吴迪医生的科普号

对于大部分神经科医生来说，胸腺瘤是最熟悉的肿瘤之一。电视剧《过把瘾》中方言结局的惨淡让大众熟知了“重症肌无力”的严重性。重症肌无力这个神经科常见病和胸腺瘤之间的关系非常紧密，也是我们《神经病学》教科书中重点讲解的内容。但作为神经科医生，要知道大约1/3的胸腺瘤患者会伴有自身免疫病，除了重症肌无力外，还有很多神经系统常见或罕见疾病见下。今天带来一个病例分享，让我们可以更加深刻的思考胸腺瘤损伤相关的肌肉病变。患者是一名52岁男性，因“四肢无力2年，加重2月“入院。患者2年前因胸腺肿大切除后（病理资料不详），出现四肢乏力，双下肢为著，乏力感持续无波动。偶有胸闷不适，吸氧后缓解。至外院就诊，查乙酰胆碱受体抗体IgG8.01nmol/L，抗titin抗体IgG+++，抗骨骼肌抗体IgG+，抗心肌抗体IgG+。肌电图未见重频异常。诊断为重症肌无力，予患者“溴吡斯的明60mgtid强的松20mgqd”治疗。症状持续未加重。2月前患者无力症状加重，上肢抬举困难，上楼、蹲起困难，伴全身酸痛，肩背出现红色皮疹，感瘙痒。至我院就诊。3年前诊断为慢性阻塞性肺病，不规律使用氨溴索、茶碱等药物治疗。吸烟30年，30支/日，已戒烟1年。查体阳性体征：肩背部少许散在分布红色斑丘疹，指关节可见Gottron疹。心率104次/分，肌容差，肌肉深压痛明显。肩部4级，髋4膝4+，余肌力5级，四肢腱反射未引出。虽然患者疾病早期有多种重症肌无力相关抗体的阳性，但在本次就诊时发现典型皮疹、无力加重、肌痛等表现，临床考虑为皮肌炎可能。患者因经济问题，我院仅同意完善未做相关检查，血CK1500U/L。12项肌炎抗体谱Ro-52+，余未见阳性。肌肉MRI见图可见肌肉除了筋膜、肌束膜的水肿外，还存在不规则分布的片状肌肉水肿，整体倾向于皮肌炎改变形式。完善上肢肱二头肌肌肉活检如图病理改变上炎症结合ACP束周升高为著，炎性细胞和膜攻复合物分布均以束周和肌纤维间明显，仍考虑皮肌炎改变可能性大。考虑患者病程较长，且有呼吸受累表现，建议患者使用丙种球蛋白+激素治疗观察，酌情考虑是否加用免疫抑制剂。但遗憾的是患者由于经济问题，仅选择单用激素治疗。甲强龙500mg起始冲击治疗，每3日减量，改为口服治疗之前，患者感胸闷、无力，尤其是肌痛症状显著改善。在随访过程中，患者强的松口服剂量减少到30mg/日以下，即再次出现肌痛、无力、胸闷感，复查CK1900U/L。予强的松30mg/日口服，并加用他克莫司1mg2次/日，五酯胶囊口服，患者症状改善。3月后，患者激素逐渐减量，后维持于强的松15mg/日，他克莫司1mg2次/日，五酯胶囊口服治疗，CK稳定于400-700U/L范围内。患者由于病程较长，肌容差，除调整口服药物外，医从性较差，也不配合康复治疗，所以肌力一直未能恢复理想状态，比较遗憾。 

在2022年的睡眠日，我们也来谈谈神经肌肉病患者的呼吸睡眠障碍问题。很多的神经肌肉病会有呼吸相关问题，睡眠障碍的主要诱因之一，也是呼吸功能的异常。这篇文章主要是从呼吸的问题理解神经肌肉病患者睡眠障碍或者睡眠呼吸问题。常见的神经肌肉病包括前角疾病如运动神经元病（ALS、渐冻人等）、脊肌萎缩症、颈膨大以上脊髓损伤，周围神经疾病如格林巴利综合征、卟啉病等，神经肌肉接头疾病如重症肌无力、先天性肌无力综合征、肉碱中毒，肌肉疾病如庞贝病、多种类型肌营养不良、重症肌炎、离子通道病等均可出现不同程度呼吸功能异常，对于这些患者的呼吸功能监测和睡眠评估，对于早期诊断疾病、判断疾病进程、改善预后、提高生活质量有重要意义。