杨坤禹医生的科普号

 2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）会议上，有四个重磅的鼻咽癌研究。四个研究代表了鼻咽癌研究的重要方向，其研究立足点非常值得思考和学习。   中山大学肿瘤医院马骏教授完成的编号Abstract6000和麦海强教授的Abstract6001研究均关注鼻咽癌的减毒治疗。众所周知，80%的鼻咽癌患者再经过科学系统的治疗后，能够获得长期生存，但是，很多患者治疗后出现颈部皮肤纤维化、吞咽困难、脑坏死、放射性龋齿和肾功能损伤等晚期并发症，严重降低了患者的生活质量。对于一些转移和复发低风险的患者，再不降低疗效的前提下降低治疗强度，减少晚期并发症，对改善患者的生活治疗，意义重大。马教授团队开展的国内多家中心参与临床的III期研究选择的人群是II期和T3N0M0患者中低危患者，探讨了单纯放疗对与指南推荐的标准同期放化疗相比，患者生存率的差异。研究结果表明，对于低危患者，单纯放疗并没有降低治疗疗效。而剔除同期化疗，能够显著改善患者治疗中和治疗后的毒性。麦教授开展的是一个单中心II研究，选择的人群是III期中的低危患者，对于治疗前没有高危因素（EBVDNA拷贝数＜４０００拷贝／ｍｌ，化疗后讲到０，而且２周期诱导化疗后达到缓解的患者，对于原肿瘤部位仅照射６０Ｇｙ。在该研究入组的２１６例患者中，１１６例进入了预先设定的低危组，照射６０Ｇｙ，２年无进展生存率９５％，总生存率１００％，疗效不劣于传统治疗水平，但是治疗毒性显著降低。在合适的患者中开展减毒增效研究对于改善鼻咽癌患者的生活质量意义重大，我们的治疗不仅要患者长生存，还要他们高质量长生存！另外两个重要的鼻咽癌研究则是做“加法”的研究。泰欣生是一个国产的EGFR单克隆抗体，在国内，常用于治疗局部晚期鼻咽癌。在标准的同步化疗基础上，进一步联合泰欣生是否能够增加疗效？Abstract6001研究的研究组是标准同期放化疗联合泰欣生治疗，经过长期随访，研究组的生存情况显著由于标准治疗组，5年生存率增加12.6%，而毒性反应并没有显著增加。对于转移和复发的鼻咽癌，在免疫药物使用之前，指南推荐的治疗是“吉西他滨联合顺铂”（GP）方案化疗，能够获得29.1个月的中位生存时间。在业已完成的Jupiter-02研究和CAPTAIN-1st研究均方向：在GP方案基础上，进一步联合免疫治疗，能够显著延长患者生存。在今年报道的RATIONAL-309研究中，在GP方案上进一步联合替雷利珠单抗，与以前的研究相似，能够改善转移/复发性鼻咽癌的生存。该研究还在免疫治疗标志物预测方面做了非常有价值的探讨，发现“热肿瘤”能够更多从免疫化疗中获益。热肿瘤的特征是高表达T、NK、DC细胞标志物以及MHC分子，肿瘤组织中DC细胞活化（LAMP3+高表达）的患者能够显著获益。   总的来说，2022年ASCO鼻咽癌研究两点不多，但是反应出针对患者的风险因素分层治疗的理念已经深入实践，低危组患者临床治疗上强调在生存率不降低的情况下，降低治疗毒性；高危组患者强调在不显著增加毒性的基础上，进一步增加治疗手段，提高疗效。

鼻咽癌是我国南部地区常见的恶性肿瘤，中国鼻咽癌患者占全球总发病人数约５０％。由于该疾病起病隐匿，很多患者在发病初期往往没有明显的症状，没有引起患者和家属的注意，因而，首次就诊的患者８０％临床分期为局部晚期。尽管确诊时分期偏晚，但是鼻咽癌确是治疗效果最好的肿瘤之一了，经过系统放化疗治疗后，８０％以上的患者鼻咽癌能够被治愈，而且患者生活质量良好。随着国内经济和药物研发水平的逐步提高，中国学者在鼻咽癌治疗领域中开展了很多高水平的临床研究，很多研究结果被美国和欧洲指南广泛引用，在国际范围内改变了鼻咽癌临床实践。与很多肿瘤治疗照搬国外指南不同，鼻咽癌治疗的中国方案就是“国际方案”。在治疗上，我们遵守以下几条重要原则：一、明确诊断、完善分期对于怀疑鼻咽癌的患者，当务之急就是先明确诊断和分期。