珠江医院风湿免疫科科普号

白塞病（Beh?et's disease）是一种病因未明的慢性复发性血管炎性疾病，以口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤病变为主要特征，并可累及全身任何大小和类型的血管。2012年Chapel Hill会议的血管炎分类标准中，白塞病被归类为可变血管炎（VVV）。合并有大血管病变称为血管白塞病，包括动脉／静脉血栓，浅静脉炎以及动脉狭窄、闭塞、动脉瘤形成，并被纳入了2013年白塞病国际标准（ICBD）。血管病变患病率1.8%~51.6%。我国患病率为7.7%，是白塞病致残致死的主要原因，因此重视白塞病血管病变对早期诊断和治疗，改善预后具有重要意义。 大血管病变以静脉受累常见 白塞病静脉受累占血管白塞病的70%~75%，主要表现为在静脉炎的基础上有血栓形成、皮肤浅静脉炎，也可有栓塞性静脉炎表现。我们的研究结果表明，白塞病血栓形成发病率约12%，常见于病情活动的男性患者，且95％呈多发性。 深静脉血栓形成（DVT）多见于下肢，是最常见的静脉血栓（60%~80%），常在白塞病早期出现，且复发常先于其他血管病变。与非白塞病的DVT患者相比，白塞病合并DVT常多发、损害程度重，双侧受累多见，治疗反应差、易复发，可导致血栓后综合征，表现为红斑硬结、腿痛、静脉曲张、浮肿、皮肤色素沉着、间歇性跛行和皮肤溃疡等。颅内静脉窦血栓形成（CVST）是一种相对少见的脑血管疾病，常见于横窦、上矢状窦和乙状窦，且多个静脉窦受累常见。多亚急性或慢性起病，表现为头痛、视乳头水肿、恶心呕吐和视力下降。腔静脉血栓形成的患者根据受累血管部位不同，临床表现各异。上腔静脉血栓表现为颜面和上肢肿胀，颈静脉怒张和胸壁浅静脉曲张。下腔静脉血栓表现为腹壁静脉曲张。肝静脉和下腔静脉受累可导致布加综合征（BCS），是罕见且严重的血管并发症（1.5%~3.2%），表现为腹壁静脉曲张、腹腔积液、肝大和黄疸、下肢水肿，甚至肝衰竭。与其他原因导致的BCS相比，白塞病合并BCS以男性多见，发病年龄低，下腔静脉受累常见，合并门静脉血栓少见，病死率高。BCS通常发生在病情活动的白塞病患者，且易合并其他类型的血管损害。 动脉病变临床发生率相对较低 因为约30％的白塞病动脉受累无症状，白塞病动脉受累的临床发生率仅为5%~15%，表现为动脉瘤、动脉狭窄和闭塞。动脉瘤包括真性动脉瘤、假性动脉瘤和夹层动脉瘤。我们的研究显示，动脉瘤常在发病数年后出现（中位3年），偶为首发症状。常见腹主动脉瘤、肺动脉瘤和股动脉瘤，以假性动脉瘤居多（占60%），超过一半的患者为多发动脉瘤，且可合并其他类型血管损害如静脉血栓、动脉闭塞和狭窄。动脉瘤发病时病情常活动，预后较差。 肺血管病变病死率高 肺动脉受累（PAI）包括肺动脉瘤和肺动脉血栓形成。白塞病患者的DVT与发生炎症的血管壁黏附紧密，不易脱落造成栓塞，但白塞病患者肺血管病变引起的肺血管炎，可损伤内膜，导致肺动静脉内多发血栓形成。肺血管局部狭窄或闭塞，肺循环阻力增加，最终导致肺血管结构的破坏，局部膨出形成肺动脉瘤。肺动脉瘤和肺动脉血栓形成具有相似的临床表现，表现为咯血、咳嗽、胸痛和呼吸困难，但大咯血在肺动脉血栓者少见。白塞病伴发PAI发生率< 5%，但病死率高达25%。 心脏受累预后差 白塞病的心脏受累包括心瓣膜病变、心肌炎和心包炎等。其中心瓣膜病变以主动脉瓣受累多见，常合并升主动扩张或升主动脉瘤。笔者在临床上不乏看到心脏病变多次换瓣膜手术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊白塞病的病例。围术期激素和免疫抑制剂的应用可以减少术后严重并发症的发生。 心脏内血栓形成（ICT）罕见但严重，病死率高，多见于年轻男性，多为右心受累，常累及心室，但无心室收缩障碍。血栓紧贴于心肌或心内膜下，组织学显示血栓被炎性细胞浸润而机化。 冠状动脉受累在临床上亦较为罕见，包括冠状动脉狭窄、闭塞和动脉瘤，常发生在近端动脉，导致缺血性心肌病和心室动脉瘤，预后较差。