日照市人民医院肿瘤科科普号

乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强，毒副作用小，基本上不损伤正常组织。伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点。本文主要对HER2、mTOR、VEGF、EGFR、PARP、CDK4/6为靶点的乳腺癌靶向治疗研究进行综述。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在逐年上升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌发病率高，侵袭性强，极易复发和转移，为提高患者的生存率及生活质量，我们要寻求新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法，其特异性强，疗效显著，毒副反应小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参考。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发也已成为人们关注的热点。本文主要对乳腺癌研究靶点及信号通路进行概述，并对乳腺癌靶向药物的研究进展及应用现状作如下综述。1.针对HER2靶点药物人类表皮生长因子受体2（HER2）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，为表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，可与EGFR家族的其他成员形成异源二聚体，激活下游信号传导通路，进而引起细胞增殖、分化、凋亡、血管发生。HER2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。20%～30%的乳腺癌患者发现HER2基因过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。抗HER2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后，因而HER2靶向药物研究成为治疗乳腺癌的研究热点。1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是全球首个针对HER2人源化单克隆抗体。该药物1998年由美国食品药品管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。五项大型临床研究（NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006、FinHer）纳入13000多例患者，结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%[1-5]。NOAH[6]Ⅲ期临床研究结果表明，化疗药物与曲妥珠单抗联合治疗与化疗药物相比，可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解。另有研究表明，曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移乳腺癌患者出现进展时，联合使用曲妥珠单抗与卡培他滨与单独使用卡培他滨相比，曲妥珠单抗在提高客观缓解率同时将疾病无进展生存延长12.6周[7]。然而，曲妥珠单抗虽为乳腺癌临床治疗带来了新的突破，但其仅限于治疗HER2阳性患者且极易引起心脏毒性。1.2 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是第2个针对HER2靶标的重组人源化单克隆抗体。该药主要与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，对HER2高（低）表达乳腺癌均有效，也可实现对不同靶点的双重阻断，从而达到更好的治疗效果。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗调节抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）机制相似，二者联合用药可发挥协同作用，临床疗效显著提高，预后也得到了明显的改善。有研究报道[8]，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，且能够改善患者的临床缓解率。Swain等[9]进行曲妥珠单抗联合多西他赛加入帕妥珠单抗的研究，结果显示，其可以明显延长患者的中位总生存（56.5个月比40.8个月）。以上结果表明，双靶向药物联合化疗可能为晚期乳腺癌患者带来新的希望。NeoALTTO研究[10]比较拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇、曲妥珠单抗联合紫杉醇、拉帕替尼联合紫杉醇三组研究人群的临床疗效，其结果显示：双靶向药物联合化疗组相比其他两组病理完全缓解明显改善（51.3%比29.5%比24.7%，P=0.001）。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的标准方案。一项CLEOPATRAⅢ临床研究[11]，比较了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛（THP）联合组和曲妥珠单抗＋多西他赛（TH）与安慰剂联合组，对复发转移性HER2阳性乳腺癌的治疗效果。其结果表明，THP组中位无进展生存相比TH组有改善趋势（18.7个月比12.4个月）。此外，帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用，但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。1.3 拉帕替尼拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，其联合化疗药物对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于曾接受过化学药物和曲妥珠单抗治疗的HER2过表达患者。Blackwell等[12]研究显示，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼。其主要表现在无进展生存明显延长，临床获益率明显提高，总生存有明显改善的趋势。双靶向治疗成为全球研究热点。NSABPB-41[13]研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者，该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗及两者合用新辅助治疗的疗效，结果显示，双靶向药物相比单靶向药物病理完全缓解率明显提高（51.3%比29.5%比24.7%，P＜0.01），但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗。此外，拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。1.4 T-DM1T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂安坦辛（DM1）缀合在一起的一种新型HER2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒药物与HER2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，其主要表现在可显著延长中位无进展生存和总生存[14]。在曾接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性进展的乳腺癌患者中，选用T-DMl单药治疗有效，且HER2表达水平越高，效果更佳。有研究表明T-DM1可应用于曲妥珠单抗和紫杉类治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者。EMILIA[15]临床研究，采用T-DM1或卡培他滨联合拉帕替尼（XL）治疗之前使用赫赛汀联合化疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，其结果显示，T-DM1显著改善了患者的中位无进展生存（9.6个月比6.4个月）；并且根据2年的随访结果表明，T-DM1组的中位生存明显高于XL组（65.4%比47.5%）。这使T-DM1成为HER2阳性转移性乳腺癌在赫赛汀治疗失败后的最佳选择。TH3RESA[16]研究结果显示：T-DM1可以显著提高进展性HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存且可降低不良事件的发生率。1.5 奈拉替尼（来那替尼）奈拉替尼是针对HER2和HER1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明[17]，使用曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者在选用奈拉替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗和奈拉替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。2.针对mTOR的药物磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中发挥重要作用。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路在乳腺癌的发生发展过程中担任重要角色。目前，以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的抗乳腺癌药物包括GDC-0941、BEZ235、布帕昔布、阿本昔布、坦西莫司、MLN0128等。阿本昔布是PI3Kα抑制剂，其与氟维司群联合治疗晚期乳腺癌患者疗效不佳，但将阿本昔布与芳香酶抑制剂联用却可取得较为理想的疗效[18]。坦西莫司（替西罗莫司）是第一个mTOR抑制剂，Ⅱ期临床研究证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效，研究结果表明，90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。另外一种mTOR抑制剂依维莫斯，可与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后在再与mTORC-1结合，从而干扰细胞分裂周期以及抑制血管新生。有研究结果表明，依维莫斯联合曲妥珠单抗应用于HER2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。BOLERO-3研究主要针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，该研究将依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨联合曲妥珠单抗加安慰剂的疗效进行对比，结果发现依维莫司组中位无进展生存显著延长（7.00个月比5.78个月，P＜0.001）[19]。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗对于PIK3CA突变及PTEN无表达或低表达的患者疗效显著。依维莫司与依西美坦联合应用可使乳腺癌患者无进展生存延长3～5个月。此外另有研究发现依维莫司能够促进肿瘤凋亡前体蛋白表达、抑制肿瘤血管生成。3.针对VEGF靶点的药物肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移、浸润的一个重要因素，而血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，因此针对VEGF的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。乳腺癌的生长、发展同其他肿瘤一样与血管新生密切相关。靶向血管的治疗成为乳腺癌的治疗策略之一。