在临床上，有些基层医院做了CT或磁共振后就诊断患者是鼻咽癌了，但是影像诊断有较高的错误概率，长在比眼咽腔的肿块未必一定是肿瘤，而且鼻咽肿瘤也有很多种。医学上肿瘤的诊断不能有半点含糊，活检的病理诊断是“金标准”。有了诊断之后，在治疗前必须明确患者肿瘤的侵犯范围，即明确临床分期，不同分期的鼻咽癌治疗方案不同，花费、疗效和治疗后并发症都不同。二、强调危险因素分层同一个临床分期的患者，预后可能不同。因此，我们抑制强调要对患者进行分层。患者血浆EB病毒水平是一个非常重要的风险因子。２０１３年我们建立了患者血浆EB病毒拷贝数检测体系，在治疗前、治疗中和治疗后通过抽血化验，评估风险、判断疗效和评估肿瘤是否复发。另外，我们对我们治疗后的患者进行长期随访和分析，建立了我们自己的风险因素评价体系。三、因病施治，因风险施治在明确了上述的诊断和分期后，不同的分期治疗原则不同。对于早期的患者，主要指I期或II期没有颈部淋巴结转移的患者，单纯放疗已经足够。如果存在高危因素，例如血浆EB病毒拷贝数显著增高的患者，需要做同步放化疗。而对于占患者人群８０％的局部晚期患者而言，治疗要遵循“一个中心，两个基本点”的原则。“一个中心”指同期放化疗，在此基础之上，可以在放疗前给与３周期的诱导化疗或者放疗后给与三周期的辅助化疗，在这里称为“两个基本点”。放射治疗是没有血道转移的鼻咽癌主要的根治性治疗手段。现有的研究证据表明，对于复发风险高的患者，进一步联合同期化疗（指在放疗同时给与化疗）能够显著提高肿瘤治愈率，如果在放疗前或者放疗后给予全身化疗消灭患者体内的微小转移病灶，能够进一步提高鼻咽癌治愈率。这种治疗模式已经成为鼻咽癌治疗的金标准。当然，在治疗时应结合患者的年龄、一般状况、营养状况、经济水平和患者／家属意愿综合考虑。精确放疗，包括调强放疗、旋转容积调强放疗、Tomo断层放疗等已经日渐成为鼻咽癌的标准放疗技术。跟传统的放疗技术相比，这些精准放疗技术对鼻咽肿瘤靶区照射更加精准，疗效提高；对周围正常组织的保护更佳，并发症减少。考虑到部分肿瘤细胞可能对放疗抗拒，联合顺铂同步化疗能够增加放疗对鼻咽癌细胞的杀伤。在此基础上，进一步联合放疗前或放疗后的化疗，能够清除临床检测不到的微小转移病变。四、结合新进展，通过这样的标准治疗模式，超过８０％的鼻咽癌在国内较大的癌症中心能够获得治愈。但是仍然有少数患者治疗后会出现复发和转移，主要是一些分期非常晚点患者，或者治疗前EB病毒水平很高的患者，新的治疗模式，免疫治疗的加入为提高这些患者的治愈率提供了新的契机。目前，国内开展了一些在“一个中心，两个基本点”治疗模式上进一步联合免疫治疗的新尝试，很多较晚期患者在该模式治疗下，治愈率得到了进一步提高。对于鼻咽癌这样一个“高度可治愈”的肿瘤，我们的目标是治愈９０％的患者，而且是他们具有高生活质量的生存。

当医生告诉你办法不多的时候，建议多检索是否有相关临床试验华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心杨坤禹由于我国很多肿瘤患者一经确诊，分期往往就比较晚，虽然经过多学科的联合治疗，但是部分患者疗效并不能令人满意。经过一段时间治疗后，医护人员面对治疗失败的患者，会告诉患者和家属“下一步治疗办法不多了”。这时候。家属和患者会面临束手无策的境地。近20年来，受益于分子生物学理论和技术的飞速发展，研究者们针对肿瘤分子生物学的研究逐步深入，很多研究成果从实验室逐步转化进入临床治疗，为肿瘤治疗带领了翻天覆地的变化。例如，很多晚期肺腺癌的患者，在过去生存时间往往不到一年，而现在随着靶向治疗的广泛应用，很多晚期患者也能够实现慢病化管理。另外，很多晚期恶性黑色素瘤、肺癌和头颈癌的患者在接受免疫治疗后能够获得长期生存。而且，相较于传统的化疗，靶向和免疫治疗的毒性反应也要小得多。当然，靶向治疗和免疫治疗作为一种慢病化治疗手段，很多用药患者，在用药一段时间后，可能会出现耐药，需要更换治疗药物。针对靶向和免疫治疗的耐药机制，国内外药厂不断加大研发，推陈出新。