福建省儿童医院小儿神经外科科普号

摘要目的：ACNS1123（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01602666）是一项COG主导的临床II期试验，研究的第一组（Stratum 1）目的是评估在局灶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NG-GCT）的儿童和青少年中，减少放疗（RT）剂量和照射野的疗效。主要目的是评估减量放疗对无进展生存率（PFS）的影响，目的是保护神经认知功能。患者和方法: 患者接受卡铂和依托泊苷交替异环磷酰胺和依托泊苷的六个周期化疗，方案同先前研究（ACNS0122；ClinicalTrials.gov注册号：NCT00047320）。与ACNS0122中使用的36 Gy颅脊髓照射（CSI）加54 Gy肿瘤床增强相比，在进行或不进行二次手术后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者可以使用减量放疗，定义为30.6 Gy全脑室照射（WVF）和54 Gy肿瘤床强化照射。结果：本组共纳入107例符合条件的患者。中位年龄为10.98岁（范围为3.68至21.63岁），75%为男性。107例患者中有66例（61.7%）获得CR或PR，并开始减量放疗。与ACNS0122中的92%和94.1%相比，3年PFS、总生存率和标准误差分别为87.8%±4.04%和92.4%±3.3%。有10例复发，促使研究提早结束；然而，在回顾性中心回顾后，66名符合减量放疗条件的患者中，只有8名（12.1%）的疾病随后进展；6名患者单独出现远处脊柱复发，2名患者同时出现局部和远处复发。血清和脑脊液AFP和beta-HCG水平与PFS无关。结论：局灶性NGGCT患者在化疗中获得CR或PR，并接受低RT治疗，其PFS与接受全剂量全脑全脊髓照射的ACNS0122患者接近；然而，治疗失败的模式差异很大，减量放疗的病例组中都存在脊髓转移。研究设计诊断为NG-GCT的患者，进行化疗治疗，交替使用CE/IE方案。第2、4、6周期后评估。实现CR或者PR，或者二次探查术后CR/PR患者，进行30.6Gy全脑室照射，局部增量至54Gy。二次探查术后依然进展或稳定的病例则出组。患者的一般情况肿瘤标志物情况Beta-HCG最高9999.9（应该是达到了检测上限），血清AFP最高3128.5，脑脊液4214。 病例组的生存情况蓝色是全部病例的生存曲线。红色是符合减量放疗的病例组生存曲线。复发病例：共10例出现复发，2例是脑脊髓同时复发，其余8例均为脊髓复发，所有病例均存脊髓复发。作为对比，ACNS0122研究中，102例中16例复发（复发率15.7%），10例为局部复发，1例为局部和远处同时复发，3例为远处复发，2例为单纯肿瘤指标上升、未见病灶。两者复发模式截然不同，提示未进行全脊髓放疗会增加脊髓复发率。个人理解在纯生殖细胞瘤中，新辅助化疗+减量放疗的治疗效果已经得到确认。但NGGCT恶性程度更高，更容易复发和转移。本研究是尝试对局灶性的NG-GCT进行减量放疗的临床二期研究。虽然PFS和OS与ACNS0122研究中无明显差异，但是本研究中所有复发病例均存在脊髓复发。这提示脊髓放射剂量不足会造成脊髓复发率增加。这也导致本研究提前终止。因此，全脑全脊髓放疗依然是NGGCT治疗的基石。NGGCT是一个高度恶性的肿瘤，无论手术还是化疗，只能减少肿瘤负荷。散落的肿瘤细胞或者肿瘤碎片，可能沿着脑脊液系统播散。即使影像或者细胞学未证实转移，依然需要全脑全脊髓照射，以杀死这些可能散落的细胞，减少远期复发率。

儿童低级别胶质瘤（pLGG）是最常见的颅内肿瘤，总体预后良好。手术切除是pLGG首选治疗手段。大量的回顾性研究表明，根治性切除术（全切除或近全切除）可以让患儿长期无事件生存，但前瞻性研究很少。前瞻性研究的数据对于低级别胶质瘤一期切除术后的处理策略有重要意义。为了明确手术切除的作用，美国癌症协会研究所的CCG（儿童癌症协作组）和POG（儿科肿瘤协作组），合并成立COG（儿童肿瘤协作组），制定了一项前瞻性研究（CCG-9891/POG-9130），以评估手术对肿瘤控制的持久性，以及治疗后的生存率。本文发表于2011年Neurosurgery杂志。第一作者是纽约大学朗格尼医学中心的Jeffrey H. Wisoff博士。摘要背景：中枢神经系统肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤，而40%以上是低级别胶质瘤。不同的位置，切除范围，术后神经诊断评估和组织学已经使得治疗手段和结果变得复杂。目的：探讨手术后疾病控制与生存的关系。方法：从1991年到1996年的前瞻性研究产生了一组手术后观察的低级别胶质瘤患者。如果可能的话，患者的肿瘤位置、切除范围，通过手术医生的记录、病理诊断、术前术后影像学检查等证实。主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和进展后的生存期。结果：726例患者中，518例资料完整可以用于分析。