神经肌肉病由于神经肌肉的损伤继而可出现呼吸、气道的多种问题。膈肌无力可导致夜间低通气，出现睡眠障碍和过度日间睡眠。这也是肌肉病中最主要、最严重的呼吸问题。由于大部分这类疾病的患者为慢性症状，起病隐匿，很多时候患者和医生均不能高效识别处理。这部分患者早期睡眠的监测也是指导无创通气（NIV）使用的重要标准舌肌、咽部肌肉的无力可导致呼吸气道梗阻。一个相对极端的病例报道是一名55岁的晚发性庞贝患者，由于严重的舌肌纤维、脂肪化改变，造成重度呼吸睡眠暂停综合征，需要9cmH2O水平的CPAP来改善患者症状，但不幸的是尚未佩戴无创通气呼吸机治疗，患者就由于呼吸衰竭、二氧化碳重度潴留，抢救无效死亡。此外，研究显示庞贝患者气道平滑肌沉积，导致气管管腔的狭窄，且Ca2+信号通路受损。因此良好的气道管理是改善神经肌肉病夜间低通气引起的睡眠障碍的重要措施。多导睡眠图是睡眠-呼吸治疗的客观评估方法。除了常规被检测使用的指标如睡眠效率、N3期的比例，快动眼睡眠期比例和觉醒指数外，对已使用NIV通气治疗的患者，还应检测NIV的不同步指数，包括中枢性呼吸暂停，未触发患者呼吸，呼吸机辅助与患者用力不同步，虽然同步，但是呼吸机压力波幅较前不稳等等情况。从少数文献的报道中，我们可以看到缺乏监测调整的NIV治疗，不能有效改善神经肌肉病患者的睡眠指标（下图显示的是庞贝病患者NIV治疗后睡眠质量无明显的改善），并会出现较高的呼吸机不同步的情况（下面三图是三种ALS患者使用呼吸机时出现的不同步情况）因此，我们推荐神经肌肉病患者可以更好的接受专业睡眠指导，既可以改善睡眠问题，也可以更好的使用无创通气治疗，获得更好的预后。参考文献：Margolis,M.L.,Howlett,P.,Goldberg,R.,Eftychiadis,A.&Levine,S.ObstructiveSleepApneaSyndromeinAcidMaltaseDeficiency. CHEST 105,947–949(1994).Atkeson,A.D. etal. Patient-ventilatorasynchronywithnocturnalnoninvasiveventilationinALS. Neurology 77,549–555(2011).Ambrosino,N.,Confalonieri,M.,Crescimanno,G.,Vianello,A.&Vitacca,M.TheroleofrespiratorymanagementofPompedisease. RespiratoryMedicine 107,1124–1132(2013).Shah,N.M.,Sharma,L.,Ganeshamoorthy,S.&Kaltsakas,G.Respiratoryfailureandsleep-disorderedbreathinginlate-onsetPompedisease:anarrativereview.JThoracDis 12,S235–S247(2020).Boentert,M.,Dräger,B.,Glatz,C.&Young,P.Sleep-DisorderedBreathingandEffectsofNoninvasiveVentilationinPatientswithLate-OnsetPompeDisease. JournalofClinicalSleepMedicine 12,1623–1632(2016).

