北京儿童医院肿瘤外科科普号

大约95%肾母细胞瘤患儿复发发生在初诊后2年内。诊断后超过5年复发被认为是晚期复发，非常少见。从复发部位上讲，肺和胸膜仍然是最常见的复发部位，在复发患儿中约占50-60%，腹部约占30%，其他部位（大脑或骨骼）占10-15%。由于在综合治疗后肾母细胞瘤可以获得较好的预后，因此，目前对于复发肾母细胞瘤的治疗，并没有系统性、规范性的治疗指南，总体原则为既往治疗的基础上选用更强的化疗方案，联合手术/放疗等，进行综合治疗。1.标危组：初次治疗仅接受长春新碱和/或放线菌素-D后复发的患者，约占复发患儿的30%。2.高危组：为使用三种或更多种药物治疗后复发的患者。占复发的肾母细胞瘤患儿的45-50%。3.极高危组：复发的弥漫间变或化疗后胚芽型的患者，最初接受≥4种药物。在所有复发肾母细胞瘤患儿中约占10-15%。1.化疗：对于复发肾母细胞瘤来讲，化疗方案的选择尤为重要，术前的新辅助化疗一方面可以使肿瘤缩小，便于手术切除，另一方面可以通过术前化疗反应检测化疗方案的有效性。（1）标危组：标危组患儿，既往仅接受了长春新碱和放线菌素治疗，在复发时可选用环磷酰胺+多柔比星/卡铂+依托泊苷交替化疗的方案。（2）高危组：该组患儿既往已经接受了阿霉素为主的化疗，因此，在复发时可选择异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷等二线方案，如反应较大，环磷酰胺与异环磷酰胺可交替使用；有研究也提出对改组患儿进行大剂量化疗联合自体干细胞移植。（3）极高危组：该组绝大多数患儿已经接受了阿霉素，依托泊苷，卡铂，异环磷酰胺或环磷酰胺等方案的治疗。在化疗方案的选择上主要采取个体化治疗，可以尝试长春新碱+伊立替康为基础的化疗，比如：长春新碱+伊立替康+替莫唑胺+贝伐单抗等。2.手术：手术作为局部控制的重要手段，肿瘤的完整切除可以减轻肿瘤负荷，与其他治疗手段联合，或许可以获得更好的治疗效果。但目前为止，对于手术对复发肾母细胞瘤患儿的预后影响缺乏前瞻性的研究。通常认为，病灶相对局限，手术完整切除意义更大；对于多发病灶，化疗仍然是主要的治疗手段，手术的意义更多为活检或减轻肿瘤负荷。3.放疗：与手术作用类似，放疗的主要目的为局部控制，由于放疗的特殊性，目前很少有人对复发肾母细胞瘤患儿放疗的适应证、剂量及方式进行探讨，通常会根据患儿复发病灶、既往是否放疗及对于化疗的反应及术后病理情况，来综合判断是否适合放疗、放疗的范围、剂量和方式。4.其他：对于因肿瘤破裂而引起腹盆腔种植复发病灶，局部的控制尤为重要，在化疗、手术、放疗的基础上，腹腔热灌注化疗或许也是一种治疗方式，通过不同细胞对于温度的差异，联合化疗药物局部的应用，可以杀灭肉眼不可见的肿瘤细胞（既往我们曾应用于多次复发肾母细胞瘤患儿的局部控制，部分患儿得到了较好的局部控制及预后）。1.标危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率为70%左右。2.高危组：综合治疗后该组患者预期无事件生存率在40-50%范围内。3.极高危组：该组患儿预后不良，并且预期无事件生存率低于10%。

