复旦大学附属肿瘤医院特色医疗科科普号

现在临床上有越来越多的临床试验在招募患者，也有不少患者主动来咨询有没有适合他入组的临床试验，但也有患者对于临床试验顾虑重重：试验，是拿我们当小白鼠吗？临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。参加临床试验的人员有健康的人，也有患者，这主要看是参加什么样的试验。我们平时接触最多的试验，还是由患者参加的，目的在于考察新药或者新方案有没有疗效，有没有副作用。考察的新药或新治疗方案有可能是没有上市的药品，也有可能是已经成功上市但未在该疾病领域推广的药品或新组合方案。临床试验最重要的一点就是必须符合伦理要求，就是必须符合参加试验者的利益，在这种前提下，试验才能做。在试验期间，参加者可以不需要任何理由，而不再继续进行试验，包括医生在内的所有人都无权干涉。精心设计并执行的临床试验，是提高人类健康，寻找新的治疗药物和方法的最快最安全的途径。目前我中心正在开展和即将开展的神经内分泌肿瘤相关临床试验包括：1.      神经内分泌瘤：靶向SDHB缺失的副神经节瘤的新药临床研究；靶向药物索凡替尼联合介入治疗肝转移瘤的临床研究;国产醋酸奥曲肽微球的真实世界研究； PRRT：G1/G2级的胃肠胰NET善龙60mgq4w对照PRRT的临床研究；G3级NET和非胃肠胰部位且生长抑素受体表达阳性的神经内分泌瘤包括副节瘤的PRRT临床研究2.      神经内分泌癌：靶向DLL3的ADC新药临床研究；免疫联合靶向治疗一线化疗进展后的神经内分泌癌的临床研究以及双靶点免疫药物治疗神经内分泌癌的临床研究有需要咨询相关临床研究的患者可从我院微信公众号上挂神经内分泌肿瘤中心的特需或者专病门诊，咨询相关入组条件。

为方便各位新老患者就诊，复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心根据各类患者的不同需求，开设有不同的门诊，其中包括：陈洁教授多学科门诊、陈洁教授特需门诊、神经内分泌肿瘤专病门诊及互联网门诊。现就各类门诊的开诊时间和面向的患者人群对大家进行详细介绍。1.      陈洁教授多学科团队门诊：每周三上午浦东院区门诊3楼G2区12诊室，挂号费598元。由陈洁教授带领影像科、核医学科、介入科及肿瘤心理科等多位专家共同出诊。适合病情复杂的初诊患者以及初诊检查做完需要定治疗方案的患者以及肿瘤进展需要多学科讨论方案调整的老患者。2.      陈洁教授特需门诊：每周一上午徐汇院区门诊大楼5楼505诊室；每周四上午浦东院区门诊5楼M诊区11诊室，挂号费298元。适合初诊患者及需要方案调整的老患者。3.      神经内分泌肿瘤专病门诊：每周一上午徐汇院区1号楼5楼505诊室，每周二、五上午徐汇院区2号楼205诊室，每周四上午浦东院区门诊3楼G2区05诊室，挂号费25元。由梁贇医生出诊。适合病情稳定的老患者复查后评估疗效、开药、办理大病医保以及开具复查检查等，部分初诊患者也可先挂专病门诊完善检查后再看多学科门诊。4.      神经内分泌肿瘤互联网门诊：每周一至五由梁贇医生在我院互联网门诊平台上接诊，挂号费25元。老患者可在互联网门诊上预约入院及预约复查，口服卡培他滨及替莫唑胺的患者也可在互联网平台上开药。上述门诊均可通过我院官网或微信公众号进行预约，陈洁教授的特需及多学科团队门诊还可以通过好大夫在线网上诊室进行预约。如果实在预约不到也可以直接到诊室加号。

  Merkel细胞癌（MerkelCellCarcinoma，MCC）是起源于Merkel细胞的恶性肿瘤，是原发于皮肤的神经内分泌癌。MCC好发于白种人，危险因素包括高龄、紫外线暴露、男性、免疫力低下、血液系统恶性肿瘤或移植术后和Merkel细胞多瘤病毒感染（MCPyV）。临床上根据发病原因，分为紫外线相关型及病毒感染相关型两个亚型，病毒感染相关MCC预后较好。MCC具有高侵袭性和高复发性，预后较差。MCC的5年生存期为41%-77%，死亡率超黑色素瘤。临床表现MCC大部分出现在暴露在阳光下的部位，尤其头面颈部，但也可发生在手臂、腿部和胸背部，通常表现为快速生长、无痛、坚硬的单个圆顶状凸起，可呈肤色、红色、蓝色或紫色。部分患者会出现溃疡；周围皮肤、颈部、腋窝或腹股沟附近可能发现肿大淋巴结。约26-36%的患者在初诊时即有淋巴结转移，6-16%的患者出现远处转移。诊断临床上MCC常被误诊为良性病变或非黑色素瘤皮肤癌。对可疑MCC患者病理切片行免疫组化染色可帮助鉴别MCC与其他小圆细胞肿瘤（如肺小细胞癌等）。约75-100%的MCC表达细胞角蛋白20（CK20），而甲状腺转录因子1（TTF-1）阴性有助于鉴别MCC和肺小细胞癌，其他神经内分泌肿瘤特异性标志物如嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和神经细胞黏附分子（CD56）亦可帮助鉴别诊断。