潘虹医生的科普号

什么是脊肌萎缩症脊肌萎缩症（Spinal MuscularAtrophy, SMA）是一种常染色体隐性遗传病，发病率高，临床上仅次于DMD第二位常见的神经肌肉病。是婴儿期最常见的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于这个基因突变导致脊髓的前角运动神经元渐进性退化，使骨骼肌逐渐软弱、无力和萎缩。患儿或患者智力正常。人群基因携带率和患病率情况致病性的SMN基因突变在人群中有相当高的携带频率，一般文献报告约1/40~60；患病率~4/10,000。我国大陆缺少大规模的人群资料；台湾地区基因携带率约1~3%，患病率1/10,000。SMA致病基因SMA致病原因定位于5号染色体长臂的1区3带（5q13）。命名为运动神经元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因组含二个高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二个基因串联排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色体上有多拷贝，拷贝数的多少能影响患者的临床表现程度。约95%的SMA患者存在SMN1基因的纯合性外显子7大片段缺失，可以伴有外显子8的缺失，其他少数可能是SMN1基因上的小突变。绝大多数正常人有二个（少数有二个以上）的SMN1基因，而携带者只有一个SMN1基因。目前常规的基因检测方法只能检出基因大片段的缺失，如外显子7或/和外显子8缺失。小的点突变不能检出，需要特殊的手段。SMA临床表现和分型SMA主要表现为躯干四肢肌无力，对称性；下肢常常重于上肢、肢体的远端重于近段，肌张力低；面肌不受累；腱反射消失；深浅反射正常；无智力障碍，无括约肌障碍。根据发病年龄和疾病的严重程度可以简单分为三型第一型，重度：常在出生后6个月内出现肌无力的表现，常在2岁前因为呼级衰竭死亡。第二型，中度：肌无力等症状常出现在6个月至一岁半之间，可以独坐，但不能自行站立或行走，多数可以活至4岁以上。第三型，轻度：症状多在一岁半以上出现，可以自行走路，但成年后仍将常需要依靠拐杖或轮椅代步。对诊断有帮助的辅助检查有哪些？主要有血清CK检测；肌电图。基因诊断可以确诊。SMA的遗传方式SMA是一种常染色体隐性遗传病，遵循隐性遗传病的遗传规律。人的染色体是成对的，所以基因也成对，其中一个遗传自父亲，另一个遗传自母亲。这二个基因我们把它们称为“一对等位基因”。隐性遗传病是指这一对等位基因均存在突变（称为纯合突变或复合杂合突变）时出现疾病表现。纯合突变指父母遗传的一对等位基因突变完全相同；复合杂合突变指一对等位基因突变不同。对隐性遗传病而言：带有一个致病基因的个体称为携带者，无异常表现，但能将致病基因传给孩子。故只有双亲都是携带者时，才有生出患者的可能性。遗传特点如下：①致病基因位于常染色体，因而与性别无关，男女患病风险均等；②患者常在同胞中出现；患者父母不发病，患者在系谱中散发或隔代出现；③父母均系基因突变的携带者，同胞患病风险1/4（25％），携带者1/2（50％）；④近亲结婚时后代风险明显增大。遗传方式如下面图示。孕前筛查和产前诊断由于SMA在人群中有高的携带频率，在人群婚配时相对容易碰到，而携带者又没有表现，夫妻双方如果不生育终身都不会发现。对不生育的夫妻而言携带者没有异常，故也无需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻双方均是携带者，则就存在生育患儿的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。因为SMA的病情重，但智力正常，目前又没有治疗方法，患者和家庭成员均非常痛苦。故在一些发达国家和台湾省均给打算生育的夫妻提供SMA致病基因携带者的检测，如夫妻一方做检测不是SMA基因突变携带者，另一方无需检测；如果一方为携带者，另一方一定要做检测，因为如果也同样是携带者就有生育患儿的可能性，对这样的孕妇一定要进行产前基因诊断，明确胎儿情况，避免患儿出生。基因检测方法对一般人群筛查或患者检测均可以取外周静脉血1~2ml，提取DNA进行基因分析。方法有PCR电泳法、Realtime PCR法和MLPA方法。第一种方法只能诊断患者，后二种方法可以检出携带者。建议每一位希望做检测者要进行遗传咨询。强调最好到有遗传检测资质的单位进行基因检测。如果涉及产前诊断（宫内诊断胎儿）一定要去有产前诊断资质的机构检测。本文系潘虹医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1、进行性肌营养不良包括的类型有哪些？致病基因是什么？