血浆200~300ml。可使自身抗体滴度下降50%以上。自身免疫性溶血性贫血输血只用于溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗贫血无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异性及交叉配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血，故应严格掌握输血指征。自身免疫性溶血性贫血其他近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab（美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。CD20单抗（利妥昔单抗）375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞数量和功能，可试用丙戊酸钠5~10mg/kg/d。[4-5]自身免疫性溶血性贫血疾病预后温抗体型AIHA：原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差。继发者预后随原发病而异，继发于感染者感染控制后即愈；继发于系统性结缔组织病或肿瘤者预后相对较差。冷凝集素综合征预后较温抗体型为好。大多数患者能耐受轻度贫血，对劳动及体力活动影响较小，多数长期存活。阵发性寒冷性血红蛋白尿不致于成为慢性严重贫血或死亡的原因。虽然急性发作时症状严重，但在几天或几周后可自发缓解。但D-L抗体可持续多年。[6]自身免疫性溶血性贫血疾病预防对于继发于感染的患者，预防相关病原体（病毒、支原体、梅毒螺旋体）感染非常重要。对于冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿患者，保温、避免受寒即使机体所在环境温度超过冷抗体反应的最高温度是主要的预防措施。

HIF无效红细胞造血的机制在MDS铁过载发生中起到重要作用。我中心近期就此展开了系列研究，研究结果发表在leukemia research

MDS的发生发展过程中伴随着无效红细胞造血，可以引起贫血。由于输血和本身的基因突变可以带来铁过载。随着NGS技术的发展，发现SF3B1突变在MDSRAS中出现频率很高，而且在多重机制的作用下，引起铁过载和环形铁粒幼细胞的形态特征。我中心就此问题进行了系列研究，近期在Leukemia Research上发表系列文章，阐述了中国人MDS的SF3B1的测序结果、超微结构变化、临床表现。