病理报告至少包括肿瘤大小、外周及深部切缘状态、淋巴血管侵犯、以及皮外侵犯范围。体格检查及相应的影像学检查，如MRI、CT或FDG-PET/CT成像有助于综合判断MCC的原发灶、淋巴结转移及全身转移情况。治疗手术根治性切除是局限性MCC的一线治疗方案。术后需对肿瘤切缘进行评估，判断是否需要行辅助放疗。由于MCC患者可存在隐匿性淋巴结受累，因此对可手术切除，但临床未发现淋巴结转移或远处转移的患者均应在术前行前哨淋巴结活检。对于存在区域淋巴结转移的患者，根治性手术切除+淋巴结清扫并联合术后辅助放疗是标准治疗方案。辅助放疗应于术后8周内开始，对于无法耐受手术或原发灶及局部转移淋巴结无法手术切除的患者可考虑行姑息性放疗。MCC是免疫敏感的实体肿瘤，超过50%MCC表达PD-L1。因此，对于局部进展无法手术或远处转移的MCC患者建议加入临床试验或采用PD-(L)1治疗，包括帕博利珠单抗、纳武单抗。对局限期的MCC辅助化疗并不推荐。对局部进展期或远处转移期且无法使用免疫治疗的患者可考虑全身化疗，常用的化疗方案包括顺铂+依托泊苷/卡铂+依托泊苷。随访MCC具有高侵袭性和高复发率。患者中位复发时间为8至9个月，最初2年复发率为90%。因此，在诊断和治疗后应立即开始密切的终身随访。在治疗的最初3年内，每3-6月应行一次完整的皮肤和淋巴结检查；病情稳定后可延长至6-12月复查。对于淋巴结受累、高复发风险肿瘤或各种原因处于免疫抑制状态的高危患者，还应常规复查影像学。FDG-PET-CT与常规CT相比，具有更高灵敏度。

中国抗癌协会在理事长樊代明院士的领导下于2021年开始启动抗癌协会53个瘤种的整合诊治指南制定工作，作为十余年来国内关注度不断升高的神经内分泌肿瘤也受到了抗癌协会的关注与重视，因此在2021年末组织国内一批致力于神经内分泌肿瘤诊治的各领域专家编写制定了抗癌协会首版神经内分泌肿瘤诊治指南。本指南由来自全国35家医院58位专家组成编委，涵盖了神经内分泌肿瘤诊治相关的13个学科，是一部真正体现了“防筛诊治康”整合医学理念的全面系统的指南。目前指南全文已经独立成册由天津出版传媒集团正式出版。我作为本指南的主编之一，在此将指南全文提供给各位患友参考。此外，针对本指南我们做了一套由六位编委专家对指南内容的精讲视频，兼具通俗与专业特点，可以供各位患友结合指南内容观看并学习。视频链接如下，大家可以复制此链接到浏览器即可观看：https://xst.ccmtv.cn/Live_Operate/play_live/20220626_23_2_1401?ccmtv_info=

副神经节瘤/嗜铬细胞瘤是一类特殊的神经内分泌肿瘤，医学上称为神经型神经内分泌肿瘤，它来源于神经外胚层的神经嵴细胞。位于肾上腺髓质者称为嗜铬细胞瘤，这类肿瘤常产生大量儿茶酚胺，引起患者血压升高等一系列临床症状。位于肾上腺外者称为副神经节瘤，这类副神经节瘤起源于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神经链以及颈部和颅底分布的舌咽、迷走神经的副交感神经节，一般不产生儿茶酚胺。副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的发病高峰年龄为30-50岁，约35-40%的副神经节瘤/嗜铬细胞瘤与遗传相关，表现为相应致病基因的胚系突变。因此对于明确诊断为副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的患者需进行致病基因检测，明确是否为遗传性。嗜铬细胞瘤的临床表现主要为高儿茶酚胺分泌所致的高血压，头痛、心悸、多汗是高儿茶酚胺导致高血压发作时最常见的三联征。副神经节瘤容易出现骨转移，常表现为破骨转移。诊断方面，病理诊断是金标准。检测血浆及尿24小时儿茶酚胺水平以及血浆及尿24小时甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素水平有助于诊断嗜铬细胞瘤。全身增强CT和PET/CT以及MIBG扫描在副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的诊治当中也是十分重要的检查。治疗方面若肿瘤局限可手术切除，则手术切除为首选，但对于分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞瘤建议术前给与α受体阻滞剂治疗7-14天以稳定患者血压。对于无法根治性手术的患者，手术减瘤联合骨转移姑息性放疗也是治疗选择之一。对于生长抑素受体表达阳性的患者可尝试长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）或PRRT治疗。MIBG扫描阳性的患者也可以尝试I131MIBG核素治疗。全身化疗可尝试替莫唑胺或环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪。

