西安交通大学第一附属医院感染...科普号

2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》-更新版 前言为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，很难从体内彻底清除。HBV已发现有A~I9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。二、流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高(Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染(Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA载量高(常常> 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度> 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低(非)复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出(PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等(I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要(Ⅱ-3)。四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8% (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫(Ⅲ)。 (二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防 在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1．血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。 2．主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 g)。mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 ml） (四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》"临床诊断")，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：河南省人民医院感染性疾病科尚佳 （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。 （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1．代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2．失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。 （三）携带者 1．慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。 2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数（HAI）< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 （四）隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 （一）生物化学检查 1．血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。 2．血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4．凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。 5．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6．甲胎蛋白（AFP） AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 （二）HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 （三）HBV DNA、基因型和变异检测 1．HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝。 2．HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定（hepatic elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化／早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interfacehepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）。九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括：(1) HBeAg阳性者，HBV DNA ≥105拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。 对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 （1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%，但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) ,疗程至少1年才能获得较好的疗效（Ⅱ）。 国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <104拷贝/mL（相当于2000?2 IU/mL）的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％。 (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 108?2拷贝／ml；[< 107 IU/mL] (3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)?4对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。 有研究表明，在PEG IFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。 (二)干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。 (三)干扰素的不良反应及其处理 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 2．一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板< 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板< 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。 3．精神异常，可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。；4．自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。 (四)干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数< 109/L和（或）血小板计数<50* 109/L，总胆红素〉51μmol/L（特别是以间接胆红素为主者。） 十二、核苷（酸）类似物治疗 （一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。 1.拉米夫定（lamivudine，LAM） 国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。 2.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。 3.恩替卡韦(entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。 长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。 4.替比夫定（telbivudine，LdT） 一项为期2年的全球多中心临床试验表明HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBVDNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA?及ALT<107拷贝/mL的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5%和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。 5.替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF） TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者HBVDNA＜400拷贝/mL者分别为76％和13％，ALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜400拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400拷贝/mL，亦未发现耐药变异。 （二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测:（2）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测:（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗:有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。 4.密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。 5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷(酸)类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II-3)。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 （一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月a1．普通IFN- (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 2．聚乙二醇IFN-a－2a 180μg，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4．拉米夫定100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药(II)，但延长疗程可减少复发。 5．阿德福韦酯10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。 6．