黄德波医生的科普号

SRS:立体定向放射外科(单次)；FSRT:分次立体定向放疗；CRT:常规分割放疗 1：1级脑膜瘤放疗剂量：SRS:14–16 Gy/1fFSRT:20–24 Gy/4f;或25 Gy/5fCRT：52.2–54 Gy，1.8–2 Gy/f；视神经鞘脑膜瘤给予50.4 Gy，1.8 Gy/f靶区勾画未切除的1级脑膜瘤：GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术，SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。未完全切除的1级脑膜瘤：GTV:术腔、残存的强化的肿瘤，包括可疑的硬脑膜和/或骨受累区域，以及术前硬脑膜附着部位；CTV:0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术，SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。 2：前庭神经鞘瘤和非前庭神经鞘瘤放疗剂量及靶区勾画：SRS:12–13Gy/1f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV,PTV:取决于放疗技术，常为0-1毫米。FSRT:20Gy/4f;或25Gy/5f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV,PTV:取决于放疗技术，常为0-1毫米。CRT：46.8–54Gy，1.8–2Gy/f；GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤，CTV=GTV,PTV:取决于放疗技术，常为0-3毫米。 3：垂体瘤放疗剂量：SRS:非功能性腺瘤：15–16 Gy/1f;功能性腺瘤：基于视神经/视交叉耐受性，18-25Gy/1f(最好>20Gy/1f)。CRT：非功能性腺瘤45–54Gy，1.8–2Gy/f，功能性腺瘤：54–55.8Gy，1.8–2Gy/f.靶区勾画未切除的病灶：GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV：0-0.3cm，取决于放疗技术和日常摆位技术，SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。术后残存或复发病灶：GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰，以及术前病灶侵犯的范围；PTV:外放0.3-0.5cm，取决于IGRT使用频率、放疗技术和日常患者摆位技术。 4：血管球瘤/副神经节瘤放疗剂量SRS:14–16Gy/1fFSRT:25Gy/5fCRT：50.4–54Gy，1.8–2Gy/f；靶区勾画GTV:在模拟定位MRI和CT上勾画肿瘤；CTV:外放0-0.5cm，于解剖屏障处缩减修饰；PTV:外放0-0.3cm，根据放疗技术和日常患者摆位技术，SRS或FSRT外放0-1毫米，常规分割放疗外放1-3毫米。 参考：《TargetVolumeDelineationandFieldSetup》Second Edition。

1：哪些潜在可切除的III期非小细胞肺癌患者应考虑新辅助治疗？1） 计划采用包括手术在内的多模式联合方法的患者应接受系统性新辅助治疗。（推荐强度：强；证据级别：中等）2） 计划进行手术切除的N2患者应接受新辅助化疗或新辅助同步放化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）3） 对于可切除的肺上沟瘤患者，应进行新辅助同步放化疗。（推荐强度：强；证据级别：中等） 2：哪些III期非小细胞肺癌术后患者应考虑辅助治疗？1） 未接受过新辅助全身治疗的III期非小细胞肺癌患者应进行以铂类为基础的辅助化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）2） EGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在铂类为基础的辅助化疗完成后，可给予奥西替尼辅助治疗。（推荐强度：强；证据级别：中等）3） 对N2阳性且无包膜外侵犯的NSCLCR0切除术后患者，接受过新辅助或铂类为基础辅助化疗的，不应常规推荐术后放疗。（推荐强度：弱；证据级别：中等） 3：对于不能手术的III期非小细胞肺癌患者，最佳的治疗方案是什么？1） 一般状况较好的不能手术III期非小细胞肺癌应接受同步放化疗，而不是序贯放化疗。（推荐强度：强；证据级别：高）2） III期NSCLC根治性同步放化疗时应选择以铂为基础的双药方案，优选顺铂联合依托泊苷、卡铂联合紫杉醇、顺铂联合培美曲塞(仅针对非鳞癌)或顺铂联合长春瑞滨。限定性声明:对于有顺铂禁忌或不适合顺铂的患者，可以用卡铂代替。