3.1 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是全球首个针对VEGF-A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐珠单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。目前，贝伐珠单抗主要用于治疗大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌，并取得良好的效果。有研究证实，与单药紫杉醇相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇使患者的客观反应率明显提高，无进展生存也显著延长，但是总生存并没有明显改变。另有研究比较贝伐珠单抗联合化疗组和贝伐珠单抗联合安慰剂组在HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的治疗效果，其结果显示贝伐珠单抗联合化疗组较安慰剂组延长中位无进展生存，但总生存不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗的适应证。3.2 索拉非尼索拉非尼是一种针对多靶点的抗血管生成的口服药物，其可以抑制包括VEGF受体在内的多个酪氨酸激酶受体，从而抑制血管新生和肿瘤生长。曾有研究报道索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，索拉非尼组相比安慰剂组明显提高了客观反应率，但未明显延长无进展生存和总生存。一项Ⅲ期临床研究，比较了索拉非尼联合卡培他滨作为一线、二线方案治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌疗效，研究结果显示，两种方案均可改善患者无进展生存（6.4个月比4.1个月，P=0.001）[20]。一项Ⅱb期临床研究，选用索拉非尼联合吉西他滨或卡培他滨应用于贝伐珠单抗治疗期间或之后进展的HER2阴性转移性乳腺癌，结果无进展生存具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。3.3 雷莫芦单抗雷莫芦单抗是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。多个随机对照Ⅲ期临床研究已证实雷莫芦单抗联合化疗药物与否均对胃癌及非小细胞肺癌患者有益[21，22]。然而，2015年研究表明，雷莫芦单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌，其患者无进展生存有所提高（9.5个月比8.2个月，P=0.077），但并未达到中位无进展生存（主要终点）[23]。3.4 舒尼替尼舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的同时，还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床研究舒尼替尼联合贝伐珠单抗以及紫杉醇联合贝伐珠单抗关于HER2阴性转移性乳腺癌治疗效果，结果显示：紫杉醇联合贝伐珠单抗组较舒尼替尼联合贝伐珠单抗组延长了无进展生存，提高了总生存率。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床研究进一步证实。4.针对EGFR的药物表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。4.1 吉非替尼吉非替尼是第一个被美国FDA批准的用于临床的一种口服、小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的体外研究表明，其可以抑制动物乳腺癌的生长，但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示的疗效并不理想。一项关于HER2阳性的转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究，共入组患者29例，接受吉非替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗，中位无进展生存为12.7个月，临床完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率分别为18%、46%、29%[24]。有研究结果显示[25]，对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂（50.5%比45.5%）。4.2 西妥昔单抗西妥昔单抗是针对EGFR的人源化单克隆抗体，其特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用。TBCRC001是一项关于治疗三阴性转移性乳腺癌的研究，其研究结果显示，西妥昔单抗联合卡铂的临床受益率和客观缓解率分别为27%和18%[26]。Baselga等[27]研究表明，西妥昔单抗联合顺铂治疗乳腺癌的客观缓解率相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高，该研究首次证明了EGFR可作为乳腺癌治疗的一个靶点。4.3 厄洛替尼厄洛替尼是另一种被FDA批准应用于临床的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其在治疗非小细胞肺癌和胰腺癌上效果良好。有研究证明，对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后，临床获益率显著提高，中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著抑制炎性乳腺癌恶化，为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法[28]。5.针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。在三阴性乳腺癌中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂（PARPI）能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。目前，依尼帕利、维利帕利、奥拉帕利作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床研究。一项Ⅰ期临床研究的初步结果显示：奥拉帕利作为单一药物联合诱导DNA损伤的化疗药物在治疗三阴性乳腺癌期间呈现较好的耐受性，且不良反应事件发生率低。2011年发表在《新英格兰医学杂志》的Ⅱ期临床研究显示，PARP抑制剂依尼帕利联合吉西他滨联合卡铂治疗治疗转移三阴性乳腺癌，相比吉西他滨联合卡铂，患者无进展生存和总生存均有所改善（无进展生存：5.9个月比3.6个月，P=0.01；总生存：12.3个月比7.7个月，P=0.01）[29]，且不良反应无显著差异。进一步的Ⅲ期临床研究中却并未发现两组的无进展生存和总生存有显著差异[30]。ASCO于2013年报道了依尼帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果，其结果显示病理完全缓解可达36%，从而肯定了依尼帕利联合卡培他滨及卡铂在伴有BRCA1/2突变的早期三阴性乳腺癌的新辅助化疗中重要作用。6.CDK4/6抑制剂周期蛋白依赖型激酶4/6（CDK4/6）是一类丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与细胞周期蛋白D结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。帕泊昔布是一种CDK4/6抑制剂，能够抑制CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期PALOMA-1研究显示：对于治疗绝经后雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，与单纯应用来曲唑相比，帕泊昔布联合来曲唑，可显著延长患者无进展生存（20.2个月比10.2个月，P＜0.001）[31]。基于Ⅱ期研究结果，帕泊昔布新药申请成功。Finn等[32]以雌激素受体阳性和HER2阴性患者的无进展生存为评价指标，考察氟维司群与帕泊昔布联合用药的作用效果。其结果显示：联合用药组患者无进展生存平均值为9.5个月，而单独给药氟维司群组患者的无进展生存平均值为4.6个月。PALOMA-2研究是一项双盲、安慰剂对照研究，该研究为进一步确认帕泊昔布作为一线药物治疗未接受过内分泌治疗晚期乳腺癌患者的的疗效，其主要研究终点是无进展生存，次要研究终点是总生存、生活质量。此外，随着CDK4/6抑制剂利泊昔布、阿本昔布陆续推进Ⅲ期临床研究，为雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来新的希望。7.其他新型的靶向药物近年来，环氧化酶-2（COX-2）、热休克蛋白（HSP）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）等成为肿瘤靶向治疗研究的新热点，相关临床前或临床研究正在进行中。COX-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在大部分正常组织中不表达，但在多种恶性肿瘤中COX-2过表达。COX-2过表达与肿瘤的生长、增殖、HER2过表达及患者无瘤生存降低密切相关。此外有临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂药物效果优于单用芳香酶抑制剂类药物。COX-2抑制剂作为新的治疗靶点，它的疗效还需要进一步的研究去证实。HSP90是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣，在肿瘤发生、发展、预后过程中发挥重要作用，已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体HER2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。PD-1及PD-L1是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路[33]。2015年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会报道了该信号通路的研究成果，提及阿维鲁单抗和阿特珠单抗两种PD-L1抑制剂。JAVELIN研究主要探索阿维鲁单抗对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，其结果显示客观反应率可达4.8%。GP28328研究（NCT01633970）着重研究了阿特珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中的作用。研究结果表明，11.1%的患者获得完全缓解，77.8%的患者获得部分缓解，11.1%的患者病情稳定，没有患者出现疾病进展客观反应率为88.9%。该研究结果意味着三阴性乳腺癌患者PD-L1表达阳性时，阿维鲁单抗可作为重要的治疗手段。8.结语与展望乳腺癌已成为严重危害女性健康的一大杀手。目前针对乳腺癌的治疗方法大多局限于手术、放射和化学药物治疗，但很多乳腺癌患者不可避免的在接受治疗后出现复发和转移，传统治疗方式仅仅延长了生命，患者最终仍会因肿瘤进展而死亡，如何提高患者的生存率及改善其生存质量是人们主要关注的问题。随着分子生物学的发展，靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点，为乳腺癌的治疗带来了革命性的进展。曲妥珠单抗作为首个针对HER2靶点的药物，在新辅助、辅助及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗效。另外，其他针对不同靶点的药物亦显示了较好的疗效。靶向药物单药使用仍存在疗效低，价格昂贵的局限性，耐药性的问题也亟待解决。化疗联合分子靶向治疗的治疗方案已大幅提升肿瘤的治疗效果。但化疗药物与靶向药物联合以及靶向药物间联合应用的机制、安全性、有效性仍需更多的临床研究去证实。总之，乳腺癌靶向治疗道路充满挑战，但随着肿瘤学研究的不断深入，新靶点的发现及多靶向药物的研究，靶向治疗必将引领乳腺癌治疗步入个性化、精准化时代，为更多的乳腺癌患者带来福音。