恩替卡韦0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7.替比夫定600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。 1．普通IFN-a：剂量用法同前，疗程至少1年(I)。 2．聚乙二醇IFN-a2a 180μg，剂量用法同前，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3．拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 (四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。 (五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II－2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。 （六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别（当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3.治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。 5.尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。 十六、特殊情况的处理 (一)经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。 （二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。 (三)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间(II-1, II-3)：（1）对于基线HBV DNA＜2 000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。 （四）HBV/HCV合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 （五）HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD 4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。 当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。 （六）乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。 HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。 （七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC） 初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 （八）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II） （九）妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。 （十）儿童患者 a对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I)，或阿德福韦酯。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标(Ⅱ-2，II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 或核苷(酸)a有研究表明，经IFN-类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBVDNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

我国约有1.2亿乙肝带毒者，他们就生活在大家周围，也在和大家密切接触着，大家需要交往，需要交流，和乙肝带毒者在一起是否就要被传染上乙肝病毒呢?当然不会，医学家们很负责任地告诉我们，如下的行为都不能引起乙肝带毒的传播： 一、一起就餐消化道是不能传播乙肝的，和乙肝带毒者共同进餐肯定不能传播乙肝病毒。可是，社会上总有一些人“怕”，如果知道谁是乙肝带毒者，便将其排斥在外。我们遇到一位乙肝带毒者非常苦恼，单位免费提供中午餐，领导就明确提出不让他参加，自己拿碗筷也不允许，后来他找到我们，我们立即为他写了个证明：“可以和大家共同进餐”。但迫于压力，他还是没敢将证明书拿给领导看。 二、相互握手尽管在乙肝带毒者的汗液中可能检测到乙肝带毒标志物，但握手仍是安全的。实际上，健康人的手上可以沾染很多种微生物，有人研究发现，手上的病菌、病毒多达成千上万，他却不会发病。这些病菌、病毒只不过是“匆匆过客”而已。不是病菌、病毒落到手上就一定发病，人体还有自己的抗病能力，汗水中也含有一种酸类，不利于病菌、病毒的生长。你要注意洗手、就更不成问题了。 三、礼仪性接吻乙肝带毒者的唾液中可能含有乙肝带毒，但礼仪性接吻不沾染唾液，属于“干接吻”，即使口唇相互接触也没有问题。爱人间、相恋者的双方唾液混合可能有一定传播作用，但实际意义也不大。因为从口腔感染乙肝带毒的机率是不大的，不少学者试验，都证明乙肝带毒在口腔难于传播成功。 四、相互拥抱这是一种常用的礼节性行为，因为没有实质性接触，不可能造成乙肝带毒的传播。只是有的人总感到对方是一名乙肝带毒者，心理上难于接纳而已。 五、跳舞在一起跳舞时可能有手拉手的动作，这都不足以构成乙肝带毒的传播。其实在舞池中，谁也不知道谁的底细，说不定你的舞伴就是一位乙肝带毒者。但是，只要知道了对方是乙肝带毒者，就再也不愿意和人家跳舞去了。这纯粹是精神作用。 六、共同游戏、旅游在野外进餐、相互掺扶、说笑谈话都不能引起乙肝带毒的传播，道理非常简单，乙肝带毒者体内的病毒和对方没有传播的渠道，只是一般的接触，怎能使乙肝带毒进入对方的血液中呢。大自然界的环境，绝不是传播乙肝带毒的场所。 七、同室居住同学们在一个集体宿舍里，其中有乙肝带毒者，是不会发生彼此传播的，乙肝带毒不能在空气中存活和复制。每一种病菌和病毒，都有自己独特的传播渠道，HBv主要通过血液这一渠道传播，不会从呼吸道侵人人体，即使对方打喷嚏，或咳嗽，都不能构成感染。 八、同一教室上课这也是很安全的，不会传播乙肝。