腹腔热灌注化疗科普（一）概述首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科 常晓峰什么是腹腔热灌注化疗？腹腔热灌注（HIPEC）是指通过将含有化疗药物的灌注液加热到治疗温度、灌注到肿瘤患者的腹腔内、维持一定的时间，以预防和治疗腹膜癌及其引起的恶性腹水的一种治疗手段。腹腔热灌注通过什么方式起作用？腹腔热灌注化疗作用机理主要基于以下特点：1.恶性肿瘤与正常组织对于温度耐受差异，恶性肿瘤在43℃持续1小时即可出现不可逆损害，正常组织可耐受47℃持续1小时。2.局部热灌注化疗可加强化疗药物的细胞毒作用，提高肿瘤组织对于化疗药物的敏感性。3.通过持续循环灌注，对腹腔内游离肿瘤细胞和腹膜微小转移病灶起到机械冲刷作用，清除腹腔内残留的癌细胞及微小转移灶。4.腹腔热灌注化疗中化疗药物的最大组织穿透深度为5mm，而普通化疗药物的组织穿透深度＜3mm。5.腹腔局部化疗药物浓度明显升高，有研究报道腹腔给药局部药物浓度比静脉途径给药可高出 20-1000倍。6.其他：腹腔热灌注化疗可用于治疗哪些疾病？腹腔热灌注化疗可用于预防腹盆腔恶性肿瘤术后腹腔游离癌细胞腹膜种植转移引起的腹膜癌，也可以用于治疗各种恶性肿瘤腹膜转移引起的腹膜癌及其并发的恶性腹水；细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗可用于胃癌、结直肠癌、胆管癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌等肿瘤的辅助治疗。腹腔热灌注化疗治疗肿瘤的模式有哪些？腹腔热灌注化疗在中晚期腹腔恶性肿瘤的综合治疗中具有重要意义，其治疗模式主要包括：1.预防模式：肿瘤根治术联合腹腔热灌注化疗：在肿瘤完全切除的同时，清除腹腔内可能残存游离癌细胞和微小癌结节，提高治愈率和无瘤生存期；2.治疗模式：在手术安全前提下，尽可能清除腹腔内肉眼可见的肿瘤病灶，最大限度降低肿瘤负荷，针对残留微小结节进行腹腔热灌注化疗；3.转化模式：对于首诊时已经合并大量腹水或者腹腔广泛转移的患者，腹腔热灌注化疗可清除或缩小腹膜癌结节，抑制腹水形成，联合全身治疗，有可能转化为第二种治疗模式；4.综合治疗腹腔热灌注化疗禁忌症有哪些？腹腔热灌注化疗不适用于：各种原因所致腹腔内广泛粘连；吻合口存在水肿、缺血、张力等预后不良因素；完全肠梗阻；明显肝肾功能不全；合并骨髓抑制；严重心血管系统病变；感染性疾病；出凝血障碍；生命体征不平稳；恶病质；腹腔热灌注化疗方式有哪些？腹腔热灌注化疗置管方式主要包括开腹手术置管、腹腔镜辅助置管以及超声引导下置管；灌注化疗药物选择：可以单一给药，也可以联合序贯给药，在原发病种类的基础上，结合患者既往对化疗药物的敏感性及药物本身的特征（对腹腔肿瘤的穿透性、腹膜吸收率）等。腹腔热灌注化疗效果评价有哪些？腹腔热灌注化疗可以通过影像学监测、肿瘤标记物及患者生活治疗改善情况进行综合评估；已经有文献报告，细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗可以提升结肠癌合并腹膜转移的总体生存率。腹腔热灌注化疗有哪些不良反应？腹腔热灌注化疗的主要不良反应包括：多汗、心率增快、发热和消化道反应；如出现反应，应技术予以对症处理。部分患儿术后可出现骨髓抑制、肠麻痹、胃排空障碍等，经对症治疗后可恢复正常。腹腔热灌注化疗与其他治疗方案有何区别？腹腔热灌注化疗作为一种新的肿瘤辅助治疗方法，主要用于局部残存微小病灶的控制，并不能取代传统手术、化疗、放疗、靶向、免疫等肿瘤治疗方法。对于肿瘤来讲，往往是需要多种模式综合治疗的。 参考文献：中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2019版)[J].中华医学杂志,2020,02:89-90-91-92-93-94-95-96.

无痛无恐，无瘤生存，是张老院士对我们儿童肿瘤医务人员的殷切期望，也是我们不断努力进步的动力，为了让这群不幸的孩子们尽可能减轻痛苦，更好的享受童年的快乐，我们一起努力[强][强]https://mp.weixin.qq.com/s/W9dBbJnMGVOu8fhGI39S9A

https://mp.weixin.qq.com/s/IsHAcDhrug2cSLmBQfAtLQ神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体肿瘤，也是目前导致儿童死亡人数最多的恶性实体肿瘤之一，由于易误诊、恶性程度高、进展快，又被称为「儿童癌王」，备受关注。因此，我转发一篇近期有关神母细胞瘤的最新研究，希望对患儿和家长们有帮助。