王玉艳 王洁 实际上，脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，8%~10%的肿瘤患者发生伴神经系统症状的脑转移，肺癌患者脑转移占颅内转移瘤的40%~70%，非小细胞肺癌脑转移治疗牵动着临床肿瘤医生的“神经”，目前手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗是主要的治疗方法，如何较好地利用目前这些治疗手段较好地治疗脑转移，延长患者生存、保护中枢神经系统功能等，是不可忽视的一大课题，本报特邀权威专家，对脑转移治疗进行全方位解析，关注脑转移，关注脑转移专题。肺癌脑转移发生率占所有实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭性强，预后差，常伴患者生活质量的下降。目前，针对脑转移的治疗手段有限，孤立病灶多采用手术或立体定向放疗，而多发病灶，则以全脑放疗为主。由于血脑屏障的天然阻隔作用使得药物治疗一直居于比较次要的地位。理论上，肺癌发生脑转移后，血脑屏障会部分破坏，有利于药物的渗透。但临床实践中，无论是对脑外病灶敏感的药物还是能够完全透过血脑屏障的化疗药物，如亚硝脲类、VM-26等，疗效并不理想。而近年来涌现出的一些新药，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，无疑为脑转移患者带来了一线曙光。 替莫唑胺同步放化疗治疗脑转移疗效显好，替莫唑胺（TMZ）是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，可透过血脑屏障，其在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等实体瘤脑转移中的疗效亦初显端倪。一项意大利的Ⅱ期研究评价了TMZ单药标准治疗（150~200 mg/m2/d, d1~5,每28天重复）作为非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移挽救治疗的疗效。研究入组30例NSCLC患者，结果显示，脑转移灶客观缓解率（ORR）为10%，总体的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别为3.6个月和6个月，其中获得客观缓解的患者TTP和OS分别达到了11~19个月和14~24个月。另外一项Ⅱ期研究采用TMZ每日低剂量（75 mg/m2/d, d1~21，每28天重复）的方式治疗复发难治的NSCLC，其中合并脑转移的患者占39%，疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。这两项临床研究均显示TMZ作为NSCLC脑转移二线以上的治疗有一定疗效，值得开展Ⅲ期临床研究。 TMZ联合放疗治疗脑转移同样显示出较好的疗效。法国一项Ⅱ期临床研究对50例脑转移的NSCLC患者采用TMZ联合顺铂化疗序贯全脑放疗，结果显示ORR为16%，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另外两项关于TMZ同期放化疗的Ⅱ期临床研究显示，ORR达到了45%~57.6%，OS更是达到了12~13个月。这几项研究提示同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。另外，TMZ对于脑转移的预防可能也有一定的作用。有研究显示，TMZ联合拓扑替康治疗NSCLC，仅有8%（3/37例）的患者最终出现了脑转移，远远低于其他文献报道的50%的脑转移发生率，提示TMZ可能具有潜在的预防脑转移的作用。TMZ在肺癌脑转移治疗所显示的作用，值得开展进一步的临床试验。基于TMZ在脑瘤和各种脑转移中的表现，2009版NCCN指南将其作为脑部肿瘤的化疗选择之一予以推荐。 培美曲塞治疗脑转移的潜能值得进一步探讨：晚期非鳞NSCLC治疗过程中经常发生症状性脑转移。基于培美曲塞在非鳞NSCLC的治疗优势，近期对两项随机大型临床研究（JMDB, JMEI）进行了回顾性分析，以评估脑转移的发生情况。 一项研究为培美曲塞/顺铂对比吉西他滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的临床试验（Scagliotti JCO2008，1725例），另一项为培美曲塞对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的临床研究（Hanna JCO2004，571例）。结果显示，培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率（3.0% vs.7.3%，P<0.001），虽然是回顾性研究，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。另有小样本研究分析显示，培美曲塞治疗39例晚期NSCLC脑转移的疗效，其有效率为38.4%，疾病控制率为69%,显示出该药对脑转移治疗的良好潜能，但需要进一步前瞻、多中心临床研究来证实。 酪氨酸激酶抑制剂（分子靶向治疗药物：易瑞沙，特罗凯，埃克替尼等）治疗前景较好。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌治疗中的地位已经明确，因其分子量小，易透过血脑屏障，有望成为肺癌脑转移的有效治疗药物。目前，已有多项研究证实其在肺癌脑转移中的有效性，其中研究较多的是吉非替尼。 日本的一项研究回顾了14例同时存在颅内和颅外转移的NSCLC患者，经吉非替尼治疗后，7例（50%）患者脑外病灶获得客观缓解，其中6例同时获得了脑内病灶的缓解，提示吉非替尼可以较完全地通过血脑屏障。意大利的一项前瞻性Ⅱ期临床研究评价了41例接受吉非替尼治疗的NSCLC脑转移患者，脑转移灶ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者OS相对较长（P=0.04）。 另一项来自中国的前瞻性研究则对入组患者进行了筛选，40例患者均经病理活检和脑MRI证实为肺腺癌脑转移，其中男性、女性分别为22例和18例，中位年龄56岁，从不吸烟者32例，所有患者均接受过化疗，26例曾接受放疗和/或立体定向放疗，所有患者均接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。结果显示，有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者为48%，中位PFS为9个月，中位OS为15个月。皮疹发生率为100%，但均为1~2级。此研究表明，如肺内或其他脑外的转移灶，脑转移患者经过筛选后的疗效优于未经筛选者。其他几项来自中国和日本的回顾性分析亦显示出吉非替尼治疗的良好前景，ORR为31.8%~32%，PFS和OS分别为5~9个月和9.1~15个月。亚组分析显示，皮疹和EGFR突变患者疗效较好。因此，脑转移灶的分子靶向治疗同样需要进行个体化的筛选，EGFR突变或具有特定临床特征的患者接受TKI治疗获益可能更加明显。 近期有研究显示，在EGFR-TKI治疗过程中，肺原发部位肿瘤控制良好，但脑转移灶进展的患者，加大EGFR-TKI剂量强度或可控制脑转移。2011年《Journalof Thoracic Oncology》杂志报道1例大剂量厄洛替尼治疗晚期NSCLC脑转移的患者：女性，52岁，非吸烟者，胸水中找到腺癌细胞，初治时存在无症状性多发脑转移，恶性胸腔积液检查发现EGFR敏感型突变（18外显子G719A）。一线吉非替尼治疗1个月后进展，多种化疗方案治疗后再次进展并出现脑转移症状，行全脑放疗。先后给予厄洛替尼150mg，qd治疗4个月及培美曲塞化疗1周期，脑转移灶仍进展，出现活动障碍及失语。复查显示颅内病灶进展，颅外病灶维持稳定。换大剂量厄洛替尼300mg，qd治疗，2周后症状缓解并复查头MRI提示颅内病灶缩小。后维持大剂量厄洛替尼治疗6个月。此外，2006及2009年《Journal of ClinicalOncology》杂志分别有2例关于大剂量EGFR-TKI治疗难治性NSCLC脑转移患者的报道，显示TKI均对颅内转移病灶达到不同程度的控制。这些研究提示中枢神经系统转移对大剂量EGFR-TKI敏感，可能与高水平血药浓度致中枢神经系统渗透性增加有关。大剂量EGFR-TKI用于难治性中枢神经系统转移和标准剂量EGFR-TKI治疗失败的患者尚有待前瞻性研究证实。 除酪氨酸激酶抑制剂外，其他如靶向基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径的药物亦正在临床前或早期临床研究中。

100一切正常，无不适或病征90进行正常活动，有轻微病征80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常活动或积极工作60正常偶需帮助，但能照顾大部分私人的需要50需要颇多的帮助及经常的医疗护理40失去活动能力，需要特别照顾和帮助30严重失去活动力，要住院，但暂未有死亡威胁20病重，需住院及积极支持治疗10垂危0死亡

作者：军事医学科学院附属307医院淋巴瘤科 仲凯励 张伟京 外周T细胞淋巴瘤( PTCL)约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～15%，是成人T/NK细胞淋巴瘤中的一大主要类型。PTCL主要包括外周T细胞淋巴瘤-非特异型( PTCL-U)、间变大细胞淋巴瘤（ALK+和ALK-）、血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)、肠病相关T细胞淋巴瘤( EATL)、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型(ENK/TL)等，总体疗效均不佳，诱导化疗反应率低，易复发，5年生存率为30%～40%。 目前PTCL尚无标准治疗，根据2012年美国国立综合癌症网络( NCCN)治疗指南，除了ALK+的间变大细胞淋巴瘤一线推荐治疗为CHOP方案联合放疗外，其余亚型的PTCL均推荐临床试验为首选治疗方法。本文对常规化疗对PTCL的治疗进展做一阐述。张伟京，主任医师，教授，博士生导师。现任中国军事医学科学院附属307医院，全军肿瘤中心淋巴肿瘤科主任，并担任全军放射肿瘤专业委员会常务、中国临床肿瘤学会（CSCO）组织委员会委员及《淋巴瘤和白血病》杂志编委等职务，特别擅长治疗恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤。曾获北京市科学技术二等奖、军队医疗成果三等奖各1项。承担省、部级科研课题2项。发表论文50余篇，参与编写肿瘤专著7部。CHOP方案仍是首选，但改善生存不佳 常规化疗是外周T细胞淋巴瘤最常采用的一线治疗方式。基于“国际外周T细胞淋巴瘤计划”的结果，进行了全球前瞻性、多中心、观察性研究COMPLETE研究。结果显示，88%患者均先采用诱导化疗的方式，其中CHOP充案约占36%。 CHOP方案目前仍是非霍奇金淋巴瘤中B细胞淋巴瘤的一线化疗方案，根据1993年Risher等的临床试验结果，无论是T还是B细胞淋巴瘤，常用方案CHOP、m-BACOD、MACOP-B、ProMACE-cytaBOM方案之间的5年无失败生存( FFS)和总生存(OS)均没有显著性差异。因此CHOP方案在近20年来仍作为PTCL的首选方案，但是总生存率难以令人满意。一项回顾性meta分析汇总了2912例采用CHOP或CHOP样方案化疗的T细胞淋巴瘤患者结果，5年的总生存率为37%。改进CHOP方案可否改善生存 2010年德国非霍奇金淋巴瘤研究组回顾性分析了343例T细胞淋巴瘤患者资料，主要包括间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤非特异型，分析CHOP方案和CHOEP方案的疗效差异。 结果显示，3年无事件生存(EFS)率和OS率分别为75.8%和89.8%( ALK+ALCL)、50.0%与67.5%( AITL)、45.7%与62.1%( ALK-ALCL)、41.1%与53.9%(PTCL-U)。ALK+患者的预后较好。在其他患者中，对于年龄<60岁且LDH不高的患者，加用依托泊苷可显著提高EFS率(75.4%与51.0%)；对于>60岁患者，CHOP-21方案仍是标准方案；对于IPI>1分的患者，需考虑进入临床试验或采用其他治疗。