吴斌医生的科普号

中华胃肠外科杂志 作者：汪 建平结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。20世纪90年代与70年代相比，中国结直肠癌的发病率在城市上升了32.0%，在农村上升了8.5%。结直肠癌目前已成为影响中国人健康的最常见的恶性肿瘤。然而，结直肠癌的总体治疗效果至今仍未尽人意，5年生存率仍然在60%左右徘徊。复发与转移是导致结直肠癌患者死亡的两大主要原因。多手段综合治疗已经成为结直肠恶性肿瘤治疗的基本原则。目前，除外科治疗（含微创治疗）、化学治疗和放射治疗外，分子靶向治疗、介入治疗、热疗和生物治疗等诸多的治疗手段给肿瘤患者带来一定的获益。影响结直肠癌患者生存的最重要的因素是肿瘤分期，因此，目前临床上辅助治疗（包括化疗与放疗）的应用主要根据TNM分期判断。但至今没有证据显示.这些临床指标能预测结直肠癌患者辅助化疗的有效性。有部分患者，即使接受辅助化疗，生存获益也不明显；而也有的患者，即使不接受辅助化疗，也有较好的预后。Ⅱ期结肠癌，有60%～70%的患者通过手术即可治愈，但15%～20%的患者术后即使接受化疗，仍然复发。Ⅲ期结肠癌中，手术可以治愈40%-50%的患者，但约有35%的患者术后尽管使用化疗仍会复发。对于Ⅳ期即存在远处转移的结肠癌，患者往往接受氟尿嘧啶（5-FU）、铂类药物或靶向药物的治疗，但目前并不能预测哪些患者对这些费用昂贵的药物有效。仅有西妥昔单抗能够通过Kras基因测定来预测。因此，考虑到辅助化疗的不良反应、治疗费用和对患者生活质量的影响，研究化疗的获益预测指标有显著的社会和经济效益。根据结直肠癌的具体情况选择恰当的治疗手段，制定合适患者的个体化治疗策略，已经成为当今结直肠癌诊疗的主要发展方向，符合个性化医学（personalized medicine）的理念。完美的个体化治疗，应该是根据临床指标包括分期与分子标记物等对患者制定的精确的治疗方案。根据目前现有的临床经验及研究证据，对患者作出初步的筛选和分选，施以恰当的“准个体化治疗”方案，是我们迈向完美的第一步.这需要做到以下几个方面。一、规范结直肠癌的临床诊疗路径规范的诊疗路径包括早期诊断、规范手术技巧及放化疗方案。临床医生应以循证医学为依据，遵循结直肠癌诊疗的基本原则，综合肿瘤的生物学特性、病理分期与预后的相关性等方面的评估结果，经多学科讨论后，为结直肠癌患者提供与届时医疗水平相符合的最佳治疗。早期诊断结直肠癌是一个世界难题。病史询问、高危因素排查、家族史追溯、粪潜血检测和肠镜筛查等，是传统早期诊断的主要手段。但由于有创伤性和人群顺应性差等原因，早期诊断率仍然偏低。美国早期结直肠癌（T1-4aN0M0）比例占39%。我国不到15%。粪便DNA检测、虚拟肠镜等是新兴的检查手段，但临床广泛开展仍需进一步进行临床验证和经济学分析。1982年全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）概念的提出，使直肠癌手术在全球范围得到规范化.直肠癌的手术效果显著提高，甚至不采用放射治疗，直肠癌局部复发及肿瘤相关生存率都有明显改善。20多年之后，全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）的概念也被提出。这些概念的提出使结直肠癌的手术操作方式不断规范，施术者间的差异性大大缩小，临床研究之间更有可比性，也将为个体化治疗相关的研究减少一个主要混杂因素。当前结直肠癌的化疗药物包括5-FU、草酸铂类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（irinotecan）以及血管内皮生长因子（VEGF）受体阻滞剂（bevacizumab）、上皮生长因子（EGF）受体阻滞剂（erbitux）等靶向药物。目前，结直肠癌的化疗存在治疗周期不足和方案随意（药物、剂量、疗程）等问题，靶向药物的指征掌握欠规范，存在过度治疗的现象。由于缺乏有说服力的临床研究证据，我国相当一部分结直肠癌患者在治疗中存在化疗周期不足、有时随意中止化疗或改变治疗频率的现象：而且，放化疗的剂量、疗程和给予方式等在不同的医院之间有较大的异质性，甚至有的地方存在相当大的随意性。这样的一种现状对于评估化疗的有效性和比较不同方案之间的优劣带来了相当大的困难.如果不对放化疗方案进行规范，个体化治疗的研究将举步维艰。二、完善术后随访制度结直肠癌治疗的观察终点主要是复发与死亡。把临床基本数据、血液标本检测结果、病理标本检查及分析结果等与观察终点结合起来，才能组成个体化治疗研究的基本元素。所有的研究都需要数据，全面而准确地收集有关数据，是研究最基本的要求。建立规范的临床资料数据库、肿瘤组织标本库和基因文库，才能为结直肠肿瘤的组织学分型、细胞分型、基因分型和基因突变的检测及研究打下基础，为术后的个体化治疗和预后预测模型的建立提供有力的支持，满足对结直肠肿瘤基础及临床研究的需求。组织库等可用于建立基于肿瘤标本的候选新药靶标分子筛选体系.组织芯片技术的建立及候选药物靶标的评估、生物标志物高通量检测技术的建立及新药的个体化用药等。只有通过随访才能够获得患者复发或死亡的信息。结直肠癌的随访检查手段一般包括肛门指检、乙状结肠镜、粪便潜血试验、癌胚抗原（CEA）、CT以及MRI。在检查时，患者可有或无明显症状。大部分直肠癌局部复发位于肠腔以外，此时肛门指检、内镜和粪便潜血等检查意义不大。大多数的局部复发出现在术后2年内，以术后6-12个月为复发高峰期。极少数出现在手术5年以后。更重要的是，由于发现早晚不一，患者的局部复发程度和范围也有较大差异。有人建议，在直肠癌术后至少密切随访2年。Renehan等进行的一项Meta分析显示，强化随访可以将复发的诊断明显提早8.5个月，使直肠癌患者的病死率降低9%～13%。但是，至于采用哪种随访手段效果最好，目前仍未明确。三、加速分子标记物的研究分子标记物的研究过程大致可以分为：（1）分子标记物的发现；（2）临床相关性研究；（3）临床前瞻性验证；（4）临床应用。在研究的各个环节，特别是临床评估阶段有很多讲究的地方。例如在临床相关性研究方面.由于既往的研究已经发现了大量的分子标记物（基因水平、RNA水平和蛋白水平），因此，对这些分子标记物逐一进行临床关联研究会耗费大量的人力、物力。因此，在研究初期，可以通过大量阅读文献，根据期刊的影响因子、文章的引用频次等初步筛选出临床相关性较强的分子标记物进一步进行临床相关性研究及临床验证。随着实验技术的发展，目前高通量分析已广泛应用于肿瘤的研究。全基因组关联分析（Genome-wide Association）、单核苷酸多态性（SNP）等技术的成本越来越低。事实上，这些研究最终产生的实际临床经济学效益也将远远大于这些研究的成本。相应的统计学理论和统计软件也应运而生，用于处理这些实验技术所产生的巨大信息量，分析其与肿瘤患者预后的相关性，并作出化疗有效性及预后的判断。在临床试验中，前瞻性地验证实验结果难度相当大，这方面已有了一些指南的帮助。在结直肠癌疗效预测方面，尤其是Ⅱ结肠癌中证据较为充分的一个分子标记物是微卫星不稳定（MSI）。DNA微卫星是短核苷酸的重复序列，在人类基因组中含量丰富。微卫星不正常的缩短或延长会导致MSI，从而引起癌变，这常常是由于错配修复基因（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的功能缺陷而导致。错配修复基因的缺陷见于80%的Lynch综合征，也有15%-20%的散发性结肠癌患者有此突变。正常情况下，错配修复系统可以识别DNA与5-FU结合而产生的复合物，从而激活细胞凋亡的级联放大，缺陷的错配修复则失去这一功能从而产生MSI。在PETACC-3研究中已经对MSI有了较为具有说服力的研究数据：微卫星高度不稳定（MSI-H）的Ⅱ期和Ⅲ结肠癌患者，其无病生存率及总体生存率较微卫星稳定（MSS）及微卫星低度不稳定（MSI-L）为好。这种预后的差距在Ⅱ期结肠癌中尤其明显。总的来说，临床上MSI的患者常常分期较早、预后较好，多见于右半结肠，对5-FU化疗反应较差。另一个已在临床上广泛使用的分子标记物是K-ras基因状态。目前，NCCN指南以及我国卫生部颁发的《结直肠癌诊疗规范（2010版）》]均已推荐，在应用西妥昔单抗（cetuximab）治疗前应常规检测K - ras基因状态，单- K-ras基因检测可剔除约40%对该药无效的K-ras基因突变的患者。K-ras基因检测费在1000元以内，而靶向药物的花费接近10万元。然而，在很多医院还没开展此项基因测定，有时候仅凭患者经济状况作决定，最终导致过度治疗或无效治疗，严重浪费医疗资源。B-raf基因检测也逐渐被列入常规检测项目。除了这些单一的分子标记物以外，Oncotype DX Colon Cancer Assay以及ColoPrint Assay是两个分子标记物的组合，分别包含了12个和18个基因的检测。前者已在1436例Ⅱ期结肠癌患者的样本中得到验证，用12个基因检测后计算出来的预测复发风险系数与预后显著相关，复发系数低的复发率为9%～1 1%，复发系数高的达到了25%～27%。但这些所谓的组合或模型，均未经过前瞻性的临床验证.而且只是用于预测复发，并未用于直接预测化疗的有效性。其他的如AKT、JNK、MET、IGF1R、MAPK、Notch和血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells）等尚在研究当中；APC、PIK3CA、SMAD4以及TP53等与染色体不稳定（CIN）有关，其与结直肠癌预后的相关性也在研究当中。四、未来展望个体化治疗是结直肠癌诊治发展的必然方向。毫无疑问，完美的个体化治疗任重道远。在全球范围内合作才能更好地整合数据资源，因此，个体化治疗的研究最根本的是数据的准确性和精确性以及组织标本的完整性和可靠性。初筛分子标记物或将之组合形成组套检查方法并在临床进行验证.最终得到有意义的分子标记物，这个任务相当艰巨。但是，我们已经进入了结直肠癌个体化治疗的时代，也许个体化治疗前行之路崎岖不平，但最终我们会在认清每例肿瘤独特性的基础上，给予最佳的个体化治疗，达到医疗资源的合理整合及患者疗效的最大化。