晚发型庞贝病（LateOnsetPompedisease，LOPD），又称晚发型糖原贮积病Ⅱ型（GSDⅡ）或酸性麦芽糖酶缺乏症（AMD），是一种常染色体隐性遗传代谢性肌病，由溶酶体内酸性α-葡萄糖苷酶（Acidalpha-Glucosidase，GAA）缺乏导致相关细胞的功能障碍。自2006年以来，α葡糖苷酶替代疗法（ERT）已被批准用于庞贝病的治疗，多项研究证实ERT能改善晚发型庞贝病患者运动和呼吸功能。本文总结1例LOPD足量规律接受6次ERT后的临床效果和评估。患者的呼吸和运动功能均显著改善，CT定量测定观察到患者骨骼肌含量增加和肝脏密度的降低。病例资料：37岁男性，17年前自觉体能较差，表现为双手上举费力、跑步较慢。后自觉四肢无力逐渐加重，爬楼困难，蹲、起动作稍费力，活动后常有四肢酸痛感，休息好转，四肢逐渐消瘦，爬楼梯后胸闷气喘。2019年出现行走困难，活动后呼吸困难，外院考虑“肌病”，营养及支持治疗后无好转。2020年2月开始持续呼吸困难、意识障碍并接受气管插管接呼吸机辅助通气治疗，后转入我科。我们通过他的查体、病史、肌肉活检、干血斑法（DBS）、基因检查，最终确诊该患者为晚发型庞贝病（II型糖原储积症）。与患者家属充分沟通，患者家属接受阿糖苷酶α800mg静脉滴注2周/1次ERT治疗，并同意进行全面的评估。治疗和评估：1）治疗前患者运动状态（表1），CK：601U/L；治疗1周后，患者逐渐可间断脱机10小时左右；该患者还存在手指、脚趾的力量减弱，可能和患者感染状态相关。2）治疗1月后，患者每日间断脱机13小时左右，可床旁站立、缓慢步行，评估运动功能见表1，457U/L（2020-07-21）、患者继续维持ERT，剂量、频率同前。3）连续治疗3月后，患者可适当下床活动，间断脱机13-16小时，运动功能（表1），脱机6min步行可达200m左右。复查DBS：GAA2.85；CK397U/L6次ERT后患者运动、呼吸功能明显恢复（表1），体内GAA活性升高，使用IMAGEJ自动调节像素区间（-29至190）选取肌肉，半自动化选取患者治疗前后同一层面CT影像（竖脊肌群、双下肢大腿前后侧肌群和小腿后侧肌群），自动量化各层面肌肉横截面积（cross-sectionalarea，CSA），结果显示：三个层面肌群平均密度值（HU值）减低（图3），大腿、小腿层面肌肉CSA增加（图3），同时观察到同一区域肝脏密度减低（图3）。表1患者治疗前后四肢肌力变化图2.患者胸部和双下肢CT量化层面和肌肉自动勾画示例。治疗前：A竖脊肌层面；B大腿层面C小腿层面；治疗后：D竖脊肌层面；E大腿层面F小腿层面图3胸部和双下肢CT量化层面治疗前后变化趋势：A患者竖脊肌（ErectorSpinaeMuscles）、大腿肌肉（ThighMuscles）、小腿肌肉（CnemisMuscles）衰减系数（HU值）均呈下降趋势；B患者大腿肌肉、小腿肌肉在治疗后CSA呈现上升趋势，竖脊肌变化不明显；C患者竖脊肌水平面肝脏内同一区域密度值在治疗后下降。讨论与思考1970年Engel等人报道酸性麦芽糖酶缺乏症中存在发病年龄较晚、表型较轻类型，即晚发型庞贝（LOPD）[7]。LOPD包括发病年龄大于1岁和1岁内起病未合并心脏病的所有患者，发病率约1/57000。以缓慢进展型躯体近端肌群和呼吸相关肌群无力隐匿起病，体征和症状包括：（1）骨骼肌受累：运动不耐受、肢体肌无力，腰痛；（2）呼吸功能受累：呼吸衰竭、睡眠呼吸暂停和呼吸道感染；（3）胃肠道受累：胃肠功能失调，少数患者存在肝肿大；（4）神经系统：椎基底动脉系统血管性扩张和颅内动脉瘤；（5）心肌病：少数患者存在心律失常和心肌肥厚；依据GAA基因遗传分析和血液、成纤维细胞或肌肉组织中GAA活性测定明确诊断。LOPD为常染色体隐性遗传肌病，由GAA基因致病突变引起。