其遗传概率有多大？进行性肌营养不良包括假肥大型Duchenne肌营养不良（Duchennemuscular dystrophies, DMD）和Becker型肌营养不良（Becker musculardystrophies, BMD），是肌营养不良这组疾病中最常见的类型。致病基因是编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因，称为DMD基因，定位在X染色体短臂2区1带2亚带（Xp21.2）。DMD与BMD由DMD基因突变位点和性质决定，突变如产生过早的终止信号，就产生不稳定的RNA，后者被迅速降解而不能合成截断的蛋白，引起临床表现较重的DMD；如DMD基因突变保持基因翻译和阅读则产生质和量降低的蛋白，可以保留部分功能，引起临床表现较轻的BMD。DMD是X连锁的隐性遗传病，在活产男婴中的发生率为1/3500。如果母亲是DMD基因突变的携带者，突变传递给男孩的几率50%，且患病；突变传递女孩的几率50%，但多数不患病，与母亲相同仅为携带者。2、进行性肌营养不良患者可以生育吗？如何判断是否会遗传给后代？DMD/BMD是X连锁的遗传病。多数患者有家族史，但也有没有家族史的患者。对于DMD男性患者而言，由于目前没有有效的治疗方法，绝大多数患者不能成婚；BMD男性患者如果能够结婚，在遗传咨询的指导下是可以生育的。建议做DMD基因突变的检测。对于男性患者而言生育女儿时，突变的X染色体一定传给女儿，女儿为携带者；如果生育男孩，因为传递了Y染色体，男孩不携带突变，故不患该病。但还应当明确携带的基因突变，这样才能更好的指导生育，避免孩子们的下一代再有患儿出生。3、家族中有进行性肌营养不良患者，本人未出现症状，后代会遗传到该病吗？DMD/BMD是X连锁的遗传病。多数患者有家族史，但也有没有家族史的患者。家族中有DMD/BMD患者，家族中成员的性别与是否可能为DMD基因突变携带者有密切的关系。对于男性如果已是成年人没有任何临床表现，血清酶学检测完全正常者，携带突变的可能性就很小。对于女性则不然即使没有临床表现也不能完全排除为基因突变携带者的可能性。目前由于做基因检测方法成熟，建议有家族史的成员在决定生育前最好做基因分析。4、做产前遗传咨询时，患者需要进行相关基因的检测吗？患者不做基因检测直接检查胎儿基因可以吗？在做产前遗传咨询时，患者需要进行基因突变的检测。如果患者已经去世，家族中的女性同胞打算生育前也一定要做基因突变检测，尽量排除做为携带者的可能性。如果检测出是基因突变的携带者，在孕期一定要做产前的基因诊断。此外，DMD的临床特点为新生性突变多见，表现为散发性、无家族史，即母亲家族无患者；还有可能已经生育一个患儿的母亲的外周血基因检测没有突变，在这种情况下不能排除生殖腺嵌合（即母亲的卵巢中有基因突变的卵子）。当考虑母亲为生殖腺嵌合时，再次生育DMD患儿的几率高。因此，散发病例的母亲再次妊娠都应进行产前诊断。5、产前诊断进行羊水穿刺和绒毛膜检查时，准确率有多高？出现阳性就说明遗传到致病基因，出现阴性就能说明没有发生遗传吗？对于家族中已经明确致病性基因突变者做产前诊断时，无论是绒穿或是羊穿，准确性很高，大于95%，（因为任何工作都不能做到100%）。产前基因诊断结果如果提示：胎儿男性，与家族中男性患者突变相同，则出生后患病可能性非常之高，一般判断为患病胎儿。如果提示：胎儿女性，与家族中男性患者突变相同的杂合突变（女性有二条X染色体，一条X染色体有突变，另一条没有突变），则为携带者，由于女性还存在X染色体随机失活的影响，使一部分携带者可能出现临床表现，但相对男性一般较轻。对于家族中突变明确的孕妇，如果产前诊断中未发现家族中存在的突变，没有遗传的可能性很大，但由于基因突变的复杂性，不能说100%没有突变。6、什么机构可以做胎儿的这种疾病的产前基因筛查？最好到有做产前诊断资质的医院进行产前基因诊断。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 染色体核型为46，XY, der(21;21)(q10;q10),+21 46，XY, der(21;21)(q10;q10),+21 父母染色体正常的情况下,孩子染色体核型为46，XY, der(21;21)(q10;q10),+21有什么症状？智障程度会怎样？有没同一核型的案例呢。北大妇产儿童医院小儿神经内科潘虹：这个染色体核型提示患儿诊断21-三体综合征。严重智力障碍，运动发育迟缓。在遗传门诊不少见。父母要做外周血染色体核型分析，判定患儿染色体异常的来源。患者：非常感谢您的回复，父母检查过外周血染色体，父亲：46，XY,Yqh+,21p+。医师解释：Yqh+和21p+为多态，属正常变异，母亲：46，xx,正常患者：现已住院准备引产，以后还能要健康的孩子吗？