（推荐强度：强；证据级别：高）3） 不耐受同步放化疗的III期NSCLC患者（但可耐受化疗）应接受序贯化放疗，而非单纯放疗。（推荐强度：强；证据级别：高）4） 接受同步放化疗的III期非小细胞肺癌患者应接受60Gy的治疗。（推荐强度：强；证据级别：高）5） 对于特定的患者，可以考虑使用高于60Gy低至70Gy的剂量，要特别注意心脏、肺和食道的剂量。（推荐强度：强；证据级别：低）6） III期非小细胞肺癌患者在接受根治性放疗而不进行同步化疗时，可考虑进行放疗剂量递增和单次2.15—4Gy的中等分割剂量。（推荐强度：弱；证据级别：低）7） 初始接受同步放化疗且无疾病进展的III期NSCLC患者应接受达12个月的durvalumab巩固治疗。限定性声明:没有足够的证据改变某些特殊亚组同步放化疗后巩固durvalumab的推荐，如驱动基因突变的患者或PD-L1低表达或无表达的患者。（推荐强度：强；证据级别：高） 参考：ASTRORadiationTherapySummaryoftheASCOGuidelineonManagementofStageIIINon-SmallCellLungCancer；https://doi.org/10.1016/j.prro.2023.01.005

@食管表浅癌内镜切除术后预防术后狭窄的建议是什么？推荐声明：有强烈证据推荐口服泼尼松治疗、黏膜下注射曲安西龙或同时口服泼尼松联合黏膜下注射曲安西龙来预防内镜切除术后狭窄。(共识率:85.2%[23/27]，证据强度:C)。 @对于临床分期为I期(T1bN0M0)胸段食管癌患者，食管切除术和根治性放化疗哪个更好？推荐声明：低级别证据推荐对临床分期为I期(T1bN0M0)胸段食管癌患者进行食管切除术；同样低级别证据推荐对临床分期I期但希望保留食管的患者进行根治性同步放化疗，但需进行密切的随访和及时的挽救治疗。(共识率:92.3%[24/26]，证据强度:C)。 @对于浅表性食管癌内镜治疗发现pT1a-MM病变侵犯血管或发现pT1b-SM的病变，建议将哪种治疗方法作为补充——食管切除术或化放疗？推荐声明：有证据表明，对于经内镜治疗食管浅表癌后明确为pT1a-MM病变伴血管侵犯或证实为pT1b-SM病变的患者，建议将食管切除术或放化疗作为补充治疗方式；然而，目前还没有足够的证据证明哪一种更优。(共识率:89.3%[25/28]；证据强度:C)。 @对于Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，应该推荐手术为主还是根治性放化疗为主？推荐声明：低级别证据推荐对Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者以外科手术为主要治疗方式。(共识率:100%[28/28]，证据强度:C)。 @对于手术作为主要治疗手段的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，是推荐术前化疗还是术前放化疗？推荐声明：对于手术作为主要治疗手段的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者，高级别证据推荐术前采用多西他赛+顺铂+5-FU三联化疗方案。(共识率:84%[21/25]，证据强度:A) @经历过术前新辅助治疗加手术的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌患者是否还推荐术后辅助治疗？推荐声明：(1)对于接受术前放化疗联合根治性切除术后达到病理完全缓解的II或III期食管癌患者，高级别证据推荐术后nivolumab治疗，无论组织学类型或PD-L1表达水平如何。(共识率:81%[21/26]，证据强度:A)(2)对于接受术前化疗后行根治性切除手术，但未能达到病理完全缓解的II或III期食管癌患者，目前没有证据推荐术后nivolumab治疗。(共识率:92%[24/26]，证据强度:D) @未接受手术的食管癌患者，经根治性放化疗后有残留或复发，是否建议进行挽救性手术？推荐声明：对于未接受手术的食管癌患者，低级别证据推荐对放化疗后的残留或复发病灶进行挽救性手术。(共识率:96.4%[27/28]，证据强度:C)。 @对于不能切除的IVA期食管癌推荐放化疗吗？推荐声明：仅仅有低级别证据推荐根治性化放疗来处理不能切除的IVA期食管癌。(共识率:100%[28/28]；证据强度:C)。 @根治性化放疗后完全缓解的Ⅱ期、Ⅲ期或IVA期食管癌患者，是否建议巩固化疗？推荐声明：仅仅有低级别证据推荐对根治性化放疗后完全缓解的Ⅱ期、Ⅲ期或IVA期食管癌患者行巩固化疗。(共识率:96.4%[27/28]；证据强度:C)。@对于不可切除的局部晚期食管癌(cT4[例如，侵犯主动脉、气管、支气管]N0-3M0)患者，根治性放化疗或诱导化疗后转化为可切除，是否建议手术切除？