随着免疫新辅助治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中的开展,如何评价治疗效果成为大家关注的重点。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同,病理反应及组织病理学特征也有其独特表现。理想临床终点指标的特点为了综合评价试验药物的风险和获益,通常一个临床研究会观察多个终点指标,例如疗效、安全性和生活质量等。而一个理想的临床终点指标须满足以下特点。1. 能够与患者总生存(OS)相关联,且能预测患者OS;2. 观察到所有临床相关事件;3. 容易测量;4. 避免导致出现偏差的机率;5. 尽可能短的观察时间;6. 观察更多患者。OS因直接体现了患者的生存获益,并且可以被准确测量,一直被认为是衡量疗效的金标准,常被作为大型随机研究的首要指标。然而,OS需要观测的时间很长,容易受后续治疗以及其他状况和伴发疾病的影响,某些情况下并不适宜作为主要终点指标。尤其在近年来,肺癌治疗手段越来越多,生存显著延长的背景下。所以,为了加快药物研发进程,让更多患者更早获益,药物监管部门在特定情况下认可OS的一些替代指标可以作为临床研究的主要指标,包括客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)期等。No.2MPR作为临床研究终点的依据随着健康查体被重视和普及,以及肺癌高危人群筛查,近年来,不仅早期可切除肺癌比例上升,术后规范化随访及有效治疗也使患者预后进一步改善。临床研究中可切除非小细胞肺癌(NSCLC)以OS甚至PFS为主要终点的研究需要10年或更长时间才能完成,极大限制了创新的发展以及新药进入临床实践。在这一趋势下,OS的替代指标应运而生,例如术后辅助治疗的无病生存(DFS)期作为OS的常用替代指标,已经越来越广泛地作为研究的主要终点指标。新辅助治疗在化疗和分子靶向治疗时代,临床研究终点包括病理完全缓解(pCR)、EFS/DFS和OS。由于病理反应具有提高研究效率和加快进度的潜力,且多项研究显示新辅助化疗pCR可以预测生存, 所以pCR(即0%活肿瘤)成为美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于乳腺癌新辅助研究作为生存替代的可接受终点。然而,现实是肺癌新辅助化疗pCR率一般<10%,在15项新辅助研究中pCR率仅4%,极大限制了其作为替代终点的应用。研究发现,新辅助治疗OS和DFS随着病理残留肿瘤细胞比例增加,死亡风险也增加。所以显著病理反应(MPR)实际上也更符合作为NSCLC新辅助治疗的替代标准。MPR的定义是新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%。2006年,Betticher等在《英国癌症杂志》(Br J Cancer)发表了NSCLC早期新辅助化疗研究,结果显示,患者中位病理学缓解是 60% ,仅22%的受试者获得MPR,病理学缓解>60%的患者存活更长( 61月 vs. 22月, p=0.03)。Pataer等进行了是否行新辅助化疗的NSCLC患者的组织病理学缓解与生存之间的关系研究,研究结果于2012年发表于《胸部肿瘤学杂志》(J Thorac Oncol),结果显示,病理分期为0、1A和IB期的患者OS和DFS明显长于II期、IIIA期;不同肿瘤细胞残存比例与生存相关(P=0.003); MPR<10%组 OS、DFS优于MPR>10%组(5年OS,85%对比40%,P<0.0001;5年DFS, 78% 对比35%,P<0.001);控制病理分期下,MPR仍与生存( OS、DFS )相关。MDACC的一项回顾性研究对160例接受新辅助化疗(89%紫杉醇或多西紫杉醇+铂类)的患者进行分析显示,病理学缓解(≤10%对比>10%活肿瘤,P=0.002)相比临床RECIST缓解(P=0.03)对OS的预测效果更强。鉴于此,专家(Hellmann, et al. Lancet Oncol, 2014)认为,病理学缓解可以反映疗效,且缓解程度与OS有关。但由于pCR比例较少,限制了其作为替代终点的应用,所以病理学显著缓解MPR(新辅助治疗后残余活肿瘤≤10)可作为新辅助治疗替代终点。No.3MPR在免疫治疗时代的价值和应用近年来免疫治疗发展如火如荼,免疫治疗人群已从晚期NSCLC二线推至一线及局部晚期NSCLC,越来越多的研究也在更早期可手术患者中进行探索。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同,所以病理反应及组织病理学特征可能与化疗不同。鉴于目前正在进行的大量新辅助免疫治疗临床研究,精确评价治疗反应尤为重要。2018年《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)发表了约翰霍普金斯癌症中心(SKCCC)和纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)20例NSCLC患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗(II期临床研究:NCT02259621)后获得完全肿瘤切除和胸部淋巴结切除标本的组织病理学反应特征和免疫介导的肿瘤清除特征的结果。研究中只有10%(2/20)的患者在手术切除时有放射学客观反应,45%(9/20)的切除肿瘤显示出MPR。通过放射学和病理学相关性鉴定肿瘤组织,尝试建立了一种新的定量免疫相关病理缓解标准,一种新的评分系统irPRC( 免疫相关的病理反应标准),以期用于抗PD-1/PD-L抑制剂进行新辅助治疗NSCLC术后病理评估。与接受化疗后的肿瘤组织病理评价不同,免疫治疗对肿瘤退缩床的病理特征评估涵盖了增殖/新的纤维化、新生血管、弥漫肿瘤浸润淋巴细胞等。新的病理缓解标准在肿瘤缓解床等基础上增加残留活性肿瘤和坏死。此外,增加“间质”、“纤维化”和“炎症”等特异性描述肿瘤浸润淋巴细胞和再生淋巴管结构。结论认为,irPRC可被用于免疫治疗疗效的标准化病理评估,但需要长期随访以确定irPRC作为无复发生存(RFS)和OS替代指标的可靠性。LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究,旨在评估阿特朱单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。第一部分评估阿特朱单抗1200 mg每3周两次静脉注射后的MPR;第二部分则是探索性研究,观察12个月的阿特朱单抗辅助治疗效果。另一项新辅助免疫治疗研究NEOSTAR是纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的I-IIIA期NSCLC的II期研究,主要终点≤10% 存活肿瘤MPR。两项研究的影像学(RECIST)ORR:7%~22%;病理:MPR率:18%~33%,虽然有影像与病理反应不符合的情况,但总体肿瘤直径变化与病理退缩有较好的相关性,且免疫治疗毒性相对低(≥3级:6-11%),进展率低(≤5%),手术切除率高(~90%)。尽管研究纳入患者例数少,但也说明新辅助免疫治疗的必要研究价值和意义。目前正在进行的多数新辅助免疫治疗研究CheckMate 816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN,等主要研究终点均包含了MPR,预期这些研究结果将进一步证实MPR在新辅助治疗中作为生存替代终点的价值。小结简言之,目前学术界认为MPR可以作为新辅助研究的主要研究终点,潜在加速了药物审批,但是仍然存在争议并面临挑战:1. 影像 RECIST评价与组织病理学反应有差异,如何权衡和统一;2. NSCLC新辅助化疗后MPR腺癌对比鳞癌存在差异,病理反应的最佳临界值是否需要细化;3. 新辅助免疫治疗有别于其他治疗,免疫治疗病理学改变多样,MPR测量、评价复杂繁琐,质量和推广是问题;4. MPR还需要更多前瞻性研究来证实其有效性及与DFS和OS的相关性。