截至2020年12月，庞贝病数据库（http://www.pompevariantdatabase.nl/）已报道910种GAA突变；70种突变和晚发型庞贝病相关。基因突变和剩余GAA活性水平影响LOPD的临床表型。但由于非遗传因素对LOPD表型修饰作用，基因型与临床表型之间相关性证据不充分。突变具有种族和地域差异，c.‐32-13T＞G是LOPD全球热点突变，多见于白种人；c.2238G＞C和c.2662G＞T为中国LOPD热点突变，以发病早和呼吸功能易受累为特点，预后不良。本例患者为9号外显子点突变c.1409A＞G，数据库暂无相关表型报道，9号外显子目前报道突变与庞贝病表型相关总结见（图5），缺失突变、移码突变与较严重表型（典型婴儿型）相关。2006年，阿糖苷酶α替代疗法（ERT）批准用于庞贝病的治疗，ERT可增加肌肉，心脏和肝脏内GAA活性并清除其中异常贮积糖原。重组人类α-葡糖苷酶（RecombinanthumanGAA，rhGAA）与人体酸性α?葡糖苷酶在结构和功能上高度相似，通过甘露糖?6?磷酸受体介导，靶向进入溶酶体并水解糖原。影像学可量化评估庞贝病患者肌肉状态，报道示ERT可以延缓LOPD患者肌肉脂肪病变进展。研究观察到糖原贮积引起受累器官CT密度增加。本例患者三组肌群CSA和肝脏CTHU值减少（图3），提示体内异常糖原累积减低，另一方面，晚发型庞贝病患者在规律ERT后仍有肌肉脂肪变进展，同样导致其HU值减低。小腿相关肌群HU值较其他两组高，与其受累较轻相关。患者双下肢肌群CSA呈增加趋势，与既往研究ERT重建LOPD患者肌细胞功能恢复和四肢肌群血供丰富相关。尽管本例患者ERT反应尚可，目前ERT仍存在局限性。首先，部分肌群对ERT不敏感，ERT随访研究提示LOPD患者血管、胃肠道、呼吸运动相关平滑肌和受累严重的骨骼肌糖原清除效率低下纠正困难。其次，抗rhGAAIgG抗体高滴度可能抑制对rhGAA的摄取，部分接受ERT的LOPD患者可检测到持续抗体高滴度状态，需联合免疫抑制治疗，但这一理论在实践观察中仍存在矛盾。rhGAA也有可能会诱发超敏反应。最后，rhGAA不能通过血脑屏障，对中枢神经系统受累无效。目前庞贝病治疗进展：1、ERT强化治疗a.增加rhGAA上甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-Phosphate，M6P)水平，如neoGAA，提高rhGAA与细胞表面M6P受体结合亲和力，增加其进入细胞的含量，目前已完成三期临床试验第一部分（NCT02782741），快速通道批准上市。期待其三期临床试验后续结果和四期临床试验结果。b.改善rhGAA稳定性，如依赖小分子酶抑制剂的伴侣疗法（ChaperoneTherapy）AT-GAA；利用优化rhGAA（ATB200）和药理学伴侣分子（AT2221），提高GAA结构稳定性。c.通过非糖基化途径进入靶细胞，如试验性融合蛋白治疗方法VAL-1221，其通过平衡型核苷转运体ENT-2，促进rhGAA进入细胞。2、基因治疗近期研究发现，靶向庞贝病基因治疗能促进内源性GAA生成。如诱导mRNA表达增加的反义寡核苷酸疗法（AntisenseOligonucleotidesTherapy,ASO）、利用腺病毒（adeno-associatedvirus，AAV）作为载体进行功能基因传递的基因治疗均为目前热点研究方向。该方法可以更高效提高细胞内GAA水平，有望取代ERT或补充ERT治疗。3、自噬调节治疗因晚发型庞贝病普遍存在自噬功能障碍，自噬调节治疗同样为热点研究。如重新激活哺乳动物雷帕霉素靶点（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）可显著消除肌细胞内自噬积累，同时发现肌细胞萎缩状态发生逆转；预期通过调节自噬减少糖原积累降低ERT耐药性。本病例报道晚发型庞贝病患者经过短期ERT治疗后运动和呼吸功能改善，可能与其致病基因所致较轻临床分型相关。该患者长期随访，1年后已经顺利气管切开堵管，回复生活。希望本病例的总结可以为晚发型庞贝病治疗评估提供参考。