5年和8年OS率分别为97%±0.8%和96%±0.9%，PFS率为80%±1.8%和78%±2.0%。在单因素分析中，组织学类型，残余肿瘤的程度，以及病变部位与PFS、OS显著相关。在多元分析中，无残留病变的全切除术（GTR）是PFS的主要预测因子。在残留疾病有限的患者，56%在5年内没有进展。结论：如果对功能的影响可以接受的话下，全切除应该作为手术的目标。不完全切除术后肿瘤进展情况多变，需要新的因素预测肿瘤行为。研究基本情况一项针对低级别胶质瘤自然史的前瞻性临床试验于1991年启动，1996年结束。该试验由参与机构的评审委员会批准，患者或其监护人给予知情同意。共有726名患者在首次手术后登记。纳入标准包括：年龄低于22岁；除脑干肿瘤和局限于视神经的肿瘤外，所有颅内部位均合格；肿瘤类型包括所有低度胶质瘤；排除具有间变性特征的肿瘤。全切除（GTR）定义为手术报告和术后影像均显示无残留肿瘤，未观察到残留肿瘤影像学证据的患者。最初研究设计是未能完全切除肿瘤的患者术后随机分组，分别进入观察组或者放疗组，但这个设计被放弃了。有残余肿瘤的患者，根据患者的选择进行观察或者接受放射治疗。在疾病进展后，由研究者自行决定对患者进行额外的手术、放疗或化疗（单独或联合）。入组病例的病理诊断、术前和术后CT或MRI影像、外科医生的手术报告均由研究中心审查，确定病例是否合格，并复核肿瘤位置和切除范围。统计分析的主要终点是总生存率（OS），定义为从研究开始到任何原因死亡的时间；无进展生存期（PFS），定义为从研究开始到疾病进展、疾病复发或因任何原因死亡的最短时间；进展后生存期，定义为从疾病进展或复发到因任何原因死亡的时间。结果在726名参与本研究的患者中，208名排除出组。排除原因包括：接受术后放射治疗（n=51）、病例资料不合格（n=25），病理诊断不明（n=44），缺乏影像或复查信息（n=63），但肿瘤部位不符合要求（n=16），或不能参与其他治疗原因（n=9）。本研究最终总共纳入518例患者，年龄0-20.5岁。病理类型主要为毛细胞星形细胞瘤（占76%）。位置以小脑为主，占了一半以上。其中中脑半球32%、小脑蚓部25%。其他部位包括大脑半球（24%）、中线部位（14%）、视交叉/下丘脑（4%）。总体生存期OS与无进展生存期PFS全病例组5年PFS为80%，而8年PFS为78%。而5年OS为97%，8年OS为96%。总体预后良好。不同病理类型PFS存在差异。其中毛细胞星形细胞瘤（JPA）与节细胞胶质瘤预后更为良好。低级别星形细胞瘤及其他肿瘤预后更差。部位对预后影响比较大。整体趋势是：小脑＞大脑半球＞中线部位＞视路-下丘脑。全切除（GTR）后预后更好，OS和PFS均有明显差异。残留小于1.5cc与残留大于1.5cc差距不明显。根据切除程度、病例类型、部位进行分类。全切除的病例，5年PFS多为90%以上，而OS均非常高。只有中线部位、非毛细胞星形细胞瘤的几个个例OS比较差。 而未全切除的病例，5年PFS均仅有50-60%，但OS仍有90-100%。只有中线部位+非毛细胞星形细胞瘤的几例OS较低。个人感受本文是COG研究中手术后观察，研究设计是前瞻性的，可以明确儿童低级别胶质瘤术后的预后情况。低级别胶质瘤全切除术后，基本上可以达到较好的预后。尤其是小脑、大脑半球的病灶。因此，儿童低级别胶质瘤首选手术切除，并且应该尽量完整切除肿瘤。但是，中线部位、非毛细胞星形细胞瘤的低级别胶质瘤，可能有一部分是今天的弥漫性中线胶质瘤（DMG）。这类预后比较差，需要特别注意。未能全切的低级别胶质瘤，也有相对数量的病例保持稳定。但总体而言复发进展可能比较大，然而复发进展后再进行相应处理，总体生存期仍可达到较高水平。因此，术后肿瘤残留，如果没有特别强烈的指征，可以考虑观察病情，密切随访，肿瘤出现进展后再治疗。尤其是放疗，在儿童中可以尽量推迟进行。

新辅助化疗±二次探查手术治疗NG-GCT的效果 COG II期临床研究目的这项II期试验评估了新辅助化疗加或不加二次手术对新诊断的恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NG-GCT）患儿的疗效和生存结果。病人和方法诱导化疗包括6个周期的卡铂/依托泊苷交替异环磷酰胺/依托泊苷。诱导化疗后出现反应不完全的患者进行二次探查手术。化疗后未达到完全缓解/部分缓解的患者，无论是否进行二次手术，均在放疗前接受自体外周血干细胞移植支持下的大剂量化疗（噻替哌和依托泊苷）。结果该研究包括2004年1月至2008年7月接受治疗的102名患者，中位年龄为12岁，其中76%为男性；松果体区占53.9%，鞍上占23.5%。69%的患者通过新辅助化疗达到完全缓解或部分缓解。5年时，无事件生存率为84%±4%，总生存率为93%±3%。在平均5.1年的随访中，16例患者复发或进展，其中7例复发后死亡。没有死亡归因于治疗相关的毒性。复发发生在原发病部位10例，远处复发3例，或两者同时发生1例。在两名患者中，仅通过标记物升高检测到进展。血清甲胎蛋白升高是一个预后不佳的变量。组织学亚型和β-人绒毛膜促性腺激素升高与不良预后无显著相关性。结论新辅助化疗加或不加第二次手术能获得较高的应答率，有助于提高新诊断的恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NG-GCT）患儿的生存率。