推荐声明:对于不可切除的局部晚期食管癌(cT4[例如，侵犯主动脉、气管、支气管]N0-3M0)患者，在根治性放化疗或诱导化疗后转化为可切除的，低级别证据推荐进行外科手术。(共识率:89.3%[25/28]；证据强度:C)。 @对于不能切除的晚期/复发性食管癌患者，推荐什么一线治疗方案？推荐声明：①  高级别证据推荐pembrolizumab+顺铂+5-FU疗法作为不能切除的晚期/复发食管癌患者的一线方案。(共识率:92.3%[24/26]；证据强度:A)。 ②高级别证据推荐nivolumab+顺铂+5-FU治疗或nivolumab+ipilimumab治疗作为不可切除、晚期/复发性食管癌的一线治疗，但应考虑患者的一般情况、肿瘤PD-L1表达水平(TPS)和治疗耐受性。(共识率:88.0%[22/25]；证据强度:A) @对于不能手术切除的晚期/复发性食管癌患者，推荐什么二线治疗方案？推荐声明： 无PD-1抗体治疗史的患者：a.      对于无PD-1治疗史的患者，高级别证据推荐使用nivolumab治疗鳞状细胞癌。(共识率:100%[25/25]；证据强度:A)b.      对于无PD-1治疗史的患者，低级别证据推荐Pembrolizumab治疗CPS≥10或MSI-H或TMB-H的鳞状细胞癌。(共识率:96.2%[25/26]；证据强度:B) 无紫杉类治疗史的患者c.      对于无PD-1治疗史且没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:96.4%[27/28]；证据强度:C)d.      对于有抗PD-1治疗史，但没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:100%[28/28]；证据强度:C) @对于不能切除的晚期/复发性食管癌患者，如果氟尿嘧啶+铂类作为一线治疗，抗PD-1抗体治疗作为二线治疗，三线治疗的推荐是什么？推荐声明：对于没有紫杉类治疗史的患者，低级别证据推荐紫杉醇治疗。(共识率:100%[28/28]，证据强度:C) @是否推荐姑息性放疗用于治疗IVB期食管癌伴梗阻的患者？推荐声明：低级别证据推荐姑息性放疗用于IVB期食管癌伴梗阻的患者。(共识:100%[28/28]；证据强度:C) 参考：https://doi.org/10.1007/s10388-023-00993-2    

内镜监测对于食管癌放化疗后完全缓解的患者，应进行CT或内镜以监测复发。由于如果早期发现食管腔内复发可以通过挽救性治疗治愈，因此从生活质量(QOL)和预后的角度来看，内镜监测是非常重要的。即使根治性放化疗后达到完全缓解，原发性肿瘤的复发率仍然很高。达到完全缓解后的1个月进行一次内镜检查，第1年内每2-3个月检查一次，随后每4-6个月检查一次，以及早发现食管原发灶的局部复发。即便没有达到完全缓解，治疗后定期内镜检查也很重要，这样可以早期发现残存病灶或复发灶，并通过内镜手段或手术进行挽救治疗。 手术治疗颈段食管癌的手术治疗在颈段食管癌的治疗中，经常需要同时进行喉切除术；因此，通常选择术前化放疗或根治性化放化疗来保喉。喉保留手术虽然能够保留发声功能，但可能会增加误吸和肺炎的风险，因此在选择这种治疗方法时需要谨慎。发声功能的丧失而导致的QOL的降低在经历了联合喉切除术的患者中造成了严重的问题。到目前为止，接受手术治疗的颈段食管癌患者与接受根治性化放疗的颈段食管癌患者在治疗后的预后方面没有显著差异。在选择这些患者的适当治疗时，应适当考虑QOL等因素。 胸段食管癌的手术治疗胸段食管癌通常伴有颈部、胸部和腹部区域的广泛淋巴结转移，需要进行三野淋巴结清扫术。除了传统的右开胸开腹手术，最近还引入了胸腔镜手术、腹腔镜手术、机器人辅助手术、纵隔镜手术和其他新的术式，尽管需要进一步的研究来确定它们的有效性和安全性。 胃食管结合部癌的手术治疗对于食管胃结合部癌，特别是Nishi分类的腺癌或SiewertII型癌的治疗策略和外科手术，目前还没有一致的意见。日本食管协会-日本胃癌协会联合工作组根据前瞻性研究中淋巴结组的转移率，提出了根据食管侵犯长度来确定最佳淋巴结清扫范围和手术方法。 围手术期管理及临床路径合适的围手术期管理以防止术后并发症是非常重要的。尽管许多机构已经引入了食管癌患者围手术期管理的临床路径，但在不同机构间有所不同，其有效性尚未确定。在欧美，快速康复外科手术(ERAS)已经作为一种新的围手术期管理方案引入许多外科手术，并且已经证明它可以减少食管切除术后的并发症，缩短住院时间。食管癌患者通常营养不良，ERAS指南指出营养评估和肠内营养可降低术后并发症的风险。许多机构都提供早期下床活动的术后康复方案，并且研究了术前康复降低术后并发症风险的可能性。 化疗/放疗术前/术后辅助治疗晚期食管癌不能通过单纯手术来完全控制，目前经明确了新辅助/辅助治疗的有效性。根据早期JCOG9907研究的结果，术前顺铂+5-FU(CF方案)治疗是标准治疗；然而，近期的JCOG1109研究显示，与术前CF组相比，术前多西他赛+顺铂+5-FU(DCF)治疗组的生存期明显延长，术前DCF方案现在被认为是新的标准治疗选择。