更强烈的方案能否增强疗效 GELA研究组曾采用ACMBP联合干细胞移植的方案，尽管EFS和OS有提高，但是毒性也明显增加。德国研究组采用CHOP-14方案代替CHOP-21方案，MD Anderson癌症中心甚至采用高度恶性淋巴瘤的Hyper-CVAD方案，但均没有获得显著性进展。 因此常规化疗治疗外周T细胞淋巴瘤，除ALK+ALCL外，难以获得理想结果；年轻患者可采用CHOEP方案，但其他患者还需进一步研究。另外，含左旋门冬酰胺酶的治疗方案，也取得了一定疗效，值得关注。“RCHOP斤案”町否用于血管免疫母细胞淋巴瘤 近年研究表明，血管免疫母T细胞淋巴瘤发生与肿瘤细胞周围感染EBV的B淋巴细胞密切相关。清除这部分B细胞能否治疗血管免疫母T细胞淋巴瘤？ Gela研究组一项Ⅱ期研究显示，25例血管免疫母T细胞淋巴瘤患者，RCHOP方案治疗后完全缓解( CR)率为44%，2年无进展生存(PFS)率为43%，较历史研究无明显提高。但对EBV+难以控制病情患者可考虑尝试该方案。苯达莫司汀治疗非皮肤原发PTCL疗效如何 苯达莫司汀是新的治疗皮肤淋巴瘤的药物，那么其在非皮肤原发的PTCL中疗效如何呢？ 今年ASCO会议报道了60例难治复发的PTCL患者，平均66岁，其中超过1/4患者年龄>75岁，包括32例血管免疫母细胞淋巴瘤、23例外周T细胞淋巴瘤非特异型患者。尽管总反应率达50%，但约1/3患者使用苯达莫司汀不到3周期时就出现疾病进展，且总的平均生存时间只有6个月。多线治疗后T细胞淋巴瘤疗效变差 众所周知，B细胞淋巴瘤在多线治疗后，疗效会逐渐变差。这一规律在T细胞淋巴瘤是否也同样如此？ 今年ASCO的报道显示，PTCL与B细胞淋巴瘤类似，随着疾病进展，治疗疗效均会逐渐下降（表1），这一点提示我们，将来在设计PTCL的临床试验中；应该将“几线治疗”这一因素考虑在内。总结 综上所述，目前外周T细胞淋巴瘤仍没有标准治疗方案。虽然一些化疗方案取得一些疗效，但是尚缺乏大宗病例的前瞻性随机研究。

步骤1：对镜子，双手叉腰，观察双乳房外形、轮廓有无异常。步骤2：举起双臂，观察双乳房外形、皮肤、乳头、轮廓有无异常。步骤3：用拇指和食指挤压乳头检查流出的液体。步骤4：仰卧平躺，肩部稍垫高，举起右手臂，用手触摸对侧腋下、乳房尾叶有无肿块。步骤5：用手触摸对侧乳房，转小圈，尽量覆盖所有的区域，轻压感觉皮肤下的改变，重压感觉深部乳房组织的改变。

1、手术早期黑色素瘤的常规治疗方法是手术切除肿瘤及部分周围正常组织。周围皮肤需要切除的范围和深度取决于肿瘤的厚度和侵润深度。如果肿瘤较浅，活检的时候就可以将肿瘤切净，而不需行手术再次切除。如果肿瘤很厚，可能需要行扩大切除。如果切除范围过大，常需要植皮，即从身体的其他部位取部分皮肤来代替被切掉的皮肤。姑息性切除术：对病灶范围大而伴有远处转移等不适于根治性手术者，为了解除溃疡出血或疼痛，只要解剖条件许可，可考虑行减积术或姑息性切除。根据临床查体即B超检查来决定是否做区域淋巴结清扫。术后需要进一步治疗来消灭体内残存的肿瘤细胞，这种治疗方法叫做辅助治疗，常用大剂量干扰素a-2b联合免疫治疗。如果黑色素瘤已经发生了转移，手术一般不能控制病情，这时候往往需要行化疗、生物治疗、放疗、靶向治疗等综合治疗。2、化疗化疗是就是利用细胞毒药物来杀死肿瘤细胞。化疗通常按周期给药，一般化疗一个周期后休息一段时间再化疗，如此周而复始。黑色素瘤的化疗途径有以下几种：1）口服或静脉注射这两种途径药物都随血流至全身，常用化疗药物有氮烯咪胺，福莫司汀，顺铂和替莫咗胺，前三者都通过静脉给药，后者为口服给药。2）隔离肢体热灌注化疗对于肢体多发皮肤黑色素瘤，可以将化疗药物（加热）通过动脉直接注入患肢（加热），暂时阻断患肢的血液循环，使热化疗药直接到达肿瘤部位，提高局部药物浓度。在化疗时人体会产生较大的毒副作用，可以服用中成药人参皂苷rh2（今幸胶囊陈顾问18969068990），有效减小毒副作用，增强疗效，增强体质、4、生物治疗生物治疗（也叫免疫治疗）就是通过直接或间接激活机体的免疫系统来对抗肿瘤，一般指白介素-2，a-2b干扰素，也包括树突状细胞免疫治疗（DC治疗）。目前大剂量a-2b干扰素主要用于术后辅助治疗，大剂量IL-2主要用于晚期远处转移患者。DC治疗可联合细胞因子或化疗，可诱导机体长期的特异性抗肿瘤效应。卡介苗(BCG)能使黑色素瘤患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，刺激病人产生强力的免疫反应，以达治疗肿瘤的作用。BCG可用皮肤划痕法、瘤内注射和口服。对局部小病灶用BCG作肿瘤内注射，有效率可达75％～90％。近几年试用干扰素、白细胞介素-2(ILA-2)和淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)等生物反应调节剂，取得一定效果。5、放疗放疗是利用高能量射线杀死肿瘤细胞，一般认为黑色素瘤对放疗不敏感。但黑色素瘤脑转移、骨转移、反复淋巴结复发和头颈部肿瘤，放疗可以使肿瘤缩小和减轻症状。除了某些极早期的雀斑型恶性黑色素瘤对放射治疗有效外，对其他的原发灶一般疗效不佳。因此对原发灶一般不采用放射治疗，而对转移性病灶用放射治疗。目前常用放射剂量为：对浅表淋巴结、软组织及胸腔、腹腔、盆腔内的转移灶，每次照射量≥500cCy，每周2次，总量2000～4000cCy，对骨转移灶每次200～400cCy，总量3000cCy以上。6、靶向治疗靶向治疗是今后治疗的热点和研究方向，它主要针对肿瘤细胞生长通路或肿瘤血管生成过程中的某些关键靶点，起到特异阻断来杀伤肿瘤细胞。它与化疗药物不同，副反应一般较轻。目前用于黑色素瘤的主要有索拉芬尼和恩度，分别为多靶点激酶抑制剂和血管生长抑制剂。恶性黑色素肿瘤经手术治疗后，患者的5年生存率可达到60%-80%。但是，对该肿瘤如未能及时发现、及时治疗，那么到了晚期，即使进行了手术治疗，其5年的生存率也不到5%，且极易发生转移和复发。因此，术后应积极预防，配合人参皂苷rh2可清楚残余病灶，以延长黑色素肿瘤患者生存期，目前临床不少患者都在治疗同时辅助生物免疫治疗来缓解治疗中的毒副作用。所以，进行及时恰当的治疗是提高恶性黑色素肿瘤患者生存率的关键。需要注意的是，当发现身体上有进行性增大的黑痣时，千万不要擅自烧灼，更不要随便切除，在经正规医院诊断后切除肿瘤时，一定要做病理检查，以免贻误诊治。

在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤专家委员会组织国内多名肿瘤学界专家，以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布了第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，详细内容如下： 恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高,临床预后较差的恶性肿瘤。在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。在我国,由于以前MM发病率较低,未引起人们足够重视,近年来其发病率增长迅速,而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。在MM的规范化诊断治疗方面,与西方国家也存在较大差距。 为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化,2007年5月,在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下,CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立,并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。小组十几位专家教授以循证医学证据为基础,综合分析评价了国内外相关资料, 于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》,并希望通过循证医学证据的不断补充,最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南,为国内临床医生提供实用的临床实践工具。本报将对《共识》内容进行分期连续刊登,敬请关注。1. 概述 MM是浅表扩散型 结节型 恶性雀斑样 肢端雀斑样病理报告模式(病理学报告应包括以下内容):(1) 通用的病理学诊断要素: 肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型(2) 形态学预后指标: 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度) 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量,+++为大量) 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 切缘是否有肿瘤累及(3) 免疫表型: 根据实际情况选择标志物进行检测,并报告检测结果4 临床病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC) 2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准ⅠA期 pT1aN0M0ⅠB期 pT1bN0M0 pT2aN0M0ⅡA期 pT2bN0M0 pT3aN0M0ⅡB期 pT3bN0M0 pT4aN0M0ⅡC期 pT4bN0M0Ⅲ期 任何TN1~3M0Ⅳ期 任何T任何NM1ⅠA期 T1aN0M0ⅠB期 T1bN0M0 T2aN0M0ⅡA期 T2bN0M0 T3aN0M0ⅡB期 T3bN0M0 T4aN0M0ⅡC期 T4bN0M0ⅢA期 T1~4aN1aM0 T1~4aN2aM0ⅢB期 T1~4bN1aM0 T1~4bN2aM0 T1~4aN1bM0 T1~4aN2bM0 T1~4a/bN2cM0ⅢC期 T1~4bN1bM0 T1~4bN2bM0 任何TN3M0Ⅳ期 任何T任何N M15 治疗流程和原则(一)明确诊断及分期(完整切除病灶) ① 当发现痣或色素斑有恶变倾向时,应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3 mm);② 病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③ 确诊MM后行全面体检,进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查,确定肿瘤分期。体检时要特别注意皮肤和淋巴结。应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位,原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。(二)前哨淋巴结活检(SLNB) 提倡行SLNB,或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。SLNB一般在扩大切除术前实施,可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。 NCCN指南建议,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。多项临床试验评价了SLNB的意义,其中规模最大的为MSLT研究。该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。原发灶切除后将患者随机分组,一组行SLNB,若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。结果显示,SLNB较安全,并未增加相关死亡率。与观察组相比,SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3% 对73.1%,P=0.009),但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%,P<0.001);活检阳性者中立即行淋巴结清扫者5年生存率显著高于延时清扫者(72.3%对52.4% ,P=0.004)。(三)原发肿瘤的扩大切除术 根据病理报告中的肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。