【问题一】肺结节究竟是啥?为什么是我得了肺结节?黄云超院长:简单来说,人体肺部直径≤3CM的肿块可称为肺结节。按照医学标准来说,直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,都称为肺
肺切除手术后如何康复?1、体位---病人术后返回病房不能垫枕头且头偏向一侧,待完全清醒可予半坐卧位。2、活动---早期活动促进机体恢复。未拔胸管前可在床上进行上肢及下肢的伸展屈曲动作,拔除胸管后可下地
有些患者在拿到病理报告时看到“低分化、中分化、高分化”等字眼,那么,怎么理解这个“分化”呢?分化是指从胚胎时的幼稚细胞逐步向成熟的正常细胞发育的过程。简单说来就是一个细胞的成熟程度。肿瘤诊断报告常常有低分化癌、高分化癌、中分化癌、未分化癌字样,这是肿瘤病理学上的常用术语,病理学家根据显微镜下肿瘤细胞的差异性进行判断。按照肿瘤分化的程度,病理学家通常将肿瘤细胞分为3-4个病理等级,用来表示肿瘤的恶性程度。所谓肿瘤细胞分化程度就是指肿瘤细胞接近于正常细胞的程度,分化得越好(称为“高分化”)就意味着肿瘤细胞越接近相应的正常发源组织;而分化较低的细胞(称为“低分化”或“未分化”)和相应的正常发源组织区别就越大。比如,胃癌细胞分化程度越高,长得就越像胃组织的细胞,其特点就越接近正常的胃组织中的细胞;肺癌细胞分化程度越高,长得就越像肺组织的细胞,同样也具有正常肺组织中的细胞的一部分功能。高分化癌及肿瘤组织与正常组织相似,成熟度高,恶性度低。低分化癌与未分化癌肿瘤组织与正常组织相差很大,成熟度差,恶性度高。高分化癌通常转移少,发展慢,预后良好。低分化癌往往转移多,发展快,预后差。未分化癌更差。低分化癌与未分化癌对放疗、化疗较敏感,治疗时肿块较快地缩小或消失,但总的预后并不佳。通俗一点的比喻就是低分化癌相当于幼儿园的小孩子,幼稚不成熟,不好管控,特点就是善变,说哭就哭,说笑就笑,因此治疗管控方面有着相当困难;而高分化癌就类似于成人,成熟有序,做事有规律,有着一定的特点,不会轻易改变,遵守着一定的行为准则,可控性强,因此治疗上也是有迹可循。这里要提到一个概念,肿瘤是一个疾病的总称,肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤。而癌症是恶性肿瘤当中的又一个小分类。怎么区分瘤是良性的还是恶性呢?简单的区分可以理解为一个能转移的就是恶性的,不会转移的就是良性的。当然如果要进一步的细分,很小一部分良性的,也有向恶性转化的可能性。所以以上只要是提到了分化二字的肿瘤,已经属于恶性肿瘤的范畴,而分化程度仅是提示恶性程度的大小。通常根据常见病理分型,可将肿瘤分为:腺癌鳞状细胞癌其他类型肿瘤下面对于常见的两种低分化癌治疗进行详细的介绍。腺癌腺癌是一类具有腺样结构或黏液分泌功能的恶性上皮性肿瘤,主要发生于胃肠道、肝内胆管、胆管(含胆囊)、肺、女性生殖道及乳腺。最常见的恶性肿瘤是肺癌、胰腺癌、肝胆管癌和肾癌,也可发生于有腺上皮化生的组织,如食管以及腺性膀胱炎的膀胱等。根据腺癌的严重程度,我们可以分为高分化腺癌、中分化腺癌和低分化腺癌,而低分化腺癌就是恶性程度比较高的肿瘤。低分化腺癌如何治疗低分化腺癌的恶性程度比较高,那么,低分化腺癌该如何进行治疗呢?手术治疗手术是低分化腺癌治疗方法中重要的手段,除非临床估计肿瘤不能切除和有手术禁忌证,均应首先进行手术。通过手术切除癌灶治疗以控制患者病情。但由于手术只能切除肉眼或导航影像可见病灶,术后患者机体内仍有大量残留癌细胞,且对患者机体创伤较大,易产生并发症和易复发的特点,患者在进行过手术治疗后,并不意味着万事大吉,还需要进行术后辅助治疗。放化疗根据临床实践及流行病学统计发现,低分化腺癌虽然恶性程度高,但是其对放射治疗、化学治疗很敏感。因此放化疗可以辅助手术使用,也可以单独作用于无法进行手术的患者。通过各种射线或化学药物,可以快速消灭癌细胞,控制患者病情,延长患者生命。但放化疗在消灭癌细胞的同时,会产生较大的毒副作用,引起患者不适,如果长期或过度使用,患者还会容易出现适得其反的效果。因此,患者在使用放化疗的时候,一定要控制好次数与剂量,以免过度。可同时进行中药辅助,可以对放化疗起到增效减毒的效果。靶向治疗自2009年第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)问世以来,靶向药物为各类癌症的治疗带来突破性进展。如靶向药:埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼等,已让部分患者受益,因此,对于放化疗不能耐受以及无法手术的患者,靶向治疗会成为治疗的新趋势。免疫治疗肿瘤免疫疗法就是主要通过调控细胞免疫过程,配合其他手段,使免疫系统更有效地清除癌变组织细胞。具体过程分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫治疗是指注射有抗原作用的物质以刺激免疫系统对抗肿瘤,清除病灶。被动免疫治疗是指使用活性免疫物质,起到引起免疫反应、抑制或调控信号等目的,来对抗肿瘤的免疫治疗。中西医综合治疗临床上,中西医综合治疗,逐渐发展为治疗卵巢癌的趋势。西医治疗讲究局部治疗,无瘤生存,通过手术和放化疗,可以快速有效的控制患者病情。中医注重全面治疗,在控制病情的同时,调节患者内在环境平衡,实现标本兼治。中西医结合,优势互补是减轻患者痛苦,延长患者生命,提高治愈率的有力补充。鳞状细胞癌鳞状细胞癌简称鳞癌,起源于皮肤表皮及其附属器(毛囊漏斗、皮脂腺导管、末端汗管)角质形成细胞,好发于头皮、面部、颈和手背等暴露部位,也会在其他鳞状细胞分布的部位出现,比如食道、口腔、气管、肺,阴道等。早期即可呈溃疡,又常继发于慢性溃疡或慢性窦道开口,或瘢痕部的溃疡经久不愈而癌变。临床可呈菜花状,边缘隆起不规则,底部不平,易出血,常伴感染致恶臭。可有局部浸润及区域淋巴结转移。在下肢者常伴骨髓炎或骨膜炎。低分化鳞状细胞癌如何治疗低分化鳞状细胞癌的治疗方法有多种,在病情允许的情况下,以早期手术切除效果较好,尤其是对于早期发现的鳞状细胞癌。手术治疗手术仍然是低分化鳞癌的主流治疗方式,对于早期发现的低分化鳞状细胞癌(如头颈部皮肤鳞状细胞癌)宜采用一次手术切除。对于晚期发现的低分化鳞癌,有较深浸润或已发现有淋巴转移时,除广泛、彻底切除局部病灶外,还需作区域性淋巴清扫术。手术前后还应考虑采用全身性化疗,或区域性灌注法化疗。放射治疗凡不适宜手术或有手术禁忌证者,可选用X线或镭γ线治疗。适用于年老体弱者、手术禁忌证者、发生在瘢痕组织上或血液供给不足部位的癌肿、少结缔组织(如外耳、手指等)部位的癌肿,或癌已侵犯软骨或骨骼(如在头皮或耳郭),或转移到淋巴结的癌肿。X线治疗:根据病灶大小、深浅来决定剂量与疗程,分区治疗比较安全,大多不影响外观和功能。镭治疗:同X线治疗。虽较X线治疗操作繁琐,但对某些特殊部位如手背或足部等则有其优越性。化疗常用的化疗药物包括铂衍制剂(即顺铂或卡铂)、5-氟尿嘧啶、博莱霉素、氨甲喋呤、阿霉素、紫杉烷类。目前药物化疗的疗效仍在临床探索阶段。靶向治疗靶向药物已为各类癌症的治疗带来突破性进展,对于放化疗不能耐受以及无法手术,而又检测出敏感基因位点突变的患者,靶向治疗将会成为治疗的新趋势。免疫治疗各种传统治疗手段使肺鳞状细胞癌的疗效进入平台期,而免疫治疗却迎来了它的黄金时代。其机制是通过打断细胞程序化死亡受体的门锁关系,形成特异性细胞免疫治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了抗PD-1抗体纳武利尤单抗对肺鳞状细胞癌的治疗。但如何自如运用免疫治疗药物进行低分化鳞状细胞癌的治疗,仍需进一步探索。癌症对患者影响非常大,可以选择手术治疗或者放化疗治疗,现在提倡早诊早治的理念,所以前期的检查非常重要。因为癌细胞的扩散需要一个过程,有些患者这个过程很短暂,而有些癌细胞扩散的很缓慢,可达到三五年不等。所以,在检查出癌细胞以后,就不能耽误时间了,而是要到大型正规医院进行诊断,并且制定治疗计划。