例如，针对肺腺癌的EGFR突变靶点，现在已经研发出了1代、2代、3代，甚至第4代的药物；针对ALK靶点的药物研究有了1代、2代和3代药物；针对免疫治疗耐药，也有了和靶向药物联合，以及和不同机制免疫治疗药物联合的新方案。目前，无论国际上还是国内，新药研发出来以后，无论理论多么完善，在上市前一定要先开展临床试验，即在临床患者中验证其疗效，并观察治疗毒性。一般而言，新药临床试验包括1期、2期和3期研究三个阶段。在临床试验入组完成后，需要总结患者疗效和毒副作用数据，完整呈递给药监部门，才能申请上市，只有达到预期结果的药物才能最终获得上市。在整个临床研究过程中，从研究设计、研究获得批准开展、研究入组、研究过程中的疗效判断和毒性记录、患者生存和生活质量随访等各个环节，都有相应的部门负责质量监控。临床试验必须遵守GoodClinicalPractice(GCP，即良好的临床实践)原则，在临床试验开展前，研究方案必须通过大学伦理委员会的充分评估，确保患者利益不会受到损失。就像吴一龙教授一直强调的，患者的最大获益是临床试验最需保证的前提。参加临床试验的患者获益除了安全性和疗效的保障之外，经济方面也有一定的补偿。例如，临床试验的药物是免费的，对于新药注册研究而言，检查也必须是免费的，试验发起方还会给与患者一定数量的交通补偿费用。另外，由于需要收集患者的治疗细节，包括治疗中的疗效和毒性，因此，临床医生和研究团队往往会给与患者额外的关注。在PD-1单抗为主的免疫治疗获批之前，我有几个治疗失败的转移性鼻咽癌患者面临缺少有效治疗选择的窘境，在我的动员下，他们参加了几个PD-1单抗治疗复发转移性鼻咽癌的注册临床试验，部分患者疗效非常好，取得了长时间的生存。当然，我们也有很多受益于靶向药物研究的晚期患者。这些临床试验中使用的新药成为很多晚期肿瘤患者的“灵丹妙药”。在国外，很多晚期肿瘤患者同样非常关注新药研究，他们往往主动联系申办方和研究者参加新药的临床试验，获得新药的治疗机会。当然，临床试验除了注册试验之外，还有很多是研究者针对临床中存在的治疗需求发起的研究，为确保研究治疗和患者获益，这些研究同样也需要经过多环节的审批和监控，但是，由于经费所限，在用药和检查方面给与患者的补偿就会小得多。总体而言，临床试验为很多缺乏标准治疗手段，或者是现有治疗模式疗效差的患者提供了新的选择。当然，患者和家属需要在全面了解试验方案内容、研究中使用的药物、治疗获益和可能会产生的治疗毒性后，跟医生详细沟通，全面评估后再考虑是否参加入组筛选。

头颈部鳞癌确诊就开刀，可能不适一个好选择华中科技大学同济医学院附属协和医院 杨坤禹   头颈肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，其年发病人数在我国所有肿瘤中列第位。其常见的发病因素是吸烟、饮酒、咀嚼槟榔和口腔卫生较差等，部分患者由于具有家族易感性，更容易罹患该类肿瘤。我国头颈肿瘤流行病学调查数据显示，60%的头颈鳞癌患者一经诊断，临床分期即为局部晚期。我国的文化提倡“除恶务尽”，因此，患者一经诊断，就急于手术。有的患者甚至检查都来不及做就做了手术，有的患者在没有头颈癌手术经验的医院接受了手术，疗效如何能够得到保证？诚然，很多局部晚期头颈鳞癌病变手术能够安全完整切除，但是切除了，绝不意味着肿瘤治愈了。为减少肿瘤复发，术后患者必须进一步接受高剂量术后辅助放疗，即便如此，头颈鳞癌复发率仍然非常高，2年内失败率近50%，5年生存率也仅约40%。另一方面，接受了大刀阔斧手术的患者，术后语言、吞咽功能受损严重，生活质量欠佳。很多患者在生存期内，饱受治疗副反应的影响。肿瘤多学科联合诊疗（MDT）模式在国外已经开展多年，在国内很多大医院已经常规开展。对于手术难度大、治疗并发症多、疗效不能令人满意的头颈鳞癌，治疗前尤其需要MDT团队的讨论，充分利用每个学科的优势，为患者制定最优化的个体化治疗方案。武汉协和医院头颈肿瘤诊疗MDT团队由经验丰富的头颈外科、肿瘤放化疗、肿瘤影像、肿瘤病理和营养科专家教授共同组成。