临床主要表现为心肌梗死和（或）心绞痛，伴有相应的心电图改变和心肌酶谱动态演变，少数患者无临床症状。冠状动脉病变多发生在白塞病活动期，约半数存在其他动静脉大血管受累，除部分患者吸烟外，患者多无动脉粥样硬化的传统危险因素。 血管白塞病的发病机制 白塞病血管受累的机制尚未完全阐明，主要包括中性粒细胞活化、内皮细胞功能障碍、高凝状态。IL-8, TNF-α，CD64, CD11a, CD18，细胞间黏附分子（ICAM）-1，内皮细胞选择素（E-selectin）等表达的增加使中性粒细胞更易趋化到受损内皮处，同时增强了中性粒细胞与内皮细胞的黏附。血管内皮细胞功能障碍是关键因素。一氧化氮是一种与炎症活动性和内皮功能相关的高反应性分子。研究显示白塞病患者血清、红细胞、滑液和房水中一氧化氮浓度均较对照组增加，一氧化氮的代谢产物水平也升高；部分群体的内皮一氧化氮合酶及相关基因的多态性与白塞病的易感性相关。高凝状态在许多白塞病患者中普遍存在。血管假性血友病因子和血栓调节蛋白显著增高；白塞病患者血小板微粒浓度较高，提示血小板激活增强，血浆脂蛋白a和纤维蛋白溶解抑制剂水平均增高，抑制纤维蛋白的溶解，可能参与血栓形成。少数研究报道蛋白质C和蛋白质S减少可能是白塞病血栓形成的危险因素，而抗磷脂抗体（APL）与血栓形成无明显相关性。 大血管病变的治疗以免疫抑制占主导地位 免疫抑制剂能够减少血管炎症反应，有利于治疗血栓病变，减少血栓复发，并能提高动脉病变缓解率。EULAR的白塞病的治疗意见指出，对急性DVT，推荐使用糖皮质激素，免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A；对肺动脉瘤或外周动脉瘤，推荐使用糖皮质激素和环磷酰胺。 生物制剂治疗难治性病例 研究表明，对于严重血管白塞病患者，传统糖皮质激素和免疫抑制治疗效果不佳，或者不能耐受传统免疫抑制治疗者，使用生物制剂，尤其是TNF-α抑制剂能够有效改善病情。2016年EULAR会议上，对难治性白塞病合并静脉血栓和动脉瘤患者，推荐单抗类TNF-α抑制。Tocilizumab （TCZ）是重组人源化抗IL-6受体的单抗，可与mIL-6R和sIL-6R结合，阻断所有通过IL-6传导的跨膜信号，从而阻断IL-6生物学效应。已有多项研究证实其对难治性大动脉炎患者的疗效。目前，TCZ治疗白塞病多为个案报道，以白塞眼病和神经系统受累为主，其中亦有合并血管受累者。笔者在临床中亦有TCZ成功治疗血管白塞病的病例。TCZ治疗血管白塞病的疗效尚需进一步研究。 抗凝治疗需权衡利弊 白塞病合并DVT为炎性血栓，不易脱落，肺栓塞风险低；无明确证据显示易栓倾向增加；且单独应用抗凝的患者，血栓复发率仍较高；合并动脉瘤者抗凝可能增加出血风险。基于以上原因，2008年EULAR提出治疗白塞病的意见中指出，尚无资料提示，使用抗凝药物、抗血小板或纤溶药物治疗白塞病伴发DVT或者动脉病变后作为抗凝治疗会获益。但近几年多项研究证实免疫抑制治疗联合抗凝可降低血栓复发风险，且2项大规模研究显示抗凝的出血风险较低，因此2016年EULAR推荐，对于顽固性静脉血栓，除外合并肺动脉瘤，可以考虑抗凝治疗。 手术治疗需把握适应证 血管白塞病的手术适应证和时机仍有争议。当动脉瘤破裂或即将破裂和动脉阻塞时，需外科手术治疗。除紧急情况，应该慎重选择手术时机。血管内介入治疗侵袭性低，还能降低围手术期并发症发生风险。血管白塞病的术后并发症发生率高，如移植物闭塞、吻合血管瘤形成和吻合口瘘，与潜在的血管炎症相关，术前使用免疫抑制治疗可降低术后并发症率，围术期糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗能够降低动脉瘤的再发率。 总之，血管白塞病较常见，临床表现根据受累的血管部位而多种多样，应提高临床认识，早期诊断，尽快给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，适当选择抗凝，TNF-α抑制剂等生物制剂的应用尚需积累经验，手术治疗则需与外科医师密切协商进行，以避免发生严重的血管并发症。