1、孤立性肺结节的概念孤立性肺结节(Solitary pulmonary nodule, SPN)指的是单一的、边界清楚的、直径小于或等于3cm,周围为含气肺组织包绕的病变,并且不伴有肺不张、肺门增大或胸腔积液表现的肺结节。谈到肺部孤立结节,还必须引入一个临床上很重要的GGO的概念。GGO(Ground grass opacity,磨玻璃样改变)指肺部CT表现为密度轻微增加,增加程度小于实性改变,呈模糊的云雾状,并可见其内血管和支气管纹理。根据肺部磨玻璃影内部成分均一程度的不同,GGO又可分为单纯磨玻璃影(pGGO) 和混合性磨玻璃影(mGGO)。不难看出,SPN 和 GGO 在临床上是有着一定的交集的,正因为其相似的临床意义,使得我们对于二者都需要引起足够的重视。 2、哪些肺部孤立结节是恶性的?肺部孤立结节的临床诊断涵盖着从炎症、错构瘤等良性病变到早期肺腺癌的不同范畴。数据显示,随着结节大小的不同,恶性的概率也不同。5~10 mm 的结节约33%为恶性;10~20 mm 的结节约50%为恶性,而一个20~30 mm的孤立结节恶性的概率就上升到85%了,与之相对应的肿瘤T分期也相应的从 T1a、TIb 升至 T2a 了。在临床上,医生之所以需要高度重视这些肺部结节病灶,是为了早期发现和诊断肺癌,根据目前的各种肺癌治疗指南,越早期的肺癌如 T1a 不仅可以通过手术切除而治愈,更重要的是免除了术后复杂也伴随有痛苦的放疗化疗等。 3、如何处理肺部孤立性结节?NCCN 2016v4 版肺癌指南指出,应当在多学科会诊、劝阻戒烟的前提下,从病人因素和影像学特征两个方面进行肺癌的风险评估。一方面是病人因素:评估患肺癌的机率有多大,包括年龄、吸烟史、既往肿瘤史、家族史、职业暴露、其他肺部疾患史如慢性阻塞性肺部疾病史、肺纤维化,感染性因素如真菌感染、结核感染等。另一方面是影像学特征:判断结节符合肺癌影像的特征有多少。包括大小、形态、结节的密度,有关支气管的异常征像,如毛刺,分叶及炎症改变,甚至 PET-CT 等。具体来说:结节≤ 8 mm,影像学随访;8~10 mm 的实性非钙化结节或部分实性结节,考虑 PET-CT 检查,如果肿瘤可能性小,3个月后复查低剂量 CT;如果 PET-CT 检查高疑肺癌,则选择活检或外科切除结节。>10 mm 的非实性结节,在 3~6个月内复查低剂量 CT,如果病灶稳定,可以选择随访观察或者活检及外科切除明确病理性质,一旦病灶增大或者变成实性或部分实性的结节,则毫不迟疑的选择外科切除明确是否为癌性结节。同样,英国 Fleischner 协会则根据 GGO 的影像学特征作出如下推荐:纯 GGO,5 mm 以内的无需随访。>5 mm 则 3个月后复查,如果没有变化,则每年随访一次共 3 年。部分实性结节,3个月后随访 CT,如果无变化且实性成分< 5 mm,则动态随访至 3 年。而实性成分> 5 mm,则推荐活检或者手术。今年的中国肺癌高峰论坛上也发表了类似的关于新发现的肺部孤立小结节的诊治及随访共识,其中心思想是为了将那些具有高危易患肺癌因素的人的肺部高危结节识别出来,及早进行外科干预,从而达到事半功倍的效果。4、未来之路:基于生物学行为的个体化的治疗4、未来之路:基于生物学行为的个体化的治疗随着对 GGO 生物学行为认识的逐步深入,临床医生认识到并不是每个GGO病变都需要同样积极的处理方式和同样大小的切除范围。一项以 GGO为主的研究,选择了肺楔形切除术,肺段切除术,肺叶切除术,结果显示 3 年 RFS(无复发生存)及OS并无差异。而惰性肺癌和缓慢进展的肺癌约占新发肺癌的25%左右,对于这部分患者,往往有过度诊断的嫌疑。加强随访和选择适合的干预时机可能是一个不错的选择。
肺癌,中国最常见的恶性肿瘤之一。其中半数以上肺癌患者都会面临「营养不良」的问题。如何判断肺癌患者有无营养风险?化疗后出现营养不良加重,如何进行营养治疗?化疗不良反应如何借助饮食防治?为解答以上问题,上海交通大学医学院附属新华医院专家团队为大家精心撰写了这份「肺癌饮食宝典」。
本文转自:医学部Rossy 肺癌在中国不论是发病率还是死亡率,排名都是第一,并且初诊的晚期肺癌患者占到55%,这意味着超过半数的患者失去了早期根治机会,而晚期肺癌的五年生存率不到5%。 值得关注的是,近几年医疗圈大热的免疫治疗,将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%,翻了整整3倍,这项来自美国癌症研究协会(AACR)年会的数据,让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。 随着PD-1令人惊艳的临床数据越来越多,不少肺癌患者将最后的希望给予这款已经加速在国内获批上市的“抗癌神药”上,事实上,PD-1具体使用情况却颇为复杂,在癌友用药过程中有不少“坑”在等着,轻则费钱费事,重则耽误治疗影响救治结果。因此,全球肿瘤医生网医学部为各位癌友总结了十大常见问题,仅供参考。 1目前获批用于肺癌的免疫治疗药物有哪些? 现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌。Pembrolizumab(Keytruda),nivolumab(Opdivo)和atezolizumab(TECENTRIQ)被批准用于已经转移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批准与化疗联合用作转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。 最近,在2018年2月,durvalumab(IMFINZI)被批准用于III期无法手术,放化疗后病情没有进展的非小细胞肺癌患者,这些患者的目标是尽可能延缓癌症的进展。 2哪些肺癌患者适合使用PD-1? 国际上已经将免疫治疗纳入肺癌治疗的指南。最新NCCN(美国国立综合癌症网络)指南推荐符合下列情况的患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂: 当PD-L1表达≥50%的EGFR/ALK/ROS1(原癌基因1酪氨酸激酶)基因突变阴性患者,一线可以直接选用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。 对于ROS1重排阳性的患者,一线推荐靶向药物,疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。 此外,相关研究证实,KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好! 3PD-1治疗肺癌的临床效果究竟如何? 