神经内分泌肿瘤（NET）是一类相对少见的肿瘤,在过去40年内,其发病率增加了8倍。然而，目前大部分临床医生对这类疾病了解不足,导致这类疾病患者容易被误诊、漏诊。普及NET相关疾病知识十分必要。中山大学附属第一医院是国内最早开始关注NET的医院，并于2011年成立了国内成立的第一个NET诊治中心。近10年来，该中心在NET管理方面取得了丰硕成果。11月10日，恰逢“国际NET日”，本报特邀中山大学附属第一医院陈洁教授，围绕NET最新治疗进展、其近十年的诊疗经验等话题进行深入探讨。本文整理采访精要内容如下，以飨读者。Q1. 请您简要介绍近年NET内科治疗的研究进展，这些进展为临床实践带来哪些启示？陈洁教授：在9月26日广州国际消化高峰论坛上，我以“聚焦海外视野，2020年国际会议NET内科治疗进展”为题进行了学术报告。总体而言，今年的进展主要是围绕现有药物的使用策略及患者筛选的优化，并没有突破性全新类别药物的相关临床研究。其中，生长抑素类似物治疗方面有以下研究进展。第一，生长抑素类似物用于Ki67指数＞20%的G3级以及肝脏肿瘤负荷较高的肿瘤疗效欠佳。第二，大样本研究显示，通过Ki67指数、肿瘤部位、肿瘤肝转移负荷、有无肝外转移以及肿瘤生长速度等多维度评估方法，可筛选生长抑素类似物治疗获益的患者。第三，回顾性研究结果显示，临床常用的两种生长激素类似物—兰瑞肽和奥曲肽疗效类似，生长抑素类似物二线增量治疗可在前期治疗的基础上进一步延长患者的无进展生存期（PFS），并可用于靶向治疗或者化疗后的维持治疗。在靶向药物方面，抗血管生成靶向药物是目前的研究热点。首先，我认为今年该类药物研究最大的亮点是EMSO大会上公布的索凡替尼用于胰腺NET治疗的Ⅲ期临床研究。研究结果显示索凡替尼用于胰腺NET治疗的中位PFS达13.9个月，客观有效率（ORR）达14%，横向比较数据优于既往药物研究结果。其次，有关抗血管生成靶向药物疗效评估标准的研究显示，Choi标准比RECIST标准更敏感准确。再其次，有关抗血管生成靶向药物疗效预测的研究显示，CT灌注和反应肿瘤血供的影像参数模型可能作为预测抗血管生成药物疗效、选择可能获益患者的功能影像标记物。在化疗方面，目前多个临床研究显示，替莫唑胺+卡培他滨用于G3级NET的有效性与安全性均较好，且该方案还有一潜在优势，即治疗暂停一段时间后再治疗依然可获得较好的疗效。此外，本中心牵头的多中心回顾性临床研究显示，Ki67指数可用于预测替莫唑胺+卡培他滨对胃肠胰NET的疗效，Ki67指数在10%~40%区间范围的患者疗效最佳。在免疫治疗方面，由于NET是免疫“冷肿瘤”，免疫检查点抑制剂单药的疗效非常有限，因此近年来的研究热点是联合治疗，包括双免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向治疗或联合PRRT治疗等多种联合治疗方式。其中双免疫检查点抑制剂联合治疗目前已经有了初步Ⅱ期临床研究结果，在高级别非胰腺神经内分泌肿瘤里显示了一定疗效。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向治疗目前国内外均在做相应II期临床研究，初步结果提示该联合治疗可能也有一定疗效，但还需后续临床研究进一步验证。Q2. 中山大学附属第一医院NET诊治中心作为国内首家NET诊治中心，从2011年成立至今有哪些工作成果与经验可与同道分享？陈洁教授：从2011年我受任组建我院神经内分泌肿瘤多学科诊疗（MDT）团队至今已经十年；十年来在NET诊治方面不断发展壮大，已发展成为国内非常成熟的NET诊治中心，为全国各地慕名而来的患者提供个体化诊治。本中心从最初1年只能诊治几十例新患者，患者数量逐年上涨，到目前每周1次常态化开展NET-MDT会诊，今年有望突破诊治700例新NET患者，其中超过70%的患者来自广东省外，超过90%的患者来自广州市外，已成为国内NET患者富集量最大的诊治中心。欧洲神经内分泌肿瘤学会对一个优秀NET诊治中心的定义标准之一为1年诊治的新患者超过80例。我们中心新患者增长数量将很快10倍于这个标准。与此同时，本中心的诊疗水平也在稳步发展。历经10年锤炼，本中心已经建立了神经内分泌肿瘤诊治所需的全套完整的医疗体系，包括各种生物标志物检测、病理、各种常规影像、功能影像检查，形成了一支包括外科、内科、介入科、病理科、医学影像科、核医学科等各专科医生在内的NET-MDT诊疗的“精兵强将”队伍，挑战了许多复杂、疑难、危重的神经内分泌肿瘤病例。因为患者大部分来自外地，为了缩短患者就诊等待时间，团队优化了诊疗流程，对于一例复杂神经内分泌肿瘤患者，从初诊到确定诊疗方案一般只需要短短一周的时间，专业高效MDT诊疗为患者提供了极大便利。此外，本中心在患者管理方面也积累了丰富的经验。特别是本中心对于患者科普教育十分重视，通过全方位的疾病科普和患者教育，极大提高了患者治疗依从性，保障了诊疗方案的顺利进行。