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。目前在我国，几乎所有的县级以上医院都可以开展结直肠癌手术。但是我们应该认识到，我国结直肠癌的治疗，特别是外科为主的综合治疗远没有达到规范化要求，一些基层医院的外科医生并未掌握结直肠癌的基本治疗原则。2010年，卫生部出台《中国结直肠癌诊疗规范（2010版）》[1]，这是新中国成立以来第一次由国家主管部门负责编纂的针对单个疾病的临床指导规范，它对规范我国结直肠癌的诊疗行为起到了重要的指导作用和行政约束作用。卫生部要求全国各级各类医疗机构严格按照规范的要求实施对结直肠癌的诊断和治疗，毋容置疑，《规范》对我国的结直肠癌诊疗水平的提高有着积极的推动作用。 我们通过许多临床研究文章发现，外科医生们尽管做了非常好的临床工作，但在结直肠癌治疗前，普遍没有进行正确的术前分期。在循证医学快速发展的今天，对恶性肿瘤的治疗没有术前临床分期，就不能保证选择正确的治疗方法，因此外科医生了解结直肠癌的术前分期，是实现结直肠癌规范化综合治疗的前提。 一、结直肠癌术前分期的意义 由于外科技术的改进，新的治疗手段以及放疗技术的进步、化疗药物以及分子靶向药物的出现，结直肠癌的治疗近年来取得了长足进展。临床多学科综合治疗团队(multidisciplinary team，MDT)的出现[2-3]，使结直肠癌治疗进入了多学科综合治疗时代。MDT是指临床多学科工作团队，通常是2个以上的相关学科（一般包括多个学科的专家，如内科、外科、放疗科、医学影像科、病理科、介入科、护理和心理治疗专家以及社会工作者等）组成固定的工作组，针对某种疾病进行定期定时的临床讨论会，提出临床治疗方案。MDT针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出综合性的诊疗意见。MDT在结直肠癌的治疗方面能明显发挥学科优势。结直肠癌治疗中第一个步骤是对患者进行包括术前的临床分期在内的全面评估。临床分期是结直肠癌治疗的前提，因为我们面对病期不同的结直肠癌患者，治疗的方法有显著的差异。 二、结直肠癌术前的TNM分期 对结直肠癌新辅助治疗的选择，首先要对患者进行临床术前评估。在我国，大多数外科医生倾向于使用传统的Dukes结直肠癌临床分期系统，而国际上目前几乎所有文献都采用规范的TNM临床分期，这对结直肠癌的综合治疗至关重要。需要指出的是，对于直肠癌和结肠癌来说，他们的术前治疗原则有较大的区别，特别是临床分期有所不同时。对结肠癌来说，传统的CT检查加结肠镜基本上可以完成临床分期。但是，直肠癌术前的临床分期，主要依靠术中经直肠内镜下超声（T分期）和MRI进行N分期。正确的术前分期是结直肠癌新辅助治疗的重要前提。术前评估我们依据AJCC的TNM分类系统对直肠癌进行术前临床分期（表1，2）。 三、结肠癌与直肠癌术前分期的差异 结直肠癌的临床分期方法在TNM分期法中是一致的，但是事实上结肠和直肠的解剖结构是有差异的。结肠系膜有浆膜覆盖，在临床上，结肠的浆膜定义很明确。但是直肠的浆膜在解剖结构上与结肠有很大区别。从经典的解剖学上区分，直肠分为上中下3段。上段直肠与结肠相似，有完整的腹膜覆盖；但直肠的中段的结构是腹膜间位器官，仅前后有腹膜覆盖；而到了直肠下端，基本上没有腹膜覆盖，因此定义中的T4期（肿瘤侵犯浆膜层）在直肠癌的上段、中段的前方是存在的，但在下段直肠是不存在的, 未来指南中应针对此细节进行明确。 四、TNM分期的手术前后评价 术前分期与术后分期以及是否经过了术前治疗在TNM分期上的表达是有区别的。对结肠癌的术前分期，一般采用CT和超声检查进行诊断。对于术前评估不可切除的病灶，就要进行必要的术前治疗。术前的临床分期也是参考TNM分期法，但是由于分期的方法不同，通常的术前分期表示为cTNM（如cTIN2bM0），表示临床分期；如果患者接受了术前新辅助治疗，包括了术前放化疗等，手术取得的病理评价为ypTNM；没有接受新辅助治疗的患者，手术后的病理评价为pTNM。对复发的结直肠癌进行评价时，应该标记为rTNM，表示复发。也有部分学者对经直肠内超声的T分期标记为uTNM。图1 在高质量全直肠系膜切除术后标本上，可较容易辨认出直肠上中下段的解剖结构存在差异，在中低位直肠，浆膜结构逐渐消失，并有盆筋膜脏层（墨汁染色区域）代替。因此无浆膜覆盖区域，根据现有指南规定，应不存在T4a这一亚分期 五、TNM分期与结直肠癌的治疗策略选择 （一）结直肠癌肝转移的术前评价与策略 结直肠癌肝转移在临床上非常常见，有20%~50%的结直肠癌会发生肝转移，发生肝转移的治疗策略近年来发生了巨大的变化[4]。对于疑有肝转移的患者，术前的临床分期十分重要。通常对结直肠癌的肝转移患者，要区分是可切除、潜在可切除还是不可切除。可切除的结直肠癌肝转移通常根据患者的情况，采用外科手术切除原发灶和肝转移灶。但是，对潜在可切除的患者，通常采用术前新辅助治疗，使肝脏病灶转化为可切除，然后进行一并切除或分期切除。对于肝脏是不可切除的病灶，如果没有结直肠的穿孔、出血、梗阻，应当以内科治疗为主[5]。 （二）直肠癌的早期切除 目前在我国直肠癌早期切除方面存在许多问题。主要表现在一些地方的外科医生对早期直肠癌的治疗原则不了解，没有进行术前分期。对直肠癌来说，早期直肠癌通常是指T1-T2 NO的患者，也就是说肿瘤仅侵犯黏膜或黏膜下层。而且早期直肠癌的局部切除适应证是非常严格的，按照《中国结直肠癌诊疗规范（2010版）》和美国NCCN临床指南，对于早期的直肠癌，只有T1期的患者，同时满足肿瘤距肛门小于8cm、直径小于直肠的1/3、切缘大于3 mm、分化程度好、没有血管神经侵犯，方可进行局部切除[6]。由于一些外科医生没有对直肠癌的早期局部切除患者进行临床分期，所以对这部分患者的适应证选择存在较大问题。 （三）进展期直肠癌新辅助治疗的不足 对于进展期直肠癌的治疗，临床上应该采用术前新辅助治疗口1，包括术前的放化疗或单纯放疗[7-12]。目前已经有大量循证医学证据证明，对于进展期直肠癌，只要处于T3期，无论是否存在淋巴结转移，均应做术前新辅助放化疗或单纯术前放疗[5]。由于我国社会经济状况的差异，加上外科医生的观念等因素，术前新辅助治疗在我国尚未能普遍开展。 （四）局部晚期直肠癌的治疗观念 局部晚期直肠癌一般是指T4期，肿瘤已经侵犯骨盆壁，形成“冰冻骨盆”；或者肿瘤已经侵犯周围脏器，其中主要表现在临床分期为T4b。对这类患者，由于外科手术困难，往往需要联合脏器切除，多数患者应该进行术前的放化疗，这种治疗的目的是通过放化疗使肿瘤缩小，部分患者能变为可切除的病灶。对于放化疗无效的患者，根治性切除无法完成，可以考虑进行乙状结肠造口，然后让患者接受根治性放疗。 结直肠癌的术前分期是外科医生必须掌握的基本功，特别是应该紧紧追踪国内外结直肠癌治疗发展变化的趋势，严格按照规范和指南指导临床治疗，才能有效地提高我国结直肠癌的治疗水平，从而使有限的医疗资源发挥出最大的作用，造福于结直肠癌患者。