这个方案应该作为进一步研究的基础。 主要内容摘录基本背景本研究是美国儿童肿瘤协作组（COG）主导的临床研究ACNS 0122，研究名称：评估新辅助化疗加或不加二次手术在NG-GCT放疗前消除所有可测量病灶的能力的临床II期研究(Phase II Study to Assess the Ability of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Second Look Surgery to Eliminate All Measurable Disease Prior to Radiotherapy for NGGCT) 第一作者和通讯作者均为芝加哥儿童医院（Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago）的血液肿瘤科教授Stewart Goldman。Stewart Goldman 研究设计 诊断为NG-GCT的患者，进行6个周期的化疗（交替使用卡铂+依托泊苷，异环磷酰胺+依托泊苷）。达到完全缓解（CR）则进行放疗。化疗后肿瘤进展，则退出研究。有反应但未能达到CR，则考虑二次探查手术。术后CR或者PR伴标志物正常，则进行放疗。术后SD或者PR伴标志物异常，则干细胞支持下大剂量化疗。 放疗方案为36Gy全脑全脊髓，肿瘤局部增量至54Gy。而脊髓转移灶则增量至45Gy。研究组病例基本情况：总共104例病例，90例进入化疗。病例的一般情况男性为主（76%），肿瘤主要位于松果体区（53.9%）和鞍区（23.5%）。根据QARC中心复核，化疗后实现CR的病例达到51%，PR为36%，疾病进展（PD）的为8%。肿瘤标志物情况：血β-HCG大于50为37%，脑脊液为46%。血AFP大于10为53%，脑脊液为44%。脑脊液β-HCG常常高于血β-HCG，但脑脊液AFP一般低于血AFP。 预后情况102例的总体预后情况：5年OS为93%，EFS为84%。总体预后良好。主要的失败都是发生于初始阶段AFP升高是预后不良的主要因素。AFP大于10, EFS明显降低。β-hCG的影响则较小。β-hCG无论是以10还是以1000分组，两组间均无显著差异。对于局限病灶的NGGCT，5年OS达到98%，而5年EFS也为93%。因此局灶性的NGGCT是否需要全脑全脊髓照射，是否可以进行放疗减量，是一个值得探讨的问题。这个问题将在ACNS 1123临床试验中进一步研究。个人感受1.本研究为COG主导的NG-GCT新辅助化疗±二次探查手术的临床研究。旨在放疗前将肿瘤负荷降低到最低。研究最终证实CE/IE方案±二次探查手术能够较为有效的实现这一目标。而这个治疗路径下的NG-GCT患者，其OS和EFS分别超过了90%和80%，明显高于欧洲、日本等同类研究。因此，这种新辅助化疗配合二次探查手术的治疗方案，应该作为今天NG-GCT的首选治疗方式。2.NG-GCT是一个非常特殊的肿瘤。首先，NG-GCT是恶性肿瘤，在没有放化疗控制之下，非常容易复发和转移。其次，NGGCT对放疗和化疗均非常敏感，只要进行了放化疗，都可以使肿瘤迅速缩小。同时，NG-GCT又可以是混合性肿瘤，混有良性和恶性成分，很多病例中，单纯放化疗不能彻底清除病灶。手术、放疗、化疗，三种治疗手段都对NG-GCT有效，这三种方案的顺序就非常重要。本研究中的新辅助化疗±二次探查的策略，其内在逻辑是：1）大多数NG-GCT通过影像结合生化指标就能诊断，无需病理证实。因此活检是没必要的。2）NG-GCT中的恶性成分对化疗极其敏感，因此可以化疗进行减瘤。未行化疗行手术存在很大风险，单纯的活检手术可以刺激肿瘤生长。而切除手术术中，肿瘤碎片脱落可以造成转移，术后恢复时间久，在放化疗之前肿瘤即可迅速生长。3）NG-GCT可以是一个良恶性的混合肿瘤，其中的良性或者偏良性的成分对放化疗无效，因此需要二次手术切除。不切除这些病灶，良性病灶依然可以进展、甚至恶变。4）NGGCT是一个恶性肿瘤，容易播散转移，其细胞碎片需要使用放疗彻底杀灭，以降低远期复发率。放疗前使用化疗、手术将肿瘤负荷降至最低，可以有效提高放疗对肿瘤的控制率。

本研究是SIOP主导的一项多中心RCT，研究比较了CV方案（卡铂+长春新碱，本文中简写为VC方案）与CVE方案（卡铂+长春新碱+依托泊苷）应用于低级别胶质瘤的效果区别。结果显示增加依托泊苷并不改善预后。本文是该研究的最终报告，发表于2017年欧洲癌症杂志。这虽然是一个阴性结果，但这个大规模多中心临床研究，为儿童LGG治疗提供了很多有用的信息。摘要背景：20世纪80年代首次采用化疗治疗新诊断的低级别胶质瘤（LGG）。本随机临床试验旨在比较了两种肿瘤切除术后为期12个月的化疗方案（VC方案和VCE方案）治疗儿童低级别胶质瘤的效果。方法：在欧洲儿童LGG综合治疗策略中，国际儿童肿瘤协会低级别胶质瘤学会（SIOP-LGG）委员会发起了一项涉及118个机构和11个国家的随机临床试验，旨在研究VC方案基础上添加依托泊苷，与标准VC方案的比较。患者在影像学诊断、切除或活检后，若伴有进展性疾病/症状，则被招募入组。