湘雅二医院呼吸与危重症医学科科普号

精选肺结节诊治中国专家共识（2018年版）

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟专家组中华结核和呼吸杂志,2018,41(10):763-771.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.10.0042015年首部"肺部结节诊治中国专家共识"[1]发表以后，各个国家与地区相继对肺结节诊治指南进行了更新，这些指南与共识的更新完善了肺结节的诊治与管理策略。在此背景下，为了与时俱进，博采众长，在总结我国首部肺结节诊治共识[1]的经验和推广过程中遇到的问题，并广泛听取了多学科专家的意见，参考了"肺结节评估：亚洲临床实践指南"[2]及其他学科共识或指南[3,4,5,6,7]后，对原有共识进行了修订。更新内容主要有以下几个方面：细化了肺结节的分类，对肺结节、微小结节进行了精确的定义；定义了我国肺癌高危人群，推荐进行低剂量CT筛查；强调了肺结节的影像学诊断和鉴别诊断；注重准时随访并观察肺结节的外部结构和内部特征等，旨在提高我国各级医院医生对肺结节的诊治水平。一、肺结节的定义和分类（一）肺结节的定义[1,2,3,4,5]影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。孤立性肺结节多无明显症状，为边界清楚、密度增高、直径≤3 cm且周围被含气肺组织包绕的软组织影。多发性肺结节常表现为单一肺结节伴有一个或多个小结节，一般认为>10个的弥漫性肺结节多为恶性肿瘤转移或良性病变（感染或非感染因素导致的炎症性疾病）所致；局部病灶直径>3 cm者称为肺肿块，肺癌的可能性相对较大，不在本共识讨论的范围内。（二）分类[1,2,3,4,5]1．数量分类：单个病灶定义为孤立性，2个及以上的病灶定义为多发性。2．病灶大小分类：为便于更好地指导分级诊疗工作，对肺结节患者进行精准管理，特别将肺结节中直径<5 mm者定义为微小结节,直径为5~10 mm者定义为小结节。微小结节可在基层医院管理；小结节可在有诊治经验的医院，如中国肺癌防治联盟肺结节诊治分中心管理；10~30 mm的肺结节则应尽早请有经验的专家诊治。随访时间仍根据流程分别管理实性和亚实性肺结节。3．密度分类[1,2,3,4,5]：可分为实性肺结节和亚实性肺结节，后者又包含纯磨玻璃结节和部分实性结节：（1）实性肺结节（solid nodule）：肺内圆形或类圆形密度增高影，病变密度足以掩盖其中走行的血管和支气管影；（2）亚实性肺结节（subsolid nodule）：所有含磨玻璃密度的肺结节均称为亚实性肺结节，其中磨玻璃病变指CT显示边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。亚实性肺结节中包括纯磨玻璃结节（pure ground-class nodule，pGGN）、磨玻璃密度和实性密度均有的混杂性结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），后者也称部分实性结节（part solid nodule）。如果磨玻璃病灶内不含有实性成分，称为pGGN；如含有实性成分，则称为mGGN。二、筛查人群和评估手段[1,2,3,4,5,6,7,8,9]（一）筛查人群2011年美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）的随机对照研究结果显示，与X线胸片相比，采用胸部低剂量CT对高危人群进行筛查可使肺癌的病死率下降20%[8]，鉴于上述研究结果，我国推荐肺癌高危人群应每年进行低剂量CT筛查，以早期诊断肺癌[9]。因我国吸烟及被动吸烟人群比例较高、大气污染及肺癌发病年轻化的现状，参考美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）肺癌筛查指南、美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians,ACCP）发布的临床指南[3,6]及中华医学会放射学分会心胸学组发布的"低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识"[9]，建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：（1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），戒烟时间<15年；（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。（二）评估手段：包括临床信息、影像学、肿瘤标志物、功能显像、非手术和手术活检1．临床信息：采集与诊断和鉴别诊断相关的信息，如年龄、职业、吸烟史、慢性肺部疾病史、个人和家族肿瘤史、治疗经过及转归，可为鉴别诊断提供重要参考意见。2．影像学检查[1,2,3,4,5,6,9]：虽然X线能够提高肺癌的检出率，但大多数<1 cm的结节在X线胸片上不显示，故不推荐X线胸片用于肺结节的常规评估。与胸部X线相比，胸部CT扫描可提供更多关于肺结节位置、大小、形态、密度、边缘及内部特征等信息。推荐肺结节患者行胸部CT检查（结节处行病灶薄层扫描），以便更好地显示肺结节的特征（1C级）。薄层（≤1 mm层厚）的胸部CT可更好地评价肺结节的形态特征。分析肿瘤体积可科学地监测肿瘤生长。建议设定低剂量CT检查参数和扫描的范围为：（1）扫描参数：总辐射暴露剂量为1.0 mSv；kVp为120，mAs≤40；机架旋转速度为0.5；探测器准直径≤1.5 mm；扫描层厚5 mm，图像重建层厚1 mm；扫描间距≤层厚（3D成像应用时需有50%重叠）。（2）扫描范围：从肺尖到肋膈角（包括全部肺），扫描采样时间≤10 s，呼吸时相为深吸气末，CT扫描探测器≥16排，不需要注射对比剂。3．肿瘤标志物[1,10]：目前尚无特异性生物学标志物应用于肺癌的临床诊断，但有条件者可酌情进行如下检查，为肺结节诊断和鉴别诊断提供参考依据[10]：（1）胃泌素释放肽前体（pro gastrin releasing peptide，Pro-GRP）：可作为小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断的首选标志物；（2）神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）：用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测；（3）癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）：目前血清中CEA的检查主要用于判断肺腺癌复发、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察；（4）细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）：对肺鳞癌的诊断有一定参考意义；（5）鳞状细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）：对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。如果在随访阶段发现上述肿瘤标志物有进行性增高，需要警惕早期肺癌。4．功能显像[1,2,3,4]：对于不能定性的直径>8 mm的实性肺结节采用正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描（PET-CT）区分良性或恶性[11]。PET-CT对pGGN及实性成分≤8 mm肺结节的鉴别诊断无明显优势[12]。对于实性成分>8 mm的肺结节，PET-CT有助于鉴别良性或恶性，其原理是基于肿瘤细胞具有较高的葡萄糖摄取与代谢率，在患者体内注射18氟标记的脱氧葡萄糖（18F-FDG）后，再测量被结节摄取的18F-FDG，恶性结节18F-FDG摄取较多。标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）是PET-CT常用的重要参数，反映病灶对放射示踪剂摄取的程度；当SUV值>2.5时，恶性肿瘤的可能性很大。近年来多项研究结果显示，PET-CT诊断恶性肺结节的敏感度为72%~94%[3]。此外PET-CT还可为选择穿刺活检部位提供重要依据。动态增强CT扫描对良恶性肺结节的鉴别诊断有一定价值[3]。在一项评估5~40 mm非钙化肺部病变良恶性的研究中，动态增强CT扫描显示增强>15 HU时，区分肺部良恶性病变的敏感度和特异度分别为98%和58%[13]。5．非手术活检[3]：（1）气管镜检查：常规气管镜检查是诊断肺癌最常用的方法，包括气管镜直视下刷检、活检或透视下经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy,TBLB）及支气管肺泡灌洗获取细胞学和组织学诊断。