干扰素分为普通干扰素和长效干扰素，普通干扰素产生的比较早，长效干扰素是近10年才有的。所谓长效干扰素是在普通干扰素的分子上，联结大的分子，这种大分子通常是无毒、水溶性、无生物活性的聚乙二醇分子。为什么要在普通干扰素上联结聚乙二醇分子呢？这主要是因为普通干扰素的分子量很小，容易被人体免疫系统清除，所就有一些先天的缺陷：首先，普通干扰素的半衰期很短，仅有4个小时，这就是说如果患者注射了普通干扰素，第二天体内的干扰素就完全清除了。所以，普通干扰素不得不每隔一天注射一次，使用起来非常不方便，常常使患者无法坚持治疗。特别是，当体内的普通干扰素清除以后，病毒会重新开始复制不能持久的抑制病毒。另外，普通干扰素分子量很小，会通过毛细血管在组织间弥散，并通过肾脏排泄，使得肝脏内干扰素浓度较低，不能更有效率的抑制病毒复制。最后，这也造成普通干扰素不良反应较大。联结了聚乙二醇分子，就像给普通干扰素拴上了一块大石头，成体分子量变大，克服了普通干扰素分子量小导致的一些缺点，并增强了干扰素的作用。相比普通干扰素，这有着很多的优点：抗病毒疗效好长效干扰素和普通干扰素一样，具有抗病毒和调节免疫的双重作用，但效果更为优异。由于分子量大，在体内循环的时间延长，血清浓度稳定，同时主要输送肝脏，在肝脏的浓度很高，很容易稳定的维持有效治疗浓度，抗病毒效应高。有研究结果显示，长效干扰素治疗与普通干扰素相比，HBeAg血清学转换率提高将近一倍。不良反应少长效干扰素的不良反应和普通干扰素相同，常见的是流感样症状、一过性外周血细胞减少、和甲状腺功能损害等一些自身免疫反应，但发生率和严重程度均低于普通干扰素，绝大多数只需要对症处理，无需停药。仅需要每周皮下注射一次，治疗方便由于长效干扰素分子量较大的特点，皮下注射后需要50个小时才能吸收一半，大约72～96小时上升到血清峰值，注射聚乙二醇干扰素α-2a后，具有治疗作用的血药浓度可以维持长达168小时，每周用药1次，持续6~8周后即可达到稳定血药浓度，非常方便使用。主要分布在肝脏，可以恒定治疗剂量，无需按照体重进行调节长效干扰素主要由血流灌注于肝脏，很少弥散到周围组织间隙，可以再肝脏中保持稳定的浓度。体重对肝脏中的长效干扰素浓度影响很小，这样，医生就可以对病人使用恒定的治疗剂量，免去了按照体重调节剂量的麻烦，用药更加方便、有效。

我国约有1.2亿乙肝带毒者，他们就生活在大家周围，也在和大家密切接触着，大家需要交往，需要交流，和乙肝带毒者在一起是否就要被传染上HBv呢?当然不会，医学家们很负责任地告诉我们，如下的行为都不能引起HBv的传播： (1)一起就餐。前面已介绍过消化道是不能传播乙肝的，和乙肝带毒者共同进餐肯定不能传播HBv。可是，社会上总有一些人“怕”，如果知道谁是乙肝带毒者，便将其排斥在外。我们遇到一位乙肝带毒者非常苦恼，单位免费提供中午餐，领导就明确提出不让他参加，自己拿碗筷也不允许，后来他找到我们，我们立即为他写了个证明：“可以和大家共同进餐”。但迫于压力，他还是没敢将证明书拿给领导看。 (2)相互握手。尽管在乙肝带毒者的汗液中可能检测到HBv标志物，但握手仍是安全的。实际上，健康人的手上可以沾染很多种微生物，有人研究发现，手上的病菌、病毒多达成千上万，他却不会发病。这些病菌、病毒只不过是“匆匆过客”而已。不是病菌、病毒落到手上就一定发病，人体还有自己的抗病能力，汗水中也含有一种酸类．不利于病菌、病毒的生长。你要注意洗手、就更不成问题了。 (3)礼仪性接吻。乙肝带毒者的唾液中可能含有HBv，但礼仪性接吻不沾染唾液，属于“干接吻”，即使口唇相互接触也没有问题。爱人间、相恋者的双方唾液混合可能有一定传播作用，但实际意义也不大。因为从口腔感染HBv的机率是不大的，不少学者试验，都证明HBv在口腔难于传播成功。 (4)相互拥抱。这是一种常用的礼节性行为，因为没有实质性接触，不可能造成HBv的传播。只是有的人总感到对方是一名乙肝带毒者，心理上难于接纳而已。 (5)跳舞。在一起跳舞时可能有手拉手的动作，这都不足以构成HBv的传播。其实在舞池中，谁也不知道谁的底细，说不定你的舞伴就是一位乙肝带毒者。但是，只要知道了对方是乙肝带毒者，就再也不愿意和人家跳舞去了。这纯粹是精神作用。 (6)共同游戏、旅游。在野外进餐、相互掺扶、说笑谈话都不能引起HBv的传播，道理非常简单，乙肝带毒者体内的病毒和对方没有传播的渠道，只是一般的接触，怎能使HBv进入对方的血液中呢。大自然界的环境，绝不是传播HBv的场所。 (7)同室居住。同学们在一个集体宿舍里，其中有乙肝带毒者，是不会发生彼此传播的，HBv不能在空气中存活和复制。每一种病菌和病毒，都有自己独特的传播渠道，HBv主要通过血液这一渠道传播，不会从呼吸道侵人人体，即使对方打喷嚏，或咳嗽，都不能构成感染。 (8)同一教室上课。这也是很安全的，不会传播乙肝。