由于术前治疗会增加治疗相关毒性，因此应采取预防不良事件的措施，并谨慎选择合适的患者。Checkmate-577研究证明了术后nivolumab治疗的有效性，术后没有达到病理完全缓解的患者中，使用nivolumab1年延长了无病生存期。但本研究招募的是接受术前放化疗的腺癌或鳞癌患者，这种治疗对接受术前化疗的患者是否有效尚不清楚，因为术前化疗是日本的标准治疗方法；因此，应仔细考虑风险获益比之后考虑是否接受术后nivolumab治疗。 放化疗对于局部晚期食管癌，放化疗比单纯放疗能提供更长的生存期，被作为非手术治疗的标准治疗手段，根治性化放疗适用于临床0     期至IVA期的患者。JCOG0502研究表明，临床I期患者放化疗的结果不劣于手术。尚没有研究直接比较临床II期或III期患者放化疗和手术孰优孰劣。如果患者拒绝手术，放化疗是最重要选择。在考虑最合适的治疗策略时，选择合适的放射剂量、靶区和化疗方案是很重要的，同时也要考虑放化疗后残留和复发病灶的挽救治疗。 单纯放疗根治性放疗推荐同步放化疗；当因并发症、高龄、一般状况不佳或其他原因等因素而无法应用化疗时，通常选择单纯放疗。此外，应避免不必要的延长放疗持续时间。 食管癌根治术后随访/复发后的治疗食管癌根治术后随访的目的是(1)早期发现和治疗复发灶，(2)在完成治疗后提供系统性管理并评估改善短期至中长期的QOL，以及(3)早期发现和治疗多原发性癌。注意异时性多原发性食管癌和发生于其他器官的双原发癌是非常重要的。需要确定基于共识的随访系统并验证其有效性。食管癌根治术后复发患者的生存率很低。根据复发类型(淋巴结/局部复发、远处器官复发、胸膜和腹膜复发或混合复发)、复发是否在手术区域以及复发时患者的一般情况，治疗方法各不相同。在许多报告的病例中，早期发现和治疗可以使患者长期存活，这取决于复发病灶的数目和范围；然而，目前几乎没有高水平的证据证明手术或(化)放疗可以根治复发性食管癌。但经常使用这些手段来控制复发病灶进一步恶化或改善患者的QOL，很少有研究比较这些治疗手段与最佳支持治疗之间的有效性。 姑息治疗应该为所有类型的癌症普遍提供姑息治疗，并且要求所有参与癌症治疗的医疗专业人员掌握姑息治疗的基本知识和技能。至于心理和精神方面，一些癌症患者出现焦虑和抑郁等精神症状，有必要将这类患者转诊给心理健康治疗专家。食管癌患者，出现吞咽困难、营养不良、咳嗽以及其他症状会降低QOL，因此即使在早期也应考虑提供特异性治疗以缓解这些症状并改善患者的QOL。 内镜下支架植入不可治愈的食管癌的患者可能会由于食管梗阻或食管瘘形成而出现各种症状，从而导致QOL恶化。姑息性(化学)放疗、食管支架和其他治疗方法用于改善由食管梗阻或食管瘘引起的症状。姑息性放疗不良事件发生率较低，并且在缓解疼痛方面比支架置入术更有效，而支架置入术更快速地改善吞咽困难。从患者偏好或患者状况的角度来看需要快速改善吞咽困难时，食管支架将是最佳的治疗选择。 在(化)放疗后出现癌性梗阻的不可治愈的食管癌患者中，食管支架是治疗选择之一。虽然放疗后食管支架置入会增加不良事件的风险，如出血、瘘和穿孔，但据报道，使用低张力的支架相对安全。除了食道支架术之外的另一个选择是建立营养通路，让病人可以转到家庭护理。经皮内镜胃造瘘术非常安全，与支架置入术相比，存活率更高。因严重梗阻而难以进行经皮内镜胃造口术的患者或者有腹部手术史的患者，可以进行开放式胃造瘘术或空肠造瘘术。 主动脉支架植入对于局部晚期食管癌患者，主动脉支架植入术可能是一种挽救生命的选择。然而，大多数关于主动脉支架植入术的报道都是个案报道，主动脉支架植入术的有效性尚未确定。此外，到目前为止，只有几个病例报告显示了预防性主动脉支架植入术在侵犯主动脉食管癌根治术中的有效性，还需要进一步的研究来评估其有效性。 参考：https://doi.org/10.1007/s10388-023-00994-1

@只有在技术上可行且临床上保证所有病变都安全的情况下，才建议对≤5个颅外转移的患者进行根治性的局部治疗。根治性的局部治疗也是有条件地推荐用于经谨慎选择的非小细胞肺癌颅外同时性寡转移、异时性寡复发、诱导后寡残存或诱导后寡进展的患者。@对于寡转移性非小细胞肺癌来说，放射治疗和手术是唯一推荐的局部治疗方法。当多个器官有转移，或者当临床的首要任务是最大限度地避免全身治疗中断时，优选放射治疗；而当需要进行组织样本基因检测以指导全身治疗时，优选手术治疗。@对于治疗顺序和时机，重点是对有症状的转移瘤优先进行根治性局部治疗。对于患有无症状的同时性寡转移患者，建议在开始根治性局部治疗之前，至少进行3个月的标准的系统治疗。@在合适的情况下，最好采用大分割放射治疗或立体定向体部放射治疗。@在以前治疗的部位出现所谓的寡进展，和/或在新的部位出现寡复发，可能会受益于再程局部根治性治疗，目的是延长无进展生存期或延迟更换系统治疗方案。参考：PractRadiatOncol.PublishedApril25,2023.