新诊断病人497例（男231例，女266例）；中位年龄4.26岁（四分位间距（IQR）2.02-7.06）），随机接受长春新碱+卡铂（VC）或VC基础上增加依托泊苷（VCE）治疗，并按年龄和肿瘤部位分层。结果：两组在生存率和临床反应率方面无差异。24周时VC和VCE的临床反应率和无进展率分别为46%和41%，93%和91%；5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为46%±3.5%和45%±3.5%及89%±2.1%和89%±2.1%。年龄和间脑综合征是不良OS和EFS的临床危险因素。两组患者在第24周早期进展的5年生存率分别为46%±13.8%和49%±16.5%。解释：在VC方案中添加依托泊苷并不能改善PFS或OS。24周时的很高的无进展率证明VC依然是LGG标准一线治疗方案。有间脑综合征和早期进展的婴儿需要新的治疗方法进行测试。未来的试验应使用神经/视觉功能和毒性结果，并设计为区分“治疗持续时间”和“停止治疗年龄”对疾病结果的影响。主要结果病例入组标准和试验设计情况，遵照SIOP指南诊疗流程进行：病例入组情况：497例入组，最终247 vs 243进行了分析。本实验的SIOP的CV方案与既往的方案有所不同。该方案也分为诱导期和维持期。标准CV方案为1-10周静脉注射长春新碱（1.5mg/m2，最大2毫克），第1、4、7、10周注射单剂量的卡铂（550mg/m2）。然后每4周联合使用CV两种药，共3个周期。24周时评估。CVE方案诱导期在标准CV的基础上，第1、4、7、10周的第1-3天加入了依托泊苷（100mg/m2）注射。两组均接受每周期6周的维持期治疗，共进行10个周期。维持期方案为：长春新碱1.5 mg/m2（D1、8、15）和卡铂550 mg/m2（D1）。本方案相当于诱导期24周+维持期60周=84周，即18个月时间，比普通SIOP CV方案和COG的CV方案时间长。最主要的结果：VC vs VCE生存曲线（OS和PFS）均无显著差异，几乎是完全重叠的。相关危险因素分析中，年龄和是否出现间脑综合征，依然是影响预后最重要的因素。诱导期后出现肿瘤进展（PD），提示OS不佳。低龄儿童、伴有间脑综合征的患儿，使用VCE进行诱导，可能能够获益。个人感受SIOP这个大规模的临床研究，在诱导期增加了依托泊苷，且延长了维持期时间，但是整体效果与CV方案相当。虽然是一个阴性结果，但是仍有很多临床参考价值。LGG对化疗的反应性，可能更多还是取决于肿瘤和患者本身。比如低龄儿童、合并间脑综合征的患儿，预后均较差。此外，近年来发现分子病理与预后关系密切。NF-1患者、BRAF融合基因患者预后较好，而FGFR1改变、BRAF v600e突变的患者预后差。COG和SIOP的几项大宗临床研究均证实，添加其他化疗药物，作用都比较有限。不论是增加TMZ，还是依托泊苷，其治疗效果很难超过标准CV方案。未来的趋势还是应用靶向药物，尤其是MAPK信号通路的相关药物。目前已经有相关临床试验进行，其最终结果尚需要时间。

脑性瘫痪按运动障碍类型及瘫痪部位可以分为以下几个类型：痉挛型以锥体束受损为主，根据位置可进一步分为痉挛型四肢瘫、痉挛型双瘫、痉挛型偏瘫、痉挛型单瘫和痉挛型三肢瘫。不随意运动型以锥体外系受损为主，可进一步分为手足徐动型和肌张力障碍型；共济失调型以小脑受损为主；混合型为2种或2种以上类型临床表现同时存在，多以一种类型的表现为主。

这篇文章发表于2016年的Cancer杂志，主要展示了多伦多所在的安大略省儿童脑肿瘤的长期预后情况。分析了长期存活的儿童胶质瘤患者死亡的主要危险因素。摘要背景：儿童低级别胶质瘤（PLGG）存活到成年后预后情况是未知的。方法：基于人群的随访信息，本研究收集了1985年至2012年加拿大安大略省确诊的所有PLGG患者（n=1202），分析了影响生存率的因素。使用安大略省的一组患者和来自SEER数据库一个独立的参考队列，分析PLGG儿童期放射治疗对成年后总生存率（OS）的影响。结果：中位随访12.73年（0.02-33年），仅93例死亡（7.7%）。20年生存率为90.1%±1.1%。患有神经纤维瘤病1型的儿童在成年期有良好的存活率，而没有肿瘤相关死亡。不良危险因素包括病理类型为多形性黄色星形细胞瘤（P<0.001）、肿瘤位于丘脑（P<0.001）。对于存活超过5年的未全切肿瘤患者，放疗使晚期死亡总体风险增加约3倍（危险比[HR]，3.3；95%置信区间1.6-6.6；P＜0.001），而肿瘤相关死亡风险增加约4倍（HR，4.4；95%可信区间1.3-14.6；P＜0.013）。在多变量分析中，放疗是与晚期全因死亡相关的最显著因素（HR，3.0；95%置信区间1.3-7.0；p＜0.012）和肿瘤相关死亡（HR，4.4；95%置信区间1.3-14.6；P＜0.014）。在SEER独立的参考队列，放疗与晚期死亡之间也有相似的关联（P<0.001）。与早期死亡相比，晚期死亡与原PLGG进展无关，而是与肿瘤转换和非肿瘤的原因有关。结论：PLGG的病程与良好的长期生存率相关，但接收放疗的患者，会增加远期死亡率。在权衡这些患者的治疗方案时，应考虑这些观察结果。