治疗对待早期发现的肿瘤是积极手术还是等待观察，是有争议的：有结论认为，良性过程4年总生存率>95％；小的、局限病灶和高度自消率，对应的是新生儿外科手术的风险，所以认为这组患儿不需要手术及化疗口。相反意见是术前影像学和实验室检查不能确定肿瘤的性质，只有通过手术取得组织作病理诊断，并且部分患儿肿瘤进展，从l期变为4期或4s期，预后不良口，应积极手术治疗。1、手术切除肿瘤是治疗和治愈新生儿神经母细胞瘤的主要手段。肿瘤切除完整者，不用化疗。有的4期或4s期患儿仅取活检也可获得长期存活。应注意选择手术时机，新生儿手术在有条件的医疗中心是安全的；无症状患儿可以等待；有症状者则需要对症处理、甚至新辅助化疗。特别提出的是发现肿瘤进人椎管内应尽快手术，解除对脊髓的压迫，否则会造成永久性的神经症状。2、化疗主要用于有症状的患儿，如由于肝脏增大引起呼吸困难、手术中无法暴露原发病灶、关腹困难，易出现腔隙综合征引起呼吸循环障碍及死亡的病例。手术前后使用4,齐tl量VC方案，旨在改善症状，而不是消灭转移灶。新生儿神经母细胞瘤预后情况总体预后良好，产前发现的肿瘤患儿5年总生存率(OS)达88％，而生后发现者5年OS为64％卜1；l期5年OS 91％一100％，2期93％～96％，3期79．4％一94．O％，4s期74．1％一79．0％，4期17．0％。明显优于儿童期神经母细胞瘤。提示预后好的因素有H J：(1)INSS分期l或2期；(2)初次诊断无转移；(3)囊性神经母细胞瘤；(4)无MY—CN基因扩增；(5)DNA单倍体；(6)无l号染色体的缺失；(7)非哑铃形肿瘤。4s期患儿常伴有巨大肝转移灶，死亡率高，值得关注。家长需要根据患儿本身情况制定个性化的治疗方案，积极治疗对患儿的预后较好，如果有任何问题可以预约电话咨询与我联系。

一、概述：在儿童肾母细胞瘤中，双侧肾母细胞瘤约占5%~10%。根据双侧病变发生的时间，双侧肾母细胞瘤可分为两种，即同时性与异时性，同时性更为常见，异时性相对少见。有遗传易感综合征的儿童中，双侧肾母细胞瘤的发病率更高；最常见的易感变异是WT1突变和11p15印记缺失。其中Beckwith-Wiedemann综合征患儿双肾母发生率为17.3%、WAGR综合征为17%、Denys-Drash综合征患儿为20%。双侧肾母细胞瘤患儿的中位诊断年龄为24个月，而单侧肾母细胞瘤患儿的中位诊断年龄为38个月。女孩多于男孩。双侧肾母细胞瘤治疗最终目标：通过尽可能保留足够多的正常肾组织以最大可能保存肾功能。二、诊断：由于双侧肾脏占位绝大多数都为肾母细胞瘤，所以目前国际上COG/SIOP均推荐进行临床诊断，即无需常规进行活检；但对于比较特殊的患儿，如年龄很小，化疗后肿瘤增大或高度怀疑其他恶性肿瘤（如恶性横纹肌样瘤等），可行穿刺活检。常用检查：腹部超声、腹部增强MRI/CT、胸部CT、分肾功能等。三、治疗：在治疗上通常会选择术前新辅助化疗、保留肾单位肿瘤切除（NSS）、术后不同危险度进行分层治疗。术前新辅助化疗方案选择方面，COG与SIOP有所差异，COG推荐进行AVD方案（即长春新碱+更生霉素+多柔比星）连用，3周一疗程，2疗程评估；SIOP推荐使用AV方案化疗6周，之后再进行评估，根据化疗的效果及是否可行NSS，决定下一步治疗。手术：COG/SIOP：术前新辅助化疗后进行评估，包括增强MRI或增强CT、分肾功能等，建议在12周内完成手术，术前基于增强CT的3D成像可以辅助用于手术方案的制定。对于大多数双侧肾母细胞瘤，都可以行双侧NSS，对于单侧伴有血管瘤栓（肾静脉、下腔静脉（IVC）、心房延伸）患儿，可行单侧根治性切除+对侧NSS，此外，极少数患儿在化疗后出现单侧病灶消失，仅行单侧NSS。偶有患儿化疗后双侧仍无正常肾组织，可行双侧根治性切除-肾移植。对于手术来讲，可分为同期手术及分期手术，同期手术可以减少麻醉及手术次数，但应考虑到手术对于肾功能的影响，因此适用于特定的患儿；分期手术：可减轻同期手术对于肾功能的影响。术后治疗：基于术后病理类型、分期、切缘情况，仅行分层治疗，包括化疗、放疗等。四、预后：在多种方式的联合应用下，双侧肾母细胞瘤总体生存率也得到了较大的提升：COG-4年无事件生存率（EFS）81%，总生存率（OS）95%。复发：大约8.5%-13.9%患儿可能出现局部复发，治疗上通常会选择新辅助化疗+NSS，但如果病理为弥漫间变型，则建议行根治性切除。对于无法判断疾病复发和术后变化/瘢痕时，可行活检。