@普通人群中临床明显的垂体腺瘤的患病率约为1/1100。大多数偶然发现的垂体微腺瘤不会随着时间的推移而生长或引起症状。大约53%的垂体腺瘤是泌乳素瘤，可导致性腺功能减退、不孕和/或溢乳。12%是生长激素瘤，导致成人肢端肥大症和儿童巨人症，4%是促肾上腺皮质激素瘤，自主分泌促肾上腺皮质激素，导致高皮质醇血症和库欣病。@如何评估垂体瘤？所有垂体瘤患者都需要进行内分泌评估。大腺瘤(病变>1cm)的患者需要评估占位效应，包括垂体功能减退和视野检查，视野检测用于肿瘤毗邻或压迫视交叉的患者。@对于已知或疑似垂体瘤的患者，选择什么样的影像学检查？建议使用专门的垂体协议对蝶鞍区进行高分辨率磁共振成像。@垂体腺瘤如何治疗？垂体腺瘤除泌乳素瘤外通常选择经蝶手术，对于泌乳素瘤，首选多巴胺激动剂治疗，如溴隐亭和卡麦角林，除非这些药物有禁忌。许多类型的垂体瘤都有药物治疗；但对于一些肿瘤，包括无功能的微腺瘤，可以选择磁共振定期监测。放射治疗是不适合手术或不愿手术患者的另一重要选择。@垂体瘤内分泌评估@泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病的药物治疗参考：JAMA.2023;329(16):1386-1398.doi:10.1001/jama.2023.5444

@2023年4月ESTRO-EANO发布胶质母细胞瘤靶区勾画指南，其中有一点是GTV外放至CTV的边界问题，由原来的2cm变为1.5cm。@与之前版本的变化@近期发表了不少关于CTV外放边界的研究，绿皮杂志去年发表了一项研究，回顾性创建了一项CTV外放1cm理论计划，分析显示CTV外放1cm与标准2cm的复发模式是相同的。PRO杂志今年也发表了一项胶质母细胞瘤采用SRS治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，外放5mm的边界，结果显示复发模式与传统治疗模式相似。@相信随着研究的推进，下一步指南关于CTV外放边界可能还会有缩小。个人认为对于未手术切除的、高龄体弱的、肿块体积较大的病变，适当缩小外放边界是合理的。@放疗剂量：标准方案是60Gy/30f，每次2Gy，同时每日口服替莫唑胺。对于年老体弱年患者(65-70岁)或预后较差的患者，可采用大分割方案，如40.05Gy/15f,2.67Gy/f或34Gy/10f,3.4Gy/f，目标是在2-3周内完成治疗。另外，对于肿瘤相对小的年老体弱患者，可考虑采用25Gy/5f的分割模式。参考文献：1：https://doi.org/10.1016/j.radonc.2023.1096632：https://doi.org/10.1016/j.radonc.2022.11.0243：https://doi.org/10.1016/j.prro.2023.01.008 

髓源性抑制细胞(MDSCs)可导致抗PD-1免疫治疗耐药。全反式维甲酸(ATRA)可诱导MDSCs成熟并改变其免疫抑制作用。全反式维甲酸联合pembrolizumab可能逆转这种耐药机制，以增强抗PD-1免疫治疗疗效。在最近的《ClinicalCancerResearch》杂志上，发表了pembrolizumab 联合全反式维甲酸(ATRA)治疗晚期初治黑色素瘤的Ib/II期研究结果。虽然一些晚期黑色素瘤患者经抗PD-1治疗效果极佳，但大多数患者没效。即便与其他免疫检查点抑制剂(ICIS)联合使用，大多数患者也会出现原发性耐药或获得性耐药。在接受抗PD-1治疗的患者和不接受抗PD-1治疗的患者之间，结果的差异凸显了针对耐药机制的必要性。这项研究的作者提出ATRA作为一种可能的治疗方法，通过靶向免疫抑制的髓源性抑制细胞(MDSCs)来增强抗PD-1的疗效。在多条不连续的通路中，MDSCs与有效的抗肿瘤免疫功能受损有关。这项研究初步表明，pembrolizumab联合全反式维甲酸是安全的，3-4级不良事件的发生率很低，而且联合治疗有惊人的高应答率，尽管患者样本量偏少。外周血检查显示，经全反式维甲酸治疗后，循环中MDSCs减少，而HLA-DR+髓系细胞增加。MDSCs是一组具有可塑性的、多样化的以未成熟为主的髓系细胞。MDSC是由病理刺激触发的，以提供固有的宿主防御；然而，在慢性炎性刺激下，如晚期癌症一样，MDSC的产生可能作为一种保护机制来抵抗炎症介导的组织损伤。MDSCs水平与晚期癌症患者的肿瘤负荷和治疗反应相关。与成熟的髓系细胞不同，MDSCs的吞噬能力较低，而是对效应性T细胞功能产生广泛的抑制作用。MDSC免疫抑制的具体机制包括免疫检查点的表达，清除T细胞功能的关键代谢物，产生对T细胞有毒性的活性氧，以及分泌可溶性免疫抑制细胞因子。然而，全反式维甲酸改变MDSCs的分化状态，将其转化为免疫抑制较少、更成熟的髓系细胞。ATRA隶属于维甲酸家族，最为人所知的可能是在治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)中的基础作用。这是染色体易位的一种疾病，产生PML-RARα融合蛋白，反过来又阻止了早幼粒细胞的髓系分化。全反式维甲酸能够诱导这种癌蛋白的降解，从而使APL细胞正常成熟。绝大多数APL患者能完全缓解。虽然经常观察到ATRA通过诱导成熟来减少癌症患者的MDSCs，但ATRA对MDSCs发挥作用的其他机制尚不清楚。虽然ATRA单药不可能如APL相似的抗肿瘤效果，但之前的研究表明，可能与更有效的ICI（如pembrolizumab）起协同作用。这项研究表明，ATRA联合pembrolizumab耐受性和疗效均良好，同时循环中的MDSCs减少。