国外经验及研究表明通过MDT诊疗模式治疗的NET患者生存期可以延长近三倍，可见MDT诊疗对于改善患者预后具有重要作用。Q3. 恰逢“国际NET日”，您的团队在今年“国际NET日”中开展了哪些工作？ 展望未来，NET发展的关键是什么？陈洁教授：“国际NET日”于2017年由国际NET联盟（INCA）首次提议创立。INCA是国际NET患者自发成立的患者联盟组织，自成立以来积极与国际及各国相关专业学会合作，以期通过患者的角度推动临床医生、相关医药企业对该疾病的重视，推动该疾病的药物研发及临床诊疗发展。我本人于去年受邀成为INCA的全球医疗顾问委员会委员，该委员会由国际著名NET专家组成。去年，INCA在全球范围内开展了针对医患双方对于NET疾病认识水平以及NET诊疗可获得性的系列调查项目，我本人以及我的部分患者也参与了这个调查项目，相关调查结果在去年至今年的各大国际肿瘤年会进行了展示。今年，为了进一步推动全球NET患者对疾病的认识，INCA制作完成了一套涵盖9大语种的患者教育系列视频，我受邀协助对其中部分中文版视频进行了审核。该套患者教育视频将从今年的国际NET日开始在INCA官网（https://incalliance.org/net-info-packs/）陆续发布，期待可以为全球NET患者带来全面而准确的科普信息。展望未来，NET诊疗的可持续发展依然任重道远。在此，我呼吁相关专业的临床医生、药物研发企业以及社会大众提高对NET的关注度，增进对该少见肿瘤的认识水平，不断推进该疾病的诊疗发展，为不幸罹患该少见肿瘤的患者带去更多生的希望！（本文根据2020年国际NET日医学论坛报对陈洁教授的访谈整理成文）

2020年，欧洲肿瘤内科学会在时隔8年后推出了新版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治与随访指南。在此将指南的精华浓缩翻译分享给大家参考。神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。NENs包括分化好的神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinomas，NECs)。该指南主要关注点为散发性小肠NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。肿瘤的增殖活性、生长抑素受体 (somatostatin receptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA) 和突触素 (Syn) 等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素 (如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。分期和风险评估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。CT及MRI是最常用的影像学评估手段。而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatin analogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于评估G3 NENs 和Ki-67指数较高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NENs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但应个体化评估，平衡潜在优势和经济成本。局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期G1/G2 NETs，手术切除是首选的治疗方法。肿瘤长径＜2 cm无症状的无功能Pan-NETs可以选择观察等待而无需立即手术，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察。伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术。对于有功能的Pan-NETs，无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径＞2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰岛素瘤)。对于SI-NETs，根治性切除手术可以降低肠道并发症 (肠梗阻和局部缺血) 的发生风险，并且可以改善预后。进展期/转移性病变的管理1. 