面对致死率第一的肺癌,免疫治疗无论在单药治疗、还是联合治疗亦或是新辅助治疗都未让我们失望过,不断带来惊艳的临床数据, 一线治疗:部分肺癌驱动基因阴性患者带来新的生存希望 临床研究证实,PD-L1阳性表达≥50%且EGFR(表皮生长因子受体)和ALK(间变性淋巴瘤激酶基因)突变阴性的患者,一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,比起传统化疗,一年总生存率从54%提高到70%。 中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月,严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%。 二线治疗:延长鳞癌和非鳞癌患者生存期,减少不良反应 临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比,鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗,中位生存期由6个月提升到了9.2个月。 死亡风险降低了41%,严重不良反应发生率由55%降低到7%。 而对于非鳞癌的患者,相比化疗,死亡风险下降了27%。 严重不良反应发生率也从54%降至10%。 由此可见,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种分型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性,上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响,也为饱受病情折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。 4肺癌患者如何预测PD-1的疗效? PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开启了肺癌治疗模式的新篇章,给肺癌患者提供了更多的治疗选择。那么,到底什么样的患者适合使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂呢? 事实上,为了更好的实现治疗效果,临床实际应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂前,一般会先检测患者的一些特定生物标记物,检测的结果可以一定程度上预测肿瘤免疫治疗的疗效,帮助医生选择最合理的治疗方案。目前临床上主要以肿瘤组织的PD-L1表达作为筛选患者的主要生物标记物。 值得注意的是,PD-L1表达的检测主要针对的非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。 目前的临床研究结果显示,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对鳞癌的治疗同样有良好效果,但PD-L 1的表达与疗效无相关性,因此鳞状非小细胞肺癌患者无需进行检测。 此外,PD-L1虽然是目前主流的生物标记物,但多方面的因素导致单一的PD-L1表达水平作为疗效预测,仍然存在不确定性。因此,除PD-L1以外,PD-L2、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)、IFN-γ(γ-干扰素)、BIM(淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子)、体细胞基因突变的负荷和MMR(DNA错配修复)基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物,还在等待临床研究进一步的探索。 (1)PD-L1表达 PD-1与PD-L1如同一对“情侣”,其中PD-1位于免疫细胞的表面,而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合,负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”,从而不再对其进行攻击。 研究发现,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。 (2)MSI(微卫星)检测 微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。 研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。 (3)肿瘤基因突变负荷(TMB)检测 肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。 (4)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测 通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。 5肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗? 许多患者认为PD-1是种神药,仿佛一针下去就可以药到病除。所以,大家在用药决策上,是能拖就拖。要么尝遍世间能用的其他药,要么问遍身边的所有医生,只有当药物无效、患者身体严重衰弱的时候,才匆匆忙忙选择PD-1。 殊不知,为时已晚。 PD-1作为免疫疗法,调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞,这一般都需要2个月的时间才能生效(小概率可以是1.3-1.5个月)。而且在这生效时间之前,肿瘤有可能是会持续生长的!! 在对许多患者随访中发现,有相当一部分患者,拖到患者肝肾功能损伤、生活无法自理了,才开始考虑用药治疗,却已经错过了最佳治疗时机,医生在评估情况后,也只能遗憾地拒绝用药治疗。 同时,也有一部分患者,正因为没有留够充足的时间,在药物生效之前就已经坚持不住了,令人唏嘘。 所以,给大家两个建议: 1、当断则断,尽快找到身边最有经验的医生,做出决策; 2、不要等到化疗到身体很差的时候,才选择PD1。 6哪些肺癌患者不适合接受PD-1治疗? 1、间质性肺炎:免疫性疾病,不用说啦,肯定不能用。用完大概率会害了病人,所以三思三思再三思! 2、肝肾功能不全:这个应该很容易理解。不过如果肝癌或者肾癌的患者,这里功能不全的定义需要重新评估。这种评估需要专业的医生来判断! 3、生活难以自理:这个,都已经到这个状况,病人应该已经很严重了。既受不了病情进展的两个月,也受不了药物联用的副作用。所以建议还是把重心放在提高生活质量上吧。 相信很多小细胞肺癌患者很想可不可以使用PD-1? 答案是可以。如果pd-1表达是阳性的话,可以尝试K药。如果PD-1表达是阴性的话,只可以用O药。综合来说,小细胞肺癌建议用O药。 当然,还有个豪华组合O+Y,这个就不在这里多说了,费用高出20万。 7PD-1副作用大么?是否会引起免疫风暴? 在受控环境下的用药是安全的,常见副作用就是皮疹、发热等,对症治疗即可。 常见的流感样症状:对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。 皮疹:可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。 甲状腺问题:可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。 免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等:需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 发生细胞因子风暴的患者:需要及时使用IL-6抗体,托珠单抗。 