71%的患者获得客观缓解，50%的患者达到完全缓解。有缓解的患者外周血中MDSCs显著降低。确定肿瘤内全反式维甲酸联合pembrolizumab的免疫反应也有助于筛选优势人群。由于MDSC抑制抗肿瘤免疫，从MDSC耗竭中获益最多的患者可能是那些非T细胞炎性型或“冷”肿瘤的患者。如果ATRA能从根本上克服肿瘤微环境中MDSCs的负面免疫效应，会使这些患者从抗PD-1治疗中获益。相反，那些T细胞炎症型肿瘤的患者可能应用全反式维甲酸获益不大。可以根据肿瘤表型筛选适合全反式维甲酸联合pembrolizumab治疗的患者。同样，这一联合策略可外推到其他肿瘤中，例如针对肺癌MDSCs介导的抗PD-1疗法的耐药问题，以及全反式维甲酸是否可以联合其他ICI。总之，这是一项非常重要的研究，证明了pembrolizumab联合全反式维甲酸的合理性，期待着进一步探索。 参考资料：DOI：10.1158/1078-0432.CCR-22-3652 

CROSS研究确定了术前放化疗策略作为可切除食管癌患者的标准。然而，10年的随访结果却不太令人满意，接受CROSS模式的患者只有38%治愈，而单独手术的患者有25%治愈。另一种标准治疗，围手术期化疗结果同样令人失望。这两种模式都获益不太大。亟需更好的治疗方案。或许现在是时候来反思如何制定新颖合理的策略，而不能再满足于这微弱的获益了。2021年6月JCO发表了CROSS研究的10年随访结果。试验组的绝对治愈率只有38%，而单纯手术组的绝对治愈率只有25%。远处转移是两组患者的主要死因。尽管试验组的病理完全缓解率为29%(鳞癌为49%)，但长期生存仍令人失望。CROSS方案中的周剂量化疗虽然耐受性良好(术前完成率为91%)，但在治疗微转移灶方面明显不足。自从CROSS以后，新辅助治疗的格局已经发生了很大的变化，更有效的诱导化疗方案(如FLOT，FOLFOX)已经在“CROSS”之前也已应用于临床。手术仍然是最佳治疗手段，而手术技术的标准化在临床研究中也是至关重要的。循环肿瘤DNA分析用于检测新辅助治疗后的微小残存病变是一种很有前景的方法，可能会决定手术的方式。食管癌术后辅助应用检查点抑制剂(CheckMate577)已能改善生存，也触发了对食管癌新辅助免疫治疗的探索，开辟了新纪元。局限性食管癌的另一种标准治疗模式是围手术期化疗。与ECF方案，FLOT方案虽然中位生存期更长，但3级或4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和神经毒性发生率更高。不到50%的患者能完成既定的术后化疗，病理缓解率也较低。即使纳入了大约50%的胃癌患者，预期5年治愈率似乎也不到40%，一般局限性胃癌患者的治愈率往往高于胃食管结合部癌或位置更高的胸段食管癌。因此，新兴的围术期化疗方案并没有比CROSS模式更好，但仍然可作为一种选择。然而，目前局限性食管癌的治疗是基于实践偏好的。外科手术仍然处于核心地位。问题是，这两种模式中哪一种对患者更有利？已有这方面的随机对照研究，期待结果公布，只是CROSS模式治疗持续时间较短，FLOT方案毒性偏高，术后治疗完成率偏低。而对于很多患者来说，有效的全身治疗可能比同步放化疗能更好地控制远处转移。使用CROSS模式一个明显的好处是可以利用Checkmate577的阳性结果。术后辅助应用nivolumab。辅助nivolumab组中位DFS为22.4个月，安慰剂组为11个月。期待最终的OS结果。美国食品和药物管理局已经批准了nivolumab用于辅助治疗。因此，如果要术后免疫辅助，那么CROSS模式可能会更好；除非围手术期化疗后的辅助免疫也有阳性结果。食管癌本质上是对传统治疗有抵抗的。术前放化疗的多个研究中已有显现，围手术期化疗则更为明显。术前放化疗，病理完全缓解率约为25%，大多数患者残存耐治疗肿瘤。然而，围手术期化疗病理完全缓解率仅约为5%。然而与围手术期化疗相比，更高的病理完全缓解率并不能转化为OS的优势。此外，在临床广泛应用之前，所有新的治疗模式都应在研究中心得到实施和验证。大约15%-20%的食管腺癌为印戒细胞癌(SRCs)，其存在与食管腺癌患者的不良预后(耐药)有关。目前尚不清楚这些SRCs意味着什么。从肿瘤干细胞(CSCs)或这些细胞分化而来的细胞有独特的耐药途径，这是目前标准治疗无法克服的。在一项患者分子分析研究中，仅SRCs的存在就超过了所有其他预测因素。因此需要进一步探究SRCs的分子基础，以发现独特的靶点。另外结合临床和分子特征的影像研究可能有助于为患者选择合适的治疗。许多研究证明，肿瘤干细胞的存在对治疗(化疗和/或放化疗)具有抵抗性，残留耐治疗的肿瘤中可见到肿瘤干细胞聚集。有没有可能为每个不同的病人定制个体化的治疗方法？虽然目前手头的工具很有限，但未来似乎是光明的。虽然技术已经很先进，但要及时获得全面的结果分析仍不现实。对这些结果的解读也会令人望而生畏，但各种DNA平台的局限性确实是在不断突破和发展的。多平台分析(包括液体生物标记物/肿瘤抑制基因/免疫成分)对于治疗选择的决策仍不实用。目前尚不清楚这将如何走向，但必须努力摒弃渗透于临床研究策略中的严重经验主义。如何保留食管癌患者的食管？首先，食管癌手术降低了患者的生活质量；其次，有部分患者对术前新辅助治疗高度敏感，单纯通过术前治疗即可治愈，不需要再手术。目前，与围手术期化疗相比，术前放化疗可能会更有利于器官保留。是否手术是基于临床判断或多学科专家的决定。基于临床变量的Nomo图已被用于预测病理完全缓解，但这种模型还不可靠，并且不能作为临床实践的标准。一些生物标记物与放化疗抵抗/反应有关，但为了建立可靠的模型，需要更详实的数据和努力合作。