一、概述近年来，随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌（colorectalcancer,CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。其中，结肠癌的发病率上升尤为显著。大多数患者发现时已属于中晚期。为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。二、诊断技术与应用（一）临床表现。早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度才出现下列症状：1．排便习惯改变。2．大便性状改变（变细、血便、黏液便等）。3．腹痛或腹部不适。4．腹部肿块。5．肠梗阻。6．贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热。（二）体格检查。1．一般状况评价、全身浅表淋巴结情况。2．腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波、腹部肿块。3．直肠指检：凡疑似结直肠癌者必须常规作肛门直肠指诊。了解肿瘤大小、质地、占肠壁周径的范围、基底部活动度、距肛缘的距离、肿瘤向肠外浸润状况、与周围脏器的关系等。指检时必须仔细触摸，避免漏诊；触摸轻柔，切忌挤压，观察是否指套血染。 （三）实验室检查。1．血常规：了解有无贫血。2．尿常规：观察有无血尿，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。3．大便常规：检查应当注意有无红细胞、脓细胞。4．粪便隐血试验：针对消化道少量出血的诊断有重要价值。（四）内窥镜检查。直肠镜和乙状结肠镜适用于病变位置较低的结直肠病变。所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查，但以下情况除外：1.一般状况不佳，难以耐受；2.急性腹膜炎、肠穿孔、腹腔内广泛粘连以及完全性肠梗阻；3.肛周或严重肠道感染、放射性肠炎；4.妇女妊娠期和月经期。内窥镜检查之前，必须做好准备，检查前进流质饮食，服用泻剂，或行清洁洗肠，使肠腔内粪便排净。内窥镜检查报告必须包括：进镜深度、肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润的范围，结肠镜检时对可疑病变必须病理学活组织检查。由于结肠肠管在检查时可能出现皱缩，因此内窥镜所见肿物距离肛门距离可能存在误差，建议结合CT或钡剂灌肠明确病灶部位。（五）影像检查。1．结肠钡剂灌肠检查，特别是气钡双重造影检查是诊断结直肠癌的重要手段。但疑有肠梗阻的患者应当谨慎选择。2．B型超声：超声检查可了解患者有无复发转移，具有方便快捷的优越性。3．CT检查：CT检查的作用在于明确病变侵犯肠壁的深度，向壁外蔓延的范围和远处转移的部位。目前，结直肠病变的CT检查推荐用于以下几个方面：（1）提供结直肠恶性肿瘤的分期；（2）发现复发肿瘤；（3）评价肿瘤对各种治疗的反应；（4）阐明钡剂灌肠或内窥镜发现的肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质；（5）对钡剂检查发现的腹内肿块作出评价，明确肿块的来源及其与周围脏器的关系。4．MRI检查：MRI检查的适应证同CT检查。推荐以下情况首选MRI检查：(1)直肠癌的术前分期；(2)结直肠癌肝转移病灶的评价；(3)怀疑腹膜以及肝被膜下病灶。5. 经直肠腔内超声：推荐直肠腔内超声或内镜超声检查为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查。6．PET-CT:不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查。7．排泄性尿路造影：不推荐术前常规检查，仅适用于肿瘤较大可能侵及尿路的患者。（六）血清肿瘤标志物。结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测CEA、CA19-9；建议检测CA242、CA72-4；有肝转移患者建议检测AFP；有卵巢转移患者建议检测CA125。（七）病理组织学检查。病理活检明确占位性质是结直肠癌治疗的依据。活检诊断为浸润性癌的病例进行规范性结直肠癌治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案。确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织K-ras基因状态。（八）开腹探查。如下情况，建议行开腹探查：1．经过各种诊断手段尚不能明确诊断且高度怀疑结直肠肿瘤。2．出现肠梗阻，进行保守治疗无效。3．可疑出现肠穿孔。4．保守治疗无效的消化道大出血。（九）结直肠癌的诊断步骤。结直肠癌诊断步骤参见附图-1。（十）结直肠癌的鉴别诊断。1.结肠癌应当主要与以下疾病进行鉴别：（1）溃疡性结肠炎。本病可以出现腹泻、黏液便、脓血便、大便次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、贫血等症状，伴有感染者尚可有发热等中毒症状，与结肠癌的症状相似，纤维结肠镜检查及活检是有效的鉴别方法。（2）阑尾炎。回盲部癌可因局部疼痛和压痛而误诊为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌，局部常发生坏死溃烂和感染，临床表现有体温升高，白细胞计数增高，局部压痛或触及肿块，常诊断为阑尾脓肿，需注意鉴别。（3）肠结核。在我国较常见，好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。常见症状有腹痛、腹块、腹泻、便秘交替出现，部分患者可有低热、贫血、消瘦、乏力，腹部肿块，与结肠癌症状相似。但肠结核患者全身症状更加明显，如午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力，需注意鉴别。（4）结肠息肉。主要症状可以是便血，有些患者还可有脓血样便，与结肠癌相似，钡剂灌肠检查可表现为充盈缺损，行纤维结肠镜检查并取活组织送病理检查是有效的鉴别方法。（5）血吸虫性肉芽肿。多见于流行区，目前已少见。少数病例可癌变。结合血吸虫感染病史，粪便中虫卵检查，以及钡剂灌肠和纤维结肠镜检查及活检，可以与结肠癌进行鉴别。（6）阿米巴肉芽肿。可有肠梗阻症状或查体扪及腹部肿块与结肠癌相似。本病患者行粪便检查时可找到阿米巴滋养体及包囊，钡剂灌肠检查常可见巨大的单边缺损或圆形切迹。2.直肠癌应当与以下疾病进行鉴别：（1）痔。痔和直肠癌不难鉴别，误诊常因未行认真检查所致。痔一般多为无痛性便血，血色鲜红不与大便相混合，直肠癌便血常伴有黏液而出现黏液血便和直肠刺激症状。对便血病人必须常规行直肠指诊。（2）肛瘘。肛瘘常由肛窦炎而形成肛旁脓肿所致。患者有肛旁脓肿病史，局部红肿疼痛，与直肠癌症状差异较明显，鉴别比较容易。 （3）阿米巴肠炎。症状为腹痛、腹泻，病变累及直肠可伴里急后重。粪便为暗红色或紫红色血液及黏液。肠炎可致肉芽及纤维组织增生，使肠壁增厚，肠腔狭窄，易误诊为直肠癌，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。（4）直肠息肉。主要症状是便血，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。三、病理评估（一）标本固定标准。1．固定液：推荐使用10～13% 中性福尔马林固定液，避免使用含有重金属的固定液。2．固定液量：必须 ≥ 所固定标本体积的10倍。3．固定温度：正常室温。4．固定时间：内镜下切除腺瘤或活检标本：≥6小时，≤48小时。手术标本：≥12小时，≤48小时。（二）取材要求。1．活检标本。（1）核对临床送检标本数量，送检活检标本必须全部取材。（2）每个蜡块内包括不超过5粒活检标本。（3）将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。2. 内镜下切除的腺瘤标本。（1）送检标本由手术医师展平固定，标记方位。（2）记录肿瘤的大小，各方位距切缘的距离。（3）垂直于肠壁，每间隔0.3cm平行切开标本，分成适宜大小的组织块，推荐按同一包埋方向全部取材。记录组织块对应的方位。3. 手术标本。（1）肠壁及肿瘤。①沿肠壁长轴、垂直于肠壁切取肿瘤标本，肿瘤组织充分取材，视肿瘤大小、浸润深度、不同质地、颜色等区域分别取材（常规4块），肿瘤浸润最深处至少1块全层厚度肿瘤及肠壁组织，以判断肿瘤侵犯的最深层次。切取能够显示肿瘤与邻近粘膜关系的组织（常规2块）。②切取远侧、近侧手术切缘。环周切缘按手术医师标记的部分切取。③记录肿瘤距远侧及近侧切缘的距离。④肠标本如包含回盲部或肛管、肛门，应当于回盲瓣、齿状线、肛缘取材（常规各1块）及阑尾（常规3块：环形2块+盲端1块）；如肿瘤累及上述部位，应当切取充分显示病变程度的组织块。⑤行中低位直肠癌根治术时需要完整切除直肠系膜，因此病理医师需要对手术标本进行系统检查，包括系膜的完整性、环周切缘是否有肿瘤侵犯，这是评价全直肠系膜切除手术效果的重要指标。（2）淋巴结。建议外科医师根据局部解剖体征和术中所见，分组送检淋巴结，有利于淋巴结引流区域的定位；在未接到手术医师分组送检医嘱或标记的情况下，病理医师按照以下原则检出标本中的淋巴结：全部淋巴结均需取材（建议检出至少12枚淋巴结。接受过术前治疗患者的淋巴结可以低于12枚）。所有肉眼阴性的淋巴结应当完整送检，肉眼阳性的淋巴结可部分切取送检。（3）推荐取材组织块体积：不大于2×1.5×0.3cm。（三）取材后标本处理原则和保留时限。1．剩余标本的保存。