丙型肝炎流行状况 : 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%,北方（3.6%）高于南方（2.9%）。丙型肝炎传播途径 :1．HCV主要经血液传播，主要有：(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对 献血员筛查抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HC V检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛除HCV RNA阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。 这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～9 0%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。2．性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。 3. 母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性 增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 抗病毒治疗的适应证 :只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案 2．普通IFα联合利巴韦林治疗方案 3． 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通干扰素、复合干扰素、或长效干扰素。

乙肝流行病学: 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。 什么是乙型肝炎?是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏炎性损害。它是目前世界上流传最广泛、危害最严重的一种传染病。大部分乙型肝炎在急性期经过治疗能够痊愈，少数病例病程迁延或转为慢性，其中一部分可发展为肝炎肝硬化化甚至肝癌；极少数病例病程发展迅猛，肝细胞出现大片坏死，成为重型肝炎；另有一些感染者则成为无症状的病毒携带者。乙型肝炎分类 急性乙肝：病程在半年内称急性乙肝，一般起病较急，有轻重不等的症状，多数人表面抗原多在半年内消失，少数可变成慢性乙肝。 慢性乙肝：病程超过半年称慢性乙肝，可有轻重不同的症状，迁延不愈，反复发作。如果没有乙肝病史，也没有近期的化验结果，首次发病有时很难判断是急性乙肝还是慢性乙肝。 乙型肝炎病毒携带者：如果没有症状和体征,肝功能正常，仅仅是表面抗原阳性，不论是“大三阳”或是“小三阳”．也不论HBV-DNA阳性或阴性，均称乙型肝炎病毒携带者。它占乙肝感染者中的大多数。值得注意的是，有的人虽然没有症状，甚至肝功能也正常，但是肝脏存在慢性炎症，如果不治疗，最终可以发展为肝硬化，这些人其实不是真正的携带者。因此，如果没有肝组织学检查的证据，要进行长期的、动态的观察，才能作出准确的诊断。重型乙肝：病情发展迅猛，症状很重，如不积极抢救，可危及生命。 乙型肝炎传播途径（1）医源性传播经血液和血制品传播:经输血(包括血清、血浆、全血及其它血液制品)后引起的肝炎为输血后肝炎。近年来通过敏感的血清学筛检方法，使输血后肝炎发病率大幅度下降； 使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播；（2）母婴传播 母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 ，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。（3）接触传播 日常生活接触传播:带有HBV的血液、唾液、精液和阴道分泌物等通过易感者的皮肤、粘膜的破损处进入机体，而非经粪-口传播，HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。乙型肝炎患者应做哪些检查？乙肝两对半定性及定量检测；HBV－DNA定量检测；肝功能化验、凝血酶原时间（PT）和甲胎蛋白（AFP）；腹部B超、腹部CT等。大三阳”和“小三阳”？“大三阳”表示“二对半”检测结果为乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒E抗原、乙肝病毒核心抗体三项阳性，即HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗HBc（+）。 “小三阳”表示“二对半”检测结果为乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒E抗体、乙肝病毒核心抗体三项阳性，即HBsAg（+）、抗-HBe（+）、抗HBc（+）。HBV-DNA定量检测HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗、适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBVDNA阳性就表示有乙肝病毒颗粒存在，并且复制活跃，传染性强。 如何选择抗病毒药物目前，国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：α干扰素和核苷类似物。核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等。 病人要在明确自身的病情基础上，了解抗病毒药物的种类、作用机制、适应症、疗效、副反应等，根据病情选择不同的抗病毒药物。慢性乙肝治疗是一个长期的过程，治疗时间特别是抗病毒药物治疗的时间一般都比较长。而对于慢性乙肝患者来说则需要接受较长时间的治疗。乙肝患者应树立信心，坚持用药，保持良好的治疗心态，相信一定能够战胜病魔。

提到肝功能五项检查，很多人都不感到陌生，它是用来检查肝脏是否受到乙肝病毒的侵扰，已经病情如何的一种检查标准，通过对肝功能五项检查，也可以区分乙肝大三阳和小三阳。 在看肝功能五项检查单时，可以先跳过那些拗口的名字和复杂的数字，直接去看这些数字后面有没有“H”或“L”的标志或向上向下的箭头。如果整张单子上面都没有这些标识，那么您的肝功能五项各项检查指标都在正常范围之内。如果您看到了这些标识，那就要担心了，“H”或向上箭头表示偏高，“L”或向下箭头表示偏低。那么，肝功能五项有什么作用呢?下面，关于肝功能五项就来详细的介绍一下。 肝脏有哪些功能？ 人体的肝脏一般在1250克左右，是一个重要的器官，人不能离开肝脏而存活。有人称肝脏为人体的“加工厂”，这不仅不过分，而且也只表达了肝脏的一部分功能而已。所以应定期到医院做肝功能五项检查，及时了解自身健康状况。