大多数肿瘤学家接受的培训是将患者先进行分期，然后对分期相同的患者给予同样的治疗，而不考虑肿瘤的基因构成或胚系数据。这种传统方法对我们没有很好的帮助。许多大型临床试验都没有对各种因素进行细分。个体化治疗仍然困难重重，因为没有快速检测的手段。有SRCs成分或高代谢的食管腺癌可能是一种模型。SRCS患者CROSS模式或围手术期化疗模式的结果令人沮丧，但仍在使用。这是因为缺乏思路、资源、动力？还是疲于决策？然而，如果能处理好SRCs或高代谢的食管腺癌，那么其他表型的肿瘤处理起来也就容易多了。食管癌研究进展缓慢。传统模式要求我们进行准确的初始分期和多学科评估。这都是可喜的进步。大型的医疗中心和出色的外科医生致力于降低死亡率和发病率。然而，与此同时，我们俨然已成为经验主义专家。现在是时候让我们所有人接受新的挑战，为局限性食管癌患者探寻新的治疗策略，取得更好的结果，让目前的治疗策略退出历史舞台。因此下一步要抛弃以下做法：1.CROSS策略这样的经验主义方法。2.围手术期化疗这样的经验主义做法。3.放化疗后单纯依据临床因素来决定是否手术。4.不进行多学科讨论就做出决策。真正需要做的是：1.通过基因检测准确地进行风险评估。2.进行液体活检以便及早发现肿瘤。3.基于组织分析来识别 Barrett's 食管恶变的风险。4.克服治疗抵抗性(针对肿瘤干细胞和免疫成分)。5.通过可靠的全面分析来决定是否能保留食管(25%的几率能保)，分析包括：血液分析、体细胞改变和基因检测。6.基于液体活检的智能监测，包括：mRNA、ctDNA、蛋白质改变、甲基化、免疫细胞克隆、细胞因子等。 参考：DOI：10.1016/j.jtcvs.2021.12.054

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，C细胞由神经脊衍生，分泌降钙素和癌胚抗原(CEA)，两者都可用作甲状腺髓样癌的肿瘤标记物。尽管MTC在甲状腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多数其他甲状腺癌亚型更具侵袭性。诊断时的分期和年龄是最强有力的预后预测因素，I-III期的5年相对存活率为93%，而IV期的5年相对存活率为29%。1：甲状腺髓样癌RET原癌基因是最常见的驱动突变75%的MTC是散发性的，其余25%是遗传性的，后者组成多腺体综合征，也被称为2型多发性内分泌肿瘤(MEN2)，分为MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型特点是MTC、嗜铬细胞瘤发生率50%，原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)发生率30%，皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠发生率较低。MEN2B是侵袭性最强的MEN2亚型。MEN2B的患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤和特征性的体貌特征，包括马凡综合征样体型伴粘膜神经瘤。散发性和遗传性MTC的处理策略是相同的。RET原癌基因是MTC中最常见的基因改变，存在于MEN2综合征和散发性MTC中。与RET突变不同的是，散发性MTC中可出现RAS点突变，但突变频率不等(18%-80%)，其余散发性MTC病例没有可识别的突变。2：MTC的初始诊断需要临床、放射学、细胞学和生化评估，然后进行基因检测大多数MTC是偶然发现的，部分患者可能会出现颈部压迫症状、腹泻和/或潮红；后两者是因为肿瘤C细胞分泌5-羟色胺、组胺、血管活性肠肽、前列腺素和激肽。少数情况下，由于C细胞异位释放促肾上腺皮质激素，患者出现副肿瘤性库欣综合征。甲状腺癌最初诊断是在超声引导下对甲状腺结节进行细针吸取(FNA)活检。甲状腺髓样癌和滤泡性甲状腺癌之间没有明显的特征性区别。因此，细胞学结果提示MTC应进一步用免疫组织化学方法进行评估。MTC降钙素、嗜铬蛋白和CEA染色阳性，甲状腺球蛋白染色阴性。甲状腺结节分子遗传学检测大大提高了在不确定的FNA样本中对MTC的诊断能力。没有必要对所有甲状腺结节患者常规筛查降钙素。细胞学诊断为MTC后，应检测血清降钙素和CEA水平(术前水平)，然后检测RET胚系突变。所有MTC患者都应该接受基因检测，因为高达7%的散发性MTC病例确实是新发的遗传性突变。此外，大约75%的MEN2B患者有新发的胚系RET突变。基因检测结果可能需要长达3周的时间才能出来。因此，在最初细胞学诊断为MTC后的这段等待期内，临床医生应该询问PHPT和嗜铬细胞瘤患者的个人史和家族史；进行血钙、白蛋白、全套甲状旁腺激素和血浆间质肾上腺素的检测；并检查患者是否有MEN2B的典型体貌特征。颈部手术前应排除是否合并嗜铬细胞瘤和PHPT。手术切除嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺手术。在甲状腺切除术前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科医生在进行全甲状腺切除术时进行四腺体探查。术前必须要进行颈部超声，评估疾病的范围，并帮助指导手术计划。术前降钙素水平>500pg/ml的，颈部广泛病变的，和/或远处转移的需要进一步的术前检查。包括颈部CT增强扫描以评估是否有咽后淋巴结转移及肿瘤侵犯，胸部CT增强扫描以评估是否有纵隔淋巴结和肺转移，腹部CT扫描或腹部增强磁共振以明确是否有肝转移，骨扫描和/或轴位MRI以发现是否合并骨转移。