取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，避免标本干枯或因固定液量不足或浓度降低而致组织腐变；以备根据镜下观察诊断需求而随时补充取材；以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。2．剩余标本处理的时限。建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，可由医院自行处理。（四）病理类型。1．早期结直肠癌。癌细胞限于结直肠黏膜下层者称早期结直肠癌（pT1）。WHO消化道肿瘤分类将黏膜层内有浸润的病变亦称之为“高级别上皮内瘤变”。２．进展期结直肠癌的大体类型。（1）隆起型。凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型。（2）溃疡型。肿瘤形成深达或贯穿肌层之溃疡者均属此型。（3）浸润型。肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，使局部肠壁增厚，但表面常无明显溃疡或隆起。3. 组织学类型。（1）腺癌：①乳头状腺癌；②管状腺癌；③黏液腺癌；④印戒细胞癌；（2）未分化癌；（3）腺鳞癌；（4）鳞状细胞癌；（5）小细胞癌；（6）类癌。4. 分级与组织学类型的关系。结直肠癌细胞分级与组织学类型的关系见表1。表1 分级与组织学类型的关系分级组织学类型WHO四级分法低级别Ⅰ级Ⅱ级高分化(管状)腺癌，乳头状腺癌中分化(管状)腺癌高级别Ⅲ级Ⅳ级低分化(管状)腺癌，黏液腺癌，印戒细胞癌，未分化癌，髓样癌（五）病理报告内容。1. 活检标本的病理报告内容和要求：（1）患者基本信息及送检信息。（2）如有上皮内瘤变(异型增生)，报告分级。（3）如有癌变，区分组织学类型。临床医师应当了解受活检取材深度限制，活检病理不能完全确定浸润深度，故癌变组织可能为局限于粘膜内的癌(高级别上皮内瘤变或粘膜内癌)。2. 内镜下切除的腺瘤标本的病理报告内容和要求：（1）患者基本信息及送检信息。（2）肿瘤的大小。（3）上皮内瘤变(异型增生)的分级。如有癌变，报告癌变组织的组织学分型、分级、浸润深度、切缘情况、脉管侵犯情况。pT1、Ⅲ与Ⅳ级分化、脉管侵犯、切缘阳性，临床应当再行外科手术扩大切除范围。其他情况肠镜下切除已足够，但术后需定期随访。①癌变的腺瘤中有癌细胞浸润穿透黏膜肌层到达黏膜下层(pT1)。②预后良好的组织学特征包括：Ⅰ或Ⅱ级分化，无血管、淋巴管浸润，“切缘阴性”。③预后不良的组织学特征包括：Ⅲ或Ⅳ级分化，血管、淋巴管浸润，“切缘阳性”。④阳性切缘定义为：肿瘤距切缘小于1mm或电刀切缘可见癌细胞。3. 手术标本的病理报告内容和要求：（1）患者基本信息及送检信息。（2）大体情况：肿瘤大小、大体类型、肉眼所见浸润深度、切除肠管两端距肿瘤远近端的长度。（3）肿瘤分化程度(肿瘤分型、分级)。（4）肿瘤浸润深度(T分期)(T分期或ypT是根据有活力的肿瘤细胞来决定的，经过新辅助治疗的标本内无细胞的黏液湖不认为是肿瘤残留)。（5）检出淋巴结数目以及阳性淋巴结数目(N分期)。（6）近端切缘、远端切缘的状况。（7）建议报告环周切缘的状况（如果肿瘤距切缘很近，应当在显微镜下测量并报告肿瘤与切缘的距离，肿瘤距切缘1mm以内报切缘阳性）。（8）脉管侵犯情况(以V代表血管，V1为镜下血管浸润，V2为肉眼血管浸润，L代表淋巴管)。（9）神经侵犯。（10）K-ras基因状态，确定为复发或转移性结直肠癌时。如无手术切除标本可从活检标本中测定。完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单，详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础。附：结直肠癌TNM分期美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)结直肠癌TNM分期系统(2010年第七版)原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD, tumor deposit），无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移解剖分期/预后组别期别TNMDukesMAC0TisN0M0－－ⅠT1N0M0AAT2N0M0AB1ⅡAT3N0M0BB2ⅡBT4aN0M0BB2ⅡCT4bN0M0BB3ⅢAT1-2N1/N1cM0CC1T1N2aM0CC1ⅢBT3-4aN1/N1cM0CC2T2-3N2aM0CC1/C2T1-2N2bM0CC1ⅢCT4aN2aM0CC2T3-4aN2bM0CC2T4bN1-2M0CC3ⅣA任何T任何NM1a－-ⅣB任何T任何NM1b--注：1.cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助（术前）治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。Dukes B期包括预后较好（T3N0M0）和预后较差（T4N0M0）两类患者，Dukes C期也同样（任何TN1M0和任何TN2M0）。MAC是改良Astler-Coller分期。2.Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内)，未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。3.T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠)，或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。4.肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润，而PN则用以表示神经浸润（可以是部位特异性的）。四、外科治疗（一）结肠癌的外科治疗规范。1．结肠癌的手术治疗原则。（1）全面探查，由远及近。必须探查记录肝脏、胃肠道、子宫及附件、盆底腹膜，及相关肠系膜和主要血管淋巴结和肿瘤临近脏器的情况。（2）建议切除足够的肠管，清扫区域淋巴结，整块切除。（3）推荐锐性分离技术。（4）推荐由远及近的手术清扫。建议先处理肿瘤滋养血管。（5）推荐手术遵循无瘤原则。（6）推荐切除肿瘤后更换手套并冲洗腹腔。（7）如果患者无出血、梗阻、穿孔症状，且已失去根治性手术机会，则无首先姑息性切除原发灶必要。2. 早期结肠癌的手术治疗。（1）T1N0M0结肠癌：建议局部切除。术前直肠腔超声波检查属T1或局部切除术后病理提示T1，如果切除完整而且具有预后良好的组织学特征(如分化程度良好、无脉管浸润)，则无论是广基还是带蒂，不推荐再行手术切除。如果是带蒂但具有预后不良的组织学特征，或者非完整切除，标本破碎切缘无法评价，推荐行结肠切除术加区域淋巴结清扫。（2）直径超过2.5cm的绒毛状腺瘤癌变率高，推荐行结肠切除加区域淋巴结清扫。（3）所有患者术后均须定期行全结肠镜检查以排除是否存在多发腺瘤或多发肠癌。注：局部切除标本必须由手术医师展平、固定，标记方位后送病理检查。3. T2-4，N0-2，M0结肠癌。（1）首选的手术方式是相应结肠切除加区域淋巴结清扫。区域淋巴结清扫必须包括肠旁，中间和系膜根部淋巴结三站。建议标示系膜根部淋巴结并送病理学检查；如果怀疑清扫范围以外的淋巴结有转移必须完整切除，无法切除者视为姑息切除。（2）对具有遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）家族史，或有明显的结肠癌家族史，或同时多原发结肠癌的患者建议行更广泛的结肠切除术。（3）肿瘤侵犯周围组织器官建议联合脏器整块切除。（4）结肠新生物临床诊断高度怀疑恶性肿瘤，由于某些原因无得到病理学诊断，如患者可耐受手术，建议行剖腹探查。（5）行腹腔镜辅助的结肠切除术推荐满足如下条件：①由有经验的外科医师实施手术；②原发灶不在横结肠(除非进行临床试验)；③无严重影响手术的腹腔粘连；④无局部进展期或晚期病变的表现；⑤无急性肠梗阻或穿孔的表现；⑥保证能进行全腹腔的探查。（6）对于已经引起梗阻的可切除结肠癌，推荐行Ⅰ期切除吻合，或Ⅰ期肿瘤切除近端造口远端闭合，或造瘘术后Ⅱ期切除，或支架植入术后Ⅱ期切除。如果肿瘤局部晚期不能切除或者临床上不能耐受手术，建议给予姑息性治疗。4．肝转移外科治疗的原则。参见结直肠癌肝转移治疗规范。5．肺转移外科治疗的原则。（1）原发灶必须能根治性切除(R0)。（2）有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。（3）完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能。（4）某些患者可考虑分次切除。（5）不管肺转移瘤能否切除，均应当考虑联合化疗(术前化疗和/或术后辅助化疗)。（二）直肠癌的外科治疗。直肠癌的手术的腹腔探查处理原则同结肠癌。