根据NCCN指南和循证医学证据,病灶最大厚度≤1.0 mm时,扩大切除范围应为切缘1 cm;厚度在1.01~2.00 mm时,切缘应为2 cm;厚度在>2 mm时,切缘应>2 cm。当厚度>4 mm时,许多学者认为切缘应至少3 cm,但就这一点尚未达成共识。(四)区域淋巴结清扫 SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。若腹股沟区转移淋巴结≥3个,应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。(五)根据分期决定下一步治疗 1. 手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者),应行手术清除所有病灶,根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。 2. 若手术不能达到无瘤状态,则不宜行手术,而应给予全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验,达卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大剂量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2,α干扰素(IFNα)],紫杉醇(或联合顺铂或卡铂),以及最佳支持治疗。6 辅助治疗 AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。ⅠA~ⅠB期患者为低危患者,95%~100%可手术治愈,无需术后辅助治疗,以病因预防为主。ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者,25%左右存在复发和死亡风险,一般倾向于行术后辅助治疗,已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。 小剂量和中等剂量干扰素 首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示,小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现,中位随访5年后,辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS),并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示,辅助干扰素治疗可延长DFS。 但2004、2005年针对ⅡB 和Ⅲ期患者的两项试验结果均为阴性:英国癌症研究组织AIM HIGH 研究显示,小剂量干扰素未显著改善RFS和OS;欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)18952试验发现,中等剂量干扰素未能延长无远处转移时间和OS。大剂量干扰素(HDI) 已有三项大规模随机临床试验评估了HDI对ⅡB和Ⅲ期患者辅助治疗的效果。ECOG 1684试验中位随访6.9年时,HDI显著延长RFS和OS,但随访至12.6年时,HDI组OS与对照组无显著差异(P=0.18),而RFS仍高于对照组。在ECOG 1690试验中,相对于小剂量IFN组和对照组,HDI组RFS显著延长,而OS无显著改善。ECOG 1694试验比较了HDI和试验性GMK疫苗,随访2年发现,HDI组RFS率和 OS 率均显著较高。对这3项试验荟萃分析发现,辅助HDI可延长高危患者的RFS,却不延长OS,且HDI组发生了严重可逆或不可逆的不良反应,影响了患者生活质量。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年会报告的一项Ⅲ期试验显示,大剂量IFNα-2b治疗4周效果与治疗1年相当,这一结果不仅改写了MM辅助治疗模式,而且使患者显著获益。戈加斯(Gogas)等发现,HDI治疗后产生自身抗体或临床有自身免疫表现的患者有生存(RFS和OS)获益。维尔马(Verma)等进行系统评价和荟萃分析发现,尽管HDI可改善高危患者的DFS,但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。因此,对Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用辅助性大剂量IFNα-2b,须根据患者情况而定,并须向患者说明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中,如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN,多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大剂量IFNα-2b等。 目前推荐中高危患者术后至少给予1个月的大剂量IFNα-2b治疗,剂量应达到1500万IU/(m2·d),副作用基本可控制(国外已获得1类证据)。中国患者使用大剂量IFNα-2b推荐 300万-600万-900万U剂量爬坡,常规每天剂量1800万~2200万U,每周5天,共4周,之后改为900万U,每周3次,共11个月。 参照北京大学临床肿瘤医院的经验,患者耐受性良好。一周内白细胞下降较多见,但停药后可较快恢复,血小板降低少见。7 手术治疗 手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大,不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者,若手术有可能完全切除所有病灶,均应尽量手术。 (一)Ⅰ期和Ⅱ期 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除,并考虑前哨淋巴结活检。 对于特殊部位(如颜面部、足跟和足趾等)的MM,应在按要求扩大切除肿瘤的前提下,考虑美容及功能方面的需求。在扩大切除范围充分的前提下,手术时应尽量避免植皮,切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣,旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处,缝合皮肤。 (二)Ⅲ期 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。Ⅲ期中的移行转移表现为一侧肢体原发病灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下及软组织内肿瘤多发广泛转移,手术难以切除干净,推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)。ILP需借助外科手段实现,操作和设备复杂,重复性差,近年有被ILI取代的趋势。 ILI实质是一种低流量ILP,无氧合过程(乏氧),通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑,设备要求简单,且有效率不低于ILP,故近年来得到广泛应用。 (三)Ⅳ期 大量回顾性和一些前瞻性研究均已证实,在转移性MM患者中,对原发灶及转移灶行完全手术切除,可获得优于预期的生存率。 SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者,发现病灶完全切除者的中位生存期为21个月,5年生存率为15%;而全身治疗者平均生存期仅为6~8个月,5年生存率低于5%。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上报告了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后分析结果,再次证实手术完全切除的肝转移患者可获得显著生存益处,这是继西南肿瘤研究组(SWOG) 9430研究后的一项较大规模的预后分析研究。该研究回顾性分析了1991年至今的900余例肝转移患者,其中54例接受了手术,接受手术者与未接受手术者的中位总生存(OS)期分别为26个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%(P<0.001)。 肖恩(Shawn)等总结了可能从手术获益的Ⅳ期患者的特征:(1)预计生存期长,如无内脏转移;(2)转移灶局限、有可能完整切除;(3)体能状态(PS)评分为0~1分;(4)既往放化疗和生物治疗效果好。从这些特征来看,M1a和M1b患者更有可能获益。 美国杜克大学研究者分析了945例M1b患者的生存期发现,接受手术者的中位生存期显著长于未接受手术者(20.0个月对7.2个月)。转移灶可完整切除者、转移前无病生存>36个月者、肺转移灶≤2个者、无淋巴结转移者生存期更长。对于脑转移患者,浅表孤立性转移灶可考虑手术切除。一般状态良好[肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RPA分级为1级、卡氏体能状态评分(KPS)>70分、原发灶已控制、无颅外其他部位转移、年龄<65岁] 的患者经手术切除孤立病灶,有可能获得长期生存。隔离肢体分离(ILI)化疗循环示意图 止血带充气后,化疗药物经动脉导管快速输入。动脉端连接血液加热器和气泡过滤器。静脉端连接粗头针管,人工从静脉端吸取血液,注射入动脉端,如此循环20分钟。随后患肢经动脉端输入晶体液,从静脉端吸取同体积血液废弃。最后放松止血带,分别拔除动静脉导管。8 放疗 一般认为MM对放疗不敏感,但在某些特殊情况下,例如有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)MM患者,放疗仍是一种重要的治疗手段。 骨转移、淋巴结清扫后的残留或复发灶采用常规放疗即可。 头颈部MM的放疗最好采用立体适形放疗或调强放疗。Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现,在特定分割情况下,头颈部MM对放疗敏感。多项回顾性研究和Ⅱ期临床研究发现,选择性/辅助性放疗可提高头颈部MM局部控制率。 美国M.D.安德森癌症中心的一项Ⅱ期临床研究中,研究者1983-1992年间共入组174例高危复发头颈部MM患者,放疗剂量为30 Gy/5 f/2.5 w,中位随访35个月。结果显示,5年局部控制率为88%,高于既往文献报道(50%);OS率(47%)也高于既往文献报道;受累淋巴结个数>3个的患者,5年生存率显著低于受累个数为1~3个者(23%对39%)。 1997年一项澳大利亚研究回顾性分析了143例颈部淋巴结转移术后辅助放疗患者的OS率和局部控制率,放疗剂量为33 Gy/6 f/3 w,结果显示,放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%(P=0.055),两组的OS无显著差异。 对于黑色素瘤脑转移患者,推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳,剂量通常为30 Gy/10 f/2 w,患者中位生存期仅为3.6~4.8个月;立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高,患者生存期较长。若患者病灶数为1~3个(一般不超过5个,除少数研究报道外),多考虑立体定向放疗;若病灶数为5个以上,可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。9 全身治疗 晚期MM患者预后较差,尚无有效的治疗手段,一般以个体化的综合治疗为原则。 据统计,M1a患者的中位生存期为15个月,M1b患者为8个月,肝、脑转移患者为4个月,骨转移患者为6个月。晚期患者总体中位生存期为7.5个月,2年生存率为15%,5年生存率约为5%。 (一)化疗 MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等,这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20%。其中,DTIC占主导地位,但Ⅲ期随机对照研究显示, DTIC单药的有效率为7.5%~12.2%,治疗者的中位生存期仅为5~6个月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC,但这两种新药均可透过血脑屏障,对脑转移灶有治疗和预防作用,因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。 