3：全甲状腺切除加颈部淋巴清扫是MTC患者的标准治疗方法，并提供了最佳治愈机会甲状腺全切加颈淋巴清扫是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，当颈部淋巴结出现转移时，大约只有10%的治愈率。关于手术清扫范围，有两种流派。第一种流派是当超声显示无明显淋巴结转移时，建议行全甲状腺切除加预防性中央颈清扫术(CND，VI区)。并根据超声情况决定是否行侧颈淋巴结清扫术(LND，II-V区)。第二种流派考虑血清降钙素水平，当血清降钙素水平>20pg/mL时，建议预防性治疗CND和同侧的LND，当血清降钙素水平>200pg/mL时，同时行预防性对侧颈清扫。初诊发现远处转移时，外科手术切除颈部病变也是合理的，即使不能达到治愈，但可以防止病变发展而侵犯颈部重要结构(如喉返神经、气管、食管、大血管)。对于未能完全切除的局部晚期患者，颈部辅助性外放疗(EBRT)的价值仍然存在争议。最近的两项研究，包括一项大型数据库研究，显示总体生存率没有提高。此外，EBRT对患者来说也有一定并发症风险的，放疗后再用抗血管生成多激酶抑制剂(MKIs)，会增加瘘的风险。RET胚系突变检测阳性的儿童应该接受预防性甲状腺切除术，手术时机根据RET突变美国甲状腺协会(ATA)的风险分类有所不同。预防性甲状腺切除术的目的是在转移发生之前切除高危甲状腺，同时最大限度地减少手术并发症并保持无病状态。ATA“最高危”分类的儿童，即那些带有RET密码子M918T突变的MEN2B的儿童，应该在出生的第一年接受全甲状腺切除术。那些检测出带有634密码子突变的MEN2A和带有A883F呈阳性的MEN2B的患者属于ATA“高危”类别，如果检测到降钙素水平升高，应在5岁或之前接受甲状腺切除术。4.甲状腺手术后，应监测血降钙素和CEA水平，并根据肿瘤标志物水平决定影像方式术后应给予左旋甲状腺素以维持甲状腺功能正常，不进行放射性碘治疗。术后3个月要行降钙素和CEA水平测定，这时是最低值或基线水平。这两种肿瘤标志物需要空腹同时检测，并每6个月一次，这样才能获取可靠的倍增时间。预后不良的因素包括降钙素倍增时间不到6个月，肿瘤负荷大但肿瘤标志物却不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降钙素水平稳定或下降。后两种情况表明MTC分化较差。术后降钙素水平升高至<150pg/ml与颈部病变残存或复发有关。在这种情况下，需行颈部超声。若降钙素水平>150pg/mL，则怀疑有远处转移，检查除颈部B超外还需要颈部、胸部增强CT，腹部增强CT或腹部增强MRI、骨盆肌MRI或行骨扫描。氟脱氧葡萄糖PET-CT不推荐用于MTC，因为在检测疾病方面不如上述成像方法灵敏。另一方面，当肿瘤标志物升高而常规成像无法发现新病灶或病灶进展时，68GaDOTATATEPET-CT是有用的。它在检测骨转移方面也有很大的价值。总体而言，18F-NaFPET-CT在检测骨转移方面具有优势。5.MTC的全身治疗主要用于没有其他有效治疗方案的进展性、不可切除、局部晚期或转移性疾病在大多数情况下，转移性MTC表现为一种缓慢生长的惰性疾病，随着时间的推移，肿瘤标志物逐渐增加。这种情况一般积极监测，而不需要长期系统治疗。颈部再次手术可适用于残存或是复发的病灶。局部治疗如EBRT、手术切除(转移瘤切除)、化疗栓塞术或冷冻消融术可用于治疗单个转移灶或单区域病变。局部治疗用于除一个区域外的其他所有区域都稳定的情况，控制寡转移病变，缓解疼痛，减少并发症发生率，或治疗顽固性腹泻。例如，对骨转移瘤进行EBRT可以减轻疼痛和降低病理性骨折发生率。让患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时应非常谨慎。这些药物一般不能治愈，远期毒性未知，需长期用药，随访间隔较短，并且还可产生获得性耐药。一般来说，TKI用于至少有下列特征之一的晚期转移疾病：在12-14个月内进行性进展(根据RECIST)；有症状但不适合任何局部对症治疗；侵犯周围结构但不能接受局部治疗；降钙素和/或CEA倍增时间不到6个月，虽单个病灶很小，但多个累加起来肿瘤负荷较大；或与MTC相关的严重腹泻或副肿瘤库欣综合征，但缺乏有效的替代治疗方法。美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种TKI用于治疗MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非选择性MKI，分别于2011年和2012年获得FDA批准。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批准的选择性RETTKI，可用于RET突变的MTC的一线或后线治疗。顾名思义，选择性RET抑制剂是特定药物的有效受体，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一个病例研究中，一名当初无法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新辅助治疗后，最终肿瘤完全切除。当有RAS或其他非靶突变的散发性MTC时，非选择性MKI是推荐的治疗方法。为了寻求治疗MTC的新疗法，肿瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫疗法正在进行临床试验。参考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1