所以,用药前的评估很重要,这是个技术活,要找有经验的医生来(我说的是有PD-1治疗经验的医生),很多人无所谓,以为买到药,就跟靶向药一样,一天吞一片就好了,根本不是这样子的!两个关键点: 1、用药前的评估 2、用药期间副作用的处理 这时候好医生的作用有多大,有碰到持续发烧、乏力又手足无措的病友最清楚了。 没有经过评估就自己买药来用,就是拿自己性命开玩笑。 8关于pd-1的价格 目前,Opdivo获批上市为国内肿瘤患者带来了福音,但价格也再次成为牵动国民神经的焦点话题。 根据FDA在2016年9月批准修改后的Opdivo给药方案,非小细胞肺癌患者按照“240mg/次,每2周1次”给药,直至疾病进展或出现不可耐受毒性。Opdivo 240mg规格在美国的定价大约是6500美元,治疗1年的成本大约为16.9万美元(约108万元)。 若Opdivo能把价格定在美国的1/10,即10万元/年,国家医保应该非常乐于覆盖,患者也会欣喜若狂,但可能性非常低。外界对Opdivo中国定价的猜想也多集中在40-60万元/年之间。国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂,价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂,2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市,价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后,全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。 9如果PD-1起效,应该用多长时间? 目前国内外,标准的方案是:手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的病友,PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友,建议用满2年。然而,越来越多的证据支持,使用PD-1抑制剂满6个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友,可以再巩固2-3次后,酌情停药或调整剂量和间隔。 10PD-1耐药后应该怎么办? PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;但是,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点: 首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。 其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。 最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。
肺癌靶向药物通常比较小,但是一直以来靶向药的副作用为大多病家所害怕。很多人都希望在吃药前能预先知道将要发生什么,需要加吃什么药来应付,结果不管是否必要,各种维生素保健品应有尽有多多益善一天到晚吃药不止;有人视副作用如猛虎,不管病情轻重缓急,都一律把剂量减少以躲副作用,结果往往正作用也几乎归零;也有从不知副作用的盲目派+悲观派,每天盯着病人一举一动紧张兮兮,一有风吹草动便以为药物无效肿瘤进展,频繁检查,轻率换药;也有追求完美的,为一些鸡毛蒜皮的副作用伤尽脑筋,花大力气一心要寻找原因彻底消除;也有一些极度乐观派人士,完全不当副作用一回事,大大咧咧埋头吃药,及至副作用积累日久发生并发症才慌了手脚……基于此,因着年龄不同,体质不同,病历不同,病情不同,耐受能力不同,一种药在每一个病人身上的表现也都不尽相同,只能算相似。现逐一分述如下:易瑞沙、凯美纳、伊瑞可1、皮疹:主要集中在脸部,尤其在鼻翼一带,及至下巴;头后部毛发下;之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳,带白色脓头,隆起,几天后萎谢平伏,留暗色痕若干日子。不痛,不痒(有时受热会微痒),因此容易耐受,最好不理会,不抓;抓破了或擦破了脓头,可涂百多邦;洗脸时动作需轻柔,否则擦破皮疹会满脸是血;最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效,可试,但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药,会因小失大。注意:首次使用易瑞沙皮疹量最多,之后随着用药时间增加,皮疹量会逐渐减少。2、鼻腔出血:服易瑞沙期间,鼻腔里的毛细血管会自行破裂,血液渗出,血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块,堵塞鼻腔影响呼吸;如果鼻咽处有痰,吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块;从肺腔里咳出的痰,因会经过咽喉部,也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶,以为病情进展,以为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血,这种痰里带血的现象是服用易瑞沙的正常表现之一,可不理会。如果鼻腔每天出血较多,鼻孔干血阻塞严重,可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏,目的是保湿,使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心,动作轻柔,就不必涂眼药膏。3、腹泻:腹泻最常见的是发生在早餐一小时多之后,泻前下腹扭痛、急迫,如厕时迅速排出浆糊样便,浮于水面,一冲即散;此便有不尽之感,排了还想排,似延绵不绝;如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故,胃内负荷增加,压力通过肠传导到直肠,直肠蠕动,把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。最好的应对办法是不要吃得太饱,水不要一次喝得太多;尤其不要吃凉物(如水果),喝凉水,摄入的东西必须等于或高于体温;其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。4、血小板升高:易瑞沙吃上一个月血小板就会升高,血小板无限地升高不是好事,于抗癌和维持良好的血液循环都极为不利,常有数年吃易瑞沙而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的;因此血小板一旦超过250,就得每天服一片德国生产的100毫克的“拜阿司匹林”,直到血小板降到250以下才可以停药;拜阿司匹林虽是肠溶,但仍需要在餐后服用,不要空腹服用,以防长期服用导致损伤肠壁。5、谷草转氨酶升高:易瑞沙可使谷草转氨酶轻度升高,表明它会轻度损害肝细胞膜。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理会;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服用2粒。6、睡眠不稳:初服易瑞沙会有半夜易醒的现象,像中医说的上火,这对身体没什么影响,如果想睡得好一些,可在睡前喝一杯(150毫升)的淡盐水。