基于单药化疗的有效率有限,有人提出联合化疗方案,如以往多见的CVD方案和Dartmouth(顺铂+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案,及近年提出的PC方案等。虽然有多项Ⅱ期临床研究显示,联合方案可改善治疗有效率甚至改善患者生存,但多中心随机对照Ⅲ期临床试验却显示,与DTIC单药相比,这些方案“增毒不增效”,更无生存优势9 全身治疗(二)生物化疗 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中,生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%,高于常规化疗,但并未产生生存益处。综合分析1997-2001年间的5项Ⅲ期临床试验发现,生物化疗的治疗有效率为20%~48%,高于单纯化疗,但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。 2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果,其中11项研究为化疗+IFN的对照研究,8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示,生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组,但OS与化疗组无显著差异,该结论与既往报道一致。 针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入271例晚期MM患者,联合组给予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;单药组给予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。结果显示,联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1% 对13.4%,P=0.036),中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月,P=0.16)。(三)免疫治疗1. 不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MM IFN-α单药治疗MM,虽然已经评价过其治疗价值,但评价时主要依据一些较早的临床试验,与较近的研究相比,评价方法及结果确认均缺乏严谨性。 关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明,联合用药效果优于IFN-α单药治疗,但随后的随机试验却未能证实这种优势。 因此,除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗,IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。 随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深,IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整,从而使其应用更加合理。 含IFN-α联合治疗方案中最有价值的,可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。2. 大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一 多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万 IU/kg,静脉给药,每8小时1次,共14次,休息9天后重复)均报告,大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用,需住院治疗。治疗ORR可达20%,有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。 虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案,但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前,预测出哪些患者可能从治疗中获益。 由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益,因此,小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用 DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞,从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了1999-2005年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示,DC疫苗安全性良好,随访至2006年12月,所有患者中位OS为46个月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例带瘤生存。 迪尔曼(Dillman)等报告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗,其中53例患者可评价,中位随访30个月时,中位无进展生存期(PFS)为7.1个月,其中24例患者疾病仍未进展,OS未达,20例患者生存2.5~5.0年不等。 邦舍罗(Banchereau)等于1999-2000年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者,长期生存分析发现,DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月,美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。(四)靶向治疗 对细胞信号传导认识的进一步深入,为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。 黑色素瘤细胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因变异,针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。 早期研究结果显示,对于晚期MM,分子靶向药物单药治疗效果不理想,联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究,在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。 国外报道中,C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%,目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。 国内多中心随机双盲对照临床试验发现,DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM,均可使部分患者获益,但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。 晚期MM的治疗,已到了化疗地位需要变革的时代,但DTIC治疗仍然是金标准,靶向治疗是未来研究的主要方向。 目前,晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主,个体化治疗是未来的发展趋势。10 随访 0期和原位癌患者 推荐(至少)每年行皮肤检查,根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。 ⅠA期患者 应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤),根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。 ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规,每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。 Ⅳ期无病生存患者 无论何种类型,随访原则皆与Ⅲ期相似。

女孩初潮后还能长高吗？ 月经初潮是女孩青春期发育的重要标志，它是性成熟的起始点。此时女孩以及她们的父母最关心的问题常常是来月经后还能长个吗？还能长多少？ 女孩身高第二个增长最快的时期（第一个快速增长时期是出生后的第一年）大约在月经初潮前一年左右，在接近初潮的前后6个月，身高增高速度开始减慢，月经初潮后生长速度就明显慢下来，平均身高还可增长5-7厘米。一般月经初潮后再长10厘米的人很少，这种人在结婚生子后还能长高2-3厘米，往往都是高个子女孩；另一方面有的女孩月经初潮后仅仅长了2厘米，偏偏都是矮个子女孩。下面的公式可以由月经初潮时的身高粗略推算出成人终身高：成人终身高=月经初潮时身高÷（0.9585±0.0178）从上式可以估计月经初潮后身高增长值。例如月经初潮时身高150.0厘米的女孩，月经初潮后身高可增长6.5厘米，范围为3.6—9.5厘米，即成人终身高可能达到153.6—159.5厘米。但是，最后决定月经初潮后最终的身高还是要看当时的骨龄大小，来确定剩余的生长潜力。有助于儿童增高的运动有哪些？从医学上讲，一定要做有效运动或称有氧运动，在10~15分钟短期内达到脸红、出汗、心跳加快，对垂体分泌生长激素有促进作用，有促进孩子身高增加作用。弹跳运动包括跳绳、跳高、跳远和跑步，有助于四肢运动。伸展运动包括单杠引体向上、仰卧起坐、前后弯腰、体操和各种悬挂性运动，有助于脊柱和四肢骨的伸展。全身性运动如篮球、排球、羽毛球、足球和游泳等，有助于全身骨骼伸展延长. 还有哪些体育运动项目可以促使青少年长各自呢？第一类为下肢运动，包括跳绳、跳高、纵跳、单足跳、双足跳、爬楼梯、爬山、远足、散步、滑冰、滑旱冰、滑雪等。第二类为伸展运动，包括跳健美操、健身操、韵律操、徒手操、持棍操以及在单、双杆上做摆动、回环、扩胸后仰、踢腿摆腿、压腿等伸展身体的锻炼运动，夏季游泳也是四肢伸展活动的好项目。第三类为全身性运动如球类运动和划船等。 注意户外体育运动比室内运动更能促进青少年儿童增高。有人提出两项体育活动特别有利于增高，值得提倡。一是踢毽子，这是一项民族风格的带有游戏性质的体育运动。由于它不受场地限制，室内外均可进行，时间也可以自由安排，所以很受儿童、少年的喜爱。踢毽子时，腿、足、腰、髋、踝等部位均可以得到充分活动，能加速全身血液循环、促进新陈代谢、增加肺活量、改善内脏功能，还能锻炼关节的柔韧性和灵活性，使骨骼、身躯都得到很好地锻炼。二是跳绳、跳皮筋运动，这两项活动都是适合儿童的健身增高活动，不需要特殊场地和器材，还能产生独特的“通经络、长骨骼、温煦脏腑”的效应。中医认为足是人体之根，有6条经脉和许多穴位在足部汇合交错，所以跳绳、跳皮筋运动可起到疏通经络、促进血液循环、促进儿童下肢骨骼生长的作用。 做增高体操能促进儿童骨骼生长的作用。现介绍一套国外流行的5节增高体操。第一节：直立，两足分开，两手上伸，尽力伸展上身，反复进行6分钟。第二节：坐位，双手抱膝，尽量把腰部拉长，然后抱胸，腰部挺直，反复进行6分钟。第三节：屈膝，双手扶地，前额挺直，尽量把颈部伸长，作叩拜动作。第四节：站立，手臂向上，腰部挺直，尽量伸张整个身体，重点在脊柱和上、下肢，反复进行6分钟。第五节：站立，手扶柱子或物体，自由地进行下蹲及双腿轮流后伸动作，交叉惊醒6分钟。 练举重或经常负重严重影响全身骨骼伸展延长，尤其影响下肢骨的骨生长板的生长，从而影响身高的增长。