使用呼吸机进行无创通气是绝大多数晚发性庞贝病患者（LOPD）无法回避的问题。本文针对LOPD患者针对无创通气（NIV）的几个常见问题尝试解答，希望对LOPD患者有所帮助。问：LOPD患者何时开始使用NIV治疗？答：不要等到觉得呼吸困难才开始佩戴。LOPD患者包括症状早期患者，均存在舌肌无力和相关的巨舌，独立于其余面肌受累，可引起上气道受阻，尤其是睡眠中。PD病患者存在气道平滑肌细胞的受累，可导致下气道塌陷。此外，LOPD患者可表现出与呼吸肌无力程度不相称的高碳酸血症。研究发现与对照组相比，LOPD组的气道阻塞压力0.1s变化/潮气末CO2压力变化（ΔP0.1/ΔPETCO2）斜率（高碳酸血症呼吸驱动力）显著降低（中位数0.050[四分位数范围0.027-0.118]vs0.183[0.153-0.233]，P＜.001）（下图），约70%（9/13）的LOPD患者该斜率低于5%四分位水平，提示LOPD患者对高碳酸血症的呼吸驱动反应减低。这实际上是呼吸动力不充分导致肺泡通气不足，从而发展为高碳酸血症呼衰。根据现有神经肌肉病呼吸机管理指南中，我们可选择NIV使用的时机：即睡眠呼吸障碍或明显吸气肌无力症状和以下标准之一：1）日间高碳酸血症，2）夜间高碳酸血症(paCO2/tcCO2＞50mmHg)，3）夜间氧饱和度(SaO2)＜90%，连续5分钟，4）夜间较基线pCO2/tcCO2＞10mmHg，5）用力肺活量FVC＜50%，6）最大吸气压MIP＜60cmH2O由于此病起病隐匿，早期症状不明显。早期最主要的低通气症状中，疲劳感、晨起头痛最为明显。患者对睡眠呼吸障碍症状认识有限，且对高碳酸血症不敏感，涉及多学科交叉管理。因此，我们所接触的LOPD患者大多NIV治疗起始偏晚，早期睡眠呼吸监测在LOPD患者启动NIV治疗评估中尤为重要。问：早期使用NIV是否会加重呼吸肌损伤答：LOPD是否依赖NIV，主要取决于患病严重程度。如果错用呼吸机通气模式，可能会导致呼吸肌受损，如持续性正压通气（CPAP）是治疗呼吸睡眠暂停的标准方案，但可能会增加膈肌应力，仅建议在孤立性呼吸睡眠暂停的患者中使用，而出现呼吸肌无力后则建议使用压力支持型双水平正压呼吸机（BiPAP）支持。另外我们前文也已介绍了，LOPD患者建议考虑呼吸肌肉力量和耐力训练，这也有助于更好的维持患者呼吸肌的功能。问：是否可以只吸氧而不使用NIV答：不可以。LOPD患者部分会伴发慢性阻塞性肺疾病(COPD)，发生早期2型呼吸衰竭的风险很高，因为慢性低氧血症、高通气率和死腔通气增加可能加重呼吸肌无力。过量补氧可导致呼吸动力下降和通气灌注不匹配，进一步加重高碳酸血症。在轻度呼吸肌无力的患者中，如果存在COPD或其他肺部器质性改变，则更有可能发生REM睡眠相关的低通气。建议有肺部器质性损伤的LOPD患者，更频繁监测睡眠呼吸，必要时尽早启动NIV。即使患者无器质性肺损伤，如果采用氧疗，过高氧分压会抑制自主呼吸，加重二氧化碳潴留，未充分评估呼吸肌功能和夜间通气情况时，不宜进行氧疗。我们在工作中碰到尚能自主呼吸的患者，肺部感染时在呼吸科常规氧疗，晨起后就出现了夜间低氧的显著头痛。问：应该选择哪种类型的呼吸机进行NIV治疗答：长期使用的NIV呼吸机类型：压力支持型双水平正压呼吸机（BiPAP），自发/定时(S/T)模式是神经肌肉病患者长期NIV最常用的呼吸机模式。目前缺乏对长期无创通气中不同类型呼吸机进行比较的研究。呼吸机模式像瑞思迈的iVAPS、飞利浦的AVAPS、万曼的Tri-level在传统的BiPAP-S/T模式上进行了改进，均可使LOPD患者获得更好的体验。