转移性病变的手术治疗对于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果转移病灶仅在或主要累及肝脏，可以选择手术治疗。对于晚期SI-NETs，为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，可考虑行姑息性原发病灶切除。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs (如类癌综合征) 或有功能的Pan-NETs, 减瘤手术可以减轻相关症状。对于不可切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，也可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗。手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的，并可以保留足够的肝功能。2. 术后辅助治疗对于G1/G2 NETs，不推荐行术后辅助治疗，但是对于NEC可以考虑铂类为基础的辅助化疗。3. 控制功能性GEP-NENs症状的药物治疗长效奥曲肽或兰瑞肽为功能性NETs的标准一线治疗，可以改善70%～80%的类癌综合征症状 (潮红和腹泻)。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时，可以采用IFN-α联合SSA作为二线治疗。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括：氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤，PPI可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。4. 抗增殖治疗 GEP-NENs的抗增殖治疗包括生物治疗 (SSA、IFN-α)、靶向药依维莫司、舒尼替尼和化疗。 SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推荐使用SSA控制肿瘤生长。 IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期G1/G2 Pan-NETs 和明确进展的无功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。5. 全身化疗推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期G3 NENs，而对于分化良好、生长缓慢的GI-NETs不推荐全身化疗。然而，但对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G3的G2 NETs患者则可考虑。链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐。也可以采用替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨 (CAPTEM) 作为晚期Pan-NETs的治疗。转移性高级别NEC推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗。二线治疗没有明确方案，替莫唑胺单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。6. 肽受体放射性核素治疗 (peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs。177Lu-DOTATATE推荐用于进展的中肠NETs和Pan-NETs的治疗。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好，但仍有3%～4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。对于类癌综合征患者，SSA应与PRRT联合使用，以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。随访和生存随访应该是终生的，包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指数＜5%) NETs，建议每6个月进行1次影像学检查，Ki-67指数＞5%的G2 NETs 则每3个月复查1次，NEC 每2～3个月复查1次。来源于阑尾或直肠的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ，行R0切除且无不良组织学特征，不需要随访。随访过程中，如果出现新发肝转移或其他部位转移，或肿瘤生物学行为发生变化 (如短时间内快速进展)，建议再次活检评估分级。