肝功能五项，肝功五项是指表面抗原（HBsAg） 体内是否存在乙肝病毒 表面抗体（抗-HBs） 是否有保护性 е抗原（HBeAg） 病毒是否复制及具有传染性 е抗体（抗-HBe） 病毒复制是否受到抑制 核心抗体（抗-HBc） 是否感染过乙肝病毒肝功能五项解读 大三阳HBsAg（＋）HBeAg（＋）HBcAb（＋）小三阳HBsAg（＋）HBeAb（＋）HBcAb（＋）单项HBsAg（＋）是乙肝携带者肝功能五项关键点1. 单项非结合胆红素升高很可能是Gilbert综合征。 2. 持续的转氨酶水平升高，病毒指标阴性，没有饮酒，可能是脂肪肝或非酒精性脂肪肝肝炎。3. 在急性爆发性肝功能衰竭，PT是一项重要的早期诊断指标。 4. 在转氨酶异常和黄疸的病人中，不能忽视药物性肝病的可能性。在接受药物治疗的病人中，当ALT水平小于正常上线的3倍时，需要每周随访，大于3倍时最好停药。 5. 当肝功能指标异常时，不要盲目的吃药纠正，应去专科医院咨询。因为肝病的药物 有一定的适应症，而且药价高，且特异性有个体差异性，至今仍无特异的绝对有效药。 经过上面的解释，相信您对肝功能五项检查已经有了一个大概的了解。如果您的肝功能五项检查结果异常也不必慌张。因为有时候肝功能五项异常可能与您前一晚没有严格禁 食、化验误差等因素有关，您就要再复查一次肝功能五项。如果肝功能五项复查结果仍然有问题，那么您的肝功能确实有了损伤，应尽早到正规医院进行治疗。

(一)抗病毒治疗应答的类型依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1．生化学应答：ALT和AST恢复正常。2．病毒学应答：(1) 早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3) SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4) 无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCVRNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；(6) 治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。 3．组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。(二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml；(3) 年龄<40岁；(4) 女性；(5) 感染HCV时间短；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并HBV及HIV感染者；(10)治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。

(1)经皮途径传播 包括输未经严格筛选的血液、血浆或其他血制品、血透析、注射用针头针管、检查或手术器械(如妇产科、外科、眼科、口腔科器械等)、针灸针等，未做到“一用一消毒”引起医源性传播，和通过微小的皮肤粘膜破损伤口传播，如纹身、扎耳环洞、意外被带血医疗机械刺伤等。国外实验曾证明，HBV携带者的10-4～10-5毫升血，即1／500～1／5 000滴血，注射给人体内便引起乙型肝炎，当注射1滴血的1／50万时，可引起HBV的亚临床感染。另据1983年调查某口腔专科医院口腔检查与治疗器械的HBsAg污染率为1％～3％。(2)性接触传播 乙型肝炎在国外归为性传播疾病。流行病学调查表明，妓女、多个异性伴侣者、男性同性恋者的HBV感染率明显高出一般人群，HBV携带者的配偶HBV感染率高于其他家庭成员。将HBV感染者的唾液或精液，给黑猩猩或长臂猿皮下或静脉注射，均可引起HBV感染；对黑猩猩的阴道作类似性交处理后，再放人HBsAg阳性患者的精液，亦能引起动物感染HBV。另据调查，约占1／3男性同性恋者的直肠粘膜有损伤并有少量出血，因此，男性同性恋者容易通过直肠粘膜破损部位感染HBV。(3)日常生活密切接触传播 HBV感染者的月经血、阴道分泌物、唾液、汗液等体液内，均可检出HBsAg和HBV。经调查北京地区111例慢性HBV携带者，其潜血阴性的唾液中HBsAg检出率为39.5％。对于无垂直传播及经血暴露史的HBV感染者，可能是因为在日常生活密切接触中，由不明显的皮肤粘膜破损，通过接吻、公用牙刷、刮脸刀、公用茶杯食具等，而被感染的。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播媒介，未被证实能传播乙型肝炎。

本文就国内外慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗规范进展作简要综述。一、CHB抗病毒治疗目标最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量并延长生存时间。二、治疗终点1. 理想的治疗终点：HBsAg低于检测下限，伴或不伴抗-HBs高于检测下限。2. 满意的治疗终点：对于HBeAg阳性的CHB患者，是持续的HBeAg血清学转换。3. 基本的治疗终点：维持HBVDNA低于检测下限。三、CHB抗病毒治疗的药物1. 干扰素(IFN)α：包括普通和聚乙二醇化(长效) IFN⑴治疗适应证：患者的HBVDNA水平超过1×104拷贝/ml （ 1IU/ML≈5.26拷贝/ml ）和（或）血清ALT水平超过正常上限（ULN），肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和（或）纤维化时(A2/F2, EASL 2009)，应考虑治疗。对于轻度CHB患者（ALT＜2×ULN ），肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死，≥S2纤维化应考虑治疗；对于代偿期肝硬化患者，如果检测到HBVDNA，即使ALT水平正常和（或） HBVDNA＜104拷贝/ml ，也应考虑治疗。