问：我的呼吸机买回来是否需要调整过参数答：通常来说，如果感到吸气闷、气上不来，可能是因为IPAP压力过小、或者压力上升速度不够导致的，注意有些呼吸机使用的禁忌症（气胸、青光眼等）、或者已有肺部并发症，IPAP不能一味地追求过高。如果感到呼气闷，可能跟漏气、中枢性睡眠暂停、EPAP设置过高等导致人机对抗有关。另外，呼吸机的触发灵敏度、吸呼比、呼吸频率、呼气压力释放技术等也会影响到呼吸的舒适度。在呼吸机使用过程中，如果感到不适需要监测血气分析和睡眠呼吸指标，尤其是在睡眠呼吸异常相关症状再次出现或明显呼吸肌无力进展加重时，可根据指标改变，更有指导性的调节呼吸机参数。推荐参数为“：起始：IPAP10cmH2O/EPAP4cmH2O根据血气结果：IPAP2–5cmH2O/EPAP1-2cmH2O（7cmH2O）调整采用较慢的吸气上升时间尽可能的使用有AVAPS、iVAPS、Trilevel等技术的呼吸机，LOPD的患者很难离开呼吸机，一台中高端的机器，一定是性价比最高的。已接触的患者重，有近使用普通ST模式呼吸机的患者，平时尚可，在有活动或呼吸道感染等情况下，不适感非常明显问：我的呼吸面罩总是漏气，该怎么办？答：常用面罩有鼻枕、鼻罩、口鼻罩三种类型，需要根据治疗压力、病程、脸型等因素，匹配合适的尺寸。一项针对2名4-5岁先天性庞贝病患儿的研究发现其口面部查体具有相同特征，即面肌和舌肌低张力，唇功能不全，上颚狭窄，上牙弓横径缩小，舌大，舌尖位置低，轮廓凹，由于上颌-颧部发育不全和下颌前突畸形造成第三级异常咬合。除需口腔内、外正畸装置和口腔肌肉锻炼外，NIV可考虑选用鼻枕取代鼻罩或者口鼻罩，以避免中面部受压影响颅面部发育。对于LOPD患者，虽然已完成发育，但同样无力和畸形的问题，部分患者面部肌肉萎缩明显，鼻罩或者口鼻罩有明显漏气，治疗压力小于14cmH2O的轻症、没有喘憋等情况，同样可以考虑选择鼻枕。需要注意调节头带尺寸。症状较重的患者，治疗压力大于14cmH2O，可以考虑优先选择鼻罩，也有部分神经肌肉病患者使用口含罩获得了良好的治疗效果。鼻枕：一般都会自带三个尺寸，根据佩戴舒适度、漏气情况自己选择即可。优点：与面部皮肤的接触面积最小，不容易有压痕。可避免其他类型面罩漏气对眼睛的刺激，不影响患者佩戴时阅读。缺点：压力较大时对鼻黏膜的直接刺激作用显著增加，长时间使用容易导致鼻腔干燥，入睡后易因鼻枕移位而漏气。适合人群：鼻呼吸人群，容易有面部压疮、治疗压力小于14cmH2O的轻症、没有喘憋等情况。鼻罩：需要考虑鼻翼的宽度、鼻罩的深度。硅胶一定要柔软。优点：简单易用、耐受性好。缺点：长期口呼吸者，容易经口漏气。佩戴过紧，鼻梁、面部容易有压痕。适合人群：鼻呼吸人群口鼻罩：需要测量鼻翼宽度、从鼻根到下唇沿的距离。优点：同时覆盖口鼻，患者可经口和(或)经鼻呼吸，避免经口漏气。缺点：张口呼吸的患者，气体容易进入消化道导致腹部胀气；面部肌肉不足的患者容易漏气；与面部皮肤接触面积较大，鼻梁、面部受压处容易有压痕；覆盖口唇影响患者饮水和言语交流适合人群：长期口呼吸人群（睡眠时嘴巴无法合拢不上、鼻腔阻塞），二氧化潴留患者，无幽闭恐惧症。问：佩戴口鼻罩打呼吸机时，很容易有胃肠胀气，怎么办？答：使用家用无创呼吸机时，由于面罩漏气、气流过大、张口呼吸等，部分空气会通过口腔进入消化道，从而引起胃肠胀气。需要依据患者实际情况及时调整呼吸治疗的参数、面罩大小和规格。患者也可以通过体位变换、腹部按摩排气等方式促进肛管排气。另外LOPD患者胃肠道功能同样受累，需要通过肠道菌群药物、胃肠动力药物改善，也可以借助中医调节，我们自己的部分神经肌肉病患者应用中药治疗在胃肠功能改善方面获得较满意的疗效。问：面部容易有压痕，红印、甚至压疮，怎么办？答：皮肤压痕、破损和不适感，往往由头带、侧带过紧造成，需对称调整，以侧带两侧各可容纳一指为宜。