所有在协和医院收治的头颈肿瘤患者，无论内科收治还是外科收治，均提交MDT团队专家讨论，一起制定最优的个体化治疗方案。由协和医院头颈肿瘤MDT开展的针对局部晚期头颈鳞癌新辅助免疫联合化疗的研究已经发表。在该研究中，化疗联合免疫治疗3周期治疗后，局部晚期头颈鳞癌患者有效率（指肿瘤缩小超过30%）的比例事96.7%，肿瘤退缩超过90%的比例是74.1%，术后治疗组织中找不到肿瘤细胞的比例是37%。手术前3周期免疫化疗取得了令人惊艳的疗效！在该批患者随访过程中，95.8%的患者随访1年多，肿瘤没有复发，所有数据均显著优于历史记录（1）。过去，局部晚期头颈鳞癌是疗效较差的疾病，现代免疫学的发展为肿瘤治疗提供新的武器，头颈肿瘤患者一经诊断，马上就手术治疗可能不是最优的治疗策略。  (1)  ZhanjieZhang, BianWu, GangPeng, GuixiangXiao, JingHuang, QianDing, ChengzhangYang, XingaoXiong, HuiMa, LiangliangShi, JinsongYang, XiaohuaHong, JielinWei, YouQin, ChaoWan, YiZhong, YanZhou, XueyanZhao, YangmingLeng, TaoZhang, GangWu, MinYao, XiaomengZhang, KunyuYang.NeoadjuvantChemoimmunotherapyfortheTreatmentofLocallyAdvancedHeadandNeckSquamousCellCarcinoma:ASingle-ArmPhase2ClinicalTrial.ClinCancerRes. 2022Jun29;OF1-OF9.

头颈部肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，约60%的患者就诊时即为局部晚期。在我国大多数医院，主流的治疗模式是患者首先接受残酷的大范围、根治性手术，术后辅助以放化疗。该综合治疗模式治疗后，约30%的患者能够获得长期的生存。但是，头颈部重要器官密集，大刀阔斧的舌、咽、喉等部位的手术常常导致患者术后出现严重的语言、吞咽和呼吸等功能障碍，显著降低了患者术后的生活质量和社会功能。在国外，为了更好地提高患者的生活质量，更多患者选择接受同步放化疗来治疗局部晚期头颈部鳞癌，能够获得与开放性手术相似的疗效，但是能够更好地保护重要器官的功能。30%的远期生存率对局部晚期头颈鳞癌患者而言显然是不够的，医学界也一直在寻找新的有效药物来进一步提高同步放化疗的疗效。众所周知，无论是放疗、化疗、靶向治疗还是免疫治疗，一定要杀死治疗细胞，才能获得疗效。上述治疗模式导致肿瘤细胞死亡的方式多种多样，主要包括细胞凋亡（Apoptosis）、自噬（Autophagy）、和坏死（Necrosis），这三种死亡方式具有不同的形态和生化特征。凋亡是其中最主要的死亡方式，研究业已表明，在很多类型肿瘤的肿瘤中，增加凋亡能够提高肿瘤治疗的疗效。狡猾的肿瘤细胞为逃避药物或放疗的杀伤作用，细胞内常常具有一些对抗治疗细胞凋亡的物质，它们能够阻断肿瘤细胞凋亡信号的传导，继而促进细胞存活，医学上称为“凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosisprotein，IAP)”。目前，研究者在肿瘤细胞中发现了8种凋亡抑制蛋白，它们都能够通过抑制肿瘤细胞的凋亡，降低肿瘤治疗的疗效。通过对抗这些凋亡抑制蛋白（IAP），增加治疗后肿瘤细胞的死亡，进而增加肿瘤治疗疗效，已经逐渐发展成一种新的抗肿瘤治疗方法。Debio1143是一个由瑞士DebioPharm公司研发的一个口服的IAP抑制剂，能够显著诱导肿瘤细胞发生凋亡，因此，可以称之为一种“凋亡诱导因子”。