7、甲沟炎:方法一:复方黄柏液,山东汉方制药,纯中药,非常好使。方法二:预防甲沟炎就是彻底修剪指甲,不让长进肉里。红肿了用温水泡软,忍痛修剪,有脓一定要挤净,然后抹百多邦。修剪是关键,怕痛不及时处理,就得找修脚师傅,最后不得不拔甲,据说不能打麻药的。方法三:头孢粉调浆敷于患处,有脓,需排脓,剪除嵌入甲片后酒精消毒,涂血石脂软膏。把手指放在碘伏里泡一泡。方法四:每天用医用酒精给大脚趾甲周围消毒,再用碘酒消毒,然后将紫药水滴至化脓处,最后用医用纱布包住大脚趾,围一圈3M透气胶带。特别说明:易瑞沙对血压、心率、心酶指标、胃口、体力没有影响。特罗凯1、皮疹:首次服用时,皮疹首先大片出现于背部,约10天时皮疹严重,布满全身;停药若干个月后再启用时,皮疹仍出现,但数量会大减。皮疹量与治疗效果无关联。应对办法与服易瑞沙时相同;如出现连片溃烂,应停药数天,并涂百多邦防感染。2、鼻腔出血:与服易瑞沙时相仿,处理办法也相同。3、腹泻:偶尔出现,比服易瑞沙时的腹痛腹泻明显减轻。4、血小板升高:与服易瑞沙时一样,需服拜阿司匹林。5、谷草转氨酶升高:与服易瑞沙时相同,需服水飞蓟宾胶囊,服用方法与服易瑞沙时相同。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理会;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,即水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服用2粒。6、甲沟炎:比服易瑞沙时严重,手指也会出现甲沟炎;处理办法与服易瑞沙时相同。7、口角炎:两边嘴角溃烂,可不处理;也可用VB2捣碎调水为黄色浆液涂溃烂处。8、口腔溃疡:多为口腔内壁溃疡。应对办法是一天三次进食后立即刷牙漱口,然后含进“复方氯己定含漱液”7~10毫升,让药液在口腔内停留10分钟,然后把药液吐掉即可,不需再用清水漱口;连续数天如此处理。9、短时心率加快:中午时心率明显加快,感觉轻微不适,无需处理,下午时会自动回复正常;也可在每天早餐中途预防性服用辅酶Q10软胶囊1枚(100毫克)。10、血压轻度升高:血压轻度升高,150以上/90以上;持续数天如不自行下降,则可每天早晨服络活喜1片。11、胃口下降:服药约20天后,胃口下降,饥饿感消失,空腹也打饱嗝,食欲减弱;无需特别处理,只需精心改善食物,尽量刺激食欲,或强行吞咽。12、粘痰和呛咳:早晨或喝水后不久,偶有极少量粘痰粘附喉咙,难以清除;偶然会喉咙突然觉痒而发生呛咳;应对办法是含服“复方甘草片”,缓慢咽下口腔里渐溶出的药汁。阿法替尼1、腹痛腹泻:腹痛腹泻是这个药物最为头痛的地方,如出现顽固腹痛腹泻,可用易蒙停联合肠炎宁再加培菲康。2、鼻腔出血:服药初期数天会出血,后消失。3、空腹打饱嗝:偶尔会空腹打饱嗝,但不影响胃口,无需处理。4、指尖皮开裂:部分手指尖皮变硬厚,然后开裂,疼痛。尽量避免手指触冷水,给手指涂润肤膏。特别说明:阿法替尼对血压、心率、肝功、血象、心酶指标、胃口、体力等方面均无影响。凡德他尼1、晕眩:初服不久会有轻微晕眩感,尤其久坐或躺后起来行走时会发生。2、心翳:服至两周后,连续数天出现心翳感觉,如同缺氧,不自觉地深呼吸;检查心电图、心酶5项、肾功4项、离子5项,除心酶5项中的CK-MB接近正常值上限外,其余正常,表明心肌轻度供血不足;将凡德他尼剂量由每天300毫克改为230毫克,并每天餐中服用辅酶Q10软胶囊100毫克X2次后,症状消失。3、疲倦:餐后有类似低血糖般的虚弱感,半小时后自行消失;约在服药3周后,感觉较疲倦;改辅酶Q10为1天3次总计300毫克后,疲倦明显减轻。4、鼻腔出血:偶尔发生,次数比服易瑞沙时减少。5、血压升高:血压轻度升高,傍晚时高达170/94,需服降压药络活喜+洛汀新。6、粘痰、咳嗽:偶有干咳和粘痰,与吃易瑞沙时相似。特别说明:凡德他尼是唯一跨越EGFR和VEGF的药,于EGFR和VEGF都有高表达的癌症病人很适宜;其主要副作用为轻度影响心脏供血和由此引起的如轻度晕眩、疲倦和血压升高等不适;它没有皮疹、口腔溃疡、甲沟炎、腹痛腹泻等易瑞沙式的副作用,也没有多吉美式的手足综合症。索拉非尼1、手足综合症:服药一周后开始出现,至第9天时脚跟肿痛,无法站立和行走;穿耐克跑步鞋可勉强行走,疼痛可耐受;晚上泡脚后涂“扶他林”,可减轻疼痛;服药3周后脚跟出现厚硬壳,疼痛可忍受;手指脱皮,双手虎口和母、食、中指严重疼痛,夜不得眠,且手指不能弯曲,无法抓捏物品;涂“扶他林”于手指患处,疼痛可减些许。2、腹泻:进食过饱,数小时后会腹泻;如严格限制进食量,腹泻可控。3、甲沟炎:脚趾甲沟炎,但不严重,抗生素粉末敷涂患处即愈。4、疲倦:四肢乏力,精神不振,时常有疲倦感,但不严重,仍可正常起居和运动。5、纳差:胃口下降,缺少饥饿感,但仍可正常进食。6、晕眩:数天偶发短暂晕眩,其时走路明显偏右歪斜;疑短时脑缺血,之后自行消失。7、心翳:服药3周后,连续两天中午吃饭时心窝处突然难受不适,无法分清是胸闷还是胃疼,怀疑心肌缺血;此后停止剧烈运动,心翳现象消失。8、掉发:服药一个月后开始掉头发,数天内掉一大半多,采用多种护发生发措施毫无作用。9、升高转氨酶:有限度地升高谷草和谷丙转氨酶,但在标准的2倍以下。10、影响血象:轻度降低白细胞和血小板。特别说明:没有皮疹;腹泻轻微和次数稀少;副作用虽多,但除手足疼痛外其他大多轻微或一次性。索坦1、手足综合症:症状远比服索拉非尼时轻,且为一过性脚痛数天;手指没症状。2、升高转氨酶:轻度升高谷草和谷丙转氨酶,比服索拉非尼时升幅小。3、影响血象:非常明显地降低白细胞和血小板。4、血脂升高:总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇升幅较大。5、血压升高:服药期间血压持续于高位。6、脸黄:为药物所染,无碍,只影响美观,呈重病虚弱样。7、尿黄:为药物所染,黄绿色,无碍。特别说明:远比服索拉非尼好受;但对血象、血压、血脂的影响远比服索拉非尼大。阿西替尼1、血压升高:服药第7天,血压大升,160/95以上,有时超过170/100;用络活喜+洛汀新降压。2、疲倦:服药第8天起达到疲倦顶峰;早晨或午睡醒后尤甚,昏昏欲眠,精神萎谢;睡眠时间延长;用药后期出现嗜睡倾向。3、手足疼痛:手指二节与三节肿胀疼痛,后起硬皮,曲屈困难;足跟起硬皮并疼痛,如服多吉美时那样,但程度稍轻。4、肌肉痉挛:容易发生局部肌肉痉挛,腹部、胸部、肌肉会因动作幅度较大而痉挛,伸懒腰、扭身侧视等动作都会引起局部肌肉痉挛;需在转动身体和伸张四肢时特别注意减速和缩小幅度;脚板时常抽筋,需特别注意足部保温。5、乏力:稍长时间静止姿态后突然动作,筋骨肌肉会非常酸软乏力,如久坐后起立行走、乘车后下车等,都步履艰难,动作迟钝,呈老态龙钟状;身体和四肢疑似瞬间缺血,需提前开始缓慢动作预热。6、胸闷:多次在躺下睡觉时出现胸闷,心脏似有压迫感,需大口呼吸和深长呼吸,有缺氧感;估计其时心肌缺血,心脏功能下降;加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善,胸闷症状消失。7、晕眩:一般在午睡起床后出现,伴头胀,但持续时间较短。8、胃口下降:服药数天后胃口明显下降,不再有饥饿感,时常空腹打饱嗝,进食乏味9、肠胃不适:每天有短时肠胃不适感觉,一天两次稀烂便。10、声带水肿:嗓音沙哑,喉咙异常,似声带水肿;缓慢吞咽盐水略有改善。特别说明:阿西替尼对肝功、血象没有影响,但对心酶影响严重,尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)会明显升高超标;它引起的大多数副作用可能源于心肌缺血,导致血循环阻滞和远端肢末缺血;年轻患者服用时的副作用可能比年老患者轻,可能与血管弹性的差异有关。