主要结果加拿大安大略省总共1202例患者，诊断时年龄均为18岁以下，跨度为1985到2012。观测到存活病例为1109例，死亡93例。总体生存曲线，20年OS大约90%，这与大多数研究比较一致。诊断时年龄越小于3岁预后较差。3岁以上的几个年龄段差距不大。肿瘤位于丘脑预后不佳，78例出现了17例死亡。而病理为多形性黄色星形细胞瘤，仅10例就出现了4例死亡。生存曲线有显著差别。多伦多病童医院治疗的病例有详细随访信息。其中55例死亡病例，29例死亡于5年内，26例死亡于诊断5年后。 5年的死亡病例中，没有因肿瘤进展而死亡的。但是，肿瘤转换为恶性，在5年内、5年后的死因中都比较常见，占到了全部死亡的近一半。第二肿瘤则有3例发生。而5年以上死亡的病例中，约1/3死亡于非肿瘤的原因，主要是意外。多因素cox回归分析里面，是否进行放疗是预后不佳的独立危险因素。SEER数据库也有类似的结果，放疗患者预后显著低于未放疗的患者。 个人感受多伦多病童医院是世界顶尖的儿童专科医院，尤其在儿童脑肿瘤有丰富的经验和很多有重大的研究成果。这篇文章发表于2016年的Cancer杂志，主要展示了多伦多所在的安大略省儿童脑肿瘤的长期预后情况。儿童低级别胶质瘤可以长期存活，10年总体生存期在80-90%以上。但是存活到成年的情况，却很少有研究。总体而已，诊断5年后死亡的病例比较少，非肿瘤的原因占到了差不多1/3。本研究证实了丘脑肿瘤、病理为PXA预后不佳。这也与大多数研究相符。现在看来，丘脑肿瘤中有较多弥漫性中线胶质瘤，或者其他类型。远期死亡的主要原因，还是肿瘤恶性变。儿童低级别胶质瘤中，毛细胞星形细胞瘤和节细胞胶质瘤等不容易恶性变，但是某些类型比较容易出现恶变，也是导致预后不佳的主要原因。现在的分子病理已经能把弥漫性中线胶质瘤区别处理，但是否存在其他类型，还有待于进一步研究。本文证实了进行过放疗的患儿在远期预后不佳。但这只是个相关性，而不能确认因果性。第二肿瘤是比较明确与放疗关系密切，可能是放疗导致。肿瘤的恶性是否更放疗有关尚不清楚，可能是恶性转变倾向的肿瘤（比如丘脑、脑干等部位），更多的做了放疗。另外，放疗在2000年之前做得较多，2000年后更多使用化疗控制肿瘤生长，早期的病例可能预后更差一些。但无论什么原因，儿童低级别胶质瘤的放疗，还是应该谨慎进行。

传统上脑性瘫痪的定义为：出生前到生后1个月内各种原因所引起的脑损伤或发育缺陷所致的运动障碍及姿势异常。福州93医院神经外科赵清爽随着对脑性瘫痪认识的进步，中华医学会儿科分会神经学组于2014年对脑性瘫痪的定义做了相应的修正：脑性瘫痪是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群。这种症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。脑性瘫痪的运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫及继发性肌肉骨骼问题。这个最新定义脑损伤时间不再限定为出生后1个月以内，范围扩大到整个婴幼儿。脑性瘫痪的诊断应满足4项必备条件，包括：(1)中枢性运动障碍持续存在；(2)运动和姿势发育异常；(3)反射发育异常；(4)肌张力及肌力异常。2项参考条件用于寻找病因及佐证，不是必须，包括：(1)引起脑性瘫痪的病因学依据；(2)头颅影像学佐证，如磁共振、CT、彩超等。通俗来说，“脑性瘫痪”是指“脑的原因所导致的瘫痪”，其核心特征是“瘫痪”，即运动障碍。这种运动障碍由“脑”所导致，因此称为脑性瘫痪。由于脑性瘫痪可导致儿童运动功能发育异常，因此容易继发肌肉、骨骼改变。脑性瘫痪的根本原因是婴幼儿期的脑损伤，导致控制运动的脑组织受损。最常见的原因是围产期缺氧缺血脑损伤。婴幼儿期的脑损伤可以导致运动障碍（瘫）、智力障碍（傻）、癫痫（癫）。脑损伤严重时，脑瘫可以与智力障碍、癫痫可以同时出现，但也可以不合并智力障碍和癫痫。所以，脑瘫患儿智力可以为正常水平。

本文是LGG文献5的姊妹篇。这两篇文献是基于同一个前瞻性研究，研究内容是适形放疗（conformal radiotherapy，CRT）在儿童低级别胶质瘤中应用。这一篇文献主要报道了接受CRT的儿童，远期认知功能、内分泌功能和听力功能的改变。摘要目的：我们进行了一项前瞻性试验，以评估儿童低级别胶质瘤（LGG）患者接受适形放射治疗（CRT）后的远期疗效。病人和方法：从1997年8月到2006年8月，78例LGG患儿（平均年龄9.7±4.4岁），接受54Gy CRT，临床靶体积边缘为10mm。肿瘤部位为间脑（58例）、大脑半球（3例）和小脑（17例）。进行基线和系列评估，以确定认知、内分泌功能和听力方面的功能缺失。功能缺失与临床因素、特定正常组织体积内的辐射剂量有关。结果：CRT对认知功能的影响与患者年龄、神经纤维瘤病1型、肿瘤位置和体积、切除范围和放射剂量有关。年龄效应大于辐射剂量效应；年龄小于5岁的患者认知能力下降幅度最大。在CRT前，24%的患者存在为生长激素（GH）分泌异常，12%的患者有性早熟。生长激素替代治疗10年累计发生率为48.9%；甲状腺激素替代治疗率为64.0%；糖皮质激素替代治疗率19.2%；促性腺激素释放激素类似物治疗占34.2%。