1．直肠癌局部切除（T1N0M0）。早期直肠癌(T1N0M0)的治疗处理原则同早期结肠癌。早期直肠癌(T1N0M0)如经肛门切除必须满足如下要求：（1）侵犯肠周径＜30％；（2）肿瘤大小＜3cm； （3）切缘阴性（距离肿瘤＞3mm）； （4）活动，不固定；（5）距肛缘8cm以内；（6）仅适用于T1肿瘤；（7）内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；（8）无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；（9）高-中分化；（10）治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。注：局部切除标本必须由手术医师展平、固定，标记方位后送病理检查。2．直肠癌(T2-4,N0-2,M0)。必须争取根治性手术治疗。中上段直肠癌推荐行低位前切除术；低位直肠癌推荐行腹会阴联合切除术或慎重选择保肛手术。中下段直肠癌必须遵循直肠癌全系膜切除术原则，尽可能锐性游离直肠系膜，连同肿瘤远侧系膜整块切除。肠壁远切缘距离肿瘤≥2cm，直肠系膜远切缘距离肿瘤≥5cm或切除全直肠系膜。在根治肿瘤的前提下，尽可能保持肛门括约肌功能、排尿和性功能。治疗原则如下：（1）切除原发肿瘤，保证足够切缘，远切缘至少距肿瘤远端2cm。下段直肠癌(距离肛门小于5cm)远切缘距肿瘤1～2cm者，建议术中冰冻病理检查证实切缘阴性。（2）切除引流区域淋巴脂肪组织。（3）尽可能保留盆腔自主神经。（4）新辅助（术前）放化疗后推荐间隔4～8周进行手术。（5）肿瘤侵犯周围组织器官者争取联合脏器切除。（6）合并肠梗阻的直肠新生物，临床高度怀疑恶性，而无病理诊断，不涉及保肛问题，并可耐受手术的患者，建议剖腹探查。（7）对于已经引起肠梗阻的可切除直肠癌，推荐行Ⅰ期切除吻合，或Hartmann手术，或造瘘术后Ⅱ期切除，或支架植入解除梗阻后II期切除。Ⅰ期切除吻合前推荐行术中肠道灌洗。如估计吻合口瘘的风险较高，建议行Hartmann手术或Ⅰ期切除吻合及预防性肠造口。（8）如果肿瘤局部晚期不能切除或临床上不能耐受手术，推荐给予姑息性治疗，包括选用放射治疗来处理不可控制的出血、支架植入来处理肠梗阻以及支持治疗。3.直肠癌的肝、肺转移。直肠癌的肝、肺转移灶的治疗原则同结肠癌。五、内科治疗（一）结直肠癌的新辅助治疗。新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。1.直肠癌的新辅助放化疗。（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。（2）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。（3）T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5-FU，或者5-FU/ LV，或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月。放疗方案请参见放射治疗原则。2. 结直肠癌肝转移新辅助化疗。结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移，可切除或者潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者CapeOx（卡培他滨＋奥沙利铂）。建议治疗时限2-3个月。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。（二）结直肠癌辅助治疗。I期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。1.结直肠癌辅助化疗。（1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：组织学分化差(Ⅲ或Ⅳ级)、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻/肠穿孔、标本检出淋巴结不足(少于12枚)。①Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。②Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或 CapeOx方案。化疗时限应当不超过6个月。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。（1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。2.直肠癌辅助放化疗。T3-4或N1-2距肛缘≤12cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，建议辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药。放疗方案请参见放射治疗原则。（三）晚期/转移性结直肠癌化疗。目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因野生型患者）和贝伐珠单抗。1.在治疗前检测肿瘤K-ras基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：FOLFOX/ FOLFIRI/CapeOx±西妥昔单抗(推荐用于K-ras基因野生型患者) ，FOLFOX/ FOLFIRI/CapeOx±贝伐珠单抗。3.三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。4.不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV±靶向药物，或5-FU持续灌注，或卡培他滨单药。5.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。6.如果转移复发局限于肝，建议考虑针对肝病灶的局部治疗。7.结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除，是否适合术前放化疗。如与放疗联合，可以根据患者身体状况选择氟尿嘧啶类单药或联合化疗，如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。（四）局部/区域化疗。术中或术后区域性缓释化疗与腹腔热灌注化疗目前不常规推荐应用。六、直肠癌放射治疗规范（一）直肠癌放射治疗适应证。直肠癌放疗或放化疗的主要目的为辅助治疗和姑息治疗。辅助治疗的适应证主要针对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；姑息性治疗的适应证为肿瘤局部区域复发和/或远处转移。对于某些不能耐受手术或者有强烈保肛意愿的患者，可以试行根治性放疗或放化疗。 1．I期直肠癌不推荐放疗。但局部切除术后，有以下因素之一，推荐行根治性手术；如拒绝或无法手术者，建议术后放疗。（1）术后病理分期为T2；（2）肿瘤最大径大于4cm；（3）肿瘤占肠周大于1/3者；（4）低分化腺癌；（5）神经侵犯或脉管瘤栓；（6）切缘阳性或肿瘤距切缘<3mm。 2．临床诊断为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌，推荐行术前放疗或术前同步放化疗。 3．根治术后病理诊断为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌，如果未行术前放化疗者，必须行术后同步放化疗。 4．局部晚期不可手术切除的直肠癌（T4），必须行术前同步放化疗，放化疗后重新评估，争取根治性手术。 5．局部区域复发的直肠癌，首选手术；如无手术可能，推荐放化疗。6．Ⅳ期直肠癌：对于初治Ⅳ期直肠癌，建议化疗±原发病灶放疗，治疗后重新评估可切除性；转移灶必要时行姑息减症放疗。7．复发转移直肠癌：可切除的局部复发患者，建议先行手术切除，然后再考虑是否行术后放疗。不可切除局部复发患者，推荐行术前同步放化疗，并争取手术切除。（二）放射治疗技术。 1.靶区定义。必须进行原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区照射。（1）原发肿瘤高危复发区域包括肿瘤/瘤床、直肠系膜区和骶前区，中低位直肠癌靶区应包括坐骨直肠窝。（2）区域淋巴引流区包括真骨盆内髂总血管淋巴引流区、直肠系膜区、髂内血管淋巴引流区和闭孔淋巴结区。（3）有肿瘤和/或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射。（4）盆腔复发病灶的放疗。 ①既往无放疗病史，建议行原发肿瘤高危复发区域、区域淋巴结引流区（真骨盆区）照射和肿瘤局部加量放疗。 ②既往有放疗史，根据情况决定是否放疗。 2.照射技术。根据医院具有的放疗设备选择不同的放射治疗技术，如常规放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等。（1）推荐CT模拟定位，如无CT模拟定位，必须行常规模拟定位。建议俯卧位或仰卧位，充盈膀胱。（2）必须三野及以上的多野照射。（3）如果调强放疗，必须进行计划验证。（4）局部加量可采用术中放疗或外照射技术。（5）放射性粒子植入治疗不推荐常规应用。 3.照射剂量。 无论使用常规照射技术还是三维适形放疗或调强放疗等新技术，都必须有明确的照射剂量定义方式。三维适形照射和调强放疗必须应用体积剂量定义方式，常规照射应用等中心点的剂量定义模式。（1）原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区推荐DT45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次。术前放疗如采用5x5 Gy/5次/1周或其他剂量分割方式，有效生物剂量必须≥30 Gy。（2）有肿瘤和/或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射DT10-20Gy。（三）同步放化疗的化疗方案和顺序。 1.同步化放疗的化疗方案。推荐5-FU或5-FU类似物为基础方案。 2.术后放化疗和辅助化疗的顺序。Ⅱ～Ⅲ期直肠癌根治术后，推荐先行同步放化疗再行辅助化疗或先行1-2周期辅助化疗、同步放化疗再辅助化疗的夹心治疗模式。七、结直肠癌肝转移治疗规范（一）结直肠癌肝转移的定义。1．国际通用分类：①同时性肝转移。结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。②异时性肝转移。结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。2．结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异，因此本规范按“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。（二）结直肠癌肝转移的诊断。1.结直肠癌确诊时肝转移的诊断。（1）对已确诊结直肠癌的患者，应当进行肝脏超声和/或增强CT影像检查，对于怀疑肝转移的患者加行血清AFP和肝脏MRI检查。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。（2）肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。（3）结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检。2.结直肠癌原发灶根治术后肝转移的诊断。结直肠癌根治术后的患者，应当定期随访肝脏超声或/和增强CT扫描，怀疑肝转移的患者应当加行肝脏MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。（三）结直肠癌肝转移的治疗。手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的患者均应当在适当的时候接受手术治疗。对部分最初肝转移灶无法切除的患者应当经多学科讨论慎重决定新辅助化疗和手术时机，创造一切机会使之转化为可切除病灶。1.肝转移灶手术的适应证和禁忌证。（1）适应证：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。②根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或≥30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。（2）禁忌证：①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移;③预计术后残余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。2.可切除的结直肠癌肝转移的治疗。（1）手术治疗。①结直肠癌确诊时合并肝转移。在下列情况下，建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除：肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50％，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除时可考虑应用。在下列情况下，建议结直肠癌原发灶和肝转移灶分阶段切除：a先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周。b若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。c急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。d可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行分阶段切除肝转移灶。②结直肠癌根治术后发生肝转移。既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70％（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转移灶，可先行新辅助治疗。③肝转移灶切除术后复发。在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除。④肝转移灶手术方式的选择。a肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或≥30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。b转移灶的手术切缘一般应当有1cm正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，但仍应当符合R0原则。c如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。d建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。（2）术前治疗。①结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，可联合分子靶向药物治疗；一般建议2～3个月内完成。西妥昔单抗推荐用于K-ras基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗6周以后。不建议多种靶向药物联合应用。②结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。（3）切除术后的辅助治疗。肝转移灶完全切除的患者推荐接受术后辅助化疗，建议手术前后化疗时间共为6个月。术后化疗方案建议可选5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或 CapeOx方案。术前治疗有效的患者建议沿用术前方案。3.不可切除的结直肠癌肝转移的治疗。（1）除合并出血、穿孔或梗阻等急症需要手术切除原发灶以外的不可切除的结直肠癌肝转移患者，应当经多学科讨论，慎重选择方案及药物（原则同7.3.2中的术前治疗）进行系统治疗，创造一切机会转化为可手术治疗。治疗过程中每6-8周评估疗效，一旦达到可手术切除条件，尽早争取手术治疗。转化为可切除的结直肠癌肝转移患者等同于7.3.2相关原则。 （2）射频消融。①一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者推荐使用射频消融，射频消融的肝转移灶的最大直径小于3cm且一次消融最多3枚。②预期术后残余肝脏体积过小时，建议先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3cm的转移病灶进行射频消融。（3）放射治疗。无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，建议放射治疗。（4）肝动脉灌注化疗。仅限于肝转移灶多发且不能耐受全身化疗的患者。（5）其他治疗方法。包括无水酒精瘤内注射、冷冻治疗和中医中药治疗等，仅作为综合治疗的一部分应用。八、局部复发直肠癌的治疗规范（一）分型。目前，局部复发的分型建议使用以下分类方法: 根据盆腔受累的解剖部位分为中心型（包括吻合口、直肠系膜、直肠周围软组织、腹会阴联合切除术后会阴部）、前向型（侵及泌尿生殖系包括膀胱、阴道、子宫、精囊腺、前列腺）、后向型（侵及骶骨、骶前筋膜）、侧方型（侵犯盆壁软组织或骨性骨盆）。