依维莫司1、口腔、舌头溃疡:服药第5天开始,先是口腔内壁,接着是舌尖,出现溃烂,影响进食和说话;各种方法治疗均无效,唯独用如下方法可缓解:进食后即用牙膏刷牙,然后嘴含“复方氯己定含漱液”7~10毫升,停留10分钟后吐出。但在服药期间基本无法根治,时轻时重,必要时需停药2天。2、牙龈肿痛:与口腔、舌头溃疡治疗方法相同。3、皮疹:多长在背部和臀部;破损后涂百多邦。4、心率加快:午睡后心率加快,但血压正常。5、疲倦:午睡后感觉很疲倦。6、甲沟炎:服药约20天时发作,炎症严重,多脓;头孢拉定等药均无效;需排脓,剪除嵌入趾肉内的甲片,酒精清洗消毒,后涂鱼石脂软膏,消毒纱布包扎。7、烂便:大便一直不成形,软烂,但不泻泄。特别说明:依维莫司最大的副作用是抑制免疫,从而诱发炎症和炎症难愈;却不影响肝功和血象。6、脸黄:为药物所染,无碍,只影响美观,呈重病虚弱样。7、尿黄:为药物所染,黄绿色,无碍。特别说明:远比服索拉非尼好受;但对血象、血压、血脂的影响远比服索拉非尼大。
肺磨玻璃影(GGO,groundglassopacity)在胸部CT表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节,样子像磨砂玻璃一样,所以叫磨玻璃影。GGO可以是弥漫性散在生长,也可以仅聚集在局部,看起来像一个小磨玻璃结节。一般而言,弥漫性生长的多数是良性病变,局灶性生长的容易不好。以下类型的GGO要当心在更多的时候GGO是恶性的。1.空泡型GGO2.胸膜凹陷3.支气管充气征4.荷包蛋型下面这些GGO不是肺癌肺GGO不一定是癌。有时候,肺部炎症、出血、纤维化(炎症后遗留的瘢痕)都可以造成肺GGO。1.肺泡蛋白沉积症患者的肺像铺路石一样2.马赛克灌注(Mosaicperfusion)这是肺内通气灌注不一致的表现,主要是小支气管炎症导致肺内局部积气,像马赛克拼图一样3.隐球菌感染(「肺里面长蘑菇了」)这个也像GGO,还有一个小空洞4.肺淋巴管平滑肌肌瘤病弥漫性的GGO5.肺外伤弥漫性的GGO良恶性GGO的鉴别薄层CT配合三维重建、定期动态CT观察1.伴明显分叶、空泡、胸膜凹陷征或明显实性成分(荷包蛋:中间厚外周薄)的GGO提示恶性病变;2.随访中病灶消散或明显缩小者考虑炎症反应可能;3.随访中,GGO增大、病灶密度变实,或兼有肿瘤微血管CT成像征时,提示恶性病变。从局灶性GGO到早期肺癌肺GGO肯定是从小逐渐长到大的,不会一开始就变成巨无霸。这个进展过程相对缓慢,GGO早期肺癌的生长呈惰性表现,长大一倍所用的时间较长,故GGO的随访时间一般至少为3年。在初期(<1cm)往往很纯、密度很低、圆脸、边界也清晰,这时还不一定是恶性的,可以称为「纯GGO」。切除后多证实为腺瘤样不典型增生(AAH,癌前病变)或原位腺癌(AIS,未侵犯周围血管间质、不会转移,5年生存率100%),极端情况下也可是微浸润腺癌(MIA,侵犯周围血管间质<5mm,不会转移,切除后5年生存率100%)。20%的纯GGO在随访过程中病灶会增大或变成混合型GGO,而40%的混合型GGO在随访中会增大或实变区增大。当逐渐长大进展,纯GGO的实性成分增加,成为「混合性GGO」。有时,还会出现分叶、毛刺、空泡,胸膜凹陷,血管密集等改变,这时多数已经是恶性了,为浸润性腺癌——可侵犯血管、肺内或全身转移。局灶性肺GGO的随访一般来说,<8mm可以3~6个月随访一次胸部ct平扫;已经>8mm或随访有长大趋势或出现许多恶性的征象,需早期手术治疗。术前检查1.PET/CT检查GGO病变,一般SUV摄取值较低,PET/CT检查对它的价值有限,一般不推荐。(ps:PET/CT一般医保不报销,7000元一次,可以全身体检。)2.增强CT检查对于所有纯GGO,一般不需要做CT增强扫描;但mGGO、病灶与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移时可以行胸部CT增强扫描。3.行气管镜、骨扫描检查纯GGO,术前气管镜以及骨扫描等检查的阳性率低,一般不必做太多相应的检查。如何手术治疗肺GGO目前多数学者同意,微创胸腔镜手术是GGO早期肺癌的首选治疗方式,包括单孔胸腔镜、单操作孔胸腔镜、三孔胸腔镜、剑突下胸腔镜。最新数据表明,微创手术治疗肺癌预后优于开大刀,因为创伤小,保护了患者术后的免疫力。术前定位CT引导下经皮肺穿刺亚甲蓝注射、放置微弹簧圈、Hook-Wire定位、放射性示踪剂注射;经电磁导航支气管镜引导注入染色标志物或微弹簧圈等(费用贵)。术中定位术中胸腔镜B超探头定位、术中CT定位术后复查GGO的术后复查跟常规肺癌类似,只是不用频繁做骨扫描及头颅磁共振。多个GGO的治疗临床上,许多患者,现在会遇到同时发现肺内多发GGO病变。有些患者是一个主病灶,伴有多个小GGO,其实只需要切除这个主病灶,其他小GGO不成气候,可以随访。还有些病人是多个主病灶,分布在不同的位置,这种情况下,可以采用同期手术的方式,把它们一锅端,一次手术解决所有病灶。4个肿瘤一次全切除后,分别为4种类型的肺癌GGO需要放化疗吗?多数GGO影患者术后病理提示是早期肺癌,并不需要化疗和放疗。只有极少数的混合性GGO如果病灶直径很大,或者合并淋巴结转移才需要化疗。目前研究还没有证实靶向治疗对于GGO患者有好处,除非有病灶因为肺功能低下而无法切除。可常规建议患者术后做基因检测,将来万一复发了可以考虑靶向治疗。总结一下,GGO如果是弥漫性的,一般不是恶性的,如果是局灶性的要当心一点,特别小的仅需需要随访。注意让患者增强体质,如果病灶变大变实多数是早期肺癌,目前微创手术能够根治。
什么是EGFR突变?在已经开发出的新型靶向治疗药物中,受益最大的癌症类型恐怕要算肺癌,白血病和恶性黑色素瘤了。肺癌的治疗已经进入了“半个体化”治疗的阶段,效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物(病人使用的第一种药物,现在一般是化疗)。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85%肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。现在这些病人或多或少都会做基因检测,来看看是否适用新型靶向药。而非小细胞肺癌中最常见,且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(英文缩写EGFR)突变。现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测,是因为临床上已经证实,如果癌症有EGFR突变,使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点作者特别想强调的是:抗癌药物的比较,不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间,同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小,相对化疗来说,在提高病人生活质量上有巨大的优势。正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺,从它的名字(表皮生长因子受体)就可以猜出,它对表皮生长非常重要,如果没有EGFR信号,我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下,EGFR作用都是短期,且受到严密控制的,它在行使完功能后(比如促进伤口愈合),就会被关闭。