本词条由好大夫在线 特约专家 提供专业内容并参与编辑王倩(主治医师) 北京大学第一医院血液内科岑溪南(主任医师) 北京大学第一医院血液内科百科名片结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type)属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见类型，约占NHL的2%～10%，其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞，少部分来源于NK样T细胞，因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位，少数病例原发于鼻外，如皮肤、胃肠道、肺等，极少数病例发病初期即表现为全身播散， 而无明显鼻腔受累。其病理表现独特，具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润， 瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点，多数病例存在EB病毒感染证据。流行病学结外 NK/T细胞淋巴瘤发病有地域或种族易感性，多发于亚洲以及南美洲，特别高发于中国、韩国、日本，西欧及北美少见。发病原因结外 NK/T细胞淋巴瘤的发病机制尚不完全清楚。目前发现与EB病毒感染密切相关,尤其是鼻腔病例,80-100%都存在EB病毒感染,而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。细胞及分子遗传学方面，结外 NK/T细胞淋巴瘤最常见的细胞遗传学异常是6q21q25缺失或6p10插入；p53的异常表达、SHP-1(蛋白酪氨酸蛋白磷酸酶)基因表达下调、Fas基因突变等分子生物学异常亦与结外 NK/T细胞淋巴瘤的发生相关。临床表现结外 NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔，以鼻和面部中线部位的毁损性病变为特征；也可原发于韦氏环( 主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根) 和其他部位( 主要侵及皮肤、软组织和胃肠道)，极少数病例发病初期即表现为全身播散, 而无明显鼻腔受累。原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤中位生存时间显著高于原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤。结外 NK/T细胞淋巴瘤好发于成年男性,中位年龄约50岁,男女之比约为2-4：1。发生于鼻腔的病例,临床症状常表现为鼻塞、流涕、血涕或鼻衄、耳鸣、声嘶、咽痛、吞咽不适及黏膜溃疡等。进行性发展可有鼻窦、眼眶、面颊部及额骨等处侵犯。中线部位破坏是其突出的面部特征,如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤,甚至累及面部皮肤等。其他结外病变部位如皮肤,可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等；胃肠道受累可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等；肺部受累可有咳嗽、咯血等。由于结外 NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EBV感染密切相关，因此该肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征，表现为发热、肝脾肿大、血细胞减少、组织可见噬血细胞现象、肝功能异常、血乳酸脱氢酶升高、血清铁蛋白升高等。病理特征各部位发生的结外 NK/T细胞淋巴瘤病理组织学形态及免疫表型基本相似。组织学方面,瘤细胞呈弥漫性浸润,常围绕并侵入、破坏血管壁,伴组织大片坏死。瘤细胞大小不等，以小到中等的淋巴细胞混合为主,常常可出现数量不等的大细胞，背景中可有大量混合性炎性细胞。虽然大细胞数量不一,但并不代表肿瘤的恶性度不同。结外NK/T细胞淋巴瘤表达CD2 ，CD56，胞质CD3ε阳性，胞膜CD3 阴性，大部分肿瘤细胞表达细胞毒性颗粒相关蛋白,如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素（Perforin）等。肿瘤也常表达CD43，CD45RO及Fas ,偶尔CD30阳性。原位杂交大部分EB病毒编码的小RNA（EBER）阳性。诊断依据及分期结外 NK/T细胞淋巴瘤临床以鼻腔及面中部进行性毁损性病变为特征，其病理表现独特,具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润, 瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点，肿瘤细胞有特异的免疫表型，多数病例存在EB病毒感染证据。临床分期方面, 仍然沿用Ann Arbor系统。研究表明,原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤以I-II期病变为主,而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤患者发病时多表现为进展期, 其中III-IV期占68%；B症状方面,原发于鼻腔的病例占39%, 而原发于鼻外的占54%；两者骨髓穿刺涂片的阳性率不高，罕见异常淋巴细胞聚集。如果骨髓EBER阳性可诊断为淋巴瘤骨髓受侵。嗜血细胞综合症是结外NK/T细胞淋巴瘤常见的并发症。EB病毒负荷量对于确诊结外 NK/T细胞淋巴瘤、监测疾病进程和预后有重要作用，EBV病毒血症间接提示疾病持续存在。结外 NK/T细胞淋巴瘤容易误诊,主要有以下原因：1)本病发病率低,早期临床表现不典型,造成对疾病的认识不足；2)病理取材不当。该疾病以坏死性病变为主，故病灶中心多为坏死组织，因此活检部位应在坏死灶与病变组织交界处取材，必要时反复多次并多点取材，组织块要足够大,并采用“咬切”,避免挤压导致细胞变形,以提高活检的正确率；3)由于肿瘤细胞变异较大，可见大、中、小多样细胞,甚至有的病变并发感染,这都导致病理诊断相当困难,很容易与坏死组织伴炎性浸润混淆。因此,在诊断方面必须要综合以下几点考虑：1) 临床表现为中线部位的进行性破坏性病变；2) 病理组织学特点以弥漫的肿瘤细胞形成血管中心浸润及血管破坏现象为主，间质可见大片的凝固性坏死；3) 免疫表型主要表达CD56等NK细胞相关抗原，CD2、胞质CD3ε、CD8 和CD45RO等T细胞相关抗原，Granzyme B、TIA-1和Perforin等细胞毒性颗粒相关蛋白；4)原位杂交大部分EBER 阳性。鉴别诊断NK/T细胞淋巴瘤应于以下病变相鉴别：1)炎症性病变：大量炎细胞浸润，部分有溃疡形成，无异形淋巴细胞增生及血管浸润破坏现象，原位杂交EBER（-）；2)Wegener肉芽肿：其主要特征是坏死性肉芽肿性炎和真性血管炎，炎细胞浸润血管壁全层，弹力纤维破坏，血管闭塞或纤维素样坏死，无异形肿瘤细胞，行弹力纤维染色有助鉴别；3)低分化癌：癌组织弥漫排列，细胞异形性明显，免疫组化ckpan（+）；4)外周T细胞淋巴瘤，非特指性：弥漫排列的中到大的肿瘤细胞，常有透明细胞和R-S样细胞，间质血管增生明显，免疫组化sCD3（+），细胞毒性颗粒相关蛋白常阴性，原位杂交EBER（-）；5)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：免疫组化CD56（-），原位杂交EBER（-）；6)蕈样肉芽肿(MF)：其淋巴细胞浸润主要位于表皮与真皮交界处，常可见亲表皮现象，病变较少累及皮下组织。治疗放射治疗结外NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，对于早期鼻腔结外 NK/T细胞淋巴瘤患者，给予单纯放疗效果较好，且较大剂量的放疗远期生存率较高（局部放疗的剂量大于50 Gy）。但考虑到患者治疗后远处转移率较高，提示采用合理的化疗仍有必要，目前对于早期结外NK/T细胞淋巴瘤提倡放化疗联合的治疗方案。化学治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤对传统治疗非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案（含有蒽环类药物)不敏感，或短暂缓解后又很快复发。研究显示，应用CHOP化疗方案治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的5年总生存率仅7-25%。究其原因，大多数结外 NK/T细胞淋巴瘤表达多耐药基因的mRNA及其表达产物P-糖蛋白(PgP)，引起肿瘤对多柔比星等脂类细胞毒性药物产生耐药性。目前国内外在治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的研究显示，含左旋门冬酰胺酶( L-ASP) 的化疗方案显示出较好的疗效，其原理在于L-ASP 可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA 及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。L-ASP 为基础的化疗方案作为一线化疗方案（如SMILE 方案等）成为结外 NK/T细胞淋巴瘤新的治疗选择。有报道DeVIC（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂）方案、IMEP( IFO + MTX + VP16 + Prednisone) 方案、VIPD（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）方案等在治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤中亦取得较好的治疗结果。造血干细胞移植近年来，应用自体或同种异基因造血干细胞移植治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤被逐渐应用于临床。自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)联合大剂量化疗可以大幅度提高化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用，有研究提示，针对移植前已达CR的高危病例，Auto-HSCT显示出了一定的临床价值。目前有关异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的文献相对较少。Allo-HSCT的优势在于移植物抗肿瘤效应较强，但移植相关风险高。目前对晚期、复发和难治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者行HSCT 能否改善远期预后仍有待进一步探索。总之，结外 NK/T细胞淋巴瘤迄今仍未有标准的治疗方法。早期病变对放疗敏感，含左旋门冬酰胺酶等药物联合化疗的效果较佳。2011年美国NCCN指南关于结外 NK/T细胞淋巴瘤的治疗原则：对于原发于鼻腔的局限性结外 NK/T细胞淋巴瘤，早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值，推荐剂量≥50 Gy；综合治疗模式推荐同步放化疗，如50 Gy局部放疗联合3 周期DeVIC 方案（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂），或者40-52.8 Gy局部放疗+顺铂30mg/m2/周，后续再给予3周期VIPD 方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）。联合化疗仍然推荐含左旋门冬酰胺酶的方案，如SMILE方案。[1-2]预后原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤早期病变对放疗敏感，同步放化疗的综合治疗模式明显改善其预后，5年生存率可达70%以上；而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤预后差。结外 NK/T细胞淋巴瘤的预后因素受各方面影响：患者年龄、临床分期和治疗措施等均为结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后影响因素。EB病毒感染及Ki-67的表达同样可提示预后。研究发现,EBV 阴性患者的生存期明显高于EBV阳性患者，而Ki-67的高表达( ≥65%)者临床生存期也明显缩短。因此认为,EBV感染及Ki-67的高表达均为结外NK/T细胞淋巴瘤独立的负性预后因素。2011年指南中结外NK/T细胞淋巴瘤的风险因子包括: 年龄> 60 岁，ECOG PS 评分≥2，B 症状，LDH 升高，区域淋巴结侵犯，局部肿瘤侵润( local tumor invasion，LTI) ，组织学Ki-67 表达高，EBV-DNA > 6. 1 × 10^7/ml。[3]参考资料1． 张松松，魏敏，于力。 结外NK/T 细胞淋巴瘤治疗的进展。中国实验血液学杂志。 2011; 19( 4) : 1075-1078.2． 王潇潇，黄慧强。 结外NK/T 细胞淋巴瘤治疗新进展。 实用医院临床杂志。 2011; 8: 24-27.3． 王海，张曙，石群立。 鼻型NK/T细胞淋巴瘤研究进展。 中华肿瘤防治杂志。2008; 24: 1909-1913.相关文献肺结外NK／T细胞淋巴瘤鼻型两例报道及文献复习-临床肺科杂志-2012年 第12期 (2)新疆多民族鼻型结外NK／T细胞淋巴瘤临床病理学研究-中国癌症杂志-2012年 第10期 (6)鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤MRI和PET/CT表现及比较分析-中国实验诊断学-2012年 第8期 (4)

肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma，ACC）：肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。一、流行病学及病因学ACC临床罕见，年发病率为1～2 /100万人，占恶性肿瘤的0.02%，癌症死因的0.2%[1-3]。儿童ACC年发病率为0.3/100万，但巴西南部例外，为3.4～4.2/100万，10倍于全球平均水平[4]，与特异的TP53基因的10号外显子R377H突变有关[5-7]。发病年龄呈双峰分布：<5岁和50岁左右两个高峰[8-10]，平均年龄45岁[10]。女性约占59%，略多于男性[9]。双侧者2%～10%[3]。 ACC的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活（TP53[11]、MEN-1[12]、P57Kip2[13]、H19[13]）、原癌基因（Gas[14]、Ras[15]、ACTH受体缺失[16]）以及生长因子IGF-2[17, 18]的过度表达有关。ACC绝大多数为散发性，极少数与家族性遗传相关：（1）Li-Fraumeni综合征：染色体17p13的TP53基因突变[5-7]；（2）Beckwith-Wiedeman 综合征：染色体11p15的IGF-2、H19、P57Kip2突变[19]。二、病 理 （一）病理特征和分型95% 的ACC直径＞5cm（平均10 cm），多伴有出血、坏死，肿瘤重量多在250～1000g。约40%在诊断时已远处转移[20]，最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨，并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像，良、恶性鉴别困难，有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化（Ki-67、Cyclin E）综合判断。2004年WHO推荐[21]采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准[22]：①核异型大小；②核分裂指数≥5 / 50HP；③不典型核分裂；④透明细胞占全部细胞≤25%；⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布；⑥肿瘤坏死；⑦静脉侵犯；⑧窦状样结构浸润；⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。不常见的肾上腺皮质癌亚型包括：嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。（二）分期 推荐采用2004年UICC的肾上腺皮质肿瘤的TNM分期系统[21]（表8，表9）。强调肿瘤体积大小，肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为Ⅲ期，肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为Ⅳ期。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance 分期系统[23-26]。三、临床表现ACC的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%～79%的ACC具有内分泌功能[27, 28]，其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征（CS）伴男性化[27]最常见约35%～40%，单纯CS约30%，单纯男性化（痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等）20%，女性化（睾丸萎缩、乳房增大等）约10%，分泌醛固酮的ACC罕见（2%）[29, 30]。儿童ACC约90%具分泌功能，绝大多数为雄激素，单一（55%）或混合分泌皮质醇（30%），单纯CS＜5%[31-33]。多为男性化或假性青春期表现[10, 32]。非功能性ACC起病隐匿，多与肿瘤局部进展有关：腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等[29, 34]。约50%可及腹部肿块，22%～50%则表现为转移症状[3]。肾上腺偶发瘤约2%～3%为ACC。四、诊 断 典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供ACC的诊断线索，特别是合并男性化或女性化的CS者[35-37]。不过目前ACC的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查[38]。 ACC的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查，确诊则需依靠病理检查（表8，表9）。表８ 肾上腺皮质癌的TNM分期[21, 39]分期标准原发肿瘤（T）T1肿瘤局限，直径≤5 cmT2肿瘤局限，直径＞5 cmT3任何大小肿瘤，局部浸犯，但不累及临近器官T4任何大小肿瘤，累及邻近器官淋巴结（N）N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1远处转移表9 肾上腺皮质癌的临床分期[21, 39]分期TNMⅠT1N0M0ⅡT2N0M0ⅢT1-2N1M0T3N0M0ⅣT3N1M0T4N0M0任意T任意NM1（一）内分泌检查1．所有可疑ACC者必须进行内分泌检查评估[25, 36]。主要目的为：（1）激素分泌方式可能提示恶性病变：如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇（男性者）等，同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌[10, 35, 36]；（2）自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足；（3）术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别；（4）特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。2．推荐根据病情选择的实验室检查项目（表10）表10 ACC的内分泌评估[27, 36, 40]激素类别推荐实验室检查糖皮质激素（至少3项）24h-UFC过夜-1 mg-地塞米松抑制试验血浆ACTH血清皮质醇性激素脱氢表雄酮（DHEA）雄烯二酮睾酮（女性）17β-雌二醇（男性或绝经妇女）17-羟孕酮脱氧皮质酮盐皮质激素血浆醛固酮/肾素活性比值（仅高血压和/或低血钾者）排除嗜铬细胞瘤（至少1项）24h尿-儿茶酚胺血浆游离甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素（二）影像学检查（参考偶发瘤）1．CT平扫 + 增强（推荐首选） 腹部。2．MRI（推荐） 造影剂过敏或妊娠者代替CT，或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。3．FDG-PET（可选） 仅疑为转移瘤者。4．骨扫描（可选） 疑骨转移者。5．其他推荐必需检查 腹部超声波检查、胸部X线片和CT平扫，评价有无转移。6．其他参考选择的影像学检查 核素肾血流图、IVU、MIBG（疑嗜铬细胞瘤者）。（三）穿刺活检（可选）仅疑肾上腺转移瘤（参考偶发瘤）。五、治疗手术仍然是ACC的主要治疗手段。（一）手术治疗1．手术指征（1）临床分期Ⅰ～Ⅲ期肿瘤[25, 26, 29, 41-43]；（2）Ⅳ期肿瘤[44]：① 原发灶和转移灶能完全切除者；② 姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其他治疗发挥作用，但预后差，生存期多＜12个月[26, 42, 45]。（3）术后复发、转移[1, 44, 46, 47]：再次手术切除，可延长生存。2．手术范围 完全切除是获得长期生存的基础[41, 48, 49]，应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结；邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等[49, 50]；肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌，应一并切除[43, 51, 52]。3．手术方式 推荐开放手术[29, 38, 44, 53, 54]。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择，但术后复发率高（40%）[55, 56]。4．围手术期处理 ACC多具内分泌功能，围手术期应按CS原则补充皮质类固醇激素，非功能性者亦应酌情补充。（二）药物治疗1．密妥坦（国外推荐首选）[44] 目前最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤[57]或术后有残留病灶的患者（Ⅱ～Ⅳ期）。有效率约35%[9]，多为短暂的部分缓解[34]，但偶有完全缓解长期生存者[36, 58]。治疗可致肾上腺皮质功能不足，需监测皮质醇等。注意事项[44]：开始剂量为2g/d，渐增量至血药浓度14～20 μg/dl（4～6g/d）；监测临床症状及ACTH/UFC/电解质；调整皮质激素替代治疗的激素剂量；监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平；提供强力抑吐药物及其他支持治疗。2．细胞毒药物 EDP / M方案[59]（顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦）和Sz / M方案[60]（链尿霉素、密妥坦）治疗晚期ACC，部分缓解率约50%。（三）其他治疗ACC放疗的有效性仍然证据不足[61]。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用；射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉，能使肿瘤体积明显缩小，分泌功能降低，缓解原发病灶引起的局部症状，提高晚期患者的生活质量。六、预后和随访（一）预后的影响因素 由于30％～85% 的ACC病人诊断时已有远处转移，其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的Ⅰ～Ⅲ期者5年生存率大约是30%。对于预后较为有利的因素有：较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。预后较差的因素有：核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g、肿瘤直径超过6.5 cm、Ki-67 / MIB1阳性指数超过4%、p53阳性。（二）随访 对于临床分期Ⅰ～Ⅲ期患者，若完整切除肿瘤，术后2年内每3月复查，2年后每半年复查，对于未能完整切除肿瘤的Ⅰ～Ⅲ期患者以及Ⅳ期患者，前2年内应每2月复查，2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT，尿液中激素水平的检测等。