自荧光气管镜（autofluorescence bronchoscopy，AFB）是近年来发展起来的对中央型肺癌早期诊断的新方法，利用良恶性细胞自发荧光特性的不同，可显著提高气管支气管黏膜恶变前病灶（不典型增生）或早期恶变（原位癌）的检出率。支气管内超声引导下肺活检术（EBUS-TBLB）采用外周型超声探头观察外周肺病变，并在支气管超声引导下行EBUS-TBLB，较传统TBLB技术的定位更精确，可进一步提高外周肺结节活检的阳性率。一项随机对照研究结果显示，EBUS-TBLB对≤20 mm的恶性肺外周病变的诊断敏感度为71%，而常规气管镜TBLB仅为23%[14]。虚拟导航气管镜（virtual bronchoscopic navigation,VBN）[15]利用薄层高分辨率CT图像重建三维图像并规划路径，由医生确定最佳路径，VBN系统通过气管路径的动画，为到达活检区域提供完全视觉化的引导。为保证达到目标肺组织，目前常采用可活检的超细气管镜，在其引导下超细气管镜可进入到第5~8级支气管进行活检。电磁导航气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）[16,17]由电磁定位板、定位传感接头、工作通道、计算机软件系统与监视器等部件组成，将物理学、信息学、放射学技术和气管镜技术相融合，使传统气管镜无法检测到的周围肺组织病变的检测成为现实。EBUS和VBN或ENB联合应用可提高对周围型肺部病变的诊断率，且安全性高，在肺结节鉴别诊断和早期肺癌诊断方面有一定的应用前景。一项系统回顾分析结果显示[15]，使用EBUS、ENB、VBN等气管镜检查技术对于周围型肺部病变的总体诊断率为70%，其中≤20 mm病灶的诊断率为61%，>20 mm病灶的诊断率82%。最近我国一项单中心研究结果显示，EBUS联合ENB对肺结节的诊断率达到82.5%[18]。（2）经胸壁肺穿刺活检术（transthoracic needle biopsy，TTNB）[3]：可在CT或超声引导下进行，对周围型肺癌诊断的敏感度和特异度均较高[19,20]。病变靠近胸壁者可在超声引导下进行活检，对于不紧贴胸壁的病变，可在透视或CT引导下穿刺活检。6．手术活检：（1）胸腔镜检查：适用于无法经气管镜和经胸壁肺穿刺活检术（TTNB）等检查方法取得病理标本的肺结节，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。（2）纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法，是目前临床评价肺癌患者纵隔淋巴结状态的金标准，可弥补EBUS的不足。三、肺结节的影像学诊断要点和临床恶性概率评估[1,2,3,4,5]（一）肺结节的影像学诊断和鉴别诊断要点[3,5]可以从外观评估和探查内涵两个角度初步判断肺结节的良恶性，包括结节大小、形态、边缘及瘤-肺界面、内部结构特征及随访的动态变化。功能显像可进一步协助区分肺结节的良恶性。1．外观评估：（1）结节大小：随着肺结节体积增大，其恶性概率也随之增加。但肺结节大小的变化对GGN的定性诊断价值有限，还需密切结合形态及密度的改变；（2）结节形态：大多数恶性肺结节的形态为圆形或类圆形，与恶性实性结节相比，恶性亚实性结节出现不规则形态的比例较高；（3）结节边缘：恶性肺结节多呈分叶状，或有毛刺征（或称棘状突起），胸膜凹陷征及血管集束征常提示恶性的可能；良性肺结节多数无分叶，边缘可有尖角或纤维条索等，周围出现纤维条索、胸膜增厚等征象则常提示结节为良性；（4）结节-肺界面：恶性肺结节边缘多清楚但不光整，结节-肺界面毛糙甚至有毛刺；炎性肺结节边缘多模糊，而良性非炎性肺结节边缘多清楚整齐甚至光整。需要注意的是，GGN病变的浸润性与实性结节相比相对较低，病灶周围毛刺征的出现概率也相对较低。根据外观判断良恶性是"以貌取人"，尽管"分叶、毛刺、胸膜凹陷征"是恶性病变的特点，但由于小结节中的早期肺癌很少见到这些特点，所以同时需要内部特征协助鉴别诊断。2．内部特征：（1）密度[10,11]：密度均匀的pGGN，尤其是<5 mm的pGGN常提示不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）[21]；密度不均匀的mGGN，实性成分超过50%常提示恶性可能性大[22]，但也有报道微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）或浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）也可表现为pGGN；持续存在的GGN大多数为恶性，或有向恶性发展的倾向；GGN的平均CT值对鉴别诊断具有重要参考价值，密度高则恶性概率大，密度低则恶性概率低，当然也需要结合结节大小及其形态变化综合判断。（2）结构：支气管被包埋且伴局部管壁增厚，或包埋的支气管管腔不规则，则恶性可能性大。为了更加准确评估结节病灶内及周边与血管的关系，可通过CT增强扫描，将≤1 mm层厚的CT扫描图像经图像后处理技术进行分析、重建，结节血管征的出现有助于结节的定性。3．功能显像：对于pGGN和≤8 mm的肺结节一般不推荐功能显像[12]；对于不能定性的直径>8 mm的实性肺结节建议进行功能显像，推荐PET-CT扫描区分良恶性。增强CT扫描显示增强>15 HU，提示恶性结节的可能性大[13]。4．定期随访[23,24,25,26]：定期随访比较肺结节的外部结构和内部特征,对肺结节的良恶性鉴别诊断具有重要意义，随访时要注意和保证每次检查的扫描方案、扫描参数、图像显示、重建方法和测量方法一致。建议在软件协助阅读的条件下观察。随访中肺结节有如下变化者，多考虑为良性：（1）短期内病灶外部特征变化明显，无分叶或出现极深度分叶，边缘变光整或变模糊；（2）密度均匀或变淡；（3）在密度没有增加的情况下病灶缩小或消失；（4）病灶迅速变大，倍增时间<15 d；（5）实性结节病灶2年以上仍然稳定，但这一特征并不适用于GGN，因原位腺癌（adenocarcinoma in situ,AIS）和MIA阶段的GGN可以长期稳定。所以这里定义的长期指需要超过2年或更长时间，但究竟稳定时间多长提示良性，还需要更加深入的研究。肺结节在随访中有以下变化时，多考虑为恶性：（1）直径增大，倍增时间符合肿瘤生长规律；（2）病灶稳定或增大，并出现实性成分；（3）病灶缩小，但出现实性成分或其中实性成分增加；（4）血管生成符合恶性肺结节规律；（5）出现分叶、毛刺和或胸膜凹陷征。（二）临床恶性概率的评估[3,26]尽管不能可靠地区分多数肺结节的良恶性，但在活检之前根据临床信息和影像学特征评估临床恶性肿瘤的概率（表1）仍具有重要意义，有助于选择合适的后续检查方法和随访模式。表1恶性肿瘤的概率评估ACCP指南采用的是由梅奥临床研究人员开发的最广泛应用的预测模型。原研究使用多因素logistic回归方法分析了419例非钙化、胸部影像学检查结节直径为4~30 mm的患者，确定了6种独立的预测恶性肿瘤的因子，其中包括年龄（OR值为1.04/年）、目前或过去吸烟史（OR值为2.2）、结节发现前的胸腔外恶性肿瘤史>5年（OR值为3.8）、结节直径（OR值为1.14/mm）、毛刺征（OR值为2.8）和位于上叶（OR值为2.2）。预测模型：恶性概率=ex/（1+ex）；X=-6.827 2+（0.039 1×年龄）+（0.791 7×吸烟史）+（1.338 8×恶性肿瘤）+（0.127 4×直径）+（1.040 7×毛刺征）+（0.783 8×位置），其中e是自然对数，年龄为患者的年龄（岁），如果患者目前或以前吸烟，则吸烟史=1（否则=0）；如果患者有胸腔外恶性肿瘤史>5年，则恶性肿瘤=1（否则=0）；直径为结节的直径（mm），如果结节边缘有毛刺征，则毛刺征=1（否则=0）；如果结节位于上叶，则位置=1（否则=0）。值得注意的是，对于判断恶性肿瘤的准确性，尽管模型预测结果和临床医生判断结果相近，但两者之间的相关性较差，故建议依据目标人群的特点、易用性以及验证的程度来选择模型。此外，ACCP指南中"位于上叶的肺结节肿瘤概率大"并不完全适合我国和大部分亚太地区的国家和地区，因为上叶尖后段也是肺结核的好发部位。四、孤立性实性肺结节的评估与处理原则（一）8~30 mm的肺结节[1,2,3,4,5]可根据图1的流程评估直径为8~30 mm的实性结节，同时考虑表2中列出的影响直径8~30 mm实性结节评估和处理的因素。表2影响直径8~30 mm实性肺结节评估和处理的因素图1直径8~30 mm实性肺结节的临床管理流程1．单个不明原因结节直径>8 mm者：建议临床医生通过定性地使用临床判断和（或）定量地使用验证模型评估恶性肿瘤的预测概率（2C级）。2．单个不明原因结节直径>8 mm，且恶性肿瘤的预测概率为低、中度（5%~65%）者：建议行功能成像，有条件者可考虑PET-CT，以便更好地描述结节的特征（2C级）。3．单个不明原因结节直径>8 mm，且恶性肿瘤的预测概率为高度（>65%）者：视情况决定是否使用功能成像（2C级）[27]，对于高度怀疑肿瘤者可考虑直接行PET-CT[12],因其可同时进行手术前的预分期[28]。4．单个不明原因结节直径>8 mm者：建议讨论无法取得病理诊断的替代性管理策略的风险和益处，并根据患者对管理的意愿而决定（1C级）。