10年累积听力损失发生率不超过5.7%±3.3%。结论：据我们所知，这是LGG儿童接受照射治疗的前瞻性最大的一个病例组。大多数患者的不良反应是有限的和可预测的。然而，这项研究提供了额外的证据，证明年轻患者的CRT应该延迟，并证实降低正常大脑辐射剂量可能对患儿有益。主要方法病例组的情况参见LGG文献5。本报告的目的是描述CRT后前5年的认知功能，以及CRT后前10年激素替代治疗（HRT）和听力损失的发生率。认知测试采用适合年龄的一组量表评估整体智力功能、记忆、社会情绪调节、学术能力和适应性功能（20-28为所使用的评估量表）。在基线、6个月、然后每年一次测评直到5年。除此之外，CRT后7至8年和10年各进行一次额外的测试。激素替代的发生率是从我们的数据库中确定的，该数据库记录了每个病人开始激素替代的情况。放射治疗后每6个月进行一次标准听力学检查。包括以下频率：0.25、0.5、1、2、3、4、6和8 kHz。在研究的第5年，因为认识到听力损失是罕见的时，对研究方案进行了修改，将评估频率降低到每年一次。如果患者不会说英语，则被排除在听力损失评估之外。如果先前存在听力缺陷，则特定频率的数据将被排除在分析之外。对听力损失的定义进行了描述。前2年每3个月进行一次临床和影像学检查，6个月至5年每一次，第5至10年每年一次。各项认知功能指标的变化情况大部分认知功能在方疗后5年均呈下降趋势。仅有视听学习能力上升。根据智力数值进行分析，智力与年龄、放疗后时间以及放疗剂量容积有关。其中0-30Gy的容积与30-60Gy的容积存在较大差别。这几个参数进行进行拟合，可以得到放疗后智力水平的方程：不同年龄的智力下降情况存在较大差距。每增加一岁，放疗对智力的影响就减少2左右。而12岁儿童基本上智力不受影响，而5岁儿童5年IQ下降约10左右。激素替代治疗的比例各个激素（甲状腺、生长激素、性激素类似物、皮质醇、性激素、抗利尿激素）替代治疗每年累积发生率。甲状腺、生长激素发替代率发生较高。听力缺陷9例出现不同频率段的听力下降，17例出现暂时性大于25db，而48例从未超过25db阈值。听力损失因耳而异，预期10年后右耳最高不超过5.7%±3.3%，左耳听力最高不超过为4.0%±2.8%，整体上发生率不高。个人理解和感受本研究用非常详实的数据证实了放疗对儿童认知功能、内分泌功能和听力的损害。整体而言，智力和内分泌损害比较明显，听力下降发生率不高。而放疗对儿童的认知功能的影响，与年龄和放疗剂量容积有很大关系。由于儿童低级别胶质瘤整体预后良好，因此治疗手段对远期功能的影响必须要考虑。放疗不仅会增加在儿童烟雾病的发生率，也会显著影响认知功能和内分泌功能，在低龄儿童中尤为明显。因此，儿童低级别胶质瘤中应尽量避免使用放疗。如果有必要放疗控制肿瘤，也尽量推迟到10岁以上，减少对儿童功能的损伤。

这两篇文献均发表于2009年的肿瘤学顶级期刊JCO杂志同一期。第一作者和通讯作者都是St Jude儿童研究医院的放疗科主任、著名儿童放射肿瘤学家Thomas. E. Merchant教授。这两篇文献是基于同一个前瞻性研究，研究内容是适形放疗（conformal radiotherapy，CRT）在儿童低级别胶质瘤中应用。一篇文献着重探讨CRT对肿瘤控制的有效性及并发症，而另外一篇文献主要报道了接受CRT的儿童，远期认知功能、内分泌功能和听力功能的改变。这两篇文章对评估实行放疗在儿童低级别胶质瘤中的作用，有很高的价值。本次首先探讨第一篇，CRT在LGG中的作用及并发症。摘要目的：放射治疗在儿童低级别胶质瘤（LGG）中的应用是有争议的，尤其是对于低龄儿童。我们进行了适形放射治疗（CRT）的II期临床试验以评估使用10 mm临床靶体积（CTV）的方案对肿瘤的控制情况。材料和方法: 1997年8月至2006年8月，78例LGG患儿中位年龄为8.9岁（范围2.2至19.8年）接受54Gy CRT，使用10毫米CTV，以磁共振成像（MRI）进行靶向配准。肿瘤位于间脑（n = 58）、大脑半球（n = 3）和小脑（n =17）。67名患者为WHO 1级肿瘤，25名患者有化疗史，13名患者有神经纤维瘤病1型。结果：在平均89个月的随访中，13名患者出现疾病进展。1个病人为边缘复发，8个为局部复发，4个为转移。5年和10年无事件生存率（EFS）为87.4%±4.4%和74.3%±15.4%，而5年和10年总体生存率（OS）分别为98.5%±1.6%和95.9%±5.8%。局部复发累积发生率在第5年和第10年分别为8.7%±3.5%和16.4%±5.4%。6年时血管病变的累积发生率为4.79%±2.73%。进行放疗时年龄小于5岁血管病变发生率更高（P＝0.0105）。结论: 这一大型、前瞻性的LGG儿童放疗系列表明，CRT采取10毫米CTV不会影响疾病控制。结果提示，CRT应尽量延迟，以减少低龄患者发生血管病变的风险。病例一般情况从1997年8月到2006年8月，78名LGG患儿被纳入St Jude儿童研究医院的CRT II期研究。中位年龄为8.9岁（范围为2.2至19.8岁），其中女性39例，男性39例。 肿瘤部位：间脑58例；大脑半球3例；小脑17例。