（二）治疗原则。 根据患者和病变的具体情况评估，可切除或潜在可切除患者争取手术治疗，并与术前放化疗、术中放疗、辅助放化疗等结合使用；不可切除的患者建议放、化疗结合的综合治疗。（三）手术治疗。 1.可切除性的评估。 必须在术前评估复发病灶得到根治切除的可能性。推荐根据复发范围考虑决定是否使用术前放化疗。建议根据术中探查结果核实病灶的可切除性，必要时可行术中冰冻病理检查。 不可切除的局部复发病灶包括： ①广泛的盆腔侧壁侵犯； ②骨性盆腔受侵； ③髂外血管受累； ④肿瘤侵至坐骨大切迹、坐骨神经受侵； ⑤侵犯第2骶骨水平及以上。 2. 手术原则。（1）推荐由结直肠外科专科医师根据患者和病变的具体情况选择适当的手术方案，并与术前放化疗、术中放疗、辅助放化疗等结合使用。（2）推荐必要时与泌尿外科、骨科、血管外科、妇产科医师等共同制订手术方案。（3）手术探查必须由远及近，注意排除远处转移。（4）必须遵循整块切除原则，尽可能达到R0切除。（5）术中注意保护输尿管（酌情术前放置输尿管支架）以及尿道。 3.可切除的病灶手术方式。手术方式包括低位前切除术（LAR）、腹会阴联合切除（APR）、盆腔清扫术等。（1）中心型：建议行APR以保证达到R0切除；既往行保肛手术的在病变较为局限的情况下可考虑LAR。APR术后会阴部术野复发如病变局限可考虑行经会阴或经骶切除术。（2）前向型：在患者身体情况允许的情况下，可考虑切除受侵犯器官，行后半盆清扫或全盆清扫术。（3）侧向型：切除受累及的输尿管、髂内血管以及梨状肌。（4）后向型：腹骶联合切除受侵骶骨。会阴部切口可使用大网膜覆盖或一期缝合。必要时使用肌皮瓣（股薄肌、臀肌、横行腹直肌皮瓣、背阔肌等）。（四）放射治疗原则。可切除的局部复发患者，建议先行手术切除，然后再考虑是否行术后放疗。不可切除局部复发患者，推荐行术前同步放化疗，并争取手术切除。参见放射治疗相关章节。（五）化疗原则。可切除的复发转移患者，不常规推荐术前化疗，术后考虑行辅助化疗，化疗方案参见辅助化疗章节。九、肠造口康复治疗（一）人员、任务、架构。有条件的医院推荐配备造口治疗师（专科护士）。造口治疗师的职责包括所有造口（肠造口、胃造口、尿路造口、气管造口等）术前术后的护理、复杂伤口的处理、大小便失禁的护理、开设造口专科门诊、联络患者及其他专业人员和造口用品商、组织造口联谊会并开展造口访问者活动。（二）术前心理治疗。推荐向患者充分解释有关的诊断、手术和护理知识，让患者接受患病的事实，并对即将发生的事情有全面的了解。（三）术前造口定位。推荐术前由医师、造口治疗师、家属及患者共同选择造口部位。1．要求：患者自己能看到，方便护理；有足够的粘贴面积；造口器材贴于造口皮肤时无不适感觉。（四）肠造口术后护理。 1．术后第一天开放造口，要注意观察造口的血运情况。 2．选择造口用品的标准应当具有轻便、透明、防臭、防漏和保护周围皮肤的性能，患者佩戴合适。3．保持肠造口周围皮肤的清洁干燥。长期服用抗生素、免疫抑制剂和激素的患者，应当特别注意肠造口部位真菌感染。十、随访结直肠癌治疗后一律推荐规律随访。（一）病史和体检，每 3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月 1次，总共 5年，5年后每年1次。（二）监测CEA、CA19-9，每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。（三）腹/盆超声、胸片每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。（四）腹/盆CT或MRI每年1次。（五）术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查；如未见息肉，3年内复查；然后5年1次，随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除。（六）PET-CT不是常规推荐的检查项目。

英国伦敦癌症研究所Chubb等报告的研究显示，通过外显子测序对高外显易感性进行遗传学诊断，在高比例的家族性结直肠癌中是切实可行的。研究提供了用来确定新的结直肠癌发病风险基因的遗传学分析方法，具有实用性。（JClinOncol.2015年1月5日在线版）认识高外显率易感性对家族性结直肠癌的贡献，与对结直肠癌患者及其家庭的咨询、治疗和监测有关。为量化胚系基因对家族性结直肠癌的作用，研究者在626例早发型遗传性结直肠癌患者（这些确诊病例来源于基于人群基础的英国国家登记处）中对错配修复基因（MMR）APC，MUTYH和MAD4/BMPR1A进行测序。除此之外，研究者还检测了突变在POLE和POLD1基因的核酸外切酶域中的作用，最近有报道称这两种基因与结直肠癌的发病风险有关。结果显示，MMR基因全部突变（致病的，有可能致病的）对家族性结直肠癌的发病贡献最大（10.9%）。其余已确定的结直肠癌相关的基因突变对于发病贡献占3.3%。在有结直肠癌显性遗传家族史的3例患者中证实POLE/POLD1核酸外切酶域发生突变。综上，已知基因的突变占家族性结直肠癌患者的14.2%（89/626例,95%CI11.5~17.2）遗传诊断在较高比例的家族性结直肠癌中是切实可行的，若在临床实践中成为主流，将有助于对患者及其家人的医疗处理进行优化。研究结果显示，对POLE和POLD1基因突变携带者进行结直肠癌筛查，应比得上HPNCC风险筛查。虽然家族性结直肠癌相关的患癌风险总体为中度，但有些家族中的发病风险还是很大，可能由未确定的基因导致，如POLE和POLD1等。（编译王博审校申占龙）

挪威Oslo大学医院Guren等报告的分析研究显示，直肠癌局部复发后再程放疗可提高根治性手术切除率，延长生存期；或能对姑息治疗患者起到缓解症状的作用。再程放疗采用超分割同步放化疗方式能够减少远期不良反应。（RadiotherOncol.2014；113:151-157）放疗是初治直肠癌患者多学科治疗过程中的重要一部分。但对于局部复发的患者，再程放疗能否改善切除率和预后？研究者通过检索Medline、Embase和Cochrane数据库，发现篇名或摘要相关的文献共353篇，其中有10篇文献共描述了7项前瞻性或回顾性研究，这些研究中共有375例行再放疗的直肠癌患者纳入本研究分析。结果显示，这些患者初次放疗的中位剂量为50.4Gy，至再程放疗的中位时间为8~30个月。再程放疗多数采用超分割（1.2~1.5Gy，2次/日）或1.8Gy，1次/日的同步放化疗。靶区为GTV外扩2~4cm，中位总剂量为30~40Gy。再程放疗后行手术切除患者的中位生存期达39~60个月，而放疗后姑息治疗的患者中位生存期为12~16个月。82~100%的患者有明显的症状缓解。急性毒性反应如腹泻的发生率为9%~20%，远期不良反应未见详细报道。

研究要点：本研究对比考察了早期结直肠癌局部切除与大部切除的癌症特异性结果。原位癌及T1直肠癌患者进行局部切除在肿瘤学结局上与大部切除相当。T1-2期结肠癌及T2期直肠癌进行大部切除结局优于局部切除。T1-2期直肠癌患者或可在新辅助治疗后安全予以局部切除。在2013年8月23日在线出版的《外科学年鉴》(Annals of Surgery)杂志上，发表了英国伦敦帝国学院Paris Tekkis博士等人的一项研究结果，该研究对比考察了局部切除与大部切除的癌症特异性结果。由于目前相关技术进展，在早期结直肠癌治疗时，会优先考虑腹腔镜及局部切除技术而非根治性手术。该研究包括了自1998年至2009年期间，SEER(监测、流行病学及最终结果)数据库收录的0期(原位癌)或I期(T1/2N0M0)结肠或直肠腺癌患者。经过对患者5年癌症特异性生存率(CSS)风险比(HR)进行校正后，研究人员对比考察了局部切除(腹腔镜或开腹)与大部切除两种手段。该研究共包括7378例接受局部切除的患者以及36,116接受大部切除的患者。共计有3553例原位癌患者及39,941例临床I期癌症患者。研究发现，对于原位癌患者，大部切除与局部切除的CSS相同。T1直肠癌患者进行局部切除并不会对CSS产生影响，但T2癌症患者进行局部切除后的CSS显著降低。对接受新辅助治疗及局部切除T1及T2直肠癌患者进行的亚组分析结果表明，局部切除与大部切除具有等效结果。这项研究结果表明，在早期结直肠癌方面，原位癌及T1直肠癌患者进行局部切除在结局上与大部切除相当，但对于T1-2期结肠癌及T2期直肠癌，大部切除结局优于局部切除。此外，探索性数据结果表明，对于T1-2期直肠癌患者，或可安全在新辅助治疗后进行局部切除。