1总原则 目前尚无关于药物性高尿酸血症管理的指南。对于应用已知可引起高尿酸血症药物的患者，应鼓励患者保持充足的水分摄入，并监测血尿酸水平，同时应注意是否存在痛风发作前的先兆症状。 2 无症状的高尿酸血症 大约有三分之二的药物性高尿酸血症患者为无症状性高尿酸血症。对于药物引起的无症状高尿酸血症，特别是与利尿剂相关的高尿酸血症，很少需要药物降尿酸治疗。然而，对于有痛风史或痛风家族史的高血压患者，利尿剂治疗可能引起痛风加重。若有痛风加重，且根据患者情况仍需继续使用利尿剂治疗，则应同时加用别嘌醇或促进尿酸排泄药物降尿酸治疗。 3 有症状的高尿酸血症 对于有症状的药物性高尿酸血症或痛风，应明确引起高尿酸血症的药物并予以适当的降尿酸治疗。评估获益/风险比决定是否停用引起高尿酸血症的药物。如有可用的替代药物并且不会引起血尿酸升高，则停用引起高尿酸血症的药物。然而，有些药物是不可替代的。例如，对于应用低剂量阿司匹林预防心血管疾病的痛风患者，不推荐停用阿司匹林，密切监测血尿酸水平可能有助于预防痛风发作。对于阿司匹林诱发的痛风，必要时可予以别嘌醇或促尿酸排泄药物治疗。 4利尿剂 对于应用单药或两种药物降压治疗的高血压患者，如噻嗪类药物诱发急性痛风发作，可以减少噻嗪类药物剂量，而不需停药，因为噻嗪类引起的高尿酸血症呈剂量依赖性。对于三药或更多降压药物联合治疗的高血压患者，应考虑噻嗪类药物减量或加用降尿酸治疗如别嘌醇。但如果血尿酸> 6mg/dl，无论高血压控制情况如何，停用噻嗪类药物都是合理的。 5免疫抑制剂 环孢素引起的急性痛风发作在治疗上比较困难，因为使用NSAIDs药物可能会增加肾毒性。使用秋水仙碱也应谨慎并减量应用。激素是秋水仙碱的有效替代用药。对于环孢素引起的高尿酸血症和尿酸性关节炎伴痛风石，可以考虑予以苯溴马隆或别嘌醇治疗。降尿酸治疗应从低剂量开始，逐渐加量，并密切监测肝功能。此外，使用别嘌醇或苯溴马隆降尿酸至正常水平，还可以减少环孢素治疗引起的肾小管间质性疾病和小动脉透明变性。伴有反复发作、不能有效控制的严重痛风患者应考虑停用环孢素和他克莫司。 6溶瘤综合征 溶瘤综合征应以预防为主，预防措施包括水化，中危患者可应用别嘌醇或拉布立酶治疗，低危患者应密切监测。 7烟酸 对于烟酸诱发的高尿酸血症，通常使用别嘌醇治疗。因为烟酸可以抑制促尿酸排泄药物的作用，如磺吡酮，应避免使用。 8抗结核药物 丙磺舒、磺吡酮或别嘌醇可用于治疗乙胺丁醇引起的高尿酸血症。对于吡嗪酰胺诱发的高尿酸血症不需要停药，应密切观察，也可予以别嘌醇治疗。然而，也有报道吡嗪酰胺诱发的高尿酸血症患者在使用别嘌醇治疗后尿酸反而增加，这可能是由于别嘌醇增加吡嗪酰胺血药浓度，从而抑制尿酸排泄。另外，阿司匹林可能有预防吡嗪酰胺引起的高尿酸血症和关节痛的作用。