也可尝试更换不同大小（S\M\L）或不同类型呼吸面罩(鼻枕、鼻罩、口鼻罩)，交替使用，更换受压部位。如果皮肤已经出现压痕，可在受压处垫皮肤保护垫、纱布等。如果皮肤破溃或过敏严重，请先暂停使用相关面罩，积极治疗破溃面。问：呼吸机多久消毒一次？日常如何养护？答：呼吸机由主机、湿化器、管路和面罩4个部分组成，每个部分都要定期清洁保养。面罩：可以每日用温水清洁与皮肤接触部分，也可隔日用专用清洁剂清洁。一旦发现硅胶容易发黄、漏气，需及时更换面罩。管路：每日用温水或专用消毒设备清洁管路并自然晾干，防止细菌滋生。湿化器：每日均需更换纯净水以防细菌滋生，不得加入任何添加剂，防止雾化后吸入肺部导致感染。每周至少彻底清洁1次并消毒、晾干。主机空气过滤棉：每天检查过滤棉是否破损，至少每周清洁一次，可用温水或专用洗涤剂清洗后冲净晾干，可重复使用，视具体情况决定是否要更换。主机：放置环境需干净整洁、空气流通，勿阻塞空气输入口。严谨冲洗浸泡，每日需擦拭外壳灰尘。提醒：正规呼吸机厂家都会负责终身消毒保养，网络购机渠道需警惕售后问题。一般购买机器时，厂家的授权工程师应告知患者日常操作、使用注意要点和清洁保养事项。问：使用无创呼吸机时是否需要监测？答：需要。使用家用无创呼吸机时，各种不良反应发生率大概是5-15%，这些不良反应多是短暂的、可逆的，如果及早发现、及时处理，可有助于增强使用信心、稳定治疗效果。使用过程中，需要坚持呼吸功能、血气、多导睡眠图等临床综合评估，系统管理才能让患者有最大获益。尤其是在呼吸状态出现变化时，原呼吸机参数有可能不适合患者。结语：希望这篇文章对晚发性庞贝患者呼吸机使用有指导价值，早发庞贝病患者和其他神经肌肉病患者也可以借鉴。参考文献1.AmbrosinoN,ConfalonieriM,CrescimannoG,VianelloA,VitaccaM.TheroleofrespiratorymanagementofPompedisease.RespirMed.2013Aug1;107(8):1124–32.2.BoentertM,PrigentH,VárdiK,JonesHN,MelliesU,SimondsAK,etal.PracticalRecommendationsforDiagnosisandManagementofRespiratoryMuscleWeaknessinLate-OnsetPompeDisease.IntJMolSci.2016Oct17;17(10):1735.3.DeVitoEL,MonteiroSG,ArujPK.BluntedHypercapnicRespiratoryDriveResponseinSubjectsWithLate-OnsetPompeDisease.RespirCare.2016Jul;61(7):930–5.4.MCCALLAL,SALEMIJ,BHANAPP,STRICKLANDLM,ELMALLAHMK.TheimpactofPompediseaseonsmoothmuscle:areview.JSmoothMuscleRes.2018;54:100–18.5.GaleottiA,DeRosaS,UomoR,Dionisi-ViciC,DeodatoF,TaurisanoR,etal.Orofacialfeaturesandpediatricdentistryinthelong-termmanagementofInfantilePompeDiseasechildren.OrphanetJRareDis.2020Nov23;15(1):329.6.DavidescuL,ManolescuD,OanceaRUandC.NoninvasiveVentilationinNeuromuscularDiseases.NoninvasiveVentilationinMedicine;2018.