先说几个数字吧，2019年，我诊治了来自全国各地的神经内分泌肿瘤新患者648例，我们的核医学科为其中464位患者做了68Ga生长抑素PET-CT扫描；我们的MDT团队为其中334位患者做了MDT讨论，为他们制定了合理的治疗方案。数字本身是没有温度的，有温度的是：每周三下午我的NET专病教授门诊小小的诊室外挤满的拖着大小行李箱的外地患者，他们知道我一定会给他们加号，哪怕我的门诊时间因为不限加号的缘故越拖越晚；病理科薛玲教授2019年全年奔波于广州和深圳两地，为了每周一给我的NET患者做病理会诊；我们的影像、核医学和超声科，为了缩短NET患者的检查时间指定的专人负责安排各项检查流程；肿瘤介入科王于教授2019年为近百位患者实施了肝转移瘤的TAE术，探索出了神经内分泌肿瘤复杂肝转移治疗的“中山一院模式”；为了增进NET患者对疾病诊治的了解，2019年我们团队做了一次大型NET患教会，首次对患教会采取了线下线上同步的方式，除了到现场的患者及家属，线上观看患教会的点击量累积过万……2019年，感谢我们NET-MDT团队的所有伙伴们，我们共同的努力与付出，为这些数字增添了沉甸甸的分量与温度。再看看另一组数字。2019年，我在好大夫在线我的网上诊室答疑解惑过的神经内分泌肿瘤患者总数已经达到了3228位，感谢我们身处的网络时代，为医生和患者提供了如此便捷高效的在线沟通方式，感谢我的患者们（素未谋面的和已经见过面的）对我的毫无保留的信任，有了你们这份性命相托的信任，我才能够心无旁骛地和你们一起并肩与疾病作战。2019年，我为了回答全国各地同行们针对神经内分泌肿瘤的各种临床问题而建立的NET医生专业交流微信群已经达到了6个，每天在这六个专业群里大家此起彼伏地讨论NET病例，交流NET的各种学术信息，我做到了对所有人问题的每问必答，因为，每回答一个问题，可能就让患者少走了很多弯路；更重要的是，我看到了国内同行们对这个少见疾病越来越多的关注与兴趣，授人以渔，让更多的同行了解这个疾病的诊治，也是在另外一个维度帮助到更多的患者。2019年，我们团队挑战了不少神经内分泌肿瘤疑难罕见病例，例如转移性松果体瘤、同时分泌两种激素的神经内分泌肿瘤、从神经内分泌瘤转化为神经内分泌癌的胰腺神经内分泌肿瘤、包括神经内分泌肿瘤在内的多源原发肿瘤……；但是依然有部分患者在这一年里陆陆续续离开了，我收到的鲜花和卡片，既来自于成功救治的患者，也来自于离开患者的家属。在2019年的最后一个月，我收到的最温暖的的信息是一个小婴儿的出生，这个小婴儿的哥哥，一个乐观开朗的小伙子，也是我的患者，两年多前因为神经内分泌肿瘤离开；坚强的母亲，也是我的同龄人，我们一起并肩战斗了近两年依然没有能够阻止病魔带走她的独生子。直到今年，高龄的母亲顺利生下了她梦寐以求的第二个孩子，冥冥之中，感觉是离开的他以另外一种方式回到了母亲身边，祝福你们！对于这个变幻莫测的肿瘤，终极的胜利依然遥远，我们要走的路依然很长……（下图为每周二中午我们的神经内分泌肿瘤MDT讨论现场，这也是迄今为止国内唯一一个常态化只讨论神经内分泌肿瘤单一病种的MDT，因为专注，所以专业）

2011年，乔布斯因为胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）离世，而巧合的是，就在这一年，神经内分泌肿瘤正式迈入靶向治疗时代。神经内分泌肿瘤的靶向药是如何诞生的？目前临床上可用的靶向药有两个，选择的标准又是什么？今天让我们跟着中山大学附属第一医院消化内科的陈洁教授，了解神经内分泌肿瘤的靶向治疗！靶向药研究背景神经内分泌肿瘤从发现至今，治疗手段经历了四个阶段：第一阶段：1907年，神经内分泌肿瘤被德国病理学家Oberndorfer在尸体解剖时发现，但在20世纪80年代以前，它的治疗用药毫无进展。第二阶段：20世纪80年代初，首个治疗神经内分泌肿瘤的化疗药物链脲霉素开始应用于临床。第三阶段：80年代末90年代初，生长抑素类似物（SSA）投入神经内分泌肿瘤的临床治疗。第四阶段：2011年，医学界发现了两个重要治疗靶点，神经内分泌肿瘤两大治疗靶向药物诞生：受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR）依维莫司。陈教授为大家简单介绍这两个重要治疗靶点：神经内分泌肿瘤（NEN）起源于神经内分泌细胞，这种细胞产生的激素必须从血供丰富的地方扩散到人体中才能发挥作用，所以此类肿瘤一大临床特点就是血供丰富，很多时候甚至会被缺乏经验的医生误诊为血管瘤。对富血供的神经内分泌肿瘤而言，控制它血管生成的靶点自然十分重要。针对这一靶点，第一个研发成功并用于临床的药物是舒尼替尼，它是神经内分泌肿瘤的一线治疗靶向药物，靶点主要是控制肿瘤血管生成VEGFR信号通路。舒尼替尼具有抑制肿瘤血管生成并抗肿瘤增殖的作用，是神经内分泌肿瘤治疗重要的靶向药物之一。继舒尼替尼之后，与它隶属同一范畴的靶向药物如索凡替尼、卡博替尼等也正在进行临床试验。