在发达国家，在经过手术、化疗和/放疗的综合治疗后，肾母细胞瘤患儿总生存率(OS)约为90%，但大约15%的患者会出现复发，复发后生存率约为50%左右。而在发展中国家，复发后的生存率仅为30%左右。引起肾母细胞瘤复发的因素很多，国际上两大比较权威的肾母细胞瘤研究组织（COG/SIOP）分别对可能影响预后的因素进行了分析总结，包括肿瘤的分期、组织学类型、肿瘤的体积（重量）、患儿年龄、肺结节对于治疗的反应及分子生物学特征等，具体如下：SIOP对5631例单侧肾母细胞瘤进行分析，证实年龄作为一个线性因素与疾病复发显著且独立相关。后期对586例肾母细胞瘤患儿的分子生物学特征进行了分析，表明1q的获得是一个潜在的有价值的预后生物标志物。年龄与复发不再显著相关，可能是由于年龄越大，1q获得的发生率也相对较高。通常来讲，单侧肾母细胞瘤分期越高，预后越差。SIOP4596例单侧肾母细胞瘤的分析表明，I、II期预后差别不大，但I期与III、IV期预后差异明显。COG研究表明，在III期预后良好型肾母细胞瘤患者中，1p或16q的缺失和淋巴结阳性共存，预后更差。12.6%的患儿因肿瘤破裂诊断为III期，手术外溢的风险随着肿瘤大小的增加而增加。对于双侧肾母细胞瘤患儿来讲，发生转移和潜在综合征或畸形是其疾病进展的独立预后因素。组织学类型：肾母细胞瘤患儿中，约5-10%存在间变；NWTS-5（COG前身），局灶间变型患者的4年无事件生存率为74.9%，弥漫间变型患者为54.9%。SIOP研究表明，局灶间变型患者4年无事件生存率为69%，弥漫间变型患者为37%。胚芽为主型：定义为术前化疗后胚芽成分≥66%；SIOP2001，胚芽为主型5年EFS为80%,COGIII期接受术前化疗预后良好型患者，7例为胚芽为主型，其中5例复发。4年的无事件生存率为28.6%（与治疗强度相关）。SIOP试验中，一项II/III期中危组非间叶和非上皮型肾母细胞瘤的数据显示，术前化疗后肿瘤体积≥500mL的患者复发率明显更高。NWTS-1、2和3（COG前身）的肿瘤重量＜550g、年龄小于2岁、I期患者预后良好型肾母细胞瘤预后更好。1q获得是肾母细胞瘤患者复发的独立预后指标。大约25%的肾母细胞瘤可出现。COG研究表明，在III期FHWT肿瘤患者中，LOH1p或LOH16q+淋巴结阳性患儿，预后较差。与直接肾切除术相比，术前化疗使肿瘤体积减小，降低肿瘤总溢出的风险，分期更有利。阿霉素：在SIOP研究中中，II期和III期中危组患者是否加用阿霉素，对预后影响不大。NWTS（COG前身）治疗的III期预后良好型肾母细胞瘤患者未使用阿霉素导致肿瘤复发增加。放疗：肺转移患儿，化疗后在反应不完全(SIOP和COG)以及高风险组织学(SIOP)和高风险生物学(LOH1p/16q)(COG)的情况下，更强烈的放疗和化疗似乎可以充分防止复发。SIOP推荐特定患儿进行微创瘤肾切除术，在最近一项包括50例单侧WT腹腔镜肾切除术的研究中，3年EFS的发生率为94%，局部复发的风险为4%。SIOP2001队列中，4/91例(4%)单侧肾母细胞瘤患者在接受保留肾单位肿瘤切除（NSS）治疗后发生肿瘤复发，NSS与根治性肿瘤切除预后相似。化疗耐药是最初治疗失败的一个重要原因，特别是在具有非常高的复发风险的患者中。

神经母细胞瘤外科手术的目标是将肿瘤完全或接近完全切除。对于局限性肿瘤，争取一期完整切除原发病灶，同时彻底清除肿瘤周围脂肪组织及可疑淋巴结。对于存在明显IDRF危险因子的肿瘤，既要在保证安全前提下最大可能地切除肿瘤，又要尽力保护重要脏器和结构不受损伤。大部分情况下，由于术前化疗的应用，手术时肿瘤血供减少、组织变韧，分离解剖过程中出血一般不会太多，可以容许仔细的分离和切割。但由于神经母细胞瘤起源于肾上腺或椎旁交感神经系统，其生长特点不同于成人器官肿瘤，往往侵犯包埋重要血管，手术极其困难之处在于肿瘤范围内血管的解剖和保护。因此，神经母细胞瘤手术对于外科医生的手术技巧及经验等要求极高。腹膜后“血管骨骼化”是目前业界公认的一种方法，可以提高神经母细胞瘤手术切除率。