5．单个不明原因结节直径>8 mm者，建议在下列情况下采用定期CT扫描随访（2C级）：（1）当临床恶性概率很低时（<5%）；（2）当临床恶性概率低（<30%~40%）且功能成像检测结果阴性（pet-ct显示病变代谢率不高，或动态增强ct扫描显示增强≤15>8 mm的实性结节应使用低剂量CT平扫技术。6．单个不明原因结节直径>8 mm者：建议在3~6个月、9~12个月及18~24个月进行薄层、低剂量CT扫描（2C级）。需注意的是：（1）定期CT扫描结果应与以前所有的扫描结果对比，尤其是最初的CT扫描；（2）如果有条件，可行手动和（或）计算机辅助测量面积、体积和（或）密度，以便早期发现病灶的生长。7．单个不明原因结节直径>8 mm者：在定期的影像学随访中有明确倾向的恶性肿瘤增长证据时，若无特别禁忌，建议考虑非手术活检[14,15,16,17,18,19,20]和（或）手术切除[29,30]（1C级）。8．单个不明原因结节直径>8 mm者：建议在伴有下列情况时采取非手术活检（2C级）[14,15,16,17,18,19,20]：（1）临床预测概率与影像学检查结果不一致；（2）恶性肿瘤的概率为低、中度；（3）疑诊为可行特定治疗的良性疾病；（4）患者在被充分告知后，仍希望在手术前证明是恶性肿瘤，尤其是当手术并发症风险高时。需注意的是，选择非手术活检应基于：①结节大小、位置和相关气道的关系；②患者发生并发症的风险；③可行的技术及术者的熟练程度。9．单个不明原因结节直径>8 mm者：建议在下列情况下行手术诊断（2C级）[29,30,31]:（1）临床恶性肿瘤概率高（>65%）；（2）PET-CT显示结节高代谢或增强CT扫描为明显阳性时；（3）非手术活检为可疑恶性肿瘤；（4）患者在被充分告知后，愿意接受一种明确诊断的方法。10．单个不明原因结节直径>8 mm者：选择外科诊断时，建议考虑胸腔镜诊断性亚肺叶切除术[29,30,31]（1C级）。需注意的是,对深部和难以准确定位的小结节，可考虑应用先进的定位技术或开胸手术。（二）≤8 mm的肺结节[1,2,3,4]可根据图2流程评估≤8 mm的实性结节，并注意以下具体事项：（1）单个实性结节直径≤8 mm且无肺癌危险因素者，建议根据结节大小选择CT随访的频率与持续时间（2C级）：①结节直径≤4 mm者不需要进行随访，但应告知患者不随访的潜在好处和危害；②结节直径4~6 mm者应在12个月重新评估，如无变化，其后转为常规年度随访；③结节直径6~8 mm者应在6~12个月之间随访，如未发生变化，则在18~24个月之间再次随访，其后转为常规年度检查。CT检测实性结节>8 mm时，建议使用低剂量CT平扫技术。（2）存在一项或更多肺癌危险因素的直径≤8 mm的单个实性结节者，建议根据结节的大小选择CT随访的频率和持续时间（2C级）：①结节直径≤4 mm者应在12个月重新评估，如果没有变化则转为常规年度检查；②结节直径为4~6 mm者应在6~12个月之间随访，如果没有变化，则在18~24个月之间再次随访，其后转为常规年度随访；③结节直径为6~8 mm者应在最初的3~6个月之间随访，随后在9~12个月随访，如果没有变化，在24个月内再次随访，其后转为常规年度检查。CT检测实性结节≤8 mm时，建议使用低剂量CT平扫技术。图2直径≤8 mm实性肺结节的临床管理流程五、孤立性亚实性肺结节评估与处理原则可参照表3列出的亚实性肺结节的随诊推荐方案和注意事项进行管理。表3亚实性肺结节的临床管理流程（一）评估pGGN的细则[1,2,3,4,5,6]pGGN以5 mm大小为界进行分类观察：（1）pGGN直径≤5 mm者：建议在6个月随访胸部CT，随后行胸部CT年度随访。（2）pGGN直径>5 mm者：建议在3个月随访胸部CT，随后行胸部CT年度随访；如果直径超过10 mm，需非手术活检和（或）手术切除（2C级）。需注意的是：①pGGN的CT随访应对结节处采用薄层平扫技术；②如果结节增大（尤其是直径>10 mm），或出现实性成分增加，通常预示为恶性转化，需进行非手术活检和（或）考虑切除；③如果患者同时患有危及生命的合并症，而肺部结节考虑为低度恶性不会很快影响到生存，或可能为惰性肺癌而无需即刻治疗者，则可限定随访时间或减少随访频率。（二）评估mGGN的细则[1,2,3,4,5,6]对于mGGN，除评估mGGN病灶大小外，其内部实性成分的比例更加重要。当CT扫描图像中实性成分越多，提示侵袭性越强。1．单个mGGN直径≤8 mm者：建议在3、6、12和24个月进行CT随访，无变化者随后转为常规年度随访，随访中需要注意：（1）混杂性结节的CT随访检查应对结节处采用病灶薄层平扫技术；（2）如果混杂性结节增大或实性成分增多，通常提示为恶性，需考虑切除，而不是非手术活检；（3）如果患者同时患有危及生命的合并症，而肺部结节考虑为低度恶性不会很快影响到生存，或可能为惰性肺癌而无需即刻治疗者，则可限定随访时间或减少随访频率；（4）如果发现结节的同时有症状或有细菌感染征象时，可考虑经验性抗菌治疗。尽管经验性抗菌治疗有潜在的危害，但如果患者患有如结核、真菌等其他疾病可能性较小时，可以考虑使用经验性抗菌治疗。2．mGGN直径>8 mm者：建议在3个月重复胸部CT检查，适当考虑经验性抗菌治疗。若结节持续存在，随后建议使用PET-CT、非手术活检和（或）手术切除进一步评估（2C级）。需注意的是：（1）PET-CT不应该被用来描述实性成分≤8 mm的混杂性病灶；（2）非手术活检可用于确立诊断并结合放置定位线、植入放射性粒子或注射染料等技术帮助后续手术切除的定位；（3）非手术活检后仍不能明确诊断者，不能排除恶性肿瘤的可能性；（4）mGGN直径>15 mm者可直接考虑进一步行PET-CT评估、非手术活检和（或）手术切除。3．对于6 mm及以上实性成分的mGGN，应考虑3~6个月行CT扫描随访来评估结节。对于具有特别可疑形态（即分叶或囊性成分）、连续生长或实性成分>8 mm的mGGN，建议采用PET-CT、活检或切除术。大量的证据提示,mGGN的实性成分越多，发生侵袭和转移的风险越大，实性成分>5 mm与局部侵袭的可能性相关。六、多发性肺结节评估与处理原则[1,2,3,4,5]非孤立性多发性肺结节应注意如下方面。1．评估中发现有1个占主导地位的结节和（或）多个小结节者，建议单独评估每个结节。2．除非有组织病理学证实转移，否则不可否定根治性治疗（2C级）。3．对于多发性pGGN，至少1个病变直径>5 mm，但<10 mm，又没有特别突出的病灶，推荐首次检查后3个月再行CT随访；如无变化，其后至少3年内每年1次CT随访，其后也应长期随访，但间隔期可以适当放宽。如果发现病灶变化，应调整随访周期；如果结节增多、增大、增浓,应缩短随访周期,或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况，选择性局部切除变化明显的病灶；如果结节减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访。4．尽管PET-CT较难鉴别直径≤8 mm结节的性质，但是PET-CT扫描仍有助于诊断转移性肺癌，指导进一步评估。5．对有1个以上肺结节的肺癌患者进行分类和采取最佳治疗存在困难时，建议多学科讨论。6．可考虑新技术，如EBUS、VBN和ENB，可在一次检查操作中对多个较小的周边病灶进行活检和组织病理学评估。7．一般认为>10个弥漫性结节，很可能伴有症状，可由胸外恶性肿瘤转移或活动性感染导致，原发性肺癌的可能性相对较小。但单一主要结节伴有一个或多个小结节的现象越来越普遍，需要进行仔细鉴别诊断。七、物联网技术辅助评估与管理[1,2,7]由于早期肺癌（原位和ⅠA期肺癌）多位于直径1 cm的结节内，大多很难取得活体组织标本明确病理诊断，基于临床信息和影像学特征的临床恶性概率评估对诊断早期肺癌具有重要意义。但目前各医院和医生之间医学影像诊断和临床经验差别很大，形成水平高低不一、手工业作坊式的诊疗模式，无法做到同质化，结果造成部分医院和医生对早期肺癌延误诊断率较高，部分医院和医生对早期肺癌的过度治疗率较高。所以，即使有了早期肺癌诊断技术，没有同质化的推广和质量控制方法，简单易行的早期肺癌诊断技术也无法产生应有的社会和经济效益。物联网医学的出现为达到这一目的创造了新契机[7]，基于物联网医学平台，既有利于广泛筛查无症状的肺结节患者，对早期肺癌及时进行同质化的精准诊断与科学有效的管理，也有利于联合云中专家进行多学科会诊和随访跟踪。物联网医学技术可从二方面协助肺结节诊断和鉴别诊断，提高早期肺癌诊断和治疗水平。除了运用多种诊断技术，包括视频、电话和网络链接，推动肺结节的早期发现和及时干预外，还可作为特殊远程放射和会诊技术，利于改善偏远地区的卫生保健服务并提升当地专业水平。如有必要，具备网络医疗技术能力的医院应该考虑应用远程医疗协助诊断肺结节。应用远程医疗网络系统、信息挖掘和监控功能协助同质化管理，协助多学科专家会诊和随访。1．采集信息：物联网医学技术可方便地采集和输入鉴别诊断相关信息，甚至可以直接将病情和病历等发送给其主治的专科医生，为鉴别诊断提供重要参考意见。2．