　　大部分的痛风急性发作是由于血尿酸浓度迅速波动所致。血尿酸突然升高，尿酸形成结晶，在滑液中沉淀形成针状尿酸盐诱发炎症；血尿酸突然下降，已经形成的痛风石表面便会溶解并释放出不溶性针状结晶，引起白细胞炎症反应导致痛风发作。因此为了避免血尿酸迅速波动，降尿酸药常常需要从很小剂量开始逐渐增加，让尿酸慢慢降下来。降尿酸治疗一定要咨询具备专门知识的风湿科医生，制定个体化的合理的降尿酸方案，切不可自行用药或加大药物剂量，须知欲速则不达。

　　研究发现约11%～49%的痛风患者在急性期时尿酸在正常范围内。痛风发作但尿酸正常可能的原因有：①在急性炎症及应激情况下，尿酸形成了结晶导致血液中的尿酸临时降低了；②在急性期肾脏反馈性的增加了尿酸的排泄；③还有些患者在痛风发作时停止了一些引起尿酸升高的因素，如停用利尿剂、减肥或者忌口不喝酒不吃肉。

　　一般来说呢，男性空腹血尿酸>420 μmol/L（7mg/dl），女性>360 μmol/L（6mg/dl）就是尿酸超标了，需要引起注意。如果尿酸超标但没有发生过痛风，且尿酸在540 μmol/L以下的，此时需要进行饮食（低嘌呤饮食，多喝水）和生活方式（运动，戒烟酒）干预3~6个月，如果3~6个月后生活方式改变后尿酸还大于540μmol/L，需要考虑降尿酸治疗了。

　　如果你只知道尿酸会导致你痛风，那说明你还不是老司机，真正的老司机应该知道，尿酸除了导致痛风，它还有其他有益的作用： 维持血压：以水果为食物的原始人类在低盐摄入的状态中，高尿酸确保他们维持直立所需要的血压。 提高智力：由于尿酸的结构与某些脑兴奋剂相似性（如咖啡因和可可碱），尿酸刺激大脑皮层，提高智力。 抗氧化应激：尿酸能够清除血浆中约2/3的自由基，研究发现由于人的大脑有很高的新陈代谢率以及含有较高的脂质水平而更容易被氧化损伤，所以高的尿酸水平的抗氧化机制对大脑和神经系统的保护作用尤为重要。 　　所以正常范围内的尿酸对人体是有益的哦，这个不可不知。

　　情况是这样的，大多数的哺乳动物和禽类体内有尿酸酶，这种酶可以将尿酸分解成尿囊素，进一步再分解成氨（尿中产生刺鼻气味的那个东西），二氧化碳和水，尿酸成功分解。但是人和猿类这两种高级动物，体内却没有分解尿酸的酶，只能通过肾脏（70%）和肠道（30%）排泄。

在许多人的印象中，女性的免疫力比男性低，其实并非如此。相反，科学家研究发现，免疫系统与染色体关系极为密切，由于女性有两个X染色体，携带更多的控制免疫功能的基因，因此女性免疫力比男性强，而且，与男性相比，女性有更复杂的免疫系统，女性体内免疫球蛋白的含量比男性高。

很多人认为仅仅补充维生素C 就能够提高免疫力，其实这是一个很大的误区。除维生素C外，其他很多营养素对人体免疫功能起着重要的作用，并能提高机体的抗感染能力，特别是抗氧化营养素，如β-胡萝卜素、维生素E、维生素B6、锌、硒、铜、铁等。

适量运动能有效治疗和预防痛风，游泳是一项很耗费体力的有氧、无氧结合的运动，对痛风患者来说，剧烈的运动会导致呼吸急促，乳酸产生，由此导致血尿酸增加，进而导致痛风加重，因此痛风患者游泳的话一般不要超过半个小时，中间可多次休息，注意时间的安排。要注意保暖，因为对于痛风患者而言，温度的增高可降低痛风的疼痛，缓解痛风的症状。相反的，温度过低，温度的骤然改变会使痛风病情每况愈下。痛风患者最好在恒温游泳池中游泳。 另外，冷水澡对健康人来说可增强耐寒抗冻的能力，对预防感冒有良好的作用，但是对痛风病人并不提倡，因为冷水澡有诱发痛风性关节炎发作的可能。即使在炎热的夏季，痛风病人也应洗温水浴。