在VEGFR信号通路的下游，还有一个重要靶点：哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）信号通路。它不但控制肿瘤生长，还能控制细胞的代谢、免疫等，是一个核心通路。临床上针对这一靶点的靶向药物是依维莫司。综上所述，目前临床上已经用于神经内分泌肿瘤（NEN）治疗的两大靶向药物一个是舒尼替尼，一个是依维莫司。这两个靶向药物虽然针对的是控制肿瘤生长和血管生成的不同靶点，但它们的研发几乎是同时起步，而且不约而同地选择了分化好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）来进行Ⅲ期随机对照临床实验，而他们的Ⅲ期随机对照临床实验也是在2011年发表于同一期顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。这两个临床研究发表在2011年的《新英格兰医学杂志》时，当期杂志就为这两个研究配发了编辑述评，宣布神经内分泌肿瘤终于进入靶向治疗时代。这两个药物在神经内分泌肿瘤治疗领域是重大的里程碑式研究，这是它们的研究背景。陈教授介绍靶向治疗用药选择从临床数据上来看，这两个靶向药针对的是神经内分泌肿瘤生长的不同靶点。从PFS（无进展生存期）的延长来看，两个药物实际上是差不多的。这两个药物的安慰剂组，肿瘤大概5个月左右就会进展，用了舒尼替尼或者用了依维莫司以后，PFS时间都延长到11个月左右。所以从PFS的延长上来看，选哪个药物区别不是很大，但是如果从OS（总生存期）的延长来看，舒尼替尼似乎有一些优势。研究显示，未使用舒尼替尼的安慰剂组，OS约为13个月，使用舒尼替尼的对照组，OS为39个月，足足延长了3倍时间。而依维莫司的OS延长时间就没有那么显著，对照组和安慰剂组相比，OS延长了19个月左右。虽然这两个药物没有做 “头对头”比较研究，但是从它们各自独立的OS数据来看，舒尼替尼似乎是略胜一筹，这里单指在胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的试验数据。目前针对胰腺神经内分泌肿瘤的两大靶向药物舒尼替尼和依维莫司无论哪个先用哪个后用，都是指南一线推荐的靶向药物。但这两个药物的靶点不一样，所以不良反应也不一样。舒尼替尼常见的不良反应是高血压、蛋白尿，骨髓毒性，皮肤病变，少部分病人会出现甲状腺功能低下等。如果是有外科手术需求的患者，舒尼替尼还可能引起出血、穿孔、瘘的风险，这是基于它本身的抗血管生成机制而导致的药物治疗相关不良反应。这些不良反应在同属一类药物的索凡替尼里也会发生。但是临床上发现，整体而言舒尼替尼的毒性反应还是比较可控的，有少部分病人因为药物出现不良反应特别是骨髓毒性时，医生会酌情减量，例如减掉1/3的剂量，依然可以让病人维持不错的疗效，同时这种不良反应就变得非常低，所以临床上认为，只要掌握了舒尼替尼的特性，用起来相对比较安全。依维莫司的常见不良反应同样是由它的靶点功能决定：干扰患者血糖和血脂的代谢，引起高血糖或者高血脂；很多服用依维莫司的患者会出现口腔溃疡；免疫抑制，导致在整个治疗过程当中病人会出现各式各样的机会性感染；肺毒性，导致患者出现药物相关的间质性肺炎。依维莫司的不良反应大部分也是可控的，但是有一个临床医生非常不喜欢的不良反应就是机会性感染。因为这个不良反应贯穿药物的整个使用过程中，不知道患者在什么时候，什么条件下会出现感染，而且很多时候即便是比较轻的感染，在使用依维莫司的神经内分泌肿瘤患者身上如果处理不及时容易变成严重的感染，这是依维莫司使用期间医护人员非常担心的一个问题。总而言之，对于胰腺神经内分泌肿瘤在临床上就疗效而言，这两个药物区别不大，先用谁后用谁区别也不大。临床上医生是根据药物的不良反应和病人的基础状况来做相对的优选。如果患者本身患有糖尿病，肺功能又不好，就不优选依维莫司；如果病人本身患有高血压，或肾病，或近期要做外科手术，或者肠胃里面有溃疡性病变，选择舒尼替尼这类抗血管生成靶向药物的时候就要非常小心。

2013年3月6-8日，第10届欧洲神经内分泌肿瘤年会在西班牙巴塞罗那召开，作为神经内分泌肿瘤诊治领域的最高水平的学术会议，由欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）主办的这次会议吸引了超过1500名与会者参加，参会者包括了肿瘤内科、消化内科、外科、内分泌科、病理科、影像医学科、核医学科、护理学等多学科的专家学者，其中中国学者约30多名，显示了近年来医学界对于这类临床少见肿瘤越来越广泛的重视。为期三天的会议里，来自各国的相关领域的学者们通过大会报告、专题会议、病例讨论、壁报展示等多种方式分享了神经内分泌肿瘤诊治领域过去一年的最新进展。笔者在此将会议的部分精彩内容报道如下。病理诊断作为一类体内分布广泛且异质性非常高的肿瘤，正确的病理诊断是后续所有治疗选择的基础。