信息深度挖掘:为提高肺结节的鉴别诊断率，在低剂量CT检查时需描述肺结节所在部位（叶、段以及是否位于胸膜下）、大小（测量最长径，有条件的单位可计算结节体积）、密度（实性、混合性、磨玻璃样）、钙化（有、无，中央、偏心，爆米花样、同心环型、分散点状）、形状（圆形、卵圆形、片状、不规则）、边缘（光滑、分叶、毛刺）。对于随访者，还需与历史影像学资料比较，若结节无明显变化，注明病灶稳定时间；若结节有变化，则注明目前结节数量、大小、密度等与基线特征[1,2,3,4,5,6]。应用物联网医学三加二式肺结节鉴别诊断法发现以下参数发生变化时，需给予及时处理[7]：（1）基线直径≤15 mm的结节，与基线相比直径增大2 mm；（2）基线直径>15 mm的结节，与基线相比直径增大15%以上；（3）原pGGN密度增加或其中出现实性成分，或原mGGN中实性成分增多；（4）新出现的肺部结节；（5）发现气管、支气管壁增厚、管腔狭窄，或管腔内结节者。肺结节患者参数发生上述变化时，可考虑行气管镜检查（含EBUS-TBLB、VBN及EBN等）或胸腔镜微创手术。3．协助管理：与常规管理比较，物联网技术辅助评估与管理具有以下优势：（1）深度挖掘，精细计算密度体积、详细评估周边和浸润、探查结节内部结构、评估血管及其生长状态；（2）自动精确的科学随访功能：对同一患者，自动匹配不同时间序列，自动配对相同部位病灶；（3）自动计算体积倍增时间。应根据本共识对肺结节患者进行恶性肿瘤的概率估计，评估各种替代管理的相关风险，并征求患者的意愿进行评估和管理。与我国肺癌防治联盟签约成立中国肺癌防治联盟肺结节（早期肺癌）诊治分中心，按照联盟计划筛查管理，并且端口开放进行质控，此外，需明确分级诊疗的责任制：（1）基层医院：肺结节<5 5=""10="">10 mm且肺结节分中心未明确诊断者，可由联盟协助指导管理。八、小结鉴于我国的高肺癌发病率和死亡率，端口前移，合理管理肺结节，及时诊断早期肺癌患者可产生显著的社会和经济效益。如要既适合中国的分级诊疗模式，又同时安全有效地诊断和鉴别诊断肺结节，需要制定严谨科学的专家共识，并广泛推广和进行精准管理。为达到这一目标，我们广泛听取多学科专家的意见和参考"肺结节评估：亚洲临床实践指南"以及其他学科共识或指南，修改更新原共识。在本共识中较全面阐述了肺结节定义、分类、评估方法、诊断要点、孤立性和非孤立性肺结节评估与处理原则，以及物联网技术辅助评估与管理技术，其中对肺结节分类是一个新的尝试，根据结节直径将其分为肺结节、小结节和微小结节是为便于指导临床工作，对肺结节患者进行精准管理。物联网技术辅助评估与管理技术为达到这一目的创立了新平台，有利于广泛筛查无症状的肺结节患者，对早期肺癌及时进行同质化的精准诊断与科学有效的管理，也有利于联合云中专家进行多学科会诊和随访跟踪。今后，需要进一步研究切实可行的实性和亚实性结节的非病理诊断替代方法，用于肺结节的良恶性评估，肺癌的早期诊断，进而产生相应的社会和经济效益。本共识也有其局限性，特别是基于肺结节直径的随访时间，由于在实性结节与亚实性结节之间的不同，为临床应用增加了复杂性，这有待于以后证据的积累和研究的深入，逐渐研发出简明的便于临床应用的随访方法。参考文献[1]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组，中国肺癌防治联盟.肺结节诊治中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(4):249-254.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.04.004.[2]BaiCX,ChoiCM,ChuCM,et al.Evaluation of pulmonary nodules:clinical practice consensus guidelines for Asia[J].Chest,2016,150(4):877-893.DOI:org/10.1016/j.chest.2016.02.650.[3]GouldMK,DoningtonJ,LynchWR,et al.Evaluation of individuals with pulmonary nodules:when is it lung cancer?Diagnosis and Management of Lung Cancer.3rd ed.American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2013,143(5Suppl):e93S-e120S.DOI:10.1378/chest.12-2351.[4]MacMahonH,NaidichDP,GooJM,et al.Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images:From the Fleischner Society 2017[J].Radiology,2017,284(1):228-243.DOI:10.1148/radiol.2017161659.[5]中华医学会放射学分会心胸学组.肺亚实性结节影像处理专家共识[J].中华放射学杂志,2015,49(4):254-258.DOI:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2015.04.005.[6]EttingerDS,WoodDE,AisnerDL,et al.Non-Small Cell Lung Cancer,Version 5.2017,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2017,15(4):504-535.DOI:10.6004/jnccn.2017.0050.[7]中国物联网辅助肺结节诊治专家组.物联网辅助肺结节诊治中国专家共识[J].国际呼吸杂志,2017,37(8):561-568.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2017.08.001.[8]National Lung Screening Trial Research Team,AberleDR,AdamsAM,et al.Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J].N Engl J Med,2011,365(5):395-409.DOI:10.1056/NEJMoa1102873.[9]中华医学会放射学会心胸学组.低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识[J].中华放射学杂志，2015,49(5):328-335.DOI:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2015.05.003.[10]YangDW,ZhangY,HongQY,et al.Role of a Serum-Based Biomarker Panel in the Early Diagnosis of Lung Cancer for a Cohort of High-Risk Patients[J].Cancer,2015,121(Suppl 17):3113-3121.DOI:10.1002/cncr.29551.[11]HeynemanLE,Jr EFP.PET imaging in patients with bronchioloalveolar cell carcinoma.[J].Lung Cancer,2002,38(3):261-266.DOI:10.1016/S0169-5002(02)00221-0.[12]ChunEJ,LeeHJ,KangWJ,et al.Differentiation between malignancy and inflammation in pulmonary ground-glass nodules:The feasibility of integrated(18)F-FDG PET/CT[J].Lung Cancer,2009,65(2):180-186.DOI:10.1016/j.lungcan.2008.11.015.[13]SwensenSJ,ViggianoRW,MidthunDE,et al.Lung nodule enhancement at CT:multicenter study[J].Radiology,2000,214(1):73-80.DOI:10.1148/radiology,214.1.r00ja1473.[14]PaoneG,NicastriE,LucantoniG,et al.Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions[J].Chest,2005,128(5):3551-3557.DOI:org/10.1378/chest.128.5.3551.[15]MemoliJS,NietertPJ,SilvestriGA.Meta-Analysis of guided bronchoscopy for the evaluation of the pulmonary nodule[J].Chest,2012,142(2):385-393.DOI:https://DOI.org/10.1378/chest.11-1764.