类似官员级别越高越容易腐败,基因越重要就越容易被癌细胞利用。在肺癌中,EGFR就不幸中招,由于种种原因产生突变,导致它不能被关闭,无休止地刺激细胞生长,最终导致癌症发生,乃至转移。什么病人容易有EGFR突变?在肺癌中,EGFR突变率和人种有直接关系,美国的研究发现白人中大概为20%,而亚裔中则是30%。但去年的一项最新研究,通过对1482个亚洲肺癌病人测序后发现,居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺癌病人有EGFR突变!(1)肺癌中有EGFR突变的主流人群是:亚裔,女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。当然这不是绝对的,只是说亚裔比其它族裔的比例高,女性比男性比例高,中青年比老年比例高,不吸烟的比吸烟的比例高,非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率仍然是科学上的一个谜,目前也没有特别让人信服的解释。有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关;也有人觉得是人种遗传因素。不管如何,据估计,在中国人的肺癌患者中,高达40%左右都有EGFR突变!这算是不幸中的万幸,因为更多的中国人能从EGFR新药中获利,常开玩笑说外国药厂意外地为中国人研究了一个新药。第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变?EGFR的突变并不完全一样,而是有几十种亚型,但最主要是两种:第一种是L858R,也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R,第二种是“19号外显子缺失”,也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性的一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%,因此如果病人被诊断为EGFR突变肺癌,那多半就是这两种突变之一(2)。大家拿到检测结果的时候,如果看到是EGFR突变,请留意一下是哪一类突变,因为如果不是这两大类突变,下面讲的靶向药物可能无效。但是万一是那10%中少见的突变(比如18号外显子或20号外显子突变),也不要绝望,有别的药物可以用。如果病人确实被诊断为这两种主流EGFR突变,那就是使用第一代EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)。这两个药功能非常像,都对两种主要的EGFR突变有效,没有哪个更好的问题。易瑞沙在中国用得多,很大原因是因为它在中国首先上市。目前,易瑞沙在亚洲和欧洲用得多,特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似,主要是皮疹,腹泻和无食欲,造成这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长非常重要,因此EGFR药物使用后产生皮疹是可以预想到的。这也不一定全是坏事,因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单直接的标志。出现抗药性了怎么办?第一代的靶向药物,虽然疗效显著,但无论是易瑞沙,特罗凯还是凯美纳,多数病人都会在使用药物1到2年左右,出现抗药性,肿瘤可能开始反弹,这个时候怎么办呢?每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同,但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变:T790M,就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M,这个突变直接导致第一代药物失效(4)。于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂,代表产品是阿伐替尼(afatinib),它不仅和第一代药物一样,能抑制两种主流EGFR突变,同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望,主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强,它抑制正常EGFR的能力也第一代药物更强,因此出现的副作用也更严重,这直接影响了对病人的给药剂量和频率。由于剂量比理想状态低,因此对肿瘤的抑制作用很有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数(Therapeutic Index)”偏低:一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何,也要看它影响正常细胞的能力,这俩特性差异越大越好,化疗药物一般两者都高,各种垃圾保健品两者都低,因此都不理想 。失败是成功之母,药厂并没有放弃,因为我们在这个过程中意识到,要开发更好的EGFR靶向药物,必须要找到能抑制新的T790M突变,且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后,大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市,但有几个已经在3期临床实验,代表药物是Clovis公司的CO1686,阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816(药物上市前一般都只有代号,没有名字)。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的的肺癌病人有不错的疗效,同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能,皮疹和腹泻等副作用都大大减少,病人生活质量进一步提高。由于这些原因,第三代EGFR抑制剂应该今年会被FDA批准,用于对易瑞沙等药物产生抗性的病人。另外,由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变(L858R和19号外显子缺失),从长远来看,第三代药物有可能会取代易瑞沙,成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物,和先使用一代药物再使用三代药物,哪种效果更好.和20年前相比,格列卫,易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症病人的生命,同时由于副作用小,可以口服,极大改变了病人的生活质量。 癌症很难治愈,因为它不断进化,不断对靶向药物产生抗药性,科学家都在很努力地理解这种进化,并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折,但整个领域明显是在进步的,新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症,请不要灰心,如果你对药物产生了抗性,也不要放弃,不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器,同时,我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你!