⑵干扰素α治疗应答的定义：原发无应答指治疗24周HBVDNA从基线水平下降＜1log10IU/ml ；病毒学应答指治疗24周HBVDNA水平降低至＜4log10IU/ml；血清学应答指HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换。⑶应答预测：预测发生HBeAg血清学转换的治疗前因素是低病毒载量、高血清ALT水平、肝活检示炎症活动较明显；治疗12周时HBVDNA降至＜105拷贝/ml；治疗24周时HBeAg水平下降。⑷药物及剂量和疗程选择普通干扰素α成人推荐剂量为5MIU，隔日1次，皮下注射，一般疗程为48周。Peg-IFNα-2a成人推荐治疗剂量180μg，每周1次，皮下注射，疗程48周 ；Peg-IFNα-2b成人推荐治疗剂量为1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程48周。⑸治疗监测：应监测全血细胞计数、血清ALT水平、HBV标志物、HBVDNA等。外周血白细胞总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或血小板计数≤50×109/L的患者，应下调IFN剂量继续治疗并加强监测。外周血白细胞总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数≤0. 5×109/L或血小板计数≤30×109/L的患者，应暂停使用。12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。一旦出现原发无应答，应考虑调整治疗方案［停止干扰素治疗，换用核苷（酸）类似物］。2.核苷（酸）类似物(NUCs)目前我国已批准拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)及替比夫定(LdT)用于CHB治疗。国外替诺福韦酯(TDF)也已被批准用于CHB治疗。⑴适应证与应答预测：HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者及肝硬化（包括代偿期及失代偿期）患者均可应用NUCs进行初始治疗 。较高的基线ALT水平（＞3×ULN）和较低的基线HBVDNA（HBVDNA＜107拷贝/ml )是应用NUCs治疗时HBeAg血清学转换的预测因素。⑵药物选择及疗程：①有限疗程治疗：HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治疗，但不能预测治疗前的具体疗程，一旦获得HBeAg血清学转换，NUCs治疗应继续进行6～12个月。②长疗程治疗：适用于那些停止治疗后不能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者，即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者 。肝硬化患者也适用。⑶应答的定义①原发无应答：治疗12周时，HBVDNA从基线水平下降＜1log10IU/ml。②病毒学应答：治疗48周时，HBVDNA下降到实时PCR法检测线以下。③部分病毒学应答：HBVDNA下降＞1log10IU/ml ，但仍高于实时PCR法检测下限。LAM和LdT的病毒学应答评估时间是24周，ETV、TDF和ADV应该在48周进行评估。⑷病毒学突破及耐药：治疗过程中HBVDNA从最低水平升高＞1log10IU/ml。常伴有以ALT水平升高为特征的生物化学突破。 ⑸治疗中的监测：除监测生化学指标、HBV标志物、HBVDNA外，如用ADV，还应监测患者肾功能（血肌酐、尿素氮）；如应用LdT，尚须监测肌酸激酶（CK）。 ⑹终止治疗：HBeAg阳性的CHB患者，一旦发生HBeAg血清学转换，应继续NUCs治疗6～12个月，可使80%患者获得持久应答（治疗结束后抗HBe持续阳性，HBVDNA检测不到）。HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定，APASL的停药标准，在间隔6个月的3次HBVDNA检测均检测不到时可考虑停药，中国CHB指南对HBeAg阴性患者疗程至少30个月。已出现肝硬化的慢性HBV感染者，应用NUCs终生治疗将有助于延缓疾病进展，从而改善生活质量并延长存活时间。⑺NUCs不良反应：服用TDF或ADV 的患者，应适当监测肾毒性；LdT应监测肌酸激酶升高，故合并肌炎者应避免使用，TDF可发生骨矿物质密度下降的报道⑻耐药管理：①耐药预防：选择强效、低耐药的药物，即所谓高耐药基因屏障和（或）低耐药发生率药物（如ETV或TDF）单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略，抗病毒治疗起始即联合两种以上药物同时使用，LAM／LdT联合ADV治疗CHB患者有利于耐药预防。②耐药预测：多种因素可能与HBV对NUCs耐药发生率相关，包括应用NUCs的种类、初始治疗时HBVDNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。③挽救治疗：LAM耐药加ADV或TDF（不推荐换ETV）； ADV耐药换为TDF或加无交叉耐药的NUCs；LdT耐药加TDF或ADV；ETV耐药加/换替诺福韦（阿德福韦？）；TDF耐药尚未发生，如果发生,可加用任何一个NUC。如无禁忌证,亦可选用IFNα或聚乙二醇化干扰素α。 3.联合治疗⑴干扰素α与NUCs联合治疗：联合治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发生。目前临床推荐干扰素α与ADV联合治疗。⑵不同种类NUCs联合治疗：选择初始联合治疗(如LAM／ETV／TDF联合ADV)是一种比较认可的治疗方案，可以最大限度防止耐药的发生。肝硬化患者，使用LAM治疗时，需考虑联合ADV或TDF； 四、结语IFNα、LAM、ADV、ETV、LdT均为慢性乙型肝炎抗病毒治疗常用药物。在选择治疗方案中，必须要考虑这5种药物的优缺点，包括疗效、安全性、耐药发生率、使用方法以及价格。优化/个体化治疗及开发新的治疗药物是目前CHB冶疗研究的主题。联合治疗需要更进一步的研究。对于符合抗病毒治疗的患者应尽早治疗。