庞贝病临床主要影响骨骼肌和平滑肌、心肌、肺和胃肠系统，rhGAA酶替代治疗（ERT）是其临床治疗的主要方法，但仍然存在很多局限性，我们节选2项针对晚发性庞贝病（LOPD）的ERT随访数据，可以发现酶替代治疗对肌力的最大改善作用可能在维持治疗2-3年左右（图1、2）。图1. 14名LOPD患者酶替代治疗后病程随访的95%置信区间。左图为6分钟步行距离百分比，右图为徒手肌力检查绿色方块代表显著改善，红色三角代表显著恶化。图2. ERT治疗前后LOPD组水平病程随访的95%置信区间。A图徒手肌力检查，B图握力计检查，C图6分钟步行距离。实线为自然病程和用药后变化，虚线为根据自然病程的推测未用药病程。m，评估肌肉数；n，人数。因此在新的酶替代药物或基因治疗药物出现之前，更好的监测患者状态，评估受累脏器功能，选用合适的对症治疗药物，就显得尤为重要。我们的公众号也将在后续文章中重点关注这部分内容，深入介绍评估内容和药物合并使用策略。庞贝病患者心脏是最常受累器官，由于心肌破坏，心脏重构、内膜缺血、冠脉灌注不足、慢性缺氧、二氧化碳潴留等原因，导致快速型心律失常成为最常见的表型之一，如心房纤颤、室上性心动过速、窦性心动过速等，β受体阻滞剂是临床最常应用的药物，但目前的研究表明部分β受体阻滞剂可能并不适于庞贝病患者。早在2005版《庞贝病的诊断和治疗指南》中，即提醒注意β受体阻滞剂可能导致庞贝病患者死亡。Han SO等使用GAA敲除（GAA-KO）构建的庞贝病小鼠模型和庞贝病患者成纤维细胞进一步开展了研究。研究团队发现在连续给予GAA敲除构建的庞贝病小鼠模型相应处理5周后，与单独使用ERT或ERT联合β受体激动剂克伦特罗干预的小鼠相比，经β受体阻滞剂普萘洛尔+ERT干预的GAA-KO小鼠出现疾病且体重未增加、腓肠肌重量稍减轻，提示肌肉萎缩。左心室重量/体重没有产生有意义的降低，而ERT对心肌肥厚的疗效已被证实，提示普萘洛尔的使用阻碍了ERT对心脏的有效干预（图3）。ERT+普萘洛尔的干预旋转潜伏期，提示GAA-KO小鼠肌肉功能的改善。而相对ERT+克伦特罗的肌肉改善作用，ERT+普萘洛尔不能改善小鼠的悬笼潜伏期。在小鼠肝脏中可以发现ERT+普萘洛尔抑制了ERT本身对心肌和骨骼肌中糖原的清除作用（图4）。以上研究结果表明，在ERT干预期间联合普萘洛尔，虽然可提高肌肉对rhGAA的摄取，但糖原累积明显增加，以心肌、膈肌最甚，不能实现单用ERT治疗的改善作用。图3. GAA-KO小鼠体重、腓肠肌重量和左心室心肌重量评估。图4.各组织成分中，不同干预方法GAA活性和糖原成分测定对庞贝病患者成纤维细胞（GM04912)溶酶体酶活性的研究发现，普萘洛尔可呈剂量依赖性的降低细胞对培养基中rhGAA的摄取（图5）。图5. 沙丁胺醇（Alb）、克伦特罗（Clen）和普萘洛尔（Pro）对成纤维细胞溶酶体中摄入的rhGAA活性的影响。rhGAA进入骨骼肌需要依赖于不依赖阳离子的甘露糖6-磷酸受体（CI-MPR）。该研究团队后续研究发现β受体阻滞剂卡维地洛和普萘洛尔对CI-MPR和LC3的作用不同，在给予ERT干预后，联合克伦特罗和卡维地洛均可降低CI-MPR浓度，提示由于摄取rhGAA，CI-MPR被中和或降解，而普萘洛尔没有这种作用。而且卡维地洛可降低积累的自噬体（降低的LC3）（图6.）。尽管可以部分增加心肌rhGAA的摄入，并改善腓肠肌肌、心肌的重量，但联合卡维地洛较单用ERT干预，可能导致心肌糖原成分的增加，并导致抗rhGAA IgG1的滴度升高。图6. 心肌CI-MPR和LC3的Western Blot分析。上述动物研究中，未发现非选择性β受体阻滞剂卡维地洛和普萘洛尔联合ERT治疗的显著优势，并且普萘洛尔甚至会影响ERT的干预效果，加上指南中提及的β受体阻滞剂可能导致庞贝病患者死亡。因此，我们建议庞贝病患者避免使用β受体阻滞剂药物来控制心率、改善心功能。参考文献1. Kuperus,E.et al.Long-term benefit of enzyme replacement therapy in Pompedisease: A 5-year prospective study.Neurology89, 2365–2373(2017).2. Papadimas, G. K.et al.Effect of long term enzymereplacement therapy in late onset Pompe disease: A single-centre experience.Neuromuscul.Disord.31, 91–100 (2021).3. Han, S.et al.A beta-blocker, propranolol, decreases theefficacy from enzyme replacement therapy in Pompe disease.Mol. Genet.Metab.117, 114–119 (2016).4. Han, S.et al.Evaluation of antihypertensive drugs incombination with enzyme replacement therapy in mice with Pompe disease.Mol.Genet. Metab.129, 73–79 (2020).