国家息肉研究项目(NPS)发现，患者往往通过结肠镜下息肉切除手术规避结肠直肠癌的风险。纽约流行病与生物统计医学中心及凯特灵癌症中心Ann G. Zauber博士等人研究了对结肠直肠癌患者实施结肠镜下息肉切除手术后患者长时期死亡率的变化。相关的研究成果发表在国际权威杂志NEJM2012年第8期上。研究纳入了1980至1990年NPS临床中心所有接受结肠镜检的息肉（腺瘤型或非腺瘤型）患者作为分析样本。利用全国死亡参数确定死亡患者数及死因；随访时间长达23年。将结肠镜下腺瘤性息肉切除手术后结肠直肠癌患者的死亡率与普通人群结肠直肠癌预期死亡率相比较，结果由监督流行病学，最终结果(SEER)程序，以及观察到的非腺瘤息肉结肠直肠癌患者死亡率（作为内参）统计得到。纳入研究的2602例接受腺瘤性息肉切除的患者，在15.8年的中位随访期中共有1246例患者因各种原因死亡，其中12例死于结肠直肠癌。而同时期普通人群中结肠直肠癌患者预期死亡数则为25.4例，接受结肠镜下息肉切除术的患者与其相比标准死亡率比值为0.47（95%置信区间[CI], 0.26 至0.80），提示死亡率下降53%。在实施息肉切除手术后10年内，腺瘤性和非腺瘤性结肠直肠癌患者死亡率相似（相对危险度，1.2; 95% CI, 0.1至10.6）本研究结果支持结肠镜下腺瘤性息肉切除术可有效降低结肠直肠癌死亡率的假说。文献下载：Colono scopic Polypectomy and Long-Term Prevention of Colorectal-Cancer Deaths

R0 切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行 随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（R0）的mCRC 的疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC 不同，但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学依据，所以，其治疗模式与策略越来越向Ⅲ期结肠癌看齐，根治性切除+ 围手术期（术前新辅助+ 术后辅助）化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用Ⅲ期结肠癌的模式，共6 个月。但关于Ⅳ期R0 切除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。 主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以R0 切除，但已发生转移，疾病本质属于Ⅳ期，因此，所有适用于Ⅳ期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为，Ⅳ期疾病R0 切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。 全球已有多项临床试验结果表明，在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案（即FOLFOX 或XELOX）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。 一直以来，第一种观点占主流，在NCCN 指南推荐得到了很好的体现。在2010 年以前的指南里，关于转移瘤R0 切除后的药物/ 方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”（Active chemotherapy regimenfor advanced disease）。但近年来情况发生了变化，首先是在EORTC 的Ⅲ期临床试验EPOC证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各6 周期FOLFOX4 化疗）与单纯手术相比，患者3 年无瘤生存率提高9.2%（P=0.025）（Nordlinger.the Lancet 2008），并证实同Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给Ⅳ期疾病R0 切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。 而另一项比较FOLFIRI 与5-FU/LV 在mCRC 患者肝转移瘤R0 切除术后的辅助化疗疗效的Ⅲ期试验结果显示, 伊立替康并未带来额外生存获益（ 中位DFS，FOLFIRI 组24.7个月，5-FU/LV 组21.6 个月，HR=0.89，P=0.44）（Ychou M.Ann Oncol 2009），同样发现伊立替康对Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。 综合以上资料，让业界渐渐觉得Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗，似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2011 年指南推荐接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐FOLFOX；2012 年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。 与上述更新相比，关于Ⅳ期mCRC 肿瘤R0 切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模Ⅲ期临床随机对照试验数据，更多的是经验外推，仍存争议。

Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80% 以上，较差者则不到60%，比Ⅲ a 期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般Ⅱ期患者获益在3%~5%，而Ⅲ期患者则在10% 左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。 目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4 级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/ 淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结<12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC 试验亚组分析已经证实，高危Ⅱ期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV 有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02）， 而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andre et al，J Clin Oncol.2009）。因此，在2011 年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。 2009 年以后，关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其5 年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从5-FU 的辅助化疗中获益， 可能还有相反的作用（Sargent et al， J Clin Oncol.2010）。因此，从2010 年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可。 而dMMR 的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR 基因突变，DNA 重复单元的插入或缺失而导致MSI 高度不稳定及MMR 蛋白缺失。病理学界发现MSI-H 结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H 样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3 个淋巴细胞）、瘤周Crohn 样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/ 印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。MSI-H 肿瘤总体预后良好。 一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H 特性肿瘤中需除外， 在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H 群体。这就是2012 版NCCN 指南对“ Ⅱ 期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。