2010年WHO发布了消化系统神经内分泌肿瘤的命名及分类分级标准，这一标准在临床应用过程中也逐渐遇到一些问题。在大会第一天上午主会场的报告中，来自欧洲和美国的几位病理学家就病理诊断的问题做了精彩的分享：包括如何针对不同取材的病理标本做出正确的诊断；如何正确染色并计数Ki67指数；Ki67指数用于神经内分泌肿瘤分级的价值和局限性；在不同部位的神经内分泌肿瘤分级中，Ki67指数的截断（Cut-off）值是否应该有所不同；是否存在一类分化好但Ki67指数大于20%的所谓G3 NET；如何将肿瘤的发生部位、分化形态与Ki67指数相结合来综合判断神经内分泌肿瘤的生物学行为；Ki67指数在患者生存、预后、疗效预测等方面的价值等。神经内分泌肿瘤治疗的分子靶点研究进展神经内分泌肿瘤的分子靶向治疗在近两年取得了很大的突破，特别是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂依维莫司（everolimus）和受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）分别在分化好的进展期胰腺神经内分泌肿瘤完成III期临床试验，并正式开始进入临床应用以后，更多的靶向药物开始进入神经内分泌肿瘤治疗的临床试验。而与神经内分泌肿瘤靶向治疗相关的分子信号通路也在进一步被深入探索。在此次会议上几位分子生物学家介绍了mTOR信号通路、G-蛋白偶联受体信号通路以及一些表观遗传调控信号通路中可能存在的新的药物治疗靶点；对这些新靶点的探索有助于研发出新的靶向治疗药物。神经内分泌肿瘤治疗的临床试验进展来自德国的Pavel教授分四个方面介绍了神经内分泌肿瘤最新的临床试验进展。在类癌综合征的症状控制方面，新型口服血清素合成抑制剂Telotristat epiprate和多受体结合的生长抑素类似物帕瑞肽（Pasireotide）在欧洲完成了多中心II期临床试验并显示了较好的治疗效果，III期临床正在进行中。在进展期胰腺神经内分泌肿瘤治疗方面的临床试验则集中于不同靶向和生物治疗药物的联合应用上，包括mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）与血管生成抑制剂贝伐单抗（Bevacizumab）联用、Everolimus与Pasireotide联用等。在非胰腺的神经内分泌肿瘤治疗方面正在进行的临床试验包括帕唑帕尼（Pazopanib）单药、阿昔替尼（Axitinib）单药、everolimus单药、Sunitinib与兰瑞肽（Lanreotide）联用对照兰瑞肽单药、Axitinib与长效奥曲肽联用等。另外在转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤中，化疗药物与靶向药物的联合使用或者续贯使用也正在开展数个II期或III期临床试验。在G3级神经内分泌癌（NEC G3）的治疗方面，除了传统的EP方案作为一线化疗以外，二线方案如FOLFIRI方案、FOLFOX方案也有少量报道；此外靶向药物单药或与化疗药物联合使用也是下一阶段NECG3临床试验的一个方向。神经内分泌肿瘤的外科治疗神经内分泌肿瘤患者大部分均会在疾病的某一阶段接受外科治疗；但迄今为止在外科治疗领域缺乏大型随机临床对照试验结果。此次会议的外科治疗部分的主题是“外科治疗是否能够改善胃肠胰神经内分泌肿瘤的结局”，在这个主题下几位外科教授分别讨论了如下几个问题：虽然外科治疗通常被作为胃肠胰神经内分泌肿瘤的第一治疗选项，但外科手术在何种情况下才能够使患者真正获益？对于小于2厘米的胰腺神经内分泌肿瘤该随访还是手术？对于G1和G2级神经内分泌肿瘤，如何根据其大小，部位以及有无功能选择合适的手术方式？在外科治疗这个部分几位讲者根据不同的循证医学依据甚至进行了针锋相对的争论。在外科治疗部分的最后发布了由ENETS制定的神经内分泌肿瘤肝转移最新诊治共识。神经内分泌肿瘤的疗效评价标准来自英国牛津大学的Grossman教授重点介绍了现有影像学评价标准包括RECIST和Choi标准对神经内分泌肿瘤治疗效果评价的优缺点，并介绍了功能影像学在疗效评价方面的一些应用，包括一些新的基于生长抑素受体的核素显像技术。其他 此次会议还安排了两场颇为精彩的辩论赛，一场为“对于分化好的IV期神经内分泌肿瘤是该采取积极治疗还是走着瞧（wait-and-see）的策略”？一场为“在分化好的神经内分泌肿瘤是否适合进行FDG-PET检查”?在正反方激烈的辩论中提高了大家对于生长相对缓慢分化好的神经内分泌肿瘤诊治的认识。此次大会收到了200余份摘要，内容涵盖了基础研究、流行病学、生物标志物、病理、内外科介入及核素治疗、病例报道等各个方面。总体而言来自亚洲的声音很少，可喜的是在今年的壁报中看到了几篇来自国内的研究，虽然大多是单中心的病例分析，但至少说明我们已经开始关注神经内分泌肿瘤这个领域。