[16]GildeaTR,MazzonePJ,KarnakD,et al.Electromagnetic navigation diagnostic bronchoscopy:a prospective study[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(9):982-989.DOI:10.1164/rccm.200603-344OC.[17]SchwarzY,GreifJ,BeckerHD,et al.Real-time electromagnetic navigation bronchoscopy to peripheral lung lesions using overlaid CT images:the first human study[J].Chest,2006,129(4):988-994.DOI:org/10.1378/chest.129.4.988.[18]SunJ,XieF,ZhengX,et al.Learning curve of electromagnetic navigation bronchoscopy for diagnosing peripheral pulmonary nodules in a single institution[J].Translational Cancer Research,2017,6(3):541-551.DOI:10.21037/tcr.2017.05.39.[19]KotharyN,LockL,SzeDY,et al.Computed tomography-guided percutaneous needle biopsy of pulmonary nodules:impact of nodule size on diagnostic accuracy[J].Clin Lung Cancer，2009，10(5):360-363.DOI:org/10.3816/CLC.2009.n.049.[20]NgYL,PatsiosD,RobertsH,et al.CT-guided percutaneous fine-needle aspiration biopsy of pulmonary nodules measuring 10 mm or less[J].Clin Radiol，2008，63(3):272-277.DOI:10.1016/j.crad.2007.09.003.[21]AsamuraH,TsutaK,TsudaH.Clinicopathologic analysis of multiple(five or more)atypical adenomatous hyperplasias(AAHs)of the lung:evidence for the AAHadenocarcinoma sequence[J].J Thorac Oncol，2010，5(4):466-471.DOI:10.1097/JTO.0b013e3181ce3b73.[22]OhdeY,NagaiK,YoshidaJ,et al.The proportion of consolidation to ground-glass opacity on high resolution CT is a good predictor for distinguishing the population of non-invasive peripheral adenocarcinoma[J].Lung Cancer，2003，42(3):303-310.DOIorg/10.1016/j.lungcan.2003.07.001.[23]LeeSM,ParkCM,GooJM,et al.Invasive pulmonary adenocarcinomas versus preinvasive lesions appearing as ground-glass nodules:differentiation by using CT features[J].Radiology,2013,268(1):265-273.DOI:10.1148/radiol.13120949.[24]TamuraM,ShimizuY,YamamotoT,et al.Predictive value of one-dimensional mean computed tomography value of ground-glass opacity on high-resolution images for the possibility of future change[J].J Thorac Oncol,2014,9(4):469-472.DOI:10.1097/JTO.0000000000000117.[25]ChangB,HwangJH,ChoiYH,et al.Natural history of pure ground-glass opacity lung nodules detected by low-dose CT scan[J].Chest,2013,143(1):172-178.DOI:10.1378/chest.11-2501.[26]GouldMK,AnanthL,BarnettPG.A clinical model to estimate the pretest probability of lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules[J].Chest,2007,131(2):383-388.DOI:10.1378/chest.06-1261.[27]ManosD,SeelyJM,TaylorJ,et al.The Lung Reporting and Data System(LU-RADS):a proposal for computed tomography screening[J].Can Assoc Radiol J,2014,65(2):121-134.DOI:10.1016/j.carj.2014.03.004.[28]SilvestriGA,GonzalezAV,JantzMA,et al.Methods for staging non-small cell lung cancer:Diagnosis and management of lung cancer,3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2013，143(5Suppl):e211S-250S.DOI:org/10.1378/chest.12-2355.[29]BoffaDJ,AllenMS,GrabJD,et al.Data from The Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery database:The surgical management of primary lung tumors[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2008,135(2):247-254.DOI:10.1016/j.jtcvs.2007.07.060.[30]GopaldasRR,BakaeenFG,DaoTK,et al.Video-assisted thoracoscopic versus open thoracotomy lobectomy in a cohort of 13 619 patients[J].Ann Thorac Surg，2010，89(5):1563-1570.DOI:10.1016/j.athoracsur.2010.02.026.[31]KatesM,SwansonS,WisniveskyJP.Survival following lobectomy and limited resection for the treatment of stage I non-small cell lung cancer≤1 cm in size:a review of SEER data[J].Chest,2011,139(3):491-496.DOI:10.1378/chest.09-2547.

精选肺结节诊治：两大协会指南异同点分析（二）