既往化疗（25例），手术次数（无13例；一次42例；二次18例；三次5例）。手术切除程度（无活检13例；活检30例；次全切除术35例）。诊断时有31例出现脑积水，29例需要脑室腹腔分流术。有13例合并NF-1。肿瘤病理类型：WHO I级肿瘤：毛细胞星形细胞瘤，n = 50；未活检的视路胶质瘤13例；神经节胶质瘤3例；多形性黄色星形细胞瘤1例）。WHO II级肿瘤：未分类的星形细胞4例；粘液样毛细胞星形细胞瘤4例；神经细胞瘤2例；少突胶质细胞瘤1例）。总体预后情况CRT放疗对LGG的控制效果良好，5年达到87.4%±4.4%，10年EFS为74.3%±15.4%。OS很高，大部分病例都能长期存活。血管病变 MR血管造影显示4例患者CRT前已经有脑血管病变。其中两名患者均患有NF-1，因症状性缺血和中风需要在CRT后9.5个月和68.5个月进行血管重建手术，另外两名患者未合并NF-1，在CRT后36个月和58个月没有血管病变进展。这几例不纳入讨论。另外有5名患者出现血管病变（1名合并NF-1），在CRT后12、26、31、85和99个月出现了血管病变，并有MR血管造影证据。3例在21、28和91个月时进行了血管重建手术。从CRT到血运重建手术的最短时间间隔出现在NF-1患者身上。该患者2.7岁，因为她不能忍受化疗而选择进行放疗。 放疗后7年时血管病变的累积发病率为4.79%±2.73%。我们将NF-1状态、性别和年龄作为预测发病率的协变量，只有年龄被证明具有临床意义（P ＜0.0105）。5岁以下患者放疗6年后发病风险为12.5%±12.6%，而5岁以上患者放疗后6年的发病风险为3.8%±2.6%。不同放化疗手段的控制率比较表格列举了一系列放化疗的研究。放疗的5年EFS基本都在80以上，而8-10年EFS在60-80%之间。而化疗的5年EFS仅有30-50%个人感受本研究证实了CRT应用于儿童LGG的长期效果。CRT放疗能够取得良好的肿瘤控制效果。各种放疗手段5年EFS在80%以上，而化疗仅为30-60%。但是不论放疗还是化疗，5年或者10年OS基本上没有区别，均为80-90%以上（取决于病理、部位）。由于放疗存在远期功能损伤，在低龄儿童中尤其如此。儿童期放疗科导致放射性相关的颈内动脉闭塞，造成烟雾病和脑缺血，需要血管重建手术。越小的儿童发生率越高。因此，化疗在低龄儿童中应作为首选，尽量推迟或者不使用放疗。进行了放疗的儿童，则应该定期检查血管成像，注意烟雾病的发生。关于放疗对认知、内分泌等功能的影响，下一篇会继续讨论。 大龄儿童对放疗耐受性相对良好。10岁以上儿童，如果在高风险部位或者病理类型为高风险类型，可以考虑直接放疗。

本文发表于2012年的肿瘤学顶级刊物JCO杂志。第一作者是美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Ater教授。本文报道了由COG牵头的多中心随机对照前瞻性临床研究(A9952)，研究比较了CV方案（卡铂+长春新碱）和TPCV方案（硫鸟嘌呤，甲苄肼，环己基亚硝脲/洛莫司汀，长春新碱）在儿童LGG中的应用。摘要目的： 手术是根治小儿低级别胶质瘤（pLGG）的唯一手段，但前提是肿瘤位于能够全切的区域。而不能全切除的LGG会严重影响患者功能和生活。本研究为了比较2种化疗方案用于治疗小于10岁患儿的LGGs（这类患者被认为不适合行放疗，因为有可能会损伤神经系统）。病人与方法：此项研究纳入先前未经治疗的小于10岁的进展性或残留LGGs患儿。这些患者被随机分为2组，一组予以卡铂和长春新碱（CV）方案，另一组则予以硫鸟嘌呤、甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱（TPCV）方案。神经纤维瘤病的患者在其他研究中单独报道。 结果：最终此项研究纳入274例患者，CV组和TPCV组各137例。所有患者5年无事件生存率（EFS）和总生存（OS）率分别为45％±3.2％和86％±2.2％。5年EFS率CV组为39％±4％，TPCV组为52％±5％（分层Log-rank检验，P= 0.10；治愈模型分析P = 0.007）。在多变量分析中，年龄较小和肿瘤大于3cm2是较差EFS和OS的独立预测因素。丘脑肿瘤患者的OS较差。 结论：基于Log-rank检验，2种化疗方案EFS的差异并没有达到统计学上的意义。 但基于治愈模型分析，则TPCV组的5年EFS较高。2种化疗方案毒性的差异可能会影响临床医生治疗方案的选择。试验设计及分组情况COG（儿童肿瘤协作组） A9952方案于1997年4月向CCG(儿童癌症协作组Pediatric Cancer Group）开放，2000年8月两个协作组合并，并向POG（Pediatric Oncology Group）成员开放。2005年1月停止新患者入组。入组时患者年龄小于10岁，诊断为LGGs（WHO 1级和2级）、切除率低于95%或残留肿瘤大于1.5 cm2，包括了新诊断或术后进展的病例。符合条件的组织病理学诊断包括低级别星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、婴儿促纤维增生性星形细胞瘤、低度少突胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经节胶质瘤和婴儿促纤维增生性神经节胶质瘤。