由欧洲学者在局部晚期头颈鳞癌患者中完成的GORTEC2015-03临床研究结果表明，在同步放化疗基础上，进一步联合Debio1143能够把患者的18个月肿瘤控制良好的概率从33%提高到54%（1）(2)。有了这样一个令人鼓舞的初步结果，欧洲研究者在全球范围内开展了全球多家单位参加的临床研究(TrilynX研究)，入组该研究的患者，在标准治疗基础上，有一半的机会获得使用Debio1143这样一个凋亡诱导因子，而且，入组该临床试验的患者无论是检查还是治疗，全部免费。作为全球多中心研究的一部分，中国的10余家医院参与了该项研究，武汉协和医院肿瘤中心非常有幸加入了这项重要的临床研究，目前我们正在积极筛选符合要求的患者。对局部晚期的头颈鳞癌患者和家属，毋庸置疑，该临床研究极具吸引力。参考文献（1）LeTourneauC,TaoY,Gomez-RocaC,etal.PhaseITrialofDebio1143,anAntagonistofInhibitorofApoptosisProteins,CombinedwithCisplatinChemoradiotherapyinPatientswithLocallyAdvancedSquamousCellCarcinomaoftheHeadandNeck.ClinCancerRes,2020Dec15;26(24):6429-6436（2）SunX,TaoY,LeTourneauC,etal.Debio1143andhigh-dosecisplatinchemoradiotherapyinhigh-risklocoregionallyadvancedsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck:adouble-blind,multicentre,randomised,phase2study.LancetOncology,2020Sep;21(9):1173-1187

非常感谢医院医务部门的大力支持，我在2021年下半年开通了名医门诊。我们医院对名医门诊的资格审查一直非常严格，有很多具体的要求，所以特别高兴获得了协和医院名医肿瘤门诊的开诊资格。 在名医门诊开展后，我的一些患者朋友常问我:”主任，名医门诊和专家门诊有什么区别，什么样的病人需要看名医门诊？”确实，名医门诊的诊费比专家门诊贵得多，哪些患者能够过多从名医门诊中获益呢？在这里，根据我个人的认识给大家做个简单的建议。 与专家门诊不同，名医门诊的特点是限制最大就诊患者人数，我们医院要求名医门诊最大就诊人数是10人/半天。而同样半天时间，专家门诊的就诊人数高达45人。因此，单个就诊患者时间不同，是这两种专家门诊最主要的差异。 因此，那些需要更长交流和问诊时间的患者建议到名医门诊就诊： 1.病情复杂的患者。近年来，综合治疗的不断发展，尤其是分子靶向治疗和免疫治疗的广泛应用，显著提高了晚期肿瘤患者的疗效。很多晚期肿瘤能够实现慢病化管理，生存多年，而且具有很高的生活质量。在肿瘤慢病化管理过程中，主诊医生需要根据患者对药物的反应和治疗毒性动态调整治疗策略。很多患者经过了多疗程、多种药物和多种治疗策略的治疗，病情变化和治疗过程往往非常复杂，因而，梳理患者病情往往需要较长的时间。 2.诊断困难的患者。部分肿瘤患者病情隐匿，经过外院多种检查方法的检查，仍然不能明确诊断或者原发病部位。患者检查的影像资料较多，需要医生在门诊系统阅片，分析病情，并与患者沟通询问病情。 3.需要分析病情变化的患者。肿瘤患者在治疗后需要长期观察和随诊，在随诊中，部分患者可能出现病情的变化，可能会出现复发或转移。在门诊需要系统回顾和比较肿瘤的影像学变化，得出结论。 4.需要与医生深入沟通的患者。有些患者在外院治疗，患者或家属希望能够对患者疾病有较准确和全面的认识，包括临床分期、治疗措施和方案以及预后转归都能有全面的认识。通过系统与医生沟通能够对患者病情有一个全面的认识，有助于家属做好治疗的安排。 最后，希望我的名医门诊不会简单地变成“名人门诊“，而是能够更好地为广大治疗患者服务。