亚实性肺结节新的Fleischner协会指南对于那些可以看到肺实质结构的毛玻璃样阴影，和那些伴有实性成分的亚实性肺结节进行了区别对待。因此，典型的毛玻璃样阴影被称为纯毛玻璃样结节（GGN）；而那些肺实质结构模糊，且有实性成分的结节样病变，被称为部分实性的GGN。亚实性肺结节则包括了纯GGN和部分实性的GGN。此外，孤立性肺结节（无论是纯的或部分实性的GGN）还必须与多发性肺结节做出区分。相比之下，ACCP指南则明确指出，部分实性肺结节是指那些实性成分在50%以上的磨玻璃影。值得注意的是，新的Fleischner协会指南已不再将先前的吸烟史，作为亚实性肺结节的危险因素。这主要是因为此前的数据表明，没有必要对有或无危险因素的此类患者采用不同的治疗指南。然而，基于对烟草依赖史的危险分层，仍然是Fleischner协会和ACCP实性肺结节指南的一个组成部分（表4）。表4.2013版Fleischner协会指南和ACCP指南对不同大小意外发现亚实性肺结节的影像学随访和危险分层比较大小（毫米）CT随访补充说明Fleischner协会指南纯毛玻璃样结节≤5无随访建议。纯毛玻璃样结节＞5在3个月时随访。然后进行3-5年的年度随访。部分实性结节≤5（实性部分）未特别提及。如结节为肿瘤，考虑其为极低侵袭性的腺癌，手术切除后的无病生存率接近100%。部分实性结节＞5（实性部分）于3个月时随访，以证实其持续存在。除非证实为其他原因，PET／CT测量固体成分大于10毫米的结节多为恶性结节。如果结节的实性部分持续存在，且≥5毫米，应行活检或手术切除。ACCP指南纯毛玻璃样结节≤5无随访建议。在3个月随访时，如果超过10毫米，需活检和/或手术。纯毛玻璃样结节＞5进行至少3年的年度随访。如果随访期间结节增长或出现实性成分，需进行非手术活检或手术切除。部分实性结节≤8（整个结节）在3，12，24个月时随访，然后进行1-3年的年度随访。如果随访期间结节增长，需考虑手术切除，而不是非手术活检。部分实性实性结节＞8（整个结节）于3个月时随访，以证实其持续存在。如果结节持续存在，需考虑PET，非手术活检和/或手术切除。如果结节发现时即＞15毫米，直接进行PET，非手术活检和/或手术切除。新的Fleischner协会指南将亚实性肺结节的大小列为了其一个区别对待的特征。该指南认为，对于≤5毫米的孤立性纯GGN，不需要进行CT随访监测（IC级推荐）；这是因为相关数据已证实了此类结节的稳定性，且不容易由不典型的腺瘤样增生（AAH）进展为癌。在这一点上，ACCP指南也与之相同。然而，对于＞5毫米的孤立性纯GGN，新的Fleischner协会指南认为，应该在其被发现3个月内进行影像学随访，以证实其持续存在；然后，再对其进行至少3年的年度性影像学随访（IB级推荐）。与之有些类似，ACCP指南对此类患者的建议是：对结节进行至少3年的年度性影像学随访（2C级推荐）。ACCP指南还同时指出，对于那些直径大于10毫米的结节，可能必须在其被发现3个月时进行早期随访。目前已有分析提示，通过上述的序贯性影像检查，可以避免良性肺结节，以及那些无变化肺结节（包括孤立的AAH病灶、原位腺癌或极低侵袭性腺癌等）的过度诊断。这些建议主要是基于有证据表明，持续存在的纯GGN可能为良性结节的比例高达20%，但其也可能是侵袭前AAH或原位腺癌（AIS）的表现。在＞10毫米的纯GGN中，浸润性腺癌所占的比例更大，约为10%~50%。此外，也有证据显示，肺结节＞10毫米，以及有肺癌病史患者的肺结节较易出现随访间隔期内的增长。与实性肺结节类似，大的纯GGN也被发现更容易具有侵袭性。考虑到纯GGN和部分实性GGN都有可能在3个月的时间内消失；因此，对此类肺结节，应在其被发现3个月时进行CT随访，以证实其是否持续存在。对于孤立的部分实性肺结节的随访，也需要视其大小而区别对待。Fleischner协会对此的推荐建议是，先在其被发现3个月时进行CT随访，以证实其持久性。如果结节持续存在，且实性成分的大小＜5毫米，则需对其进行至少3年的年度CT监测。考虑到有证据表明，小于5毫米的部分实性GGN可能为AIS或极低侵袭性腺癌的表现，因此，对其选择保守的诊疗措施可能是比较合理的。一项研究表明：年龄，性别，存在较高的肺癌风险，吸烟史，结节的多样性，嗜酸性粒细胞增多或畸形，结节实性部分所占比例较大等，都是结节瞬态性质的预测因素。Fleischner协会指南建议测量肺结节固体成分的多少，以指导治疗决策。而ACCP指南则主张将结节的总体大小纳入考虑范围。该指南建议对≥8 毫米的部分实性肺结节，应分别在其被发现3个月，12个月和24个月时进行CT随访；然后，再额外进行1-3年的年度性CT随访（2C级推荐）。提出这一建议的证据基础，主要包括有研究显示结节的实性成分在随访期间可有发展；以及实性成分超过50%的肺结节，常常提示为侵袭性恶性结节等。同样，部分实性肺结节越大，其可能是恶性和侵袭性结节的可能性也就越大。更为重要的是，ACCP指南不建议对于≤8毫米的部分实性肺结节进行PET扫描。而Fleischner协会指南则建议，如果结节的实性部分≥5毫米，就应该对其进行穿刺活检或手术切除。这一建议的提出主要是基于以下证据，即：①上述的同一文献表明，部分实性肺结节具有增加的恶性倾向，而且其实性成分代表了结节为浸润性腺癌可能性的大小。②有一项研究表明，在那些经低剂量CT筛查首先发现的亚实性肺结节手术切除标本中，恶性肿瘤的发生率高达34%。而相比之下，同一研究中的实性肺结节在当时的恶性率只有7%。在对结节的进一步分层分析中发现，部分实性GGN及纯GGN在同一时间的恶性率分别为63%和18%。而且在对结节大小进行了统计学调整后，部分实性GGN与那些实性肺结节或纯GGN相比较，仍然有明显更高恶性概率。ACCP和Fleischner协会指南对于较大的部分实性肺结节的CT随访建议基本相似（表4）。上述2个指南分别建议对＞8毫米，或实性成分>5毫米的结节病变，在其被发现3个月时进行一次CT随访。而且这两个组织均建议，对于随访时仍持续存在的此类结节，应使用PET CT对其表征作进一步的了解。此外，ACCP指南还建议对>15毫米的部分实性肺结节，首选直接采用附加诊断方法的诊断模式。基于可利用数据，Fleischner协会指南也建议，在对8-10毫米大小的部分实性肺结节进行预后判断和术前分期方面的诊断性干预措施之前，应先对其进行PET CT检查。尽管对于偶然发现的实性和亚实性肺结节的诊疗已进行了上述的总结，但人们对于那些在肺癌CT筛查时发现的此类结节，仍然知之甚少。考虑到进行肺癌CT筛查患者人群所固有的高肺癌风险，对这类肺结节或许应作特别的考虑。最近发布的USPSTF指南提倡对有30包年吸烟史的目前吸烟者，或戒烟不足15年的曾经吸烟者进行年度性的低剂量肺癌CT筛查。然而，与那些偶然检出的肺结节不同的是，对于低剂量肺癌CT筛查时所发现的肺结节，目前还没有其影像学随访时间间隔方面的建议。在一项针对肺癌CT筛查研究的系统性综述中，Bach等证实肺癌CT筛查时的肺结节发现率具有很大的差异。其在基线时发现的，需要进行额外检查的非钙化结节的检出率介于11%到51%之间，而此类结节在基线时和随访1年时明确为肺癌结节的比例则介于0.2%到3.7 %之间。这说明绝大多数筛查时所检测到的结节为非癌性原因。此类结节需要进一步CT随访的必要性介于1%～44%之间，但可惜的是，在该综述所纳入的研究中，并未有详细报告其影像学随访的时间间隔。目前的所有研究，对于CT筛查时所检出肺结节的管理原则均各有不同；而随着更多肺癌CT筛查的完成，这一问题可能会变得更为突出。因此，为此类结节的管理制订标准化的诊疗指南很有必要。Fleischner协会指南和ACCP指南都是利用肺结节的直径作为其在CT影像上的测量指标。然而，在开展了更大规模的前瞻性研究以后，结节体积分析将可能会取代结节直径，而成为其更常用的测量指标。de Hoop等注意到，在平均33个月的随访期内，13个经肺癌筛查发现的GGN的体积增加了202%，质量增加了254%；而在同一研究中，结节的直径只增加了53%。另一项研究使用结节生长体积测量指标，随访了69例患者的87个结节，并最终影响了结节的诊疗。在该研究中，有7例患者的结节处理，由等待观察改为了活组织检查，尽管其中只有3例被证实为恶性肺结节。多发性肺结节根据Fleischner协会指南的建议，对于多发性纯GGN，如果其直径都小于5毫米，可以考虑在其被发现的第2年和第4年时进行CT扫描随访。这一1C级推荐建议的理由是，有研究显示，在那些先前进行过手术切除的腺癌患者中，其CT随访发现额外AAH病灶的时间多为术后的第2年和第4年。然而，如果一个纯毛玻璃样结节的直径大于5毫米，且没有明显的优势病变，则应在其被发现后的第3个月时进行初次CT随访；然后，再继以至少3年的年度性CT随访。这一1B级建议的证据基础，来自于支持应对孤立性纯GGN进行重复影像随访的同一研究。诚然，在有关孤立性与多发性纯GGN的恶性概率评估方面，目前有一些相互矛盾的证据。例如，有一项针对多发性肺结节的研究表明，侵袭性癌在较大的肺结节中更常见。ACCP目前还没有针对多发性肺结节管理的明确指南。然而，由于现行的ACCP肺癌分期指南必需要有病理诊断，因此，多发性肺结节中最大和/或病理分期最高的结节的状况，对于指导临床决策会有一定的帮助。与ACCP指南相比较，Fleischner协会指南管理多发性亚实性肺结节的方法有所不同；后者主要采用检测到的优势病变作为选择诊疗方案的依据。如果多发性肺结节在第3个月的CT复查时仍持续存在，即应选择适当的方法明确其诊断。这对于＞5毫米的部分实性肺结节来说尤其如此，因为此类结节具有更高的恶性肿瘤风险。这一1C级建议得到了以下证据的支持，即多发性亚实性肺结节，通常会同时存在需要手术切除的原发性肺部恶性肿瘤。而之前的研究也已经发现，在通过肺楔形切除术、肺段或肺叶切除术、及其联合应用所切除的肺组织中，有8%的此类病变为多原发性肺癌。