此外，视路胶质瘤和累及下丘脑肿瘤在未经病理证实的情况也可以入组。病理学由神经病理学家（A.Yates）复核。除了桥脑内生肿瘤和不累及视交叉的视神经肿瘤之外，组织学和残留肿瘤均符合标准。临床或影像学进展的肿瘤患者在进展后6周内入组。新诊断的未完全切除的有症状的患者，在手术或影像学诊断为视路肿瘤的6周内入组。除了手术外，病人必须没有接受过肿瘤治疗。随机分组发生在研究开始时，化疗在入组后3天内开始。这项研究还包括一个非随机的神经纤维瘤病1型患者组。这些结果将另行报告。以下为本研究的入组情况：化疗方案CV方案为Packer等推荐的CV方案，卡铂75mg/m2、长春新碱1.5mg/m2联合使用。化疗分为诱导期和维持期，诱导期连续十周用药，维持期6周一个周期，用4周停2周，总共8个周期。TPCV方案较为复杂。前三天为口服药物，硫鸟嘌呤(30mg/m2)、甲苄肼(50mg/m2)、洛莫司汀(110mg/m2)，然后第14、28天各静脉使用长春新碱（1.5mg/m2）1次。每6周一个周期，总共8个周期。具体使用方法如下：入组患者一般情况本研究总共274例，均为10岁以内。未手术为16%、仅活检为35%，部分切除43%，次全切除仅4%。病理类型中，45%为毛细胞星形细胞瘤，而10%为低级别纤维星形细胞瘤。另外有27%未能明确诊断。部位上，最常见的是视路胶质瘤，占到了50%，其次为后颅窝/脑干（18%）、幕上其他地方（16%）、丘脑（9%）。另外有3%为脊髓肿瘤。总体生存期（OS）和无事件生存期（EFS） 274例患者5年EFS为45%±3.2%，而OS为86%±2.2%。CV方案组5年EFS为39%±4%，而TPCV组5年EFS为52%±5%。(log-rank，P = 0.1）CV方案组5年OS为 86%±3% 。而TPCV组5年OS为87%±7% (log-rank， P=0.52)。 毛细胞星形细胞瘤5年EFS为49%±6%，5年OS为88%±4%。纤维型星形细胞瘤5年EFS为34%±10%，5年OS为79%±8%。虽然5年EFS无显著差异，但随着随访延长，TPCV方案表现出更高的EFS率。Log-rank检验两组无差别，但治愈模型检验TPCV方案优于CV方案组。影响预后的主要因素影响EFS的主要因素包括：年龄、肿瘤残余。年龄小、肿瘤残余＞3cm预后明显更差。而影响OS的主要因素除了年龄、肿瘤残余之外，还包括肿瘤部位。丘脑预后显著低于其他部位。两组对化疗的反应情况CV组中有44例、TPCV组中有34例未能完成转入其他组。最终评估的CV组93和TPCV组103例中，分别有30%和33%出现了进展。CR、PR、MR、SD总共约70%左右。副作用TPCV方案副作用相对更少。CV方案的骨髓抑制、过敏两种副作用发生率较高。而TPCV方案中枢神经系统症状和ALT异常发生率较高。个人理解和经验1. 关于TPCV方案本研究是儿童LGG中为数不多的RCT研究，旨在比较CV方案和TPCV方案的优劣。而最终结果TPCV方案优势并不明显。但5年总体生存率、5年EFS均无显著差异，只是随着随访延长中有表现为更高的EFS。TPCV方案也是目前推荐的儿童LGG首选方案之一。但该方案在国内难以应用。因为其中两个药P（甲苄肼）、C（CCNU，即洛莫司汀）在国内均未正式上市，T（硫鸟嘌呤）也经常缺药，因此该方案操作上很困难。事实上，伴有1p/19q联合缺失的少突胶质瘤，首选治疗方案就是放疗+PCV化疗方案（甲苄肼、洛莫司汀、长春新碱），但国内没有对应药物，常常选择替莫唑胺（TMZ）同步放化疗。TPCV方案在儿童中应用也有一个明显的缺点。就是口服药物数量多、频次高。这在低龄儿童中操作起来存较大困难。而且化疗常伴有胃肠道反应，儿童一旦呕吐之后，药物剂量变得难以估算。正式因为TPCV方案存在较大的操作难度，而效果并未显著优于CV方案，因此我们依然选择标准CV方案治疗LGG患儿。CV方案依然被证明在儿童LGG中有效。其主要问题是耐受性低。本研究中137例，26例因为毒性问题而中止化疗，这占到了近20%。最常见的问题是骨髓抑制和过敏，尤其是对卡铂过敏，常常会导致治疗中止。这个问题会在其他文献中继续讨论。2. LGG的长期预后本研究与HIT等长期研究类似。需要化疗的pLGG在5年EFS均为40-50%,但OS可以达到80-90%左右。本研究直接排除了10岁以上儿童，但是研究中纳入了数量不少的纤维性星形细胞瘤，纤维性星形细胞瘤预后比毛细胞星形细胞瘤会差一些。同时，本研究汇总有27%的病例缺乏明确病理。需要注意，本研究中未纳入NF-1相关LGG，而在其他文章中单独讨论。由于NF-1一般预后更良好，剔除这部分病例后，本研究的总体EFS和OS略低于其他研究的病例组。肿瘤残留3cm2以上预后显著降低。这提示手术在LGG治疗仍有重要作用。能够减少肿瘤负荷应尽量减少，以提高后续放化疗的控制率。本研究中9%的病例为丘脑胶质瘤，预后显著低于其他部位。事实上，丘脑的低级别胶质瘤中，BRAF驱动的毛细胞星形细胞瘤较少，分子机制可能不一样，对化疗的反应也更差。