经胸针吸活检对于那些估计恶性肿瘤概率为低到中度危险（5%～65%）的实性肺结节，目前的ACCP建议提倡继续对其进行非手术活检。这是因为有一项决策分析表明，考虑到诊断价值及并发症发生率方面的原因，对于那些恶性肿瘤风险介于3%~68%之间肺结节而言，活检应该是其首选。而基于同一作者之前的研究所示，患者的年龄、结节直径和吸烟史等因素，均能增加实性肺结节通过贝叶斯定理所计算出来的恶性肿瘤的似然比。这样，利用新的似然比就可以对相应结节的适当管理策略做出决策分析。该研究的作者指出，当使用允许结节倍增的观察性策略时，相关患者的5年生存概率介于0%-12%之间。而当采用活检/观察性策略时，那些癌症概率介于3%~48%之间的肺结节患者，可以取得最长的预期寿命。此外，那些癌症概率介于49%~68%之间的肺结节患者，在采用活检/手术策略时，其预期寿命也会有少量的延长。经皮经胸针吸活检（TTNB），通常在CT引导下进行，已被证明具有较高的诊断价值。而诸如结节大小、是否接近胸膜，针头大小，针程数，以及是否有细胞病理学家在场等因素，均可影响该项检查的敏感性。Gould等综述了TTNB技术发展期间的11项新研究，并发现受试者的中位数恶性结节比例为68%。诚然，该技术随时都可能得到非诊断性的结果，其发生率从不足1%到55%不等，但取得非诊断结果的中位数比例小于6%。在该综述所纳入的大部分研究中，TTNB检查的敏感性都大于或等于≥90%；但在3个包含了≤15毫米直径肺结节在内的研究中，其敏感性则下降到了70%-82%之间。而在另一项包含了≤10毫米直径肺结节在内的类似研究中，其诊断恶性肿瘤的敏感性只有68%。此外，一项涉及114例实性肺结节患者的病例研究显示，当TTNB与患者的临床病史和CT成像等联合应用时，可因为其对诊断的变更，而使良性肺结节的手术治疗比例下降21%。与此相似，TTNB的使用，还可使患者错过手术治疗机会的比例下降3%。非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用，还没有得到广泛地研究。然而，与实性肺结节相比较，非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用似乎较低，并受到穿刺针大小或穿刺技术的影响。在一个小的亚实性肺结节队列研究中，Hur等发现，CT引导下的TTNB识别恶性肿瘤的总体敏感性为71%，但其对纯毛玻璃结节（>90%）的诊断敏感性仅为50%。Shimizu等采用CT引导下的TTNB对亚实性肺结节的诊断进行研究，也发现了相似的结果。其中，对于43例以毛玻璃样病变为主的肺结节的诊断敏感性为51%；而对53例以实性病变为主的肺结节的诊断敏感性则为76%。相比之下，Kim等发现，无论肺结节的大小或其毛玻璃样病变的占比如何，采用CT引导下的18号或20号针芯活检的诊断敏感性均大于90%。由Infante等进行的另一项额外研究也发现，使用CT引导下的针芯穿刺活检，对亚实性肺结节具有与上述类似的诊断结果。他们在19名受试者中取得了84%诊断率（16例）；然而，在那些获得非诊断性结果的受试者中，有三分之二的人后来也被发现为恶性肿瘤。部分性地基于这些研究，Fleischner协会的指南不建议对以非手术治疗为首选的纯GGN进行经胸壁针吸活检。这同样是因为该项检查对此类肺结节的诊断率较低，且可能出现误导性的结果。根据Shimizu等的研究结果所示，当肺结节的直径＜10毫米，且主要成分为GGN时，TTNB对其的诊断率仅为35%。此外，由于纯GGN具有生长缓慢的特性，所以，因优先选择CT随访所导致的手术延迟，并不会造成恶性结节出现更糟的临床分期。经胸壁针吸活检也并非没有并发症的风险，其常见的并发症为气胸和出血等。一项在美国的四个州所进行的经胸壁针吸活检操作研究显示，其造成的出血、及气胸风险分别为1%和15%，其中，出现需要胸腔插管气胸风险的比例为6.6%。由于大多数肺结节都是良性的，且仅有低到中度的恶性风险，所以，在选择侵入性诊断方法时，其并发症的发生率将成为主要的决定因素。此外，易并发气胸的风险因素还包括吸烟，慢性阻塞性肺疾病，和年龄介于60-69岁之间等。此前的单中心研究也发现，老龄，病变较小，病变位置较深，穿刺针需经过肺裂，合并肺气肿，以及穿刺的针程数等，可增加接受经胸壁针吸活检患者并发气胸的风险。在一项涉及1346例接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗患者的回顾性分析中，研究者发现，以上2药联用是接受TTNB者并发出血的独立危险因素，其比值比（OR）达到了10.1。其他并发出血的独立危险因素包括使用了切割针，病变为小的GGN，以及结节位于肺实质“深”处等，其OR值分别为3.22、1.94和1.17。然而，上述任意一种抗血小板药物在单独使用时，只要其能在准备阶段提前2.6天停用，就不会成为TTNB操作时并发出血的危险因素。支气管镜检查根据定义，直径＜3厘米的肺结节，以及周围型肺结节，都属于超出了支气管镜可视化的肺段支气管以外的病变。然而，支气管镜检查仍可作为一种微创的替代性检查，用以避免在周围型肺结节诊断过程中不必要的外科手术。采用支气管镜检查的诊断方法包括支气管肺泡灌洗术，细胞学刷检术，经支气管肺活检术（TBBx），经支气管针吸活检术，径向探头支气管内超声（R-EBUS）引导下的经支气管针吸活检及检查，电磁导航支气管镜检查，超细支气管镜检查，虚拟支气管镜导航（VBN）支气管镜检查，以及上述检查的组合应用等。常规支气管镜检查对于肺结节的诊断敏感性差异很大。Rivera等发现，其对小于2厘米，和大于2厘米肺结节的诊断敏感性分别为34%，和63%。而Van't Westeinde等在针对平均直径为14.6毫米肺结节的研究中发现，常规支气管镜检查对这些结节的诊断敏感性非常低，仅有13.5%。值得注意的是，在使用常规的白光支气管镜进行检查时，结节的可见性是预测操作能否成功的一个重要因素。当肺结节在常规支气管镜下可见时，其诊断敏感性将会提高到81%。通过透视引导下的支气管镜检查，对直径小于2厘米结节进行TBBx的诊断敏感性介于5%到76%之间，其中位数为31%。由Schreiber等进行的一项荟萃分析也证实，该方法对于相同大小结节（＜2 cm）的总体诊断敏感性为5%-76 %，平均为33%。Ost等发现，使用包括透视、针吸活检、支气管肺泡灌洗、以及TBBx等在内的常规支气管镜检查方法，对于周围型肺结节的诊断敏感性为76%。此外，包括结节的位置、大小、结节是否与支气管相通，以及尝试取样的次数等在内的多种因素，均可影响支气管镜诊断的准确率。常规支气管镜检查对于待检结节大小的阈值要求似乎应该是2厘米。这是因为其对＜2厘米肺结节的诊断率和敏感性均非常低。而电磁磁导航技术，R-EBUS和VBN等支气管镜导航技术，可能会有助于我们提高对肺部结节的诊断能力。R-EBUS技术（20 MHz探头，2.5毫米直径）的引入，使我们可以对超出气道支气管内表面以外的病变进行评估。其可以穿透5厘米的组织，并生成360萀详细图像。检查时，超声探头是通过支气管镜的工作通道前进，直到其发现结节为止。在使用R-EBUS技术进行检查时，充满空气的正常肺组织表现白色的图像，因而实性病变的低回声与周边的高回声之间会有清楚的界限。为了能更好地接近病变结节，改进后的该技术还可采用导引套管（GS）作为支气管镜工作通道的延伸。由Steinfort等进行的一项系统评价研究显示，通过R-EBUS技术对任意大小的肺结节进行检查时，其识别出肿瘤的敏感性为73%；而对于小于2.5厘米的肺结节，其识别敏感性为71%。然而，由于R-EBUS技术在采样时，操作者不能实时直接看到靶病变，这也使得其诊断能力受到限制。此外，超声探头相对于结节的位置（对着结节或擦过结节），对其诊断率也有显著的影响。与探头偏过结节时相比较，当探头直接指向病变时，其活检成功率将是前者的8.17倍。此前，已经有研究对支气管内超声（EBUS）引导下的穿刺活检，与传统的CT引导穿刺活检方法进行了比较。例如，Fielding等比较了CT引导下的穿刺活检，与通过GS进行的EBUS引导下的穿刺活检的效果。结果发现，对于平均大小为29毫米的肺结节而言，通过GS进行EBUS引导下穿刺活检时的整体诊断率为66%（结节没有接触或已接触到脏层胸膜时的诊断率分别为74%，和35%）。而CT引导下的穿刺活检，对于平均大小为37毫米的肺结节的诊断敏感性为64%，并且其并发气胸的比例明显更高（分别为28%和1%）。然而，当肺结节已接触到脏层胸膜，且没有被肺组织所包绕时，实施CT引导下的穿刺活检术后，患者的气胸发生率将会明显降低（2.6% vs 31.7%）。因此，病变的位置也与诊断方式的选择有关。电磁导航支气管镜（ENB）所依据的原理是：在患者周围创建一个磁场；使用一个传感器装置来检测相关目标在磁场空间中的位置；通过一个界面来显示目标在空间中的位置，并输入期望的目标位置和来自CT三维重建时的CT扫描数据，使之与上述磁场重叠；最后，检测目标的CT扫描三维重建图像被叠加到基于磁场和传感器所形成的，患者的真实解剖结构上。在美国，目前有以下两种商用的ENB系统，即：i-Logic（美国马萨诸塞州Mansfield市Covi-dien公司生产）和SPinDrive（美国密苏里州圣路易斯市Veran医疗技术公司生产）。这两种系统都需要有一个使用优化方案取得的初始CT扫描图像，以便用于ENB的目标设计和磁场与CT扫描解剖图像的叠加。Gex等最近进行的的一项系统评价显示，使用ENB检测恶性肿瘤的诊断敏感性为71.1%；总体诊断准确率为73.9%；阴性预测值为52.1%。其并发症的发生率与传统的支气管镜检查类似。其中，气胸发生率为3.1%（1.6%需要胸腔插管）。目前最大的ENB前瞻性研究是一项随机对照试验，其对使用ENB，R-EBUS，以及ENB/R-EBUS联合检查的三组患者进行了比较。结果显示，ENB检查的诊断率为59%，这一比例与其他的ENB研究结果相似；并且与径向EBUS检查69%的诊断率也基本相当。然而，在该研究中，ENB或R-EBUSE单用组，与NB/R-EBUS联合检查组相比较，联合检查组的诊断率显著增加至88%。在同一作者的另一项系列研究中，与使用R-EBUS识别病变相比较，ENB导航对于那些在径向EBUS检查时不能看到的目标病变，有非常高的诊断率（93 %对48%）。外部直径小于3毫米的超细支气管镜可插入到第六级以后的支气管内，但这种支气管镜只能到达有支气管相通的结节，再加上其吸引能力较差，及其可以通过工作通道的活检钳尺寸较小等原因，使应用范围受到了限制。目前，超细支气管镜检查对小于30毫米大小周围型肺结节的总体诊断率介于57%到81%之间。另一种不同于ENB的导航技术是VBN。后者可以通过虚拟支气管镜图像，引导操作者将支气管镜沿外周支气管接近周围型肺结节。与ENB不同，该方法不需要建立磁场或使用传感器来检测结节的位置，只使用CT扫描所提供的信息即可。美国目前可用的VBN系统由加利福尼亚州芒廷维尤的Bronchu技术公司生产。一项随机对照试验对超细支气管镜与VBN检查对周围型肺结节的诊断效果进行了比较。结果发现，VBN辅助组的诊断率为67.1%，与非VBN辅助组的59.9%相比较，无显著性改善。Wang等基于39项研究所做的一项荟萃分析共包含了3000多例患者。结果发现，在对外周型肺结节进行诊断评估时，使用导航技术可增加支气管镜的诊断价值。在该分析所纳入的所有研究中，其合并后的诊断率为70%。其中，以GS导航的效果稍优，为73%；而ENB的效果则稍差，为67%。在并发症方面，其合并后的气胸风险为1.6%，而发生需要胸腔插管的气胸风险为0.7%。与CT引导下的穿刺活检相比较，这些操作的并发症发生率大大降低，尽管其诊断率也有所下降。在NLST针对肺结节的研究中，采用支气管镜活检或针吸活检的并发症发生率分别为9.2%，和21.2%；而来自手术活检的严重，或中、小并发症的发生率均高达32.4%。相比之下，支气管镜活检的并发症率是最低的。手术切除对于恶性肿瘤概率高（＞65%）的肺结节的治疗，尽管更新后的ACCP指南，因为缺少电视辅助胸腔镜手术（VATS）相关并发症的详细数据，而宁愿选择行胸腔镜肺楔形切除术；但VATS还是在逐渐成为常用的推荐策略。对肺结节进行手术活检的潜在好处是显而易见的，其可以提供一个几乎是肯定的诊断，以及可能的相应治疗。通过外科手术对肺结节进行评估，可产生较多的相关并发症。据NLST报告，接受肺结节外科治疗患者的60天重要严重并发症发生率为13.9%，而死亡率为1%。相比之下，荷兰-比利时的肺癌筛查试验（NELSON）发现，开胸切除术后的较小并发症发生率为47%，严重并发症发生率为10%。而在接受VATS后的患者中，只有38%的患者出现了≥1 个的轻微并发症，且没有重要并发症发生。但上述 2 种治疗方法的30天死亡率均为零。在考虑对结节进行治疗和诊断性切除的可能性时，明确需要切除多少肺（即，肺叶和肺段切除术）就变得具有重要意义。然而，一些结节的诊断在那时可能仍不明确，所以，要决定为患者切除多少肺会更加困难。此时，一个比较常用的策略是先行肺楔形切除术（如果可能的话）和冰冻切片检查，然而，这种方法可能不太可靠，而且也不适合在VATS治疗时选用。在肺叶切除术与亚肺叶切除术治疗肺结节的效果比较方面，迄今唯一已公布的随机对照试验表明，上述不同手术方法之间的局部复发率有双倍的差异。其中，肺叶切除术的局部复发率为2%，肺段切除术和肺楔型切除术的局部复发率则分别为4%和9%复发。年龄也可能是影响肺结节手术切除预后的因素之一。根据美国国家监测、流行病学，和最终结果数据库的资料所示，对于年龄>71岁的肺结节患者而言，实施肺叶切除术的效果并不优于有限度的肺切除。考虑到细支气管肺泡癌和早期非小细胞肺癌发展缓慢的性质，对于磨玻璃样病变和小的肺结节（小于2厘米）采用亚肺叶切除术（肺段切除术）可能是比较合理的。为了帮助人们更好地明确亚肺叶切除术在肺结节治疗中的作用，一些相关的随机对照研究目前还在继续进行中，其中包括CALGB-140503, JCOG0802/WJOG4607L calgb-140503 IES，jcog0802 / wjog4607l等。结论随着USPSTF最近对于年度肺癌筛查建议的采纳，临床医生将要同时面对那些偶然发现或筛查时发现的肺结节的处理。尽管NLST已证实，年度肺癌筛查可使肺癌的死亡率相对减少，但其也注意到此类筛查的假阳性率高达24%。因此，与患者进行坦诚讨论，并对其进行危险分层是很有必要的。而肺癌的生物标志物可能对将来的结节分层过程有所帮助。对于肺结节的管理可能会遇到众多因素的挑战，包括权衡早期肺癌诊断，与无益的侵入性检查相关并发症之间的得失等。此外，当地可用的专业水平，也是选择侵入性检查方法的一个重要决定因素。而对于肺癌筛查过程中所发现的肺结节该如何随访，也需要进一步的研究来加以确定。专家评论肺结节的管理对于识别那些可以通过手术治疗，并为患者提供最好生存机会的早期肺癌而言，仍然至关重要。然而，由于绝大多数肺结节都不是恶性的，因此，找到一个最准确、最安全、且侵入性最小的诊断方法，已成为临床医生在肺结节管理中不得不面对的挑战。对于偶然检出性肺结节的管理，现有的相关协会指南相对容易遵循。其在Fleischner协会指南和ACCP建议之间的细微差别（表5），并不会影响临床医生的实际应用。表 5. 第 3 版美国 ACCP 指南与 2005 版及 2013 版Fleischner协会指南对实性和亚实性肺结节处理建议的相似性和差异相似性差异对≤4毫米实性结节的随访方法相同。ACCP指南根据吸烟史对亚实性肺结节进行危险分层。对≤5毫米纯毛玻璃样结节的随访方法相同。Fleischner协会建议使用结节实性和毛玻璃样成分的横断面平均值来确定结节的大小。对＞5毫米纯毛玻璃样结节的随访方法相似。亚实性结节随访所依据的结节大小分类有差异。Fleischner协会指南建议使用5毫米，而ACCP指南建议使用8毫米界限。对于多发性肺结节，ACCP指南没有具体的随访建议。根据目前的可用证据来看，上述两套指南都是适合临床应用的。但需要注意的是，上述指南都使用了结节直径，而不是CT容积分析，作为结节增长的监测指标，所以，其有可能造成较高的假阳性率和活检阴性率。此外，对于肺癌CT筛查时所发现的肺结节而言，其风险分层和预测模型仍严重缺乏。目前，广泛实施常规的小剂量肺癌CT筛查，而没有针对所发现肺结节放射学随访间隔的适当指导，可能是有些草率了。最后，为了能使肺癌筛查更加有效，我们可能还需要其它的检查来对相关的CT发现进行危险分层。在这方面，生物标志物尽管不是一个新概念，但仍有必要对其作进一步的实验研究。鉴于非小细胞肺癌的临床多样性性质，检测一组遗传标记物，将有助于发现所有类型的非小细胞肺癌和小细胞肺癌。五年展望未来的肺结节管理需要有更好的风险评估策略，用以确定结节的癌症风险。同时，还需要对现有预测模型加以改进（可能会包含肺癌的生物标志物），以便其可以更准确地预测结节的恶性风险。由于肺癌CT筛查计划的实施，肺结节的检出率可能会有所增加，并导致更多的侵入性诊断检查，所以上述预测评估工具显得尤为重要。另外，当我们发现小的肺结节时，需要对其拟采用诊断性检查的并发症和诊断价值等，进行更为严格的评估。目前人们正在开发改良的肺小结节活检方法，这一努力还将会继续。采用CT容积分析取代结节直径测量，来对肺结节进行危险分层，可以提高对结节增长大小的检测灵敏度，但其好像并不能改善人们对肺结节恶性概率的整体预测能力。未来5年的研究目标应集中在提高侵入性诊断方法的选择决策能力，以及改进现有的诊断方法等方面。关键问题美国胸科医师学会和Fleischner协会，最近都更新了其对偶然发现的实性和亚实性肺结节的治疗指南。但目前还没有针对那些在肺癌CT筛查时所发现的此类结节的明确指南。风险分层是肺结节管理过程中的一个组成部分。但目前还没有良好的预测模型，可用来评估具有中度恶性肿瘤风险患者所存在的肺结节的恶性概率。基于肺结节的恶性概率，以及结节术前分期的需要，建议将正电子发射计算机断层扫描用作某些肺结节患者的检查手段。美国胸科医师学会和Fleischner协会所建议的结节影像复查间隔基本相似，但两者之间仍存在细微的差别。经支气管针吸活检在肺结节的诊断中具有一定的作用。当根据结节的恶性概率、大小，及其是否容易接近等资料，有针对性地选用该方法时，其诊断价值会更大。支气管镜活检术有许多不同和新兴的改良方式存在，但其诊断准确性仍有很大的差异。此外，区分出哪些患者应放弃支气管镜活检也很重要。提倡对没